TELANGIECTASIA

HEMORRAGICA

HEREDITARIA

MARTA MENDIETA ECKERT

R1 Dermatología

2 /12/2010

CASO CLINICO Mujer de 43 años.

AP: HTA, THH, epistaxis de repetición (embolización aa

esfenopalatinas), MAV pulmonares (embolizadas),

miocardiopatía hipertrófica, TVP en 2001, portadora de

crioaglutinina, Sd seco con ANA y anti-Ro +.

AF: madre fallecida por hemorragia cerebral.

EA: disnea de reposo de 4 días de evolución con aumento de

su ortopnea basal y edemas en EEII. Refiere epistaxis

copiosa la semana previa (último ingreso por epistaxis el

14/10/10).

EF: TA 135/60, taquipnea (40 rpm), Sat O2 86% sin O2,

92% con ventimax al 35%, plétora yugular a 45º, AC:ritmica

a 100 lpm,soplo aórtico-mitral con irradiación a ambas

carótidas, AP: hipoventilación, abdomen distendido,

edemas hasta muslo.

PC: Analítica: Hb 9´38, plaquetas 215000, función renal

normal, K 3´9, Na 140, ac úrico 8´1

Rx tórax: cardiomegalia masiva con derrame pleural bilateral, coils de embolización de fistulas.

ETT urgente: derrame pericardico moderado sin datos de compromiso hemodinámico, HVI septal moderada-severa, gradiente subaórtico ligero, FEVI conservada, IM y DLAo ligeras, IT ligera, HAP ligera.

TAC (13/10/10): derrame pericardico y pleural, fistulas AV sin tratar, 2 de 1´7 y 3 cm

ID: THH.

ICC de predominio derecho con anasarca.

Anemia.

Miocardiopatía hipertrófica.

Plan:

Diuréticos+ transfusión de 3 concentrados de

hematíes.

HC a cardiología y respiratorio.

RMN cardiaca: no realizable por coils

Ecocardiograma de control.

Embolización fistulas AV pulmonares

DEFINICIÓN

Displasia vascular multisistémica

caracterizada por la presencia de múltiples

telangiectasias, principalmente en mucosas, y

conexiones arteriovenosas.

Afectación de pulmones, hígado y sistema

nervioso.

Patrón de herencia autosómico dominante.

Enfoque multidisciplinario.

Prevalencia: 1 / 5.000-10.000.

BASES GENETICAS

Hª AD:

HHT1: gen endoglina (ENG), cr 9q.

HHT2: gen R ALK1, cr 12q.

SMAD-4, cr 18q.

HHT2 + HT pulmonar primaria: BMPRII

Familias sin mutaciones en ENG ni ALK1.

Regulación positiva de la angiogénesis.

Correlación fenotipo-genotipo.

R TGFβ

VEGF Concentración p

TGF-β Expresión tisular

PATOGENESIS

Telangiectasia:

Estructura frágil.

Evolución:

Dilatación focal de vénulas postcapilares.

Elongación y conexión con arteriolas dilatadas a

través de capilares.

Comunicación directa arterio-venosa.

NORMAL INICIO FINAL

Malformaciones arteriovenosas:

2ª lesión más destacada THH.

Síntomas.

Conexión directa entre arterias y venas.

Ausencia capilares.

Alteración agregación y adhesión plaquetaria.

Act activador plasminogeno en pared vasos.

Concentraciones elevadas factor VIII.

Aumento VEGF.

MANIFESTACIONES

CLÍNICAS

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Más graves en HHT1.

Epistaxis (90%).

Telangiectasias mucocutáneas.

MAV pulmonares.

Malformaciones vasculares SNC.

Telangiectasias GI.

Malformaciones vasculares hepáticas.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Más graves en HHT1.

Epistaxis (90%).

Telangiectasias mucocutáneas.

MAV pulmonares.

Malformaciones vasculares SNC.

Telangiectasias GI.

Malformaciones vasculares hepáticas.

•90%

•Edades tempranas.

•Frecuencia e intensidad.

•Anemia.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Más graves en HHT1.

Epistaxis (90%).

Telangiectasias mucocutáneas.

MAV pulmonares.

Malformaciones vasculares SNC.

Telangiectasias GI.

Malformaciones vasculares hepáticas.

•5-20 años después de las

epistaxis.

•Aumento con la edad.

•Palmas, lecho ungueal, labios,

lengua y cara.

•Capilaroscopia.

•Sangrado escaso.

•Estética.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS Epistaxis (90%).

Telangiectasias mucocutáneas.

MAV pulmonares.

Malformaciones vasculares SNC.

Telangiectasias GI.

Malformaciones vasculares hepáticas.

•15-33% (70% de las MAVp).

•Edad, embarazo.

•Múltiples, lóbulos inferiores.

•50% asintomáticos.

•Consecuencias:

•Hipoxemia:ortodesoxia, disnea, cianosis,

policitemia

•Embolias paradójicas sistémicas: abscesos, ACV.

•Hemoptisis, hemotórax.

•Mortalidad 4-22% (40%).

MANIFESTACIONES CLÍNICAS Epistaxis (90%).

Telangiectasias mucocutáneas.

MAV pulmonares.

HT pulmonar primaria.

Malformaciones vasculares SNC.

Telangiectasias GI.

Malformaciones vasculares hepáticas.

•9-23%.

•MAV, telangiectasias, malfor.

venosas, aneurismas.

•Manifestaciones: tardías

•Asintomáticos.

•Cefalea.

•Epilepsia.

•ACV: AIT, isquemicos,hemorrágicos.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS Epistaxis (90%).

Telangiectasias mucocutáneas.

MAV pulmonares.

Malformaciones vasculares SNC.

Telangiectasias GI.

Malformaciones vasculares hepáticas. •HD 13-33%.

•5ª-6ª década.

•Telangiectasias: estómago, duodeno.

•MAV, aneurismas.

•HD aguda / crónica.

•Anemia ferropénica (DD epistaxis).

•Gran morbimortalidad.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS Epistaxis (90%).

Telangiectasias mucocutáneas.

MAV pulmonares.

Malformaciones vasculares SNC.

Telangiectasias GI.

Malformaciones vasculares

hepáticas.

•8-31% ( 74% TC helicoidal con contraste).

•Lesiones: cortocircuitos AV,

telangiectasias, dilatación V. porta,

masas vasculares.

•Asintomáticas.

•IC alto gasto, HTP, afectación biliar,

fallo hepático±encefalopatía.

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DIAGNÓSTICO

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS

DIAGNÓSTICO

Epistaxis.

Telangiectasias mucocutáneas:

Capilaroscopia: capilares aberrantes. Niños.

MAVp: CRIBADO (Alta mortalidad y tto preventivo)

Rx tórax.

Gasometría aire ambiente: ortodeoxia.

Gasometría O2 100%.

Pulsioximetría.

ETT con contraste (+medición PA pulmonar).

TC helicoidal.

Arteriografía pulmonar.

DIAGNÓSTICO

Malformaciones vasculares SNC: CRIBADO

Elección: angioRMN con contraste.

Arteriografía cerebral (confirmación).

Telangiectasias GI: NO cribado

Anamnesis: relación temporal.

Endoscopia, angiografía.

Malformaciones vasculares hepáticas:CRIBADO?

Ecografía-doppler.

TC helicoidal, RMN.

Arteriografía (estudio hemodinámico / tx hepático).

DG / SCREENING GENETICO

Diagnóstico molecular/genético

Caro y complicado.

Nuevas técnicas.

Detección 70-90%.

Screening en familiares:

Mutación identificada en familiar con diagnóstico .

Identificación en presencia de menos síntomas.

Cuidados preventivos.

Diagnóstico prenatal (amniocentesis, vellosidades

corionicas).

FUTURO

SEGUIMIENTO

Cita anual

Sangre oculta en heces y hematimetría anual

ETT con contraste si Sat O2<97% y en > 10 años

TAC tórax 3-5 años

Infancia Oximetría decúbito/supino c/ 1-2 años

Embarazo Screening MAVp previas

Postembolización Gasometría arterial y/o TC tórax (1a)

Anamnesis

ETT con contraste +/- TAC tórax

RM cerebral

TRATAMIENTO

TRATAMIENTO

Anemia ferropénica:

Sales ferrosas vo.

Fe iv.

Transfusión hemoderivados: inestabilidad.

Prevención sangrados:

Terapia antifibrinolítica: ac aminocaproico, ac

tranexámico.

frecuencia y severidad epistaxis.

RA: trombosis, hipoT, rabdomiolisis, alt

retinianas.

TRATAMIENTO

Prevención sangrados:

Terapia hormonal: sangrados recurrentes por MAV

GI y nasofaríngeas.

Estrógenos: estriol tópico (nasal),

etinilestradiol+nortestosterona en sangrado GI .

Tamoxifeno en mujeres postmenopaúsicas.

Danazol en desuso.

Somatostatina, octreótido, desmopresina:

hemorragias digestivas.

Otros: bosentan (HT pulmonar), talidomida,

sirolimus, INF

Prevención progresión: Ac-VEGF, talidomida,

IFN.

TRATAMIENTO

Epistaxis:

Medidas locales.

Transfusiones.

Ablación con láser (leves).

Escleroterapia.

Embolización arterial.

Cirugía: dermoplastia septal ± turbinectomía

(graves).

Ttos locales y sistémicos con estrógenos y

antifibrinolíticos.

TRATAMIENTO

Telangiectasias mucocutáneas:

Ablación local con laser.

MAVp:

Elección: embolización (>3mm).

Oclusión inmediata 90-100%.

Persistencia 85% al año.

Si fracaso: cirugía (tx pulmonar en difusas?).

Profilaxis ATB.

TRATAMIENTO

Malformaciones vasculares SNC:

Asintomáticas ¿?

Indicaciones: igual que en no HHT.

No tto: seguimiento con RMN 1-3 años.

TTO: microcirugía, radiocirugía estereotáxica

(< 3cm), embolización.

Telangiectasias GI:

Sintomático: ferroterapia, transfusiones.

Hemorragia aguda: escleroterapia, ablación

local con laser, cirugía.

No control: estrógenos-progesterona, danazol,

ac aminocaproico.

TRATAMIENTO

Malformaciones vasculares hepáticas:

Embolización / ligadura a. hepática:

desaconsejados.

Trasplante hepático: fallo hepático agudo.

Ac- VEGF (bevacizumab).

Futuro: terapias dirigidas y terapias

génicas.

BEVACIZUMAB (AVASTIN)

Ac monoclonal humanizado contra VEGF.

VEGF: regulador angiogenesis.

THH: VEGF

TGF-β

Efectos: proliferación endotelial

muerte celular

Indicaciones: tumores.

Otros : degeneración macular asociada edad.

Contraindicaciones: hipersensibilidad, cirugía

mayor ,HTA grave, diátesis hemorrágica congénita,

coagulopatía adquirida o tto anticoagulante,

embarazo, lactancia materna

RA: perforaciones GI, hemorragias y

tromboembolismo a-v, ICC, HTA…

Casos:

THH+epistaxis+hemoptisis+anemia+MAVp (x2)

THH+mesotelioma mg+MAV GI

THH hepático.

THH+MAV pancreáticas.

THH+Tx hepático+ hemorragias recurrentes con compromiso vital.

Efectos no permanentes: mantener tto.

Resultados:

Aumento ferritina.

Disminución frecuencia y duración epistaxis.

Disminución necesidad de transfusiones.

Disminución signos cutáneos.

Estabilidad MAV.

NO DISMINUCIÓN MAV. (Regresión MAV hepáticas?)

Mínima toxicidad.

Caro

BEVACIZUMAB

RESUMEN

Displasia vascular multisistémica.

Telangiectasias mucocutáneas y MAV viscerales.

Hª AD.

TGF-β / VEGF.

Criterios Curaçao.

Epistaxis recurrentes.

Progresiva.

Tratamiento multidisciplinar.

Terapia férrica.

Futuro.

Tipo Clínica Screening Dg TTO

Nariz T Epitaxis, anemia

Epistaxis masiva

EA EF P, antifibrin

E-P top,

cauteriz,

dermoplastia,

laser,embol, Fe

Piel T Estética, sangrado menor EA+EF EF Agentes topic,

ablación laser

Pulmón MAV Asintm, cianosis,

migraña, absc cerebral,

embol, HTP

Hemoptisis masiva, shock

hipoV, hemotorax

EA+EF

Gases

Oximetr

Rx torax

THH1

TAC,

angiog

Emboliz resecc,

ligadura, FE

SNC MAV Asintom, cefalea,

hemorrag subaracnoid

AIT, ACV,absc

EA+EF MRI

MRV

MRA,TC

Qx, ligadura, Qx

estereotax,

embol, radioQx

GI MAV

T

A

Asint, sangrad, anemia

Hematemesis, melena,

hematoquecia, shock

hipoV, fallo alto gasto

EA

Sangre

oculta

Endosc

angiog

TC

Transf, fotocoag,

etinilestradiol,

FE

Hígado MAV Asintm, HTP

Encefalopatía hepática

EA+EF TC,MRI/

MRAV

angiog

NO

Tx

BIBLIOGRAFÍA Hereditary haemorrhagic telangiectasia:a clinical and scientific review. Govani F. et al. European

Journal of Human Genetics (2009) 17, 860–871.

Telangiectasia hemorrágica hereditaria. Pérez del Molino A. et al. Med Clin (Barc). 2005;124(15):583-

7

Telangiectasia hemorrágica hereditaria: tratamiento farmacológico. Molinos-Castro S. et al. Rev Med

Chile 2009; 137:695-700.

Hereditary hemorrhagic telangiectasia. Grand´Maison A. et al. CMAJ; april 14, 2009, 108(8).

Hereditary haemorrhagic telangiectasia. Sharathkumar et al.Haemophilia (2008),14, 1269-1280.

Bevacizumab reverses need for liver transplantation in hereditary hemorrhagic telangiectasia.

Mitchell et al. American Association for the study of liver diseases. Liver transplantation 14:210-213,

2008.

Dramatic improvement in hereditary hemorrhagic telangiectasia after treatment with the vascular

endothelial growth factor antagonist bevacizumab. Flieger et al. Ann Hematol 2006; 85: 631-632.

More on Bevacizumab in Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia. Retornaz F et al. N EngJ Med

2009; 361:931

Patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia have increased plasma levels of vascular

endothelial growth factor-β1 as well as high ALK1 tissue expression. Sadick et al. Haematologica

2005; 90:818-828.

Diffuse Pulmonary Arteriovenous Mlformations: Characteristics and prognosis. Faughnan et al.

Chest 2000; 117:31.

http://www.ClinicalTrials.gov

Imágenes: Med Clin (Barc). 2007;129(13):520;Dermatoweb;Hereditary hemorrhagic telangiectasia:

fatigue and dyspnea. Irani et al. CMAJ, april 14, 2009, 839