Tecniche di Modulazione

dell’Attività Cerebrale

Dipartimento di Neurologia e Psichiatria

Maurizio Inghilleri

Centro SLA – Umberto I Policlinico di Roma

Neurologia e Psichiatria

Proprieta’ elettriche delle cellule nervose e

stimolazione transcranica

La stimolazione transcranica

cerebrale (TCS) inducendo,

direttamente o indirettamente, un

campo elettrico nel tessuto

cerebrale, puo’ facilitare o

sopprimere la processazione delle

informazioni neurali.

I primi studi utilizzavano la stimolazione elettrica transcranica,

mentre piu’ recentemente e’ stata impiegata la stimolazione

magnetica transcranica (TMS), una tecnica non invasiva che

consente di attivare aree motorie corticali producendo fenomeni

facilitatori ed inibitori sull’eccitabilità corticale

Evoca una risposta EMG motoria (MEP) nei muscoli target

Principi di funzionamento della stimolazione magnetica

bobine di stimolazionebobine di stimolazione

stimolatoreschema semplificato

flusso di corrente

Campo magnetico generato dalla bobina

Potenziale motorio evocato (MEP)

Topographic mapping (TMS/MRI)

FDI area Flexor AreaBiceps Area

rTMS ad alte frequenze (>1 Hz)

Fenomeni eccitatori

rTMS erogata ad intensità soprasoglia e ad una frequenza >1Hz determina

un incremento di ampiezza dei MEP e della durata del CSP mediante una

attivazione progressiva degli interneuroni intracorticali eccitatori ed

inibitoriinibitori

La facilitazione indotta dalla 5-Hz rTMS è presente anche dopo il termine del treno

L’aumento di ampiezza del MEP test persiste per 600-900 ms dal termine del treno

STIMOLAZIONE MAGNETICA TRANSCRANICA RIPETITIVA (rTMS)

Tecnica non invasiva che consente di attivare aree corticali mediante treni

di stimoli magnetici.

La rTMS erogata ad intensità soprasoglia e frequenza >1Hz determina unincremento di ampiezza dei MEP e della durata del CSP medianteun’attivazione progressiva degli interneuroni intracorticali eccitatori edinibitori.inibitori.

L’incremento dell’eccitabilità corticale prodotto dalla rTMS a 5Hz sembrasimile al fenomeno della short-term potentiation.

Questi effetti sono influenzati da parametri quali frequenza, intensità e

durata della stimolazione..

Single shock

5HZ rTMS (5 shocks)

0.5s 1s 1.5s 3s 10s 15s 30s

Test stimuliConditioning stimuli

Effetto del numero degli stimoli sull’ampiezza del MEP

5HZ rTMS (10 shocks)

5HZ rTMS (20 shocks)

5HZ rTMS (40 shocks)

5HZ rTMS (60 shocks)

Il fenomeno di facilitazione del MEP dipende da un aumento

dell’efficacia sinaptica mediante fenomeni simili al

potenziamento sinaptico a breve termine (synaptic facilitation,

augmentation e post-tetanic potentiation)

L’aumento della durata del CSP durante I treni di stimoli

sembrano invece dipendere da meccanismi non connessi

all’efficacia sinaptica ma ad una facilitazione presinaptica del

release del GABA.

8

10

12

14

16Aft

er-

eff

ect

s dur

ation

(s)

0

2

4

6

5 stim 10 stim 20 stim 40 stim 60 stim

Number of stimuli in the rTMS trains

Aft

er-

eff

ect

s dur

ation

(s)

La facilitazione del MEP dipende da meccanismi di plasticità

sinaptica a breve termine

breve termine (<1 ora)Proteinkinasi indipendenti

lungo termine (da ore a gg)Proteinkinasi dipendenti

Plasticità sinaptica

Meccanismi pre e postsinaptici alla base della plasticità

sinaptica a breve termine - Aumento flusso intracellulare di Na+ e Ca++

- Aumento sensibilità membrana postsinaptica alla depolarizzazione

Trasmissione normale Plasticità sinaptica

Incremento rilascio glutammato mediante attivazione

Se è vero che gli effetti della 5Hz rTMS sono simili a quelli indotti dalla LTP, la rTMS può fornire informazioni sulle modificazioni della funzione corticale indotte da farmaci

che agiscono sui canali del Na+

La CBZ, TPM e GBP modulano l’eccitabilità intracorticale agendo selettivamente suinterneuroni corticali eccitatori.

La loro principale e comune azione è bloccare il “firing” continuo e ripetitivo deipotenziali d’azione sodio-dipendenti indotti da una “long-lasting depolarization”

Effetti della Lidocaina

I bloccanti dei canali del Na+ impediscono la generazione dei potenziali d’azione.

Effetti della Carbamazepina

Agisce selettivamente sui canali del sodio voltaggio dipendenti allo stato inattivo

Effetti del Topiramato

Agisce stabilizzando l’inattivazione dei canali del sodio

Effetti del Gabapentin

Deprime in modo dose dipendente la scarica ripetitiva indotta dalla corrente probabilmente agendo sui canali del calcio di tipo L e sui canali del sodio

Effetti del Placebo

rTMS a basse frequenze (<1 Hz)

Fenomeni inibitori

Studi condotti su animali hanno evidenziato che l’applicazione di stimoli

elettrici a bassa frequenza sulla corteccia cerebrale induce una depressione

della trasmissione sinaptica di lunga durata definita long-term depressiondella trasmissione sinaptica di lunga durata definita long-term depression

ed interpretata come un fenomeno di plasticità sinaptica.

L’inibizione dell’eccitabilità corticale prodotta dalla rTMS a basse frequenze

(⋜ 1 Hz) sembra simile al fenomeno della long-term depression.

Studi con rTMS a basse frequenze (soggetti con patologie)

STATO DELL’ARTE

Applicazioni cliniche

Evidenza A (efficacia definita) : Per il DOLORE rTMS ad alta frequenza a livello M1 controlaterale

Per DEPRESSIONE rTMS ad alta frequenza a livello DLPFC sinistra

Evidenza B (efficacia probabile) : Per DEPRESSIONE rTMS a bassa frequenza a livello DLPFC destra

Per sintomi negativi SCHIZOFRENIA rTMS ad alta frequenza a

livello DLPFC sinistra

Per DISTURBI MOTORI STROKE, rTMS a bassa frequenza a

livello M1 controlaterale

Evidenza C (efficacia possibile): Per ALLUCINAZIONI UDITIVE e TINNITO rTMS corteccia

temporo-parietale sinistra

Per sintomi motori PARKINSON rTMS ad alta frequenza area M1

bilaterale

Per STROKE rTMS a bassa frequenza corteccia motoria controlaterale,Per STROKE rTMS a bassa frequenza corteccia motoria controlaterale,

rTMS ad alta frequenza corteccia motoria omolaterale

Per CRPS tipo I rTMS ad alta frequenza area M1 controlaterale

Per NEGLECT EMISPAZIALE cTBS corteccia parietale posteriore

sinistra

Per EPILESSIA rTMS a bassa frequenza a livello del focus epilettico

Per SINDROME ANSIOSA rTMS ad alta frequenza DLPFC destra

Per FUMO SIGARETTE rTMS ad alta frequenza DLPFC sinistra

Per AFASIA DI BROCA rTMS a bassa frequenza a livello IFG a destra

DOLORENocicettivo

(sistema nervoso intatto)(risposta appropriata a stimoli dolorosi)

Neuropatico(sistema nervoso lesionato)(fenomeno non appropriato)

Il dolore neuropatico è una diretta conseguenza di una o lesione o patologia che ha lesionato

il sistema somatosensitivo

Genesi del dolore cronico

Il momento fondamentale che segna il passaggio da

dolore acuto a dolore cronico è rappresentato dallo

sviluppo di meccanismi disensitizzazione perifericae Deficit della inibizione

Deafferentazione (periferica o centrale)

esensitizzazione centrale

Sensitizzazioneperiferica

Generatore (periferico o centrale) di impulsi nervosi ectopici

Deficit della inibizione discendente e locale

Sensitizzazionecentrale

Meccanismo Periferico

– Sprout fibre amieliniche C con attività spontanea

– Sensitizzazione a stimoli meccanici e termici

– Upregulation canali del sodio voltaggio-dipendenti

(ipereccitabilità delle afferenze con soglia di

attivazione più bassa e frequenza di scarica maggiore)

– Attività ectopica spontanea nelle vie afferenti primarie

– Infiammazione neurogenica (graduale riduzione

soglia attivazione)

Meccanismo Centrale:Fenomeno Wind-Up

Quando le fibre C sonomantenute attive da uno stimolosostenuto ad alta frequenza, larisposta dei neuroni ad ampiospettro dinamico (WDR) aumentaprogressivamente ad ogni stimolo

• Stimolazione della corda midollare(SCS)

Livello di evidenza A-B

• Stimolazione epidurale della corteccia

Neurostimolazione

• Stimolazione epidurale della cortecciamotoria (MCS)

Livello di evidenza B

• Stimolazione Magnetica Transcranica

?

Studio cross-over randomizzato in doppio cieco su soggetti sani per valutare gli effetti analgesicidi una 10 Hz-rTMS a livello sovramassimale applicata a livello di M1 o della corteccia dorso-lateralepre-frontale (DLPFC) rispetto ad un trattamento placebo.

La rTMS attiva applicata sia su M1 che su DLPFC aumenta significativamente il livello termico deldolore.

Effetto della rTMS contro placebo in pazienti affetti da sindrome dolorosa cronica farmaco-resistente (24 pts con nevralgia trigeminale, 24 pts con sindrome dolorosa post-stroke)

La rTMS induce un miglioramento del dolore percepito, come misurato dalle scale VAS e LANSS inentrambi i gruppi di pazienti. Il miglioramento è risultato ancora evidente dopo 2 settimane daltermine del trattamento

• Studio cross-over controllato in doppio cieco, conapplicazione di rTMS ad alta intensità a livello dellacorteccia motoria relativa agli arti inferiori in 25soggetti diabetici affetti da dolore neuropaticocronico resistente ai farmaci.cronico resistente ai farmaci.

• Outcomes: cambiamenti del dolore percepito(soggettivo) e di quello misurabileneurofisiologicamente (oggettivo) dopo 5 giorni ditrattamento rispetto al gruppo placebo.

• Utilizzo di un coil do nuova generazione, l’H-coil, ingrado di stimolare l’area motoria relativa adentrambi gli arti inferiori.

Disegno dello Studio

Prima dell’inizio dello studio Studio della Conduzione Nervosa e Biopsia Cutanea

Effetto sul dolore: Scale soggettive di Valutazione Visual analogue scale (VAS)

Misurazioni elettrofisiologiche del DoloreRiflesso RIII Potenziali Evocati Laser

Onesti et al, 2013

Riflesso Nocicettivo di Flessione RIII

La latenza del riflesso RIII corrisponde alla soglia del dolore

L’area del riflesso RIII corrisponde all’intensità del dolore percepito

(Willer, 1977; Bossard et al. 2002; Sandrini et al. 2005)

Riflesso RIII Stimolazione elettrica del nervo surale attraverso elettrodi di superficie posti dietro il malleolo laterale destro

Il riflesso RIII è stato ampiamente accettato come valido strumento di studio del dolore

e della sua modulazione farmacologica

Risultati

• Significativo effetto del trattamento sulla percezione del dolore (F=3.968,p=0.01) e sulla intensità del dolore (F=4.137, p<0.01) nel gruppo di pazientitrattato con rTMS reale.

• I valori della VAS e dell’area RIII rimangono ridotti per 3 settimane dopo iltermine del trattamento

Onesti et al, 2013

Malattia di Alzheimer

Risultati

Trebbastoni et al, 2013

Deep TMS on alcoholics: effects on cortisolemia and dopamine pathway modulation. A pilot study

Ceccanti M, Inghilleri M, Attilia ML, Raccah R, Fiore M, Zangen A, Ceccanti M.

L’asse ipotalamo-pituitario e la dopamina possiedono un ruolochiave nel passagio dall’uso dell’alcol alla dipendenza.La corteccia prefrontale medaile ha dimostrato un’azionemodulatne l’attività dopaminergica e del cortisolo a livelloipotlaamico

La rTMS riduce I livelli di cortisolo e di prolattina a livello ematico, suggerendo un aumentataattività dopaminergica. Il desiderio dell’alcool e l’assunzione giornaliera di alcolici è risultatoinoltre ridotto

Ma indurre una forza

elettromotrice nel cervello evoca

solo modifiche dell’eccitabilità

delle cellule nervose??

Prima e dopo la stimolazione, l’ampiezza del MEPaumenta significativamente (P = .04), la velocità delflusso nell’ACM non si modifica, e la reattivitàvasomotoria alla CO2 aumenta (P = .004).

Si ipotizza il coinvolgimento di processi vasoattivi sottocorticali. Trattasi di processi neurali che regolanoil flusso di sangue cerebrale corticale attraverso neuroni che originano nei gangli basali e che si proiettano aimicrovasi corticali. La rTMS potrebbe agire su nervi corticali perivascolari nell'emisfero stimolato,innescando una risposta generalizzata bilaterale autonomica prodotta dai processi vasoattivi sottocorticali

La BEE è composta da-Tight junctions- Periciti- Astrociti- Membrana basale

Permette- Omeostasi cerebrale- Neuroprotezione

Nei tumori del SNC la BEE è abnormemente alterata,

risultando aperta nella sede del tumore primario, e

chiusa nelle regioni ad esso circostanti

Ciò non permette il rilascio di farmaci chemioterapici

La TMS profonda per l’apertura transitoria della

Barriera Emato-Encefalica (BEE)

Risultati preliminari

Risultati sperimentazione animale

• Consistente apertura della BEE

• Descrizione parametri rTMS

• Quantificazione dinamica dell’apertura di barriera– La BEE si apre immediatamente– LA BEE si richiude dopo 45-60 minuti– LA BEE si richiude dopo 45-60 minuti

K-trans: Sham K-trans: Real

Sperimentazione umana

• Dipartimento di Neurologia e Psichiatria

Policlinico Universitario Umberto I, Roma

• 19 pazienti affetti da glioblastoma multiforme con alterata BEE peritumorale

– n=3 esclusi

• 1.5 T MRI• 1.5 T MRI

– T1-weighted spin echo imaging

– Gadolinium (Gd)

• Studio randomizzato Real/Sham

– R/S: 6/16 pazienti

– S/R: 10/16 pazienti

Disegno dello Studio

pre-MRIREAL o SHAM

TMSpost-MRI

Inject Gd

Day 1

Day 2Day 2

pre-MRISHAM o REAL

TMSpost-MRI

Inject Gd

Selezione punto di stimolazione magnetica

Pazienti ControlliSoggetti totali 19 5

Pazienti esclusi -1 (ritiro CI alla 2a visita) -1 (aneurisma)

-1 (severe motion)

-1 (mancato rispetto CI)

Soggettirandomizzati

16 4

16 pazienti 4 controlli

8+ve

4-ve

4no effect

(no “tumor” rim)

5 R/S3 S/R

4 S/R 1 R/S3 S/R

2 R/S1 S/R

1 R/S

3+ve

1-ve

Analisi dei dati

• Pendenza dell’andamento temporale del segnale dinamico post-TMS

• Nei soggetti sani– Attesa pendenza negativa

• Nel tessuto compromesso– Attesa pendenza positiva

• Normalizzazione opzionale per incorporare AIF [Ctissue(t)/Cblood(t)]

time

time

Risultati

REAL SHAM

-Difference

- =k1 k1-k2k2

Possibili meccanismi

• Origine Vascolare– Angiogenesi

– Effetto EPR

– Sistema neo-vascolare immaturo

e altamente permeabile

– Rilascio VEGF/VEP

ed altri fattori di crescita

– Aumentato flusso indotto da rTMS– Aumentato flusso indotto da rTMS

– Stimolazione diretta arterie cerebrali

– Induzione rilascio sostanze vasoattive

• Origine Neurogenica– Vasodilatazione/Vasocostrizione

sotto il controllo del sistema simpatico

– Neuromodulazione (noraepinefrina, adrenorecettori, beta recettori)

Possibili meccanismi

• Pinocitosi– Sostanze trasportate nel SNC tramite vescicole

– La Noradrenalina aumenta il processo di pinocitosi a livello delle cellule endoteliali cerebrali

• Elettroporazione– Cambio di permeabilità di membrana dovuto ad applicazione di campo

magnetico

• Astrociti– Controllano la vasodilatazione/vasocostrizione

– Rispondono al rilascio neuronale di glutammato

– Il calcio influenza l’attività delle tight junctions

Grazie per l’attenzione