TB-MDR en el mundo: cambiando el paradigma para conseguir la eliminación

Ignacio Monedero-Recuero MD, MPH, PhD.Union Internacional contra la Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias. MDR-TB Unit, Departamento TB-HIV.

La TB sigue siendo una de las 10 principales

causas de mortalidad global en el mundo, y es

la principal causa de muerte por agente

infeccioso único por encima del VIH.

El Dr. Monedero plantea el tema, a modo de índice, en los siguientes aspectos:

¿Cómo se entiende la tuberculosis (TB) y la tuberculosis multirresistente (TB-

MDR)?

¿Cuál es el paradigma?

Epidemiologia

Enfermedad que más mata

Problemas y limitantes

¿Cómo conseguir la eliminación?

• Doblar la curva de tendencia

• “Novedades y Oportunidades”

Mycobacterium tuberculosis se caracteriza por ser un microorganismo intracelular

obligado, aerobio preferencial, inmóvil, que se replica dentro de los fagosomas de los

macrófagos. Su tiempo de duplicación es de 18-54

horas (>200 veces más lento que N.

meningitides) por lo que su crecimiento en medios de

cultivo es muy lento. Su pared celular es compleja,

posee un alto contenido de lípidos (40%), proteínas y

polisacáridos; es rica en ácido micólico, el cual se

encuentra unido covalentemente con glicolípidos tales

como, tetrahalosa dimicolato (TDM), cord factor, llamado así por su aparente

asociación con la forma acordonada con que se agrupan las micobacterias virulentas,

y trihalosa monomycolato (TMM). Ésta barrera permeable protege al organismo del

medio ambiente, contribuye a la persistencia de la enfermedad y a la resistencia a

muchos antibióticos a la vez que contribuye a la longevidad de la micobacteria. Inicia

las reacciones inflamatorias del huésped y actúa en la patogénesis de la enfermedad.

Existen pocos métodos para evaluar la replicación de patógenos crónicos durante la

infección. Esto ha sido una barrera considerable para entender la tuberculosis latente,

y los esfuerzos para desarrollar nuevas terapias generalmente suponen que las

bacterias se replican muy lentamente o no son replicantes durante la latencia. En el

pulmón del ratón, durante la infección crónica, la carga bacteriana acumulada, que

enumera el total de organismos vivos, muertos y eliminados que se encuentran, es

mucho más alta que las estimaciones de las unidades formadoras de colonias. M.

tuberculosis se replica a lo largo de la infección crónica de ratones y está restringido

por el sistema inmune del huésped.

Gill WP, et al. A replication clock for Mycobacterium tuberculosis. Nature medicine. 2009; 15: 211-214. doi:10.1038/nm.1915.

El comportamiento de M. tuberculosis es polivalente dependiente del medio

ambiente: son condiciones favorables la oxigenación alta y el pH neutro, y

desfavorables, entre otras, las condiciones anaerobias y el medio ácido, que hace que

entre en un estado de latencia metabólica dentro de los macrófagos y granuloma.

Las características fisiológicas de M. tuberculosis determinan a que la presentación

clínica de la enfermedad tuberculosa sea lenta e insidiosa lo que conduce al retraso

diagnóstico, mayor tiempo en la búsqueda de cuidados y aumento del periodo de

contagiosidad. Los antibióticos para su tratamiento se necesita que sean de dos

clases: bactericidas para las formas metabólicamente activas, y esterilizantes para las

formas latentes o durmientes.

El crecimiento y la división asimétricos aumentan la heterogeneidad de la población,

lo que promueve la tolerancia a los antibióticos y la distinta aptitud de las células

individuales.

Kieser KL, Rubin EJ. How sisters grow apart: mycobacterial growth and division. Nat Rev Microbiol 2014; 12: 550–562. doi:10.1038/nrmicro3299.

En condiciones adversas los bacilos, pierden la pared celular, ganan cápsula y … se convierten en cocos!!!

Es sabido que M. tuberculosis causa enfermedad tuberculosa activa solo en un

pequeño tanto por ciento de las personas infectadas. En la mayoría de los casos, la

infección es clínicamente latente, donde los bacilos pueden persistir en los humanos

durante años sin causar enfermedad. La biología de las bacterias se conoce poco. En

un estudio de A. A. Velayati y cols. se describe el aislamiento, identificación y la

secuenciación del genoma completo (WGS) de los bacilos después de 782 días (26

meses) de latencia en un modelo in vitro de doble estrés (oxígeno y nutrición) en el

que los bacilos tuberculosos detienen su crecimiento, reducen su tamaño (0,3-0,1 μm),

pierden su resistencia a los ácidos (85-90%) y cambian su forma. Las células

persistentes de MTB se aislaron e investigaron bajo luz y microscopía de fuerza

atómica, y además se sometieron a secuenciación completa (WGS) y spoligotyping.

Las células latentes fueron idénticas al H37Rv original, con diferencias observadas en

los espaciadores 2 y 14. La WGS reveló solo unos pocos cambios génicos relativos

[inserción de 2064 pb (RvD6].

Microscopía electrónica de MTB después de 782 días con de privación de oxígeno y

nutrientes.

Velayati AA, et al. Populations of latent Mycobacterium tuberculosis lack a cell wall: Isolation, visualization, and whole-genome characterization. Int J Mycobacteriol 2016; 5: 66-73.https://doi.org/10.1016/j.ijmyco.2015.12.001

¿Qué es la TB-MDR?

• Resistente a Isonizida: medicamento más bactericida

• Resistente a Rifampicina: medicamento más esterilizante

La tuberculosis (TB) multirresistente es importante porque hay pocos antibióticos

contra la misma; por el momento, tal esterilizante como la rifampicina, TB-MDR cada

vez es más frecuente, las tasas de curación son bajas, los tratamientos, como no hay

medicamentos esterilizantes, son más largos, tóxicos y con peor cumplimiento por

parte del enfermo. Por ello, ahora, hay necesidad de sistemas de salud fuertes para

esquemas de 9-24 meses.

Cronología del descubrimiento de fármacos antituberculosos

Ma Z, Lienhard C. Toward an optimized therapy for tuberculosis? Drugs in clinical trials and in preclinical development. Clin Chest Med 2009; 30: 755–768. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.ccm.2009.08.011

Incidencia estimada de MDR/RR-TB en 2015, en países con al menos con 1000 casos (OMS, Global Tuberculosis Report 2017)

Países en las tres listas de países con alta carga de tuberculosis que utilizará laOMS durante el período 2016-2020, y sus áreas de superposición

Tanto por ciento de nuevos casos de tuberculosis con MDR/RR-TB(OMS. Global Tuberculosis Report 2017)

Tanto por ciento de casos de tuberculosis previamente tratados con MDR/RR(OMS. Global Tuberculosis Report 2017)

Resultados de tratamiento de TB-MDR y Resultados históricos(OMS. Global Tuberculosis Report 2017)

¿Cuál es elparadigma o modelo a cambiar?

• La TB es la enfermedad infecciosa más mortal en el mundo.

• En los países pobres afecta a la población general, y en los países renta

media o ricos afecta principalmente, aunque no solo, a la población socialmente

vulnerable.

• Apenas ha habido inversión en vacunas, antibióticos, y test diagnósticos

en los últimos 40 años.

• El descenso anual de la TB en el mundo es de solo de un 2%, por mejoras

en la economía y condiciones de vida. Una buena de inversión en programas

nacionales contra la tuberculosis reduciría en un 10% anual.

• La epidemia de TB-MDR está totalmente descontrolada:

• Un paciente no curado, es un paciente que morirá, después

de contagiar a su familia u otros contactos.

• Un 50% de los casos actuales de TB-MDR son primarios,

adquiridos en la comunidad social

La TB por bacterias sensibles es baja, y las resistencias suben

Una pregunta es: ¿Merece la pena invertir en tuberculosis?

Por cada 1 dólar invertido en TB, genera 43dólares de beneficio al reducir el absentismolaboral, comorbilidad, etc.

The Economist optimism.https://www.economist.com/news/finance-and-economics/21640361-debate-heats-up-about-what-goals-world-should-set-itself-2030

¿Cómo tratar de conseguir la eliminación la TB-MDR?

• Doblar la curva

• Oportunidades

¿Se está avanzando para cambiar el modelo?

El autor de esta ponencia, el Dr. Monedero y otros autores, han realizado una

extensa revisión de los cambios e innovaciones recientes en el diagnóstico,

tratamiento, ensayos clínicos y políticas en TB bajo el título “El cambio de paradigma

para acabar con la tuberculosis. ¿Estamos listos para asumir los cambios?”,

disertando sobre la posibilidad de cambio y escenarios a 5 años:

La tuberculosis sensible a medicamentos presenta una alta mortalidad,

especialmente en formas atípicas, que afecta desproporcionadamente a las

poblaciones inmunodeprimidas y vulnerables. La epidemia de TB resistente a los

fármacos (TB-MR), es una crisis mundial, que se mantiene y se incrementa a través de

la transmisión de persona a persona en los hogares y la comunidad. El diagnóstico y el

tratamiento de la tuberculosis en los últimos años son campos en constante evolución.

Las nuevas pruebas moleculares rápidas están cambiando las perspectivas en el

diagnóstico y la detección de resistencia. Además, están apareciendo nuevos

medicamentos y regímenes más cortos para la TB-DR. Por primera vez en la historia

reciente, se están realizando un gran número de ensayos clínicos controlados y con

diseño aleatorio. Se revelan los posibles vacíos en el desarrollo de sistemas centrados

en el enfermo y los desafíos actuales de la organización que retrasan la adopción de

estas innovaciones.

Es cierto que se están produciendo innovaciones, pero no muchas se implementan a

gran escala en los países en desarrollo. Los sistemas de salud y el personal que

atiende a los enfermos con TB no se actualizan en paralelo. Se necesitan más

esfuerzos y fondos no solo para aplicar las novedades actuales sino también para

buscar soluciones futuras para eliminar la TB.

Monedero I, et al. The paradigm shift to end tuberculosis. Are we ready to assume the changes? Expert Rev Respir Med 2017; 11: 565-579. doi: 10.1080/17476348.2017.1335599.

Esquema del plan para poner Fin a la TB en 2035

¿Cómo van las vacunas en TB?

• Desesperadamente despacio.

• La vacuna de bacilo Calmette-Guérin (BCG) sigue siendo el estándar, protege

de enfermedad diseminada y la meníngea en los menores de 5 años, pero es ineficaz

para controlar la epidemia.

• Hay nuevas vacunas candidatas. Incluyen vacunas de subunidades y vacunas

inactivadas de células enteras, así como vacunas vivas. Al menos hay 14 (terapéuticas

y preventivas), casi todos en fase I o fase II, tienen un potencial enorme para cambiar

la dinámica de la enfermedad.

• Existen grandes problemas de financiación.

Una revisión de los desarrollos actuales de estas vacunas contra la tuberculosis se

resume en el artículo que se cita a continuación.

Kaufmann SH, et al.Novel approaches to tuberculosis vaccine development. Internat J Infect Dis 2017; 56: 263-267. doi: 10.1016/j.ijid.2016.10.018.

Principales avances en TB en los últimos años

Se han llevado a cabo entre otras innovaciones en:

a) el diagnóstico ( sistemas Xpert),

b) en nuevos medicamentos (bedaquilina y delamanida),

c) en los esquemas de tratamiento [esquema de Bangladesh o esquema

acortado de TB-MDR (9 meses)],

d) en ensayos clínicos con diseño aleatorio (>28 nuevos RCTs),

e) en las políticas sanitarias,

f) y en el reconocimiento social y gestión del enfermo.

El GeneXpert® detecta MTB, discrimina micobacterias no tuberculosis, realiza test

de resistencia a la rifampicina, sirve para esputos, usa cartuchos, la preparación de

las muestras es simple, de un solo paso, se necesita solo un día de entrenamiento

técnico para los no micobacteriólogos, tiempo hasta el resultado <2 h, buen

rendimiento (>16 pruebas/día/ módulo), no hay necesidad de cabinas de bioseguridad,

controles integrados; según varios estudios la sensibilidad es mucho mejor que el frotis

y similar al cultivo, detecta la resistencia a la rifampicina a través del gen rpoB.

En adultos que se cree que tienen TB, con o sin

infección por VIH, Xpert® MTB/RIF es sensible y

específico. Para la detección de la resistencia a la

rifampicina, Xpert® MTB/RIF proporciona resultados

precisos y puede permitir el inicio rápido del

tratamiento de la TB-MDR, a la espera de los

resultados del cultivo convencional. El test es caro

sobre todo en países de baja renta, pero se rentabiliza la inversión.

En 22 estudios con 8,998 participantes, en el que se confirmaron 2,953 casos y

usando como método de referencia el cultivo positivo, la sensibilidad fue del 89% (IC

95%: 85%-92%), y la especificidad del 99% (IC 95%: 98%-99%)

En personas con infección por el VIH, en 7 estudios, con 1.789 participantes, usando

el cultivo positivo como referencia, la sensibilidad fue del 79% (IC 95%: 70%-86%) y la

especificidad: 99% (IC 95%: 98%-100%)

Steingart KR et al. Xpert® MTB/RIF assay for pulmonary tuberculosis and rifampicin resistance in adults. Cochrane Database Syst Rev 2014; 1:CD009593

Se ha desarrollado nuevas versiones del GeneXpert®. El Xpert Ultra® (nuevos

cartuchos con mayor sensibilidad), el GeneXpert® Omni (fácil de mover, capacidad

para hacer carga viral y diagnóstico de Ébola), el Xtend® 2018 (capaces de probar

resistencia a INH, FQ, y SLIs)

Estas pruebas podrían remplazar la baciloscopía clásica del esputo.

De hecho, en diciembre de 2010, la OMS recomendó el uso del ensayo GeneXpert

MTB/RIF®. Una implementación sin precedentes de esta nueva tecnología siguió al

lanzamiento de la política de la OMS, que convocó a un grupo de expertos en mayo de

2013 para revisar el conjunto de pruebas disponibles sobre el uso de GeneXpert

MTB/RIF®. A finales de marzo de 2014, más de 2.300 instrumentos GeneXpert® y

más de 6 millones de cartuchos Xpert MTB/RIF® habían sido adquiridos, con precios

en condiciones favorables, en el sector público en 104 países. Se amplió el uso

recomendado de GeneXpert MTB/RIF®, incluso para el diagnóstico de tuberculosis

pediátrica y en muestras seleccionadas para el diagnóstico de tuberculosis

extrapulmonar, e incluyó una recomendación adicional sobre el uso de GeneXpert®

MTB/RIF como la prueba diagnóstica inicial en todos los individuos que se

presuntamente tienen TB pulmonar.

En mayo de 2016 la OMS apoyó usar Xpert MTB/RIF® en lugar de microscopía

convencional y cultivo como la prueba diagnóstica inicial en todos los adultos con

signos y síntomas de tuberculosis y en todos los niños con sospecha de TB

(recomendación condicional que reconoce las implicaciones de recursos, evidencia de

alta calidad). Así mismo, respaldó las pruebas rápidas no solo para detector la

resistencia medicamentos de primera, sino también a los de segunda línea.

A pesar de las diferentes bondades de estas técnicas, y aunque mucho mejor que lo

existente previamente tienen sus limitaciones.

Nuevos fármacos

Bedaquilina

Es una diarilquinolina que inhibe específicamente a la ATP (adenosina

5’-trifosfato) sintasa micobacteriana, una enzima esencial para la generación de

energía en Mycobacterium tuberculosis. La

inhibición de la ATP sintasa produce efectos

bactericidas para los bacilos tuberculosos

tanto en estado de replicación activa como

latentes. La actividad bactericida parece

dependiente de la concentración del fármaco

que se alcanza y el área bajo la curva sería el

parámetro que mejor define su eficacia.

Es un fármaco con alta unión a proteínas, cuya biodisponibilidad se incrementa

significativamente al administrarse con alimentos y que se elimina predominantemente

por heces.

Está indicada en adultos como parte de un tratamiento combinado de la tuberculosis

pulmonar multirresistente (MDR-TB) cuando un régimen de tratamiento efectivo no

puede instaurarse por motivos de resistencia y tolerabilidad.

Se administra vía oral, con una dosificación en la fase intensiva del tratamiento de

400 mg al día durante 2 semanas, y posteriormente se reduce a 200 mg, 3 veces por

semana hasta completar 24 semanas de tratamiento.

Delamanida

Delamanida es un nuevo fármaco antituberculoso inhibidor de la síntesis de los

componentes de la pared celular

micobacteriana (ácido

metoximicólico y cetomicólico) con

potencia in vitro e in vivo en la

actividad frente a cepas resistentes

de M. tuberculosis.

Se debe utilizar en un régimen de combinación apropiado para el tratamiento de la

MDR-TB, tal y como recomienda la OMS con el fin de evitar el desarrollo de

resistencia. La dosis recomendada para adultos es de 100 mg dos veces al día,

durante 24 semanas.

Regímenes terapéuticos más cortos

En 2010, A. Van Deun y cols. Divulgaron en el American Journal of Respiratory

Critical Care Medicine, un tratamiento estandarizado corto, altamente efectivo y

económico de la tuberculosis multirresistente confirmada por el laboratorio, realizado

entre mayo de 1997 y diciembre de 2007. El régimen de tratamiento más efectivo

requirió un mínimo de 9 meses de tratamiento con gatifloxacino, clofazimina, etambutol

y pirazinamida, suplementado con protionamida, kanamicina e isoniazida en dosis

altas durante una fase intensiva de un mínimo de 4 meses, proporcionando una

curación libre de recaída del 87,9% [IC 95% (82,7-91,6)] entre 206 enfermos.

El régimen resultó comparable a los obtenidos con el tratamiento de primera línea.

Se requieren ensayos formales de confirmación en poblaciones con altos niveles de

co-infección por el virus de la inmunodeficiencia humana y en poblaciones con una

prevalencia inicial más alta de resistencia a los medicamentos de segunda línea.

Van Deun A, et al. Short, highly effective, and inexpensive standardized treatment of multidrug-resistant tuberculosis.Am J Respir Crit Care Med 2010; 182: 684-692. doi: 10.1164/rccm.201001-0077OC

Un ensayo clínico, publicado en 2016, denominado STREAM (Standardised

Treatment Regimen of Anti-tuberculosis Drugs for Patients with Multidrug-resistant

Tuberculosis) resolvió dudas sobre los tratamientos cortos y amplió los

conocimientos.

Fue un ensayo clínico multi-país, en el que se inscribieron 400 enfermos de cuatro

países, con diseño aleatorio, de no-inferioridad, en el que se comparó el régimen

modificado de "Bangladesh" frente al régimen de la OMS. Las dosis altas de altas de

gatifloxacino se reemplazaron por altas dosis de moxifloxacino (Mfx).

• Regímenes:

• 9 meses con el esquema de Bangladesh con Mfx vs. el convencional.

• Bedaquilina todo oral 9 meses vs. convencional de 24 meses

• 6 meses con inyección y bedaquilina convencional

• Metas:

• Reducción de la duración del tratamiento

• Disminuir la toxicidad

• Simplificación del tratamiento

El éxito del régimen de estudio de la etapa 1 proporciona probablemente un nuevo

estándar de atención para enfermos con TB-MDR, mientras que los resultados

positivos de los regímenes que contienen bedaquilina en la etapa 2 podrían permitir un

progreso aún mayor en el tratamiento de esta población difícil.

Esquema de los regímenes de tratamiento

Moodley R, Godec TR, and SREAM Trial Team. Short-course treatment for multidrugresistant tuberculosis: the STREAM trials. Riya Moodley1 and Thomas R. Godec1 on behalf of the STREAM Trial Team2. Eur Respir Rev 2016; 25: 29–35. doi: 10.1183/16000617.0080-2015.

Las nuevas guías OMS 2016 para la gestión de la TB-MDR

Uno de los retos actuales es el reconocimiento social y

gestión enfocado en el enfermo. Teniendo en cuenta los

clínicamente más vulnerables (sistema inmune alterado,

TB-VIH, TB-DM, TB-antiTNF, TB –transplante, TB en

niños/ancianos), que son más difícil de diagnosticar y

tratamientos con menor eficacia; y los socialmente más

vulnerables (alcoholismo, malnutrición, enfermedad

mental, exclusión social, abuso de drogas, “sin techo”,

trabajadores sexuales, minorías/emigrantes, pobreza

extrema, pobreza económica/educativa, niños/ancianos), que se asocian a menor o

tardío acceso a cuidados y perdida de seguimiento/ ABANDONO. En ambos grupos el

riesgo de MD-RT está presente.

http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/250125/1/9789241549639-eng.pdf

La tuberculosis multirresistente, inicialmente no estaba

incluida en la lista de la OMS de enfermedades prioritarias

para el desarrollo de antibióticos, algo demandado por la

Union Internacional contra la Tuberculosis y EnfermedadesRespiratorias (The Union)

Como conclusión, la TB a pesar de ser el paradigma de enfermedad olvida, vive momentos de dinamismo e importantes cambios.