L’exception

Images en Dermatologie • Vol. I • n° 3 • juillet-août-septembre 200888

Cas clinique

Syndrome de Birt-Hogg-Dubé Birt-Hogg-Dubé syndromeD. Bessis(Service de dermatologie, hôpital Saint-Éloi, CHU de Montpellier)

U n homme, âgé de 52 ans, était vu en consultation pour des “lésions kysti-ques” asymptomatiques et profuses du visage, progressivement dévelop-

pées depuis l’âge de 30 ans. Ses antécédents personnels étaient marqués par deux épisodes de pneumothorax spontanés survenus au cours de l’enfance. Parmi les antécédents familiaux, on notait une atteinte cutanée identique et tardive chez son père.

Examen

L’examen clinique mettait en évidence des papules d’allure monomorphe, de petite taille (1 à 4 mm), en dôme et à surface lisse, de couleur blanc ivoire. Elles se locali-saient sur le visage (joues, front et scalp), les faces latérales du cou et le haut du tronc (fi gures 1 et 2). Les muqueuses orales, conjonctivales et génitales étaient indemnes. L’examen histopathologique après biopsie d’une papule attestait un fi brofolliculome.

Diagnostic : syndrome de Birt-Hogg-Dubé.

Discussion

Le syndrome de Birt-Hogg-Dubé (BHD) est une génodermatose rare transmise sur le mode autosomique dominant, associant des hamartomes cutanés (fi brofollicu-lomes), des tumeurs rénales, des atteintes pulmonaires kystiques et des pneumo-thorax spontanés. Il est lié à des mutations germinales du gène BHD, localisé en 17p11.2 et considéré comme un gène suppresseur de tumeur. Ce gène code pour la folliculine, protéine hautement conservée au cours de l’évolution et largement exprimée dans l’organisme, notamment le poumon (pneumocytes de type 1), le rein (néphron distal), la peau et ses annexes. Les mutations du gène BHD sont majoritai-rement du type insertion ou délétion, situées dans plus d’un cas sur deux au niveau de l’exon 11 (“point chaud” mutationnel), et à l’origine de la production d’une protéine tronquée (1). L’anomalie est transmise sous une forme germinale et hémizygotique, avec inactivation de l’allèle sauvage normal par un mécanisme de mutation soma-tique ou de perte d’hétérozygotie (théorie du “double-coup” de Knudson), comme cela a été démontré au niveau des tumeurs rénales. L’expression phénotypique n’est pas corrélée au génotype.

Le syndrome BHD est caractérisé sur le plan dermatologique par la présence de multiples fi brofolliculomes, trichodiscomes et lésions acrochordon-like. Ces deux dernières tumeurs sont actuellement considérées comme des variantes cliniques et histologiques des fi brofolliculomes. Les fi brofolliculomes sont de petites papules fermes, en dôme, de couleur ivoire ou de couleur chair, à surface lisse, de quelques millimètres de diamètre (fi gure 3), parfois d’aspect pseudo-comédonien (fi gure 4). Leur nombre varie chez un individu, de quelques papules à plus de 100 éléments. Ils siègent avec prédilection sur l’extrémité céphalique, particulièrement le front, le nez, les joues, les pavillons auriculaires et les régions rétroauriculaires, ainsi que sur les faces latérales du cou et le haut du tronc. Ils peuvent se grouper en plaques selon une topographie plus ou moins segmentaire (fi gure 5). Leur développement est le plus souvent noté au cours des 3e ou 4e décennies de la vie mais les premières lésions, souvent discrètes, peuvent être présentes dès l’âge de 20 ans (2). Les fi bro-folliculomes sont cliniquement indistinguables des trichodiscomes. Les lésions acrochordon-like se localisent avec prédilection au niveau des creux axillaires. Le

Syndrome de Birt-Hogg-Dubé.

Birt-Hogg-Dubé syndrome.

Légendes

Figures 1 et 2. Papules d’allure mono-morphe, de petite taille (1 à 4 mm), en dôme et à surface lisse, de couleur blanc ivoire de la joue et d’une face latérale du cou.

Figure 3. Gros plan sur des fi brofolliculomes rétroauriculaires.

Figure 4. Aspect pseudo-comédonien de fi brofolliculomes du dos.

Figure 5. Groupement en plaques de fi bro-folliculomes de l’abdomen. Les cicatrices visibles sont postchirurgicales liées à des exérèses répétées de kystes épidermiques associés.

Figure 6. Lésions fi bromateuses linguales.

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diagnostic de syndrome BHD est retenu cliniquement si une personne est porteuse d’au moins 10 fi brofolliculomes, dont l’un est confi rmé par un examen anatomopatho-logique. Celui-ci atteste d’une tumeur folliculaire bénigne non épithéliale, constituée par un follicule pileux central, souvent déformé par un infundibulum élargi rempli de kératine lamellaire, cerné d’une fi brose concentrique. De 2 à 4 bandes d’épithélium folliculaire anastomosées entre elles s’étendent dans ce stroma fi bromucineux. Le traitement des fi brofolliculomes repose sur la dermabrasion, le laser de resurfaçage ou l’isotrétinoïne systémique.

Probablement sous-estimée, l’atteinte orale est constituée de petites papules fi bro-mateuses, plus ou moins pédiculées, localisées préférentiellement sur les faces antérieures des gencives et le versant muqueux des lèvres et la langue (fi gure 6). Parmi les autres tumeurs cutanées rapportées, les angiofi bromes et les fi bromes périfolliculaires peuvent constituer l’unique expression cutanée au sein de familles porteuses de la mutation du gène BHD. D’autres tumeurs sont ponctuellement décrites sans qu’un lien formel puisse actuellement être établi : lipomes multiples, collagénomes, mélanomes, carcinomes basocellulaires et épidermoïdes, hyperplasie sébacée, dermatofi brosarcome et léiomyosarcome.

Le syndrome BHD comporte un risque accru de carcinomes rénaux (2-4). Dans une importante série portant sur 98 patients atteints de syndrome BHD, le risque de développement d’une tumeur rénale était multiplié par 7 par rapport à la population générale (15 % des patients de cette série) [4]. Ce risque carcinologique est cepen-dant diffi cile à chiffrer avec précision, car il varie suivant les modalités de sélection des séries publiées. Il est estimé entre 6 et 34 % des patients atteints du syndrome BHD ou porteur de la mutation du gène BHD. Il est signifi cativement plus élevé en cas d’antécédent familial de cancer rénal. Le plus souvent il s’agit de tumeurs rénales bilatérales et multifocales où dominent deux formes histologiques, parfois associées chez un même patient au sein d’une même tumeur : tumeurs hybrides chromo-phobes-oncocytomes (67 %), carcinomes chromophobes (23 %), oncocytome (3 %) [2]. Les carcinomes rénaux à cellules claires, du type papillaire ou tubulo-papillaire, sont presque jamais identifi és et rendent compte des rares formes métastatiques observées (2). Aucun consensus n’est actuellement établi pour la prise en charge de ces patients en termes de prévention, et la fréquence de la surveillance clinique et morphologique reste mal codifi ée.

Les autres atteintes viscérales associées au cours du syndrome BHD sont essen-tiellement pulmonaires, avec un risque de pneumothorax 50 fois plus important que dans la population générale, soit plus d’un tiers des patients atteints (4). La présence de lésions kystiques pulmonaires est également fréquente, estimée entre 80 et 90 % des patients, caractérisée histologiquement par des dilatations kystiques des espaces alvéolaires. Ces lésions kystiques peuvent évoluer vers des pneumothorax multiples et considérés à tort comme “spontanés” (2). Quelques cas d’oncocytomes paroti-diens, de carcinomes et de polypes coliques ainsi que de carcinomes thyroïdiens sont rapportés, sans qu’un lien formel avec cette affection soit établi (2). IIII

Références bibliographiques

Baba M, Hong SB, Sharma N et al. Folliculin encoded by the BHD gene interacts with a binding 1. protein, FNIP1, and AMPK, and is involved in AMPK and mTOR signaling. Proc Natl Acad Sci USA 2006;103:15552-7.

Toro JR, Wei MH, Glenn GM et al. BHD mutations, clinical and molecular genetic investigations 2. of Birt-Hogg-Dubé syndrome: a new series of 50 families and a review of published reports. J Med Genet 2008;45:321-31.

Leter EM, Koopmans AK, Gille J et al. Birt-Hogg-Dubé syndrome: clinical and genetic studies of 3. 20 families. J Invest Dermatol 2008;128:45-9.

Zbar B, Alvord WG, Glenn G, MJ et al. Risk of renal and colonic neoplasms and spontaneous pneu-4. mothorax in the Birt-Hogg-Dubé syndrome. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2002;11:393-400.