sveučilište u zagrebu, medicinski fakultet stalno ... · izdavač medicinski fakultet...

Sveučilište u Zagrebu, Medicinski fakultetStalno medicinsko usavršavanje

IzdavačMedicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu

Urednica Prof. dr. sc. Dinka Pavičić Baldani, dr. med.

RecenzentiProf. dr. sc. Slavko Orešković, dr. med.Prof. dr. sc. Neda Smiljan Severinski, dr. med.Doc. dr. sc. Martina Šunj, dr. med.

VoditeljiPoslijediplomskog tečaja stalnog medicinskog usavršavanja 1. kategorije;međunarodnog tečaja 2. Kategorije"Kontroverze u humanoj reprodukciji, ginekološkoj endokrinologiji, kontracepciji i medicini u menopauzi":Prof. dr. sc. Dinka Pavičić Baldani, dr. med.Prof. Yacoub Khalaf, MB, BCh, MSc, MD, FRCOGProf. dr. sc. Davor Ježek, dr. med.Prof. dr. sc. Marina Šprem Goldštajn, dr. med.

LekturaMirta Pavić, mag. croat. et comm.

Grafičko oblikovanjeFotoSoft d.o.o.

CIP zapis je dostupan u računalnome katalogu Nacionalne i sveučilišne knjižnice u Zagrebu pod brojem000961787

ISBN978-953-6255-66-5

Ovaj priručnik je tiskan uz podršku Pliva d.o.o

Kontroverze u humanoj reprodukciji, ginekološkojendokrinologiji, kontracepciji i medicini u menopauzi

Controversies in Reproductive Medicine, Gynaecologic Endocrinology, Contraception and Menopausal Medicine

Priručnik poslijediplomskog tečaja stalnog medicinskog usavršavanja 1. kategorije; međunarodnog tečaja 2. kategorije

Manual of 1st Category Postgraduate Course inContinuing Medical Education; 2nd Category International Course

Urednica:Prof. dr. sc. Dinka Pavičić Baldani, dr. med.

Sveučilište u Zagrebu, Medicinski fakultetStalno medicinsko usavršavanje

Kontroverze u humanoj reprodukciji, ginekološkoj endokrinologiji, kontracepciji i medicini u menopauzi

4

SURADNICI

dr. sc. Maja Banović, dr. med, viši asistent Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu, Klinika za ženske bolesti i porode, KBC Zagreb, Zavod za ginekološku endokrinologiju i humanu reprodukciju

Doc. dr.sc. Vladimir Banović, dr. med., docent Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu, Klinika za ženske bolesti i porode, KBC Zagreb, Zavod za ginekološku kirurgiju i uroginekologiju

Prof. Christophe Blockeel, MD, PhD, Centre for Reproductive Medicine, Universitair Ziekenhuis Brussel, Vrije Universiteit Brussel, Belgium, Visiting professor, University of Zagreb, School of Medicine

Ivan Bolanča, dr. med., Klinička bolnica ''Sestre milosrdnice'' Zagreb, Zavod za humanu reprodukciju i en-dokrinologiju

Doc.dr.sc. Mario Ćorić, dr. med., docent Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu, Klinika za ženske bolesti i porode, KBC Zagreb, Zavod za ginekološku kirurgiju i uroginekologiju

Tarek El-Toukhy, MBBCh MSc MD MRCOG, Consultant in Reproductive Medicine, Guy’s and St Thomas’ Hospital, London Honorary Senior Lecturer, King’s College London United Kingdom

Prof. dr. sc. Davor Ježek, dr. med., redoviti profesor Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu, Zavod za histologiju i embriologiju, Klinički zavod za transfuzijsku medicinu i transplantacijsku biologiju, KBC Zagreb

Prof. dr. sc. Dinka Pavičić Baldani, dr. med., izvanredni profesor Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu, Klinika za ženske bolesti i porode, KBC Zagreb, Zavod za ginekološku endokrinologiju i humanu repro-dukciju


5

Prof. dr. sc. Marina Šprem Goldštajn, dr. med., izvanredni profesor Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu, Klinika za ženske bolesti i porode, KBC Zagreb, Zavod za ginekološku endokrinologiju i humanu repro-dukciju

Prof. dr. sc. Velimir Šimunić, dr. med. redoviti profesor Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu, Poliklinika IVF

Prof.dr.sc. Snježana Škrablin, dr. med., redoviti profesor Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu, Klinika za ženske boles-ti i porode, KBC Zagreb, Zavod za perinatalnu medicinu

Doc. dr. sc. Lana Škrgatić, dr. med., docent Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu, Klinika za ženske bolesti i porode, KBC Zagreb, Zavod za ginekološku endokrinologiju i humanu reprodukciju


6

Posljednjih dvadesetak godina svjedoci smo velikog kliničkog napretka u humanoj reprodukciji. Nove spoznaje su olakšale postavljanje dijagnoze i liječenje bolesnica, ali su u isto vrijeme stvorile mnoštvo suprotstavljenih mišljenja i stavova o terapijskim i drugim postupcima u kliničkoj praksi. Navedeno se podjednako odnosi na metode pomognute oplodnje, kontracepciju i menopauzalnu medicinu.

Još uvijek postoji niz dilema o optimalnom pristupu u dijagnostici i liječenju bole-snica s različitim stupnjevima oštećenja jajovoda. Poseban problem predstavljaju bole-snice sa sindromom policističnih jajnika, endometriozom i adenomiozom, čije smo neg-ativne uloge u reprodukciji žena spoznali tek posljednjih godina. Brz razvoj i pri mjena endoskopskih tehnika, laparoskopije i histeroskopije, uvelike je olakšao dijagnostič-ki i terapijski pristup mnogim stanjima koja utječu na reprodukciju. Međutim njihova nekritična uporaba može i negativno utjecati na plodnost žena. Optimalna obrada i liječenje žena sa spontanim pobačajima teme su brojnih diskusija, ali i suprotstavljenih mišljenja i stavova.

Poznato je da se u Republici Hrvatskoj sve više produbljuje demografska kriza. Iako su ključni elementi demografskog rasta gospodarski razvoj i poticaj društva na rađa-nje, pouzdana kontracepcija i metode pomognute oplodnje važan su doprinos očuvanju reprodukcijskog zdravlja i porastu nataliteta. Nasuprot zemljama Europe koje su ost-varile pozitivno demografsko kretanje, u Hrvatskoj posljednjih godina ponovno opada korištenje hormonske kontracepcije. Objašnjavanjem primarne uloge kontracepcije u zaštiti reprodukcijskog zdravlja, nužno je potisnuti mitove i zablude koji su nerijetko prisutni i među liječnicima.

S ciljem približavanja aktualnih spoznaja iz ovog, brzo napredujućeg područja medi-cine, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu organizirao je Poslijediplomski tečaj stalnog medicinskog usavršavanja 1. kategorije „Kontroverze u humanoj reprodukciji, ginekološkoj endokrinologiji, kontracepciji i medicini u menopauzi“. Tečaj je organi-ziran u suradnji s uglednim stručnjacima iz područja humane reprodukcije s King's College iz Londona što znatno pridonosi suradnji ovih dviju sveučilišnih ustanova.

PREDGOVOR


7

Ovaj fakultetsko-nastavni priručnik prateći je edukacijski materijal navedenog tečaja i predstavlja trenutne kliničke i znanstvene spoznaje iz područja reprodukcijske medicine i neplodnosti do datuma pisanja. Uzimajući u obzir vrlo brzi razvoj ove dis-cipline važno je naglasiti da su iznesene spoznaje podložne promjenama. Informacije prikazane u ovom priručniku ne smiju se smatrati diktirajućim i isključivim smjerni-cama za postupke i liječenja. Namjera ovog priručnika je pružiti liječnicima i kliničkim embriolozima aktualne informacije iz ovog područja medicine.

Urednica:Prof. dr. sc. Dinka Pavičić Baldani, dr. med.


8

SadržajSuradnici 4Predgovor 6

1. Optimalan IVF/ICSI danas 11 Prof. dr. sci. Velimir Šimunić, dr. med.

2. Hysteroscopy and Salpingectomy before IVF 37 – how significant is the evidence? Mr Tarek El-Toukhy, MBBCh MSc MD MRCOG

3. The Freeze all strategy. What’s next? 45 Prof. Christophe Blockeel, MD, PhD

4. Adjuvants in IVF: Evidence for a Good Clinical Practice 75 Mr Tarek El-Toukhy, MBBCh MSc MD MRCOG

5. Habitualni – ponovljeni pobačaj – jesmo li napredovali? 81 Prof. dr. sc. Snježana Škrablin, dr. med.

6. Izazovi biosimilara u MPO-u: danas i sutra 89 Prof. dr. sc. Marina Šprem Goldštajn, dr. med.

7. Biopsija sjemenika u liječenju azoospermije 97 Prof. dr. sc. Davor Ježek, dr. med.

8. Sindrom policističnih jajnika – prečesto postavljena dijagnoza 107 i neuniformno liječeni poremećaj Prof. dr. sc. Dinka Pavičić Baldani, dr. med.

9. Endometrioza i reprodukcija – mijenjamo li pristup? 131 Doc. dr. sc. Vladimir Banović, dr. med.

10. Laparoskopska kirurgija duboke zdjelične endometrioze 137 Doc. dr. sc. Mario Ćorić, dr. med.

11. Adenomioza – dijagnostički izazov 149 Dr. sc. Maja Banović, dr. med.

12. Anomalije uterusa i utjecaj na reprodukciju – nove smjernice 153 Doc. dr. sc. Lana Škrgatić, dr. med.

13. Menopauzalna medicina, optimalano hormonsko nadomjesno 169 liječenje danas Prof. dr. sc. Velimir Šimunić, dr. med. i Prof. dr. sc. Marina Šprem Goldštajn, dr. med.


9

14. Nenormalna krvarenja iz maternice u reprodukcijskoj dobi i 189 perimenopauzi – uzroci i terapijski pristup Ivan Bolanča, dr. med.

15. Vulvovaginitis – dijagnostika i liječenje 203 Doc. dr. sc. Lana Škrgatić, dr. med.

16. Kome skraćenje pill-free intervala i produljena kontracepcija? 213 Prof. dr. sc. Dinka Pavičić Baldani, dr. med.

17. Individualni odabir hormonske kontracepcije 227 Prof. dr. Dinka Pavičić Baldani, dr. med.

18. Postupnik za nepravilna krvarenje uz korištenje OHK-a i HNL-a 243 Ivan Bolanča, dr. med.


10

11

OPTIMALAN IVF/ICSI DANAS

Prof. dr. sci. Velimir Šimunić, dr. med.

Poliklinika IVFPoliklinika za ginekologiju, porodništvo i reprodukcijsku medicinu, Zagreb

Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu


12

1. UVOD

Učestalost neplodnosti u neprestanom porastu. Danas je u većini zemalja 16 – 18 % parova neplodno ili je plodnost značajno umanjena. Uzroci neplodnosti prikazani su u Tablici 1.

Tablica 1. Uzroci neplodnosti

Ženski (30 %) Muški (30 %) Udruženi (40 %)

• anovulacije • neplodno sjeme • obostrani

• oštećenje tuba • opstrukcija • upale

• endometrioza • hipogonadizam • nerazjašnjeni

• miom • kromosomske abnormalnosti • dob > 42 god.

• upale • upale

• abnormalan uterus

• operacije

Neplodnost se liječi prema uzrocima, trajanju steriliteta i dobi bolesnika – indukci-jom ovulacije, mikrokirurškim i endoskopskim operacijama, liječenjem upale. Oko 70 % svih uzroka liječi se izvantjelesnom oplodnjom – in vitro fertilizacija (IVF) i intracito-plazmatska spermalna injekcija (ICSI). Smatralo se da je IVF liječenje za žensku, a ICSI za mušku neplodnost, međutim danas su indikacije za ICSI proširene. U početku, prije 35 godina, uspješnost IVF-a bila je 1 – 2 %, dok je ona danas zahvaljujući naprednim tehnologijama i principima, 40 – 50 % za žene mlađe od 35 godina (za jedan svježi embrio transfer – ET).

2. STANJA KOJA UMANJUJU PLODNOST I USPJEH IVF-a POVEZANA S PROBLEMIMA ŽENA

Kao u mnogim zemljama zapada, i u Hrvatskoj žene odgađaju rađanje prvog djeteta na 29 godina u prosjeku. Više od trećine se odlučuje za prvu trudnoću nakon 30., zato


13

se i kasni s dijagnozom neplodnosti, te se liječenje IVF-om započinje s prosječno 34,8 godina. Na slikama 1 i 2 prikazana su najčešća stanja koja za 30 – 50 % umanjuju rezultate IVF-a i utjecaj dobi žene na uspjeh IVF-a.

Dob (34.8 godina)

Debljina (<50%)

Mršavost (8-10%)

Alkohol (15-20%)

Pušenje duhana (30%)

Droga (?)

Kofein, Tein (30-40%)

Sinergizam navedenih čimbenika (70%)

Svaki čimbenik – 50% uspjeha 10

20

30

40

50

Stopa kliničkih trudnoća %

< 30 30-34 35-39 40-44 ≥ 44

dob/godine

• rezerva jajnika • euploidnost oocita • poor response

• endometrioza / adenomioza • receptivnost endometrija

< 38 g. ≥ 38 g. TR

12 oocita TR

25 oocita

- 35 %

Slika 1. Stanja koja umanjuju

rezultate IVF-a

Slika 2. Utjecaj dobi žene

na uspjeh IVF-a

2.1. Dob

Dob žena najsnažnije je udružena s padom uspjeha IVF/ICSI-a, što pokazuje učestalost kliničkih trudnoća i stopa živorođenosti (engl. clinical pregnancy rate – CPR i live birth rate - LBR), te učestalost spontanih abortusa – pobačaja (SAB) (Slika 3).

• ista učestalost posljednjih 20 godina • dob

• kvaliteta oocita / embrija

oocite ab. spont. dob (g) ab.spont.

1-3 16,9% < 34 18,4%

4-9 14,4% 35-37 23,1%

10-14 13,7% 38-39 29,6%

≥ 15 13,5% 40-42 40,6%

25 30 35 40 45 50 dob/godine

5

10

15

20

25

AMH pmol/L

AFC AFC

AMH

ukupan broj folikula

Rođenje Menarhe

2ML 300.000 150.000 25.000 10.000 0

visoki uspjeh IVF-a

rizik neuspjeha

dob

aneuploidija oocita

< 35 g 23% 35-39 g 50% > 40 g 90%

nenormalne blastociste

40%

smanjenarezervajajnika

nenormalnostimitohondrija

Slika 3. Uspjeh IVF-a ovisno o dobi žene Slika 4. Smanjenje funkcije jajnika ovisno o dobi

Razlozi su poznati. Žena se rađa s konačnim brojem jajnih stanica (oocita) koje se neprestano probiru i troše. Ukupan im se broj drastično umanjuje nakon 35. godine, a istovremeno su preostale oocite sve češće kromosomski nekompetentne (aneuploidne) (Slika 4).


14

Poslije 40. godine života 80 – 90 % oocita je aneuploidno, uz učestale abnormalno-sti mitohondrija. Na dobni pad kvantitete i kvalitete oocita vrlo precizno ukazuju biljezi (markeri) pričuve jajnika. Markeri rezerve jajnika jesu:

• broj antralnih folikula (engl. antral follicular count – AFC),• antiMüllerov hormon – AMH.

Oni su danas i glavni putokaz kliničaru za odabir protokola i doze lijekova za stim-ulaciju ovulacije. Kada oba partnera imaju više od 41 godine, trudnoća se postiže 5 puta teže.

2.2. Debljina

Debljina i pretjerana mršavost umanjuju uspjeh IVF-a za 30 – 50 %. U populaciji žena koje liječe neplodnost 20 – 25 % su debele (BMI ≥ 30 kg/m2), a 6 – 7 % su pretjerano mršave (BMI ≤ 18 kg/m2). U takvih osoba otežana je stimulacija ovulacije, slabija je kvaliteta postupka IVF i češći su spontani pobačaji. Muška debljina rezultira supfertilnim sjemenom. Brojne su preporuke da se IVF-om liječe parovi tek kada se korigira i optimizira tjelesna težina. Redukcijom 10 % tjelesne težine značajno se po-visuje uspjeh IVF-a. Navedeni pokazatelji još su izraženiji kada je debljina udružena sa sindromom policističnih jajnika (PCOS).

2.3. Ostali vanjski čimbenici

Brojni vanjski čimbenici i štetne navike mogu umanjiti plodnost žena i muškaraca, te umanjiti uspjeh IVF-a. Ti epigenski čimbenici (epimutacije) samo su nabrojeni, uz napomenu da su često višestruko zastupljeni u neplodnog para. Takav sinergizam je razlog da za živorođeno IVF dijete trebamo 2 – 3 puta više postupaka. Uz već spome-nute epimutatore – pušenje duhana, kofein, tein, droge, anabolici – to dodatno jesu:

• okolinski: o kemikalije, * fitoestrogeni, o insekticidi, * kozmetika, o pesticidi, * UV zračenje, o toluen, * mobitel, o etilen oksid, * visoka i niska temperatura,


15

o bisfenol, * pogrešna hrana,• kadmij, olovo, živa.

Gore navedeni disruptori i toksini imaju snažniji negativni učinak na spermiogen-ezu. Dugotrajni kontakt s okolinskim štetnim čimbenicima može umanjiti plodnost za 30 – 50 %.

2.4. Nedostatak vitamina D

Postoje dokazi da deficit vitamina D umanjuje uspjeh IVF-a, umanjuje rezervu jajni-ka, povisuje učestalost spontanih pobačaja i pogoduje nastanku i rastu mioma. Prema vrijednostima metabolita 25 hidroksi (OH), vitamina D definira se:

• deficit vitamina D → 25 OH vitamina D < 20 ng/ml (50 nmol/L),• insuficijencija vitamina D → 25 OH vitamina D 20 – 30 ng/ml,• normala → 50 – 125 nmol/L.

Prema Polyzosu deficit vitamina D umanjuje CPR za 40 – 50 % (OR 0,61 (0,39 – 0,95). Liječenje je 800 – 1000 IU/dnevno vitamina D, pa i viša doza ne škodi. Ovi nalazi nisu konzistentni i nedavno su objavljena istraživanja u kojima deficit vitamina D ne umanjuje rezultate IVF-a. Ipak, savjetuje se selektivni probir.

2.5. Supklinički hipotiroidizam (SHT)

U današnjoj reprodukcijskoj medicini nedvojben je značaj kliničke i supkliničke hi-potireoze (SHT). Postoje dokazi o povezanosti SHT-a sa stanjima:

• neplodnost (anovulacije i nerazjašnjena),• rani SAB,• IVF – niži LBR,• poremećaji u trudnoći,• poremećaj neurorazvoja fetusa,• ne utječe na rezervu jajnika.

Općenito je prihvaćena gornja granica za TSH od 4,2 mIU/L, a supklinički hipo-tiroidizam se definira: TSH > 4,5 mIU/L uz normalan fT4. Tada je incidencija SHT-a 6 – 8 %. Doprinos SHT-u daju i povišena protutijela – anti-TPO autoimunitet (učestalost 10 – 12 % populacije).


16

Predložene su i maksimalno dopustive vrijednosti TSH u serumu u pojedinim etapa-ma trudnoće:

• I. trimestar 2,5 mIU/L,• II. trimestar 3,0 mIU/L,• III. trimestar 3,5 mIU/L.

Prema tim kriterijima učestalost gestacijskog SHT-a je 20 %. Ugledne svjetske stručne udruge preporučuju primjenu Levothyroxina u sljedećim okolnostima:

• TSH > 4,0 mIU/L,• TSH > 2,5 mIU/L uz: o ranu trudnoću, o liječenje neplodnosti IVF/ICSI, o povišena anti-TPO.Ipak, zbog nekonzistentnih nalaza nema konsenzusa o generalnom probiru za sup-

klinički hipotiroidizam, niti za liječenje bolesnica s TSH 2,5 – 4,0 mIU/L.

2.6. Prirodne stanice ubojice

Interes za prorodne stanice ubojice (engl. Natural killer cells – NK-cells) (uterinog ili krvnog podrijetla) nastao je zbog pretpostavke da te vrste limfocita sudjeluju u im-plantaciji i imunoj kontroli rane trudnoće. Za sada ne postoje dokazi o ulozi prirodnih stanica ubojica u reprodukciji, niti o ikakvoj koristi imunoterapije za poboljšanje IVF rezultata i smanjenje nerazjašnjivih gubitaka trudnoća. Pojam o preaktivnom imunom sustavu koji se može prikazati visokim prirodnim stanica ubojicama ostaje opsolentan. Stoga se i dalje analiza prirodnih stanica ubojica i primjena imunoterapije smatraju eksperimentalnim.

2.7. Trombofilije

Sklonost pojačanom zgrušavanju krvi (trombofiliji) ima opći zdravstveni rizik (ven-ska tromboembolija – VTE i arterijska tromboembolija - ATE), te mogući negativni učinak na reprodukciju i trudnoću. Trombofilije mogu biti genske, nasljedne i stečene. Tradicionalno je mišljenje da koagulacijski defekti mogu biti uzrok periimplantacijskih pogrešaka i ponavljanih spontanih pobačaja.


17

2.7.1. Antifosfolipidni sindrom (APS – stečene trombofilije)

Povišena protutijela – (engl. antiphospholipid antibodies - APA) mogu biti udružena s reprodukcijskim poremećajima što se manifestira:

klinički kriteriji• tromboza,• 3 spontana pobačaja < 10 tj. trudnoće,• smrt fetusa > 10 tj. trudnoće,• eclampsija / insuficijencija placente

laboratorijski kriteriji* lupus anticoagulant – LAC,* anticardiolipin antibodies – ACA,* anti-β2 glycoprotein I.

2 pozitivna nalaza / razmak 12 tj.

Svjetske stručne udruge i relevantna dosadašnja istraživanja nisu dokazali da APA utječe na rezultate IVF-a (LBR OR 1,07 (0,66 – 1,75). Današnji je konsenzus da nije potreban, ni indiciran opći probir za antifosfolipidni sindrom, već je pretraživanje na njega indicirano samo uz pozitivne kliničke kriterije.

2.7.2. Urođene, genske trombofilije

Nasljedne, inherentne trombofilije povisuju rizik za tromboze. Takvi defekti koagu-lacije učestaliji su u ponavljanih poremećaja implantacije (engl. recurrent implantation failure - RIF) i u IVF populaciji.

Na njih mogu ukazivati:

• 3 visokokvalitetna ET-a – bez trudnoće,• više od 10 embrija – u više ET-a – bez trudnoće,• ≥ 3 spontana/ponavljana pobačaja,• patološka stanja u kasnoj trudnoći.

Probir za trombofilije potreban je uz kliničke kriterije prema Američkom društvu za reprodukcijsku medicinu - ASRM). Također je utvrđeno da liječenje IVF-om značajno povisuje rizik za venske tromboze u stanjima:

• IVF trudnoća OR 4,3 (2,0 – 9,4),• IVF trudnoća I. trimestar OR 9,8 (6,7 – 14,3),• Sindrom ovarijske hiperstimulacije – OHSS OR 5,4 (2,1 – 13,7),• OHSS i IVF trudnoća OR 14,5 (6,8 – 16,1).


18

Navedene činjenice stvorile su u struci velik entuzijazam za često nekritičnu primjenu niskomolekularnog heparina (NHM) (samog ili uz aspirin). Nalazi brojnih istraživanja o koristi primjene heparina u IVF postupcima, različiti su i kontroverzni. Opservacijske studije koje su analizirale populacije rizične za VTE te bolesnicama u postupku IVF-a s genskim i stečenim trombofilijama, ukazuju na značajno poboljšanje rezultata uz primjenu heparina (LBR OR 2,64 (1,84 – 3,80). Nasuprot tome, random-izirana klinička istraživanja (engl. randomised clinical trials - RCT) i više Cochrane meta-analiza dokazale su da heparin ne poboljšava IVF rezultate, niti ne umanjuje učestalost spontanih pobačaja (LBR OR 1,27 (0,89 – 1,81).

Zbog proturječnosti, za primjenu NMH-a ne postoji konsenzus, a indikacije za primjenu heparina jesu:

• obiteljska i (ili) osobna anamneza o VTE/ATE,• dokazana trombofilija za: o deficit antitrombina, o protrombin mutacije, o mutacije Faktora V Leiden,• IVF liječenje s: o OHSS i prisutnim ascitesom, o OHSS i trudnoća, o višeplodne trudnoće, PCOS.

Zanimljivo, sve značajnije (opservacijske i RCT) studije su dokazale da je primjena heparina neučinkovita u smanjenju učestalosti spontanih pobačaja nakon IVF liječenja (Tablica 2).

Tablica 2. Utjecaj primjene nisko-molekularnog heparina na stopu živorođene djece i učestalost spontanih pobačaja

Opservacijske studije RCTLBR* RR 2,64 (1,84 – 3,80) RR 1,27 (0,89 – 1,81)

SAB** RR 0,84 (0,49 – 1,43) RR 0,77 (0,24 – 2,42)

*LBR – engl. live birth rate, stopa živorođene djece; **SAB – spontani abortusi.


19

2.8. Utjecaj kirurških zahvata na uspjeh IVF-a

Danas se željena trudnoća i prvi porođaj odgađaju na 29. do 30. godinu. Zato se i neplodnost utvrđuje kasnije, a liječenje IVF/ICSI-em počinje prosječno s 34 godine. U četvrtoj dekadi života sve su učestalije bolesti spolnog sustava žene koje umanjuju plodnost i uspjeh liječenja. To su: oštećenja jajovoda, miomi, endometrioza i adeno-mioza. Posebno je visoka prevalencija abnormalnosti uterusa – polipi endometrija, endouterine adhezije (priraslice), septum i submukozni miom. Zato poneki stručnjaci preporučuju histeroskopiju u prvu crtu obrade neplodnosti i pripremu za IVF. Nesus-pektne abnormalnosti otkrivamo u 11 – 30 % žena koje se liječe IVF-om. Probirna ili terapijska histeroskopija obavlja se danas u 60 do 70 % bolesnica prije IVF postupka. Obrada bolesnica prije IVF postupka prikazana je na slici 5, a abnormalnosti koje se prije IVF postupka mogu otkriti histeroskopijom na slici 6.

anamneza dob ITM m. ciklus spermiogram

Obrada prije IVF-a

testovi • hepatitis • HIV

ginekološki pregled mikrobiologija

Klamidija

DNKfragmentacijski

indeks (DFI)

hormoni

kromosomi

hormoni

• AMH • FSH, E2, PRL • TSH

Transvaginalni ultrazvuk Broj antralnih folikula (AFC)

3D ultrazvuk

sono histerosalpingografija

Histeroskopija

Cerviks • stenoza, nenormalnosti, duljina

Kavum uterusa • kronični endometritis

• endometrij – mikrobiologija, histologija• endometralne adhezije – sinehije

• polipi• submukozni miomi

Priprema za embrio transfer

• dimenzije, mjesto za embrio transfer• Ozljeda endometrija (engl. scratching)

• Ispiranje endometrija

Slika 5. Obrada bolesnica prije IVF-a Slika 6. Abnormalnosti koje se prije IVF-a

mogu otkriti histeroskopijom

ITM- indeks tjelesne mase; AMH – anti Mullerov hormon; FSH- folikulostimulirajući hormon; E2 – estra-diol; PRL – prolaktin; TSH – tireotropni hormon, TV UZV – transvaginalni ultrazvuk; AFC – broj antralnih folikula; 3D UZV – trodimenzionalni ultrazvuk, HSG – histerosalpingografija; SIS – ultrazvučna pretraga s fiziološkom otpinom; DFI - DNK fragmentacijski indeks

Dokazano poboljšanje uspjeha IVF-a donose sljedeći kirurški zahvati:

• salpingektomija hidrosalpingsa OR 2,31 (1,48 – 3,62),• polipektomija OR 2,10 (1,5 – 2,9),• resekcija septuma uterusa OR 2,67 (1,2 – 3,6),• enukleacija sumukoznog mioma OR 2,03 (1,1 – 2,8),• ablacija endometrioma (>4 cm) OR 1,76 (1,1 – 2,8).


20

Nije konzistentno dokazano da operacija mioma na svim lokacijama poboljšava re-zultate IVF-a (OR 1,67 (0,75 – 3,72)). Oprečni su nalazi o kirurgiji intramuralnih mioma (IM) koji ne kompromitiraju šupljinu uterusa, odnosno endometrij. Današnje je mišlje-nje da IM miome manje od 3/5 cm ne treba odstraniti ako ne hendikepiraju endometrij.

Donnez i suradnici su predložili medikamentno liječenje mioma (intermitentno 6 – 12 mjeseci) ulipristal acetatom (UPA 5 – 10 mg). Takvo liječenje može služiti za odgodu operacije kao priprema za IVF, odnosno spontanu trudnoću, jer dugotrajno reducira veličinu svih mioma za 50 % njihovih volumena.

2.9. Endometrioza

Učestalost endometrioze u neplodnih bolesnica je 30 – 40 %, a u populaciji koja se liječi IVF-om prevalencija endometrioze je 10 – 18 %. Kako se endometrioza pojavljuje u sve ranijoj životnoj dobi, smatra se da će se polovica oboljelih žena u konačnici liječiti IVF-om.

Posljednje desetljeće brojne su rasprave i kontroverzna mišljenja o učinku endome-trioze na plodnost, na rezultate liječenja, kao i o mjestu kirurgije u liječenju neplodnih žena s endometriozom. Različiti rezultati studija glede utjecaja endometrioze na ishod IVF-a prikazani su u Tablici 3.

Tablica 3. Različiti rezultati studija glede utjecaja endometrioze na ishod IVF-a

Endometrioza – negativan učinak na plodnost i IVF• plodnost 2 do 3 puta niža

• slabiji uspjeh IVF-a za 50 %

- CPR* – OR 0,46 (0,28 – 0,74)

- SAB** – OR 1,7 (1,1 – 2,6)

• kirurgija poboljšava rezultate

Hughes, 1993.

Omland, 2005.

Vercellini, 2005.

Simon, 1994.

Barnhart, 2002.Endometrioza – isti uspjeh IVF-a; kirurgija ne poboljšava IVF


21

• endometrioza vs. kontrola

- ista rezerva jajnika/AMH***

- isti broj oocita, odgovor na stimulaciju ovulacije

- isti FR****, EQ*****, CPR*

- isti receptivitet endometrija

• kirurgija endometrioma ≤ 4 cm

- ne poboljšava IVF

Jacobson, Cochrane, 2010.

PC-ASRM, 2012.

Donnez, 2015.

Garcia – Velasco, 2009.

ESHRE, 2014.

Somigliana, 2015.

*CPR – engl. clinical pregnancy rate, stopa kliničkih trudnoća; ** SAB – spontani abortusi;

***AMH – antiMüllerov hormon; ****FR – engl. fertilization rate, stopa fertilizacije; *****EQ –

engl. embryo quality, kvaliteta embrija

Očit je zaključak novih studija i meta-analiza da kirurški zahvat prije IVF-a ne po-boljšava uspjeh. Kirurgija endometrioze (uglavnom endometrioma) više oštećuje jajnik od same endometrioze i dokazane posljedice jesu:

• niža rezerva jajnika (pad AMH za 10 pmol/L),• slabiji odgovor na stimulaciju ovulacije (za 40 – 50 %),• rizik istrošenosti jajnika – 15 %,• rizik recidiva – za 2 godine je 20 % / za 5 godina je 40 – 50 %,• značajan je pad uspješnosti IVF-a kada se obavlja: o operacija obostranih endometrioma (CPR OR 0,34 (0,1 – 0,9)), o ponovna operacija endometrioma (recidiva) (CPR OR 0,29 (0,15 – 0,86)). o Rezultati kasnijeg IVF-a niži za 70 %.Iz navedenog proizlazi da operacija uznapredovale endometrioze, odnosno obo-

stranih endometrioma, umanjuje uspjeh kasnijeg liječenja IVF-om za 50 – 60 %. Pri-hvaćen je konsenzus da je uputno mlađim ženama s endometriozom koje nisu još spremne za rađanje, preporučiti elektivno očuvanje vlastite plodnosti, ili tzv. „self donation“ oocita.

Preprouka za primjenu kirurgije u liječenju endometrioze je kod prisutnih slijedećih nalaza:

• simptomatska – dokazana endometrioza: o bol i izraženi simptomi, o nalaz endometrioze kod dijagnostičke laparoskopije,


22

• endometriomi veći od 4 cm,• nakon neuspješnog liječenja IVF-om ili inseminacijom,• nakon samo-donacije

Karakteristike IVF-a liječenja kod endometrioze jesu:

• odgovor na stimulaciju ovulacije je isti u oba jajnika (s i bez endometrioze),• dobivene oocite su kompetentne uz istu stopu oplodnje, kvalitetu embrija, stopu implantacije i stopu kliničkih trudnoća, • rizici zahvata su 2 do 4 %: o endometriom otežava aspiraciju, o ozljede i upala, o ruptura ciste uz kemijski peritonitis, o kontaminacija folikularne tekućine.

Nije dokazano da IVF uz endometriozu može dovesti do progresije endometrioze, komplikacija u trudnoći ili potaknuti okultnu malignost. Adenomioza ima učestalost 10 – 15 % i umanjuje uspjeh IVF-a za 30 %. Postoje preporuke za potpunu eksciziju adenomioze. Takva složena operacija obavlja se samo u tercijarnim Klinikama.

2.10. Endometrijski polipi

Učestalost polipa endometrija je ovisno o dobi žene 15 – 30 %. U žena koje neplo-dnost liječe IVF-om polipe nalazimo u 6 – 10 % bolesnica bez simptoma. Polipi manji od 10 mm imaju 70 – 80 % vjerojatnosti za spontanu regresiju, dok je za to značajno manja šansa ako su veći od 15 mm. Postoje dokazi da polipi endometrija manji od 20 mm ne utječu na implantaciju i stopu kliničkih trudnoća uz IVF.

Nema konsenzusa o postupku prema veličini polipa. Preporučuje se do 3 mjeseca pasivnog postupka prije polipektomije, freeze all postupak uz polipe u svježem IVF ciklusu, ali neki preporučuju polipektomiju i u IVF ciklusu i nekompromitirani embrio transfer (ET).

2.11. Intrauterine adhezije – sinehije

Na intrauterine priraslice nailazimo najčešće poslije kirurških zahvata i kiretaža (20 – 30 % bolesnica). Učestalost priraslica u žena bez simptoma koje se liječe IVF-om je 2 – 16 %. Kod prisutnih priraslica menstruacije su oskudnije ili dolazi do uterine


23

amenoreje (Ashermanov sindrom). Uzroci priraslica unutar kavuma uterusa jesu: dublja ozljeda endometrija elektrokirurškim zahvatima, zahvatima kod abortusa ili carskog reza ili upala – endometritis.

Kako se priraslice ne vide UZV-om, preporučuje se histeroskopija i rješavanje priraslica, te privremeno postavljanje uterinog uloška (IUD) uz antisinehijski gel. Poslije takvog zahvata povisuje se vjerojatnost IVF trudnoće, odnosno stope kliničkih trud-noća (OR 1,57 (0,98 – 2,11)). Uterine abnormalnosti su česte (20 – 25 %) i u bolesnica bez simptoma, pa i bez znakova na ultrazvučnim pretragama (UZV 2D, 3D, sono HSG).

2.12. Kronični endometritis

Postoje dokazi da kronična upala endometrija može kompromitirati rezultate IVF-a. Istraživanja o učestalosti kroničnog endometritisa nisu konzistentna, te je objavljena incidencija od 30 do 40 %, ali i beznačajna pojavnost od 2,8 %. Dijagnoza se postavlja patohistološkim pregledom uzorka endometrija (endometrijska biopsija, histerosko-pija) i/ili mikrobiološkom analizom. Nekonzistentna su mišljenja o značaju i liječenju najčešćih uzročnika: enterokok (30 %), mikroplazma/ureaplazma (30 %), E. coli (20 %) i klamidija (8 %). Postoje mišljenja da većinu koloniziranih uzročnika, osim klam-idije, i nije potrebno liječiti (ako su oni u cervikalnom brisu ili endometriju). Cicinelli i suradnici dokazuju značajno poboljšanje rezultata IVF-a nakon liječenja endometritisa – stopa kliničkih trudnoća nakon liječenog endometritisa od 65,2 % nasuprotno neli-ječnom endometritisu od 33 %, a stopa abortusa nakon liječenog endometritisa od 4% nasuprotno 20 % nakon neliječenog endometritisa. Pinto je utvrdio da endometritis remeti kontrakcije uterusa i peristaltiku endometrija. Današnji konsenzus temeljen na znanstvenim kontroverzama ustvrđuje da liječenje kroničnog endometritisa ne povisu-je značajno plodnost niti stopu kliničkih trudnoća u IVF-u (OR 1,45 (0,77 – 2,75)).

2.13. Endometrijska ozljeda – poboljšanje receptivnosti

Receptivnost endometrija danas je najvažniji čimbenik uspjeha IVF-a. Smatra se da postupci s endometrijem u ciklusu koji prethodi IVF-u, potiču ekspresiju citokina i čimbenika implantacije čime se poboljšava receptivnost i stopa kliničkih trudnoća. Postupci su nježna površna ozljeda endometrija (scratching) ili histeroskopsko ispiran-je kavuma uterusa.

Cochranova sistematska meta-analiza utvrdila je poboljšanu stopu implantaci-ja, stopu kliničkih trudnoća i stopu živorođene djece nakon takvog postupka. Iste je godine druga meta-analiza ukazala na poboljšanje gore navedenih rezultata, ali bez


24

značajnosti za stopu živorođene djece (OR 1,70 (0,89 – 2,11)). Iako do danas nije postignut konsenzus o koristi postupaka s endometrijem, da-

nas je sve više autoritativnih preporuka za njega. Korist je i od kombinacije ozljede endometrija u kombinaciji s primjenom eseja za određivanje receptivnosti endometrija (engl. endometrial receptivity assay - ERA).

2.14. Debljina receptivnog endometrija

Normalan, receptivan endometrij pravilno zrije te prije ovulacije ima sljedeće osobine:

• debljina 9 – 14 mm,• trolinijski izgled,• volumen ≥ 2 ml.

Nema konsenzusa o najtanjem ili najdebljem endometriju koji priječi implantaciju i trudnoću. Najčešće se ističu vrijednosti manje od 7 mm odnosno ≥15 mm, iako se trudnoće postižu s endometrijem tanjim od 6 mm, ali i debljim od 19 – 20 mm. Nepo-voljnu debljinu endometrija nalazimo u 10 – 20 % bolesnica.

Također su proturječni nalazi o učinkovitosti lijekova za poboljšanje kvalitete en-dometrija – aspirin, viagra, pentoksifilin, vitamin E i čimbenik koji stimulira koloniju granulocita (engl. ganulocite colony stimulating factor – G-CSF).

Okolnosti u kojima je ponekad teško postići optimalan endometrij su:

• sindrom policističnih jajnika (PCOS),• kronični endometritis.

2.15. Peristaltički valovi endometrija

Česti anterogradni i retrogradni peristaltički valovi endometrija umanjuju vjerojat-nost trudnoće poslije embrio transfera (ET). Uzroci pojačane kontraktilnosti su: sti-mulacija ovulacije, visok estradiol (E2) i porast oksitocina. Peristaltika je ubrzana uz prisutne endometriozu, miome, kronični endometritis i težak ET.

Franchin i suradnici utvrdili su značajnu razliku u stopi trudnoća u tijeku (engl. ongoing pregnancy rate – OPR) ovisno o broju peristaltičkih valova u minuti (Tablica 4).

Tablica 4. Stopa trudnoća u tijeku ovisno o broju peristaltičkih valova u minuti


25

peristaltički valovi u min≤3 >5

OPR* 53 % 14 %

* stopa trudnoća u tijeku (engl. ongoing pregnancy rate – OPR)

Čini se da se na smanjenje utjecaja peristaltičkih valova može utjecati nježnim ET-om, transferom blastociste (5./6. dan od aspiracije), primjenom atosibana i ne-steroidnih antireumatika (NSAID). Kako ne postoji dovoljno randomiziranih kontroli-ranih studija, za navedene pretpostavke ne postoji konsenzus.

3. STANJA KOJA UMANJUJU PLODNOST I USPJEH IVF-a POVEZANA S PROBLEMIMA MUŠKARACA

3.1. DNK fragmentacija spermija

Oksidativni stres odnosno neravnoteža reaktivnih vrsta kisika (engl. reactive oxy-gen species - ROS) mogu oštetiti deoksiribonukleinsku kiselinu (DNK) spermija. DNK fragmentacijski indeks – DFI >30 % udružen je s nižom plodnošću i pratilac je muškog i nerazjašnjenog steriliteta. Postoje dokazi o slabijem uspjehu metoda medicinski po-mognute oplodnje (MPO) uz povišen DFI (Tablica 5).

Tablica 5. Uspjeh MPO ovisno o DFI

CPR* DFI >30 %** KontrolaIUI***

IVF****ICSI*****

SAB******

1,3 %17 %32 %35 %

12,5 %36 %35 %18 %

CPR – engl. clinical pregnancy rate, stopa kliničkih trudnoća; **DFI – DNK fragmentacijski indeks; *** IUI – intrauterina inseminacija; **** IVF – in vitro fertilizacija; *****ICSI – intracito-plazmatska injekcija spermija; ******SAB – spontani abortusi

Osman i El-Toukhy utvrdili su da intracitoplazmatska injekcija spermija (ICSI) ne


26

umanjuje neuspjeh kod povišenog DFI-a. Danas se smatra da DFI testiranje nije za rutinsku uporabu, već da se provodi samo uz indikacije.

3.2. Kirurgija varikokele

Odnos struke prema značaju i operacijama varikokele često se mijenjao u po-sljednjih 30-tak godina. Od ranijeg entuzijazma za učinkovitost kirurgije ili emboli-zacije izražene varikokele, do nepovjerenja u rezultat i ponovne postupne reafirmacije te jednostavne metode liječenja muške neplodnosti. Također, različit je stav urologa i ginekologa. Najčešće se danas preporučuje operacija u sljedećim okolnostima:

• neplodno sjeme (2 – 3 analize),• samo palpabilna varikokela,• smetnje – bol, povećan testis, deficit androgena,• mlađa dob,• postojanje partnerice.

Iako je nekoliko Cochraneovih meta-analiza objavljenih 2004. i 2006. godine (2004/2006) utvrdilo da operacije varikokele nema učinka u smislu poboljšanja fetil-nosti, zadnja preporuka Američkog društva za reproduktivnu medicinu ukazuje da operacija varikokele ipak može poboljšati stopu kliničkih trudnoća. Za postizanje de-finitivnog konsenzus potrebni su konzistentni rezultati dobiveni u randomiziranim kon-troliranim studijama. Nedvojbena je uporaba ICSI-a kada je varikokela udružena sa ženskom neplodnošću. Stoga, kod od kombinirane neplodnosti operacija nije potrebna.

4. STIMULACIJA OVULACIJE

Stimulacija ovulacije (SO) može biti blaga i standardna i temelji se na primjeni go-nadtropina, agonista ili antagonista hormona koji potiče lučenje gonadotropina (engl. gonadotropin releasing hormone – GnRH), te lijekova za konačno sazrijevanje oocite. Optimalni ciljevi su 5 – 7 odnosno 8 – 15 oocita dobivenih za oplodnju. Od ključne su važnosti odrediti početnu i ukupnu dozu lijekova, gonadotropina, postići željenu kvantitetu i kvalitetu oocita i izbjeći rizike. Kod primjene SO-a personalizacija dolazi do punog izražaja jer se treba temeljiti na dobi, indeksu tjelesne mase (ITM), rezervi jajni-ka, ali i iskustvu ginekologa. Preporuke za primjenu početne doze lijekova koji sadrže gonadotropine slične su prihvaćenim modelima u svijetu (Slike 7 i 8). Temelj odluke je


27

utvrđena rezerva jajnika s razinom AMH-a i brojem antralnih folikula (AFC).

FSH i.j.

< 3 3 - 9

10-12

> 12

AMH pmol

> 25 9 - 20

4 - 9

< 4

50 - 100

300 - 400

200 - 300

100 - 225

AFC

1 - 45 - 9

10 - 20

> 20

≥ 18 < 1

DN DOZA FSH IU

Ø

< 30 30 - 35 > 40 36 - 40 dob g

< 25 25 - 30 > 35 31 - 35 BMI kg/m2

odustajanje

Kako odabrati početnu dozu gonadotropina? AFC AMH

HR prenaglašen

CPR 45-60%

normalan odgovor

CPR 35-45%

POR smanjen odgovor

CPR 15-18%

nema odgovora? CPR < 5%

40 40

20 20

10

2

9

1

ostalo protokol

• OHSS > 30% • metformin • cabergolin

• OHSS 15%

• OHSS 2-3%

• GH, androgens, E2

• odustajanje 70%

• freeze all

FSH 50-150 IU • antagonist • okidač agonista

• agonist/antagonist • letrozol

• agonist ili antagonist

FSH 100-250 IU

FSH 200-400 IU

• agonist/antagonist • donacija oocita

10 ooc.

5-6 ooc.

3-5 ooc.

Slika 7. Odabir početne doze gonadotropina

prema dobi, vrijednostima FSH i AFC

Slika 8. Preproučena stimulacija ovulacije prema

rezervi jajnika određenoj AFC-om i AMH-om

AFC – broj antralnih folikula; AMH – anti Mullerov hormon; CPR – stopa kliničkih trudnoća; HR – prena-glašen odgovor; POR – slab odgovor; GH – hormon rasta; OHSS – ovarijski hiperstimulacijski sindrom; FSH – folikulostimulirajući hormon

Osim utvrđene rezerve jajnika s razinom AMH-a i AFC-a temelj za odluku o odabiru lijekova su poznavanje osobina prirodnog ciklusa i ishodi prethodnih IVF postupaka. Kako duljina menstruacijskog ciklusa predviđa ishod IVF postupka prikazano je u slici 9. Odnos između trajanja prirodnog ciklusa i dana aspiracije jajnih stanica (engl. ovum pick-up – OPU) prikazan je na slici 10.

Duljina menstruacijskog ciklusa – prediktor IVF rezultata

duljina menstruacijskog ciklusa (dana) ≤ 25 28-29 30-34 > 34 dob 35,7 35 33,4 32,6

odustajanje 18,9% 10,4% 10,8%

CPR/OPU 22,7% 31,2% 36,1%

CPR/FET 24% 25,6% 31,4% 38,8%

OPU – engl. ovum pick up - aspiracija oocita; CRP – engl. clinical pregnancy rate - stopa kliničkih trudnoća; FET – engl. fozen embrio transfer - embrio transfer odmrznutih zametaka

1 10 23 1 20 35

18,9% 10,1%

22,7% 41,9%

12

OPU

15

OPU

OPU 10 11 12 12 13 14 15 14 15 16 17 18

% 60-70% 80%

dan

ciklus 23 24 25 27 28 29 30 32 33 34 35 36 dana

POR odustajanje

OHSS

40-50% 30%

-

6-8% 2% 8%

- 8% 35%

Trajanje prirodnog ciklusa i dan OPU

OPU – engl. ovum pick up – aspiracija jajnih stanicaPOR – engl. oor ovarian reserve – slaba ovarijska rezervaOHSS – ovarijski hiperstimulacijski sindom

80-90%

Slika 9. Utjecaj duljine menstruacijskog ciklusa

na ishod IVF-a

Slika 10. Odnos između trajanja prirodnog ciklusa

i dana aspiracije jajnih stanica


28

Prema vrijednostima AMH-a i AFC-a bolesnice svrstavamo u one slabog (engl. poor ovarian response - POR), normalnog i prenaglašenog visokog odgovora na stimulaciju ovulacije (engl. high response - HR). Kako predvidjeti odgovor određene bolesnice pri-kazano je u slici 11.

Predviđanje odgovora jajnika AMH ≤ 8 pmol/L 9-20 pmol/L ≥ 25 pmol/L AFC ≤ 5 6-18 ≥ 19

PR 20% NR 55% HR 25%

oocite ≤ 3 4 - 14 ≥ 15

dob > 38g kratak m. ciklus prije IVF onkofertilitet operacija bill. endometrioma trajanje neplodnosti bez trudnoća

normalne

karakteristike

dob - mlađe

dug m. ciklus

prije OHSS

hiperandrogenizam

PCOS

PR – slabi odgovor; NR – normalni odgovor; HR – prejak odgovor

Slika 11. Previđanje odgovora jajnika na lijekove koji se koriste za stimulaciju ovulacije

AMH – anti Mullerov hormon, AFC – broj antralnih folikula; POR – slabi odgovor

Dokazano je da AMH i AFC ukazuju na kvantitetu oocita, a ne i na kvalitetu. Imaju odličnu predikciju za POR i HR, dok je za IVF trudnoće najbolji prediktor dob žene.

Kod SO-a za izvantjelesnu oplodnju valja povezati broj oocita i vjerojatnost uspjeha. Optimalan broj je 7 – 15 oocita, a veći broj čini se ne povisuje rezultate. S povećanjem broja dobivenih oocita aspiracijom povisuje se udio nezrelih i aneuploidnih oocita (Slika 12).

10

20

30

40

50

60

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

Stopa kliničkih trudnoća %

BROJ OOCITA niska rezerva jajnika OPTIMALNO

Vrlo nizak uspjeh 5-15%

Porast uspjeha

Plato podjednak uspjeh

< 35 g.

35-43 g.

20-30% 40-60%

OHSS

nenormalnostikromosoma 23% 55%

-10%

IVF: koliko je oocita potrebno za uspjeh? 2 od 3

1. dob ≥ 40g ili drugi rizik za POR Stopa živorođene djece - 7%

• endometriom • prva ili ponovljena op. endometrioze

• AMH pad ≈ 10 pmol/L • ginekološke operacije • kemoterapija • kratki menstruacijski ciklus

2. ranije POR • ≤ 3 oocite • odustajanje

Stopa živorođene djece - 4% 3. niski biomarkeri ovarijske rezerve

• AFC < 5-7 folikuli • AMH < 3,5-7,8 pmol/L

ili dva puta ranije POR

Stopa živorođene djece - 0%

POR – Bologna criteria

Slika 12. Odnos između broja dobivenih oocita

aspiracijom i uspjeha IVF-a

Slika 13. Bologna kriterij za predviđanje slabog

odgovora jajnika na stimulaciju ovulacije


29

Mali broj oocita (<4) ukazuje na POR, kao i prikazani Bologna kriteriji (Slika 13). Na-vedeni su i okvirni rezultati iskazani kao stopa živorođene djece u toj skupini bolesnica.

Valja podsjetiti da je brojnim istraživanjima, meta-analizama i Cochrane meta-ana-lizama, dokazano da su rezultati i sigurnost svih preparata za stimulaciju ovulacije podjednaki:

• gonadotropini – FSH: o Menopur ®, Gonal F ®, Puregon ®, o Merional ®, Fostimon ®, o Elonva ®,• agonisti GnRH – Decapeptyl ®,• antagonisti GnRH – Cetrotide ®, Orgalutran ®.

Nema konsenzusa o najboljem postupku za POR. Posebno su zahtjevne bolesnice s prenaglašenim odgovorom na stimulaciju ovulacije. Takve su bolesnice s visokim rezervom jajnika. Visoka rezerva jajnika svojstvena je bolesnicama s policističnom morfologijom jajnika (engl. polycystic ovary morphology - PCOM ) i PCOS-om kojih u nas ima 20 – 30 % IVF populacije. Odnos između vrijednosti AMH u općoj populacije i kod bolesnica s PCOS prikazana je u slici 14. Za ocjenu utjecaja lijekova za stimu-laciju ovulacije u tih bolesnica može pomoći primjena poluautomatizirane ultrazvučne metode brojanja antralnih folikula (sono AVC ), dostupne na naprednim UZV strojevima (Slika 15).

AMH u dijagnozi PCOS/HR

Populacija AMH pmol/L

normalne 15-20 anovulacije 30-40 PCOM 50-60 PCOS

AMH pmol/L PCOS%

< 28 15% 28-78 25% > 78 60%

PCOS AMH

normalan c. 50 pmol/L

oligomenoreje 80 pmol/L

Amenoreje FSH najniži u PCOS

≥ 70

60%

120 pmol/L

Sono AFC u PCOS

Slika 14. Odnos između vrijednosti AMH općoj

populacije i kod bolesnica s PCOS

Slika 15. Sono AVC kod bolesnica s PCOS

Stimulacija ovulacije u PCOS/PCOM bolesnica često je zahtjevna i neuspješna.


30

Moguća je rana selekcija jednog dominantnog folikula koji inhibira preostalu kohortu ili nagli porast broja folikula odnosno umnažanje bez pravilnog zrenja (rasta) foliku-la. Obje abnormalnosti često završavaju otkazivanjem (engl. cancellation) postupka u takvom ciklusu. U 20 % PCOS pacijentica endometrij je uporno tanak, stanjuje se i mijenja strukturu, ostaje dakle nereceptivan.

Nove tehnologije kao što su izbjegavanje sindroma ovarijske hiperstimulacije (OHSS) i postupak zamrzavanja svih dobivenih jajnih stanica/embrija bez vraćanja embrija u stimuliranom ciklusu (engl. freeze all ) promijenile su pristup HR i bolesnicama s PCOS. Rizik OHSS je mali, a veći broj jajnih stanica (i više od 15) značajno povisuje uspjeh IVF-a u stopi zamrzavanja, stopi živorođene djece i kumulativnom rezultatu. Dokazano je da se s 15 i više oocita postiže maksimalan uspjeh (Slike 16 i 17).

oocite ≤ 34 god 35-37 god ≥ 40 god

1-3

4-6

7-10

11-14

15

15,3%

29,3%

35%

38,7%

40%

13%

24,3%

30,7%

34,7%

41%

4%

9,7%

12,7%

15,7%

17%

> 15 > 20

plato

pad

Broj oocita i stopa živorođene djece

1 - 5 6 - 13 ≥ 18oocite

25% 34,9% 40,4%23% 35,2% 44%

> 15

15,1%1 - 3

28,6% 33,6%15,3% 35% 40%

15 - 20

Stopa živorođene

djece

Kumulativna stopa trudnoća 33% vs 60,8%

17% 35,6% 42,7%

Pretjerani odgovor ne umanjuje stopu trudnoća

Više je bolje - more is better!?

Slika 16. Odnos između broja dobivenih jajnih

stanica i stope živorođene djece

Slika 17. Utjecaj broja dobivenih jajnih stanica na

uspjeh IVF-a

Dokazan je podjednak udio kvalitetnih oocita i vrhunskih zametaka u općoj popu-laciji i u bolesnica s PCOM/PCOS (37,3 % / 38,6 % / 34,5 %).

Primjenom antagonista GnRH, agresivnije ovarijske stimulacije i novih tehnologija, ostvaruje se nova filozofija IVF-a – „više oocita je bolje“ (Slika 18). Ona je omogućena izbjegavanjem rizika, poboljšanom kriopohranom i odličnim rezultatima odmrznutog ET-a u kasnijem prirodnom ciklusu.


31

Više je bolje – nova filozofija

Zaštita odporasta P4

Agresivnija ovarijska stimulacija

Više oocita u M II antagonisti

alati za izbjegavanje OHSS

poboljšanozamrzavanje

freeze all strategija

manje odustajanja

više zamrznutihoocita/embrija

kulturablastocista

Mogućnost - selekcije embrija - PGS - preservacija fertilnosti

SET

NC ET receptivni endometrij

Viša stopa • kliničkih trudnoća • živorođene djece

bolji perinatalni ishod

viša kumulativnastopa živorođene

djece

Donacijski program • sharing oocita • više primatelja

Slika 18. Nova filozofija u stimulaciji ovulacije – više je bolje

5. POVIŠEN PROGESTERON UMANJUJE IVF USPJEH

Razina serumskog progesterona (P4) u folikularnoj fazi stimuliranog ciklusa treba biti niža od 1,5 ng/ml, odnosno 4,77 nmol/L. Povišenje bazalnog P4 nalazimo u 12 % IVF ciklusa, a preovulacijski P4 (2. dan / dan hCG-a) dva dana pred ovulaciju otkrivamo u čak 20 % ciklusa. Povišen progesteron udružen je s višim E2 i većim brojem oocita. Pokazano je da je uz povišen P4 niža stopa kliničkih trudnoća za 10 % (OR 0,64 CI 0,54 – 0,76). Čini se da je povišen P4 ostvaruje lošiji na ET 3. dan nego na dan ET blastociste.

Bazalni P4 povišen je kao rezidualni (od prethodnog ciklusa) poremećaj ste-roidogeneze, a preovulacijska elevacija P4 izraz je preuranjene luteinizacije. Obje po-jave mogu prepoloviti uspjeh IVF-a (OR 0,53 CI 0,38 – 0,72). Nisu potvrđena mišljenja da kultura i ET blastociste, te pretjeran odgovor na stimulaciju ovulacije, ublažava-ju negativni učinak povišenog P4. Na visoki bazalni P4 interveniramo antagonistima GnRH i odgodom stimulacije ovulacije, a u slučaju visokog preovulacijskog P4 postu-pak usmje ravamo na freeze all strategiju. Današnji je konsenzus da progesteron treba mjeriti i izbjegavati njegov prijevremeni porast.


32

6. PROTOKOLI KOD VISOKOG RIZIKA ZA HIPERSTIMULACIJU OVARIJA

Hiperstimulacija jajnika – OHSS pojavljuje se u ozbiljnom obliku u 1 – 5 % IVF postu-paka sa standardnom stimulacijom ovulacije. Povezuje se s pretjeranim odgovorom jajnika u rizičnih bolesnica i primjenom humanog korijalnog gonadotropina (hCG) (Ovit-relle ®, Pregnyl ®, Brevactide ®) kao ovulacijskog okidača (engl. trigger), koji poremeti permeabilitet krvnih žila neravnotežom čimbenika rasta vaskularnog endotela (engl. vascular endothelial growth factor - VEGF) i njegovih receptora. hCG u ranoj trudnoći uzrok je kasnog OHSS-a.

Kada se utvrdi visoki rizik OHSS-a u aktualnom postupku postoji nekoliko mo-gućnosti intervencija. Najučinkovitija je intervencija zamjena hCG triggera sa 0,2 mg Decapeptyl ® (agonist GnRH), što je moguće samo u ciklusima sa stimulacijom ovulaci-je uz antagoniste. Tim postupkom značajno umanjujemo rizik ranog OHSS-a (60 – 80 %, ali ne potpuno), a slijede dvije mogućnosti:

• planirani svježi ET uz pojačanu potporu žutom tijelu,• odustajanje od ET i freeze all strategija.

Zbog disfunkcije žutog tijela, primjena agonist trigger zahtijeva mali bolus 1500 IU hCG-a (engl. dual trigger) na dan aspiracije i eventualno 5 dana kasnije (engl. luteal rescue). Opcija iz SAD-a je snažnija potpora žutom tijelu (estrogeni + progesteron), nego što je uobičajeno.

Značajna redukcija OHSS-a uz mogućnost svježeg ET-a može se postići davanjem Cabergolina (Dostinex ®) 0,5 mg/dn od 2. dana (2 sata prije hCG okidača) kroz 8 dana. Redukcija srednjih/teških OHSS-a je za 60 %, uz održan odličanu stopu živorođene djece.

Ove dvije strategije ostavljaju manju mogućnost težih i kasnih OHSS-a.Metformin se započinje prije IVF ciklusa i učinkovito reducira OHSS samo u bole-

snica s PCOS/PCOM.Cochrane meta-analiza zaključila je da su uz ag GnRH trigger IVF rezultati slabiji

– niža stopa trudnoća u tijeku i živo rođene djece. Ta je analiza doživjela kritike zbog nevjerodostojnosti i neujednačenosti promatranih studija, posebno u pogledu podci-jenjene potpore žutom tijelu.


33

7. ICSI ZA SVE?

U mnogim centrima ICSI se primjenjuje za 80 – 100 % postupaka. Iako su indi-kacije za ICSI proširene izvan muške neplodnosti, brojna su istraživanja pokazala da ta metoda ne poboljšava rezultate u odnosu na IVF oplodnju, i da ICSI nije opravdana za:

• sve bolesnice (IVF vs. ICSI stopa trudnoća u tijeku RR 1,27 (0,95 – 1,72)),• nerazjašnjeni sterilitet (stopa kliničkih trudnoća OR 0,83 (0,48 – 1,45)),• POR pacijentice (stopa kliničkih trudnoća beznačajne razlike),• starije žene.

Usprkos konzistentnim nalazima, još nema općeg konsenzusa o uporabi ICSI-a za ne-mušku neplodnost. Najčešća je preporuka da se u oko 70 % parova koristi ICSI.

Svakako u prilog takve odluke idu nalazi o povišenom riziku za kongenitalne abnor-malnosti djece začete s ICSI metodom. Iako nekonzistentno, u literaturi se referira OR 1,11 do OR 1,57 za povišen rizik kongenitalnih abnormalnosti uz ICSI.

8. INTRACITOPLAZMATSKA MORFOLOŠKI ODABRANA INJEKCIJA SPERMIJA (IMSI) ILI ICSI ZA TEŠKU MUŠKU NEPLODNOST?

Do prije tri godine postojao je velik entuzijazam za korištenje nove metode odabira spermija za ICSI, intracitoplazmatske morfološki odabrane injekcije spermija (engl. intracytoplasmatic morphologically selected sperm injection – IMSI). Koristeći optiku i povećanje 6000x izdvajaju se vakuolizirani, morfološki nepovoljni spermiji koji su kromosomski nekompetentni. Opservacijske studije navode bolju kvalitetu zametaka (samo blastocista) i višu stopu kliničkih trudnoća. Nasuprot tome, RCT nisu potvrdila ta poboljšanja, već su konzistentni nalazi da IMSI nema učinka na uspjeh ICSI-a i one nalaze da:

• vakuole spermija ne mogu diferencirati spermije,• isti su – stopa oplodnje, kvaliteta zametaka,• ista je stopa kliničkih trudnoća, stopa živorođene djece i stopa pobačaja.Ti su nalazi i konsenzus novih istraživanja kao i mišljenja brojnih autoriteta doveli

do odustajanja su od korištenja IMSI-a.


34

9. USPJEH IZVANTJELESNE OPLODNJE – IMPLANTACIJA

U normalnom prirodnom ciklusu do implantacije može doći samo 6 – 10 dana nakon ovulacije (20. – 24. dana ciklusa), što se naziva implantacijski prozor. U stimuli-ranom IVF ciklusu pravilno dozrijevanje receptivnog endometrija može biti poremeće-no visokim estradiolom, preranim porastom progesterona, poremećenom ekspresijom steroidnih receptora i disbalansom biosignala. Neke bolesti dodatno mogu umanjiti stopu implantacije.

Intervencije za poboljšanje receptivnosti endometrija su ograničene, te nema ko-nzistentnih preporuka – od ispiranja, primjena G-CSF-a, rekombinantnog čimbenika koji inhibira leukemiju (engl. leukemia inhibiting factor - LIF) do neprovjerene primjene lijekova. U mnogim okolnostima gdje sumnjamo u endometrij današnja je najplauzibil-nija preporuka – freeze all postupak.

10. NAPREDNI PROBIR ZDRAVIH ZAMETAKA

Sve su šire i povoljnije mogućnosti za utvrđivanje zdravih, kompetentnih zametaka metodama analize svih 24 kromosoma komparativnom hibridizacijom genoma (engl. comparative genomic hybridization - CGH). Postupak uključuje biopsiju blastociste i freeze all postupak ili ET 6. dana po oplodnji.

Tradicionalno utvrđivanje aneuploidije – preimplantacijskim genetskim probirom (engl. preimplantation genetic screening – PGS) ima sljedeće indikacije:

• dob žene,• ponavljani IVF neuspjeh,• ponavljani pobačaji,• ozbiljan muški faktor neplodnosti.Danas se indikacije proširuju te se sugerira mišljenje o značajnijoj uporabi PGS-a.

Takvim pristupom eliminiraju se aneuploidni zameci, umanjuje učinak dobi na ne-uspjeh, ali i češće izostaje ET. Samo 2 % aneuploidnih zametaka se može implantirati. PGS je odlična priprema za visoko uspješan ET jednog zametka. Istovremeno se treba usvojiti da je PGS metoda selekcije zdravog zametka, ali ona ne može popraviti zadanu situaciju, već se odustaje od ET-a bez perspektive. Nedostatak te metode može biti


35

prisutnost mozaicizma koji je puno rjeđi kod biopsije blastociste (u odnosu na 3 dan. - engl. cleavage stage). Za 3 – 5 % može postojati razlika u ploidnosti između biopsije trofoektoderma i unutrašnje mase stanica blastociste.

Znači da uobičajeni PGS trofoektoderma može dati pogrešnu dijagnozu u 5 % em-brija. Sadašnjost i budućnost uspješnog IVF-a svakako ide smjerom pouzdanog odabi-ra zdravog zametka PGS-om jer su morfološki kriteriji nepouzdani.

Razlike u uspjehu koristeći PGS pokazuju brojna RCT istraživanja navedena u Ta-blici 6.

Tablica 6. Razlike u uspjehu IVF-a ukoliko se primjenjuje morfološka ocjena i PGS

Bolesnice Morfološka ocjena PGSET jednog embrija 6. dan 6. dan

Stopa kliničkih trudnoća 45,8 % 70,9 %

Stopa trudnoća u tijeku 41,7 % 69,1 %

ET dva embrija 2 1,9

Stopa živorođene djece 67,5 % 84,7 %

11. KULTURA I TRANSFER BLASTOCISTE

Produžena kultura zametaka do stadija blastociste (5. ili 6. dan nakon oplodnje) napredan je embriološki postupak kojim se prirodno selektiraju samo kvalitetni zame-ci. Takvi zameci imaju viši potencijal za implantaciju i može se ostvariti stopa kliničkih trudnoća od 50 – 60 %. Valja imati na umu da je oko 40 % blastocista nekompetentno, aneuploidno. Prednost ET blastociste dolazi do izražaja u bolesnica s dobrom progno-zom (3. dan postoji ≥ 3 zametka s 8 blastomera) i većim brojem zametaka (Tablica 7).

Tablica 7. Stopa kliničkih trudnoća ovisno o danu embrio transfera

Stopa kliničkih trudnoća Blastocista – ET 3. dan – ETBolesnici dobre prognoze 50,5 % 30,1 %

svi bolesnici 41,6 % 38,6 %

To je metoda samo za napredne IVF centre, pogodna za transfer samo jednog embrija (engl. single embryo transfer - SET), ali kultura blastociste se ne preporučuje za sve bolesnice, neselektirane i one slabe prognoze. Dosta su konzistentni i uvjerljivi nalazi štetnih događaja u trudnoći nakon ET blastociste: prijevremeni porođaj, EPH


36

gestoze, monozigotni blizanci i kongenitalne abnormalnosti (više nego u prirodnoj trud-noći i trudnoći nakon vraćanja zametka 3. dan).

12. FREEZE ALL TEHNOLOGIJA

Do prije 8 godina, odmrznuti ET (engl. frozen embryo transfer - FET, cryo ET) je davao slabije rezultate IVF-a, ali zadnje 3 godine uspjesi svježeg ET-a i FET-a su izjednačeni. Poboljšanja u tehnologiji (vitrifikacija zametaka) omogućila su visoku us-pješnost FET-a, ET jednog embrija, ET blastocista i kumulativnog rezultata (svježi + FET). Stoga je freeze all tehnologija prihvatljiva opcija s brojnim prednostima:

• rizik OHSS-a,• nereceptivan endometrij,• povišen preovulacijski progesteron,• PGS,• novonastale abnormalnosti uterusa,• epigenetski učinci stimulacije ovulacije,• očuvanje plodnosti.

Danas freeze all (u vrhunskim centrima) ima bolje rezultate IVF-a u smislu više stope implantacije, stope kliničkih trudnoća i stope živorođene djece uz manju učestalost po-bačaja.

Posebno se ističu bolji perinatalni pokazatelji uz FET. Čini se da su rezultati te te-hnologije isti ako se zameci zamrzavaju u pronuklearnom stadiju, 3. ili 5. dan razvitka.

13. LITERATURA

1. Practice Commitee ASRM opinion – 2008 – 2015.

2. Rosenwax Z. Human fertility, Humana p., NY, 2014.

2

37

2HYSTEROSCOPY

AND SALPINGECTOMY BEFORE IVF – HOW SIGNIFICANT IS THE

EVIDENCE?

Mr Tarek El-Toukhy, MBBCh MSc MD MRCOG

Consultant in Reproductive Medicine, Guy’s and St Thomas’ Hospital, LondonHonorary Senior Lecturer, King’s College London, United Kingdom


38

1. INTRODUCTION

The success of assisted conception treatment depends on a delicate interaction between the transferred embryo and a pinopode-bearing endometrium within a healthy uterine environment. Therefore, optimization of uterine environment is a cornerstone in enhancing the likelihood of conception and achieving successful reproductive outcome following IVF treatment. Uterine and tubal pathology that could compromise the uterine environment and jeopardize IVF outcome is common and efforts should be made to diagnose and, if necessary, treat such pathology before starting IVF treatment to en-hance its outcome. This presentation aims to review the available literature evidence in relation to the various surgical methods proposed to treat uterine and tubal pathology encountered during pre-IVF assessment in order to optimise the outcome of assisted conception treatment.

2. REPRODUCTIVE PATHOLOGY

The commonest pathologies encountered during infertility work-up using ultra-sound, HSG and laparoscopy could be divided into:

A - Uterine pathology: endometrial polyps, uterine fibroids, intra-uterine adhesions, congenital uterine anomalies and adenomyosis

B - Tubal pathology: hydrosalpinx

2.1. Uterine pathology

2.1.1. Endometrial polyps

Endometrial polyps are encountered in approximately 15% of infertile population and have been suggested to lower the chance of pregnancy during IVF, with the pre-sence of multiple polyps being more detrimental compared to a solitary polyp. They can be diagnosed before starting the IVF cycle or encountered for the first time during an IVF cycle. With regards to endometrial polyps diagnosed before starting fertility treatment, a randomized trial showed an improvement in pregnancy rate after polyp-ectomy in women treated with intra-uterine insemination compared to hysteroscopy but no polypectomy.

The evidence relating to endometrial polyps diagnosed during the course of an IVF treatment cycle is less clear. Traditionally, the IVF cycle would be stopped or embryo


39

transfer be deferred until the polyp had been resected. However, recent evidence sug-gests that untreated polyps seen for the first time during an IVF cycle are generally smaller in size and the chance of IVF don’t reduce the chance of IVF success. Two matched controlled studies showed that the live birth rate after IVF is similar in pa-tients who had an endometrial polyp during IVF compared to those who had no polyps. A further study showed that polypectomy did not improve the live birth rate after IVF compared to that in patients with untreated polyps. Thus, cycle cancellation or defe-rring embryo transfer should not be standard practice and the management strategy should be individualized based on number, size and site of endometrial polyps seen.

2.1.2. Uterine fibroids

Uterine fibroids are common benign tumors of the uterine muscle, occurring in up to 80% of women aged 35-50 years. The presence of uterine fibroids has been associated with infertility via various mechanisms. Submucosal fibroids significantly reduce the success rate of IVF treatment through interference with embryo implanta-tion. A randomized controlled trial showed significant improvement in pregnancy rates following transcervical fibroid resection compared to diagnostic hysteroscopy only in women with submucosal fibroids.

Intramural and subserous fibroids have also been implicated in reducing implan-tation and pregnancy rates following IVF, although the evidence regarding possible improvement in IVF outcome following removal of intramural/subserous fibroids is less clear due to methodological deficiencies in the published studies. Most studies were retrospective in design and included inappropriate controls. Only one prospec-tive controlled trial was conducted and showed improvement in the live birth rate after abdominal myomectomy for intra-mural and subserosal fibroids larger than 5 cm in average diameter compared to no treatment. The relative advantage of laparo-scopic myomectomy over the abdominal route in the infertile patient remains unclear, apart from shorter hospital stay and reduced febrile morbidity in favour of laparoscopic approach. Safety during pregnancy and labour remains to be confirmed.

In summary, the larger and closer the fibroid to the uterine cavity, the more likely it would cause infertility and patients would benefit from their surgical removal prior to IVF. Insufficient evidence exists regarding the benefits of surgical removal of non- cavity distorting intramural and subserosal fibroids less than 5 cm in average diameter.


40

2.1.3. Intra-uterine adhesions

Intra-uterine adhesions occur in approximately 1-2% of infertile patients and usu-ally follow endometrial injury secondary to infection or surgery. There are different classifications and grading systems for uterine adhesions obliterating the endometrial cavity, the most severe form of which is known as Asherman’s syndrome. Treatment of uterine adhesions could improve IVF outcome, although majority of studies were poorly designed, retrospective, included small number of patients and often lacked appropriate controls and accounting for confounders.

The management of uterine adhesions typically involve hysteroscopic resection using scissors or electrosurgery, often under laparoscopic or ultrasound control, follo-wed by temporary insertion of a device (balloon or contraceptive device) and hyal-uronic acid-based gel to reduce the risk of adhesions re-formation. Randomised trials confirmed these measures reduce the intra-uterine adhesions recurrence risk. After surgery, patients are generally advised to commence estrogen therapy for up to 8 weeks to enhance endometrial regeneration, and a second-look hysteroscopy is usu-ally scheduled 2-4 weeks after surgery to break down any newly formed adhesions bands.

Achieving a successful reproductive outcome after resection of uterine adhe-sions occurs in up to 35-70% of patients depending on the severity of the adhesions. Patients who are over 35 years of age, have severe uterine adhesions affecting both sides of the uterine cavity and requiring multiple procedures, and those who continue to have amenorrhea or lighter menstrual flow after surgery are likely to have a poorer reproductive outcome. The risk of miscarriage or preterm delivery after surgical corre-ction of uterine adhesions remains unknown.

2.1.4. Congenital uterine anomalies

Congenital uterine anomalies affect up to 3% of women and are more common-ly encountered in infertile population. There are various classifications of congenital uterine anomalies, including the recent ESHRE/ESGE pragmatic classification. The most common anomaly associated with infertility is the septate/subseptate category, where a clinically-significant septum extends down into the cavity to or beyond the mid-cavity level. These anomalies are usually diagnosed with 3D ultrasound, MRI scan or by hysteroscopic examination of the uterine cavity and are often associated with poorer reproductive outcomes.

Hysteroscopic uterine septum resection (or Septoplasty) is the recognized treat-


41

ment of choice for clinically-significant septa. Currently, there are no randomized trials examining the efficacy of septoplasty in improving IVF outcome, although there is an ongoing trial at present. There is one controlled study which showed a higher live birth rate in the septoplasty group compared to the control group. In addition, there are a large of uncontrolled case-series which reported a pregnancy rate of about 60% and live birth rate of 45% after septoplasty. Further evidence from well-designed ran-domized trials is required to confirm these data and provide unequivocal evidence of benefit following this operation. There is no robust evidence to support treatment of milder congenital uterine anomalies such as arcuate uterus.

2.1.5. Adenomyosis

This benign condition is characterized by endometrial invasion of the myometrium, with thickening of the endometrial-myometrial (zonal) junction, asymmetric thickening and increased vascularity of the myometrium and the presence of myometrial cystic spaces seen on ultrasound. It is more common in women above the age of 35 years. Clinically, menorrhagia and dysmenorrhea are the characteristic symptoms. Diagnosis is usually confirmed with 2D ultrasound and/or MRI showing thickened zonal junction.

A recent systematic review of published studies confirmed that the presence of adenomyosis significantly reduced the success rate of IVF treatment. Unfortunately, there is no recognized treatment for adenomysis associated with infertility, although recent evidence suggests that prolonged pituitary down-regulation prior to embryo transfer in a fresh or frozen cycle could improve IVF outcome in those cases.

2.2. Tubal pathology

2.2.1. Hydrosalpinx

The commonest tubal pathology encountered is hydrosalpinx. The detrimental effect of a tubal hydrosalpinx on IVF outcome is well-described in the literature, and can be related to disruption of embryo implantation either mechanically or at a more molecular level through direct embryo toxicity or reduced expression of implanta-tion-promoting molecules such as HOXa 10 and ∞vß 3 integrin molecules. This leads to lower IVF success rate and increased risk of miscarriage.

A Cochrane review published initially in 2002 and subsequently updated in 2010, showed a more than two fold increase in the success rate of IVF treatment after removing the hydrosalpinx. Patients with ultrasound-visible large hydrosalpinx are


42

likely to benefit more from this surgical procedure. Alternative surgical options other than salpingectomy include proximal tubal occlusion or transvaginal aspiration of the hydrosalpingeal fluid under ultrasound guidance have been shown to be beneficial, particularly in surgically-challenging patients where salpingectomy is contraindicated or unfeasible.

More recently, tubal occlusion using Essure coils (traditionally designed for hys-teroscopic tubal sterilization) has also been used to block tubal hydrosalpinges, although more evidence related to this procedure’s efficacy and safety is still required before widespread implementation.

From this evidence, it is clear that women with a hydrosalpinx (particularly if visible on ultrasound) should be offered surgery before IVF in the form of salpingectomy, tubal occlusion or disconnection from the uterus or, at the very least, aspiration of hydrosal-pinx fluid in complex cases.

3. ROUTINE HYSTEROSCOPY PRIOR TO IVF

Until recently, there was some evidence to suggest that routine hysteroscopy prior to IVF treatment, whether the first or subsequent cycle, improves IVF outcome even when no uterine pathology had been detected during hysteroscopy. The evidence summarized randomized and non-randomised studies, but acknowledged the meth-odological limitations in those trials, and the lack of live birth results in most of those trials.

In 2016, two large well-designed multicentre randomized trials examining the potential benefit of undergoing an office hysteroscopy prior to starting IVF were pub-lished (inSIGHT and TROPHY trials). Both trials included around 700 patients each and reported the live birth rate as the primary outcome. Both trials showed that the live birth rate in the hysteroscopy group was similar to that in the control group, as were the implantation and pregnancy rates, thus confirming that routine hysteroscopy prior to starting an IVF cycle does not improve IVF outcome when pre-treatment ultrasound is normal.


43

4. CONCLUSION

Understanding the impact of endometrial polyps, uterine fibroids, intra-uterine ad-hesions, congenital uterine anomalies, adenomyosis and tubal hydrosalpinx on repro-ductive performance is essential to enhance IVF outcome. The strength of evidence supporting the use of the various surgical procedures designed to treat such patholo-gies is variable and constantly evolving. An individualized treatment plan based on the patient’s age, duration of infertility, reproductive history and the nature and severity of the pathology encountered, together with the strength of evidence supporting the proposed surgical treatment, should be implemented.

5. REFERENCES

1. El-Toukhy T, Campo R, Khalaf Y, Tabanelli C, Gianaroli L, Gordts SS, Gordts S, Mestdagh G. Hysteroscopy in recurrent in-vitro fertilisation failure (TROPHY): a multi-centre, randomised controlled trial. Lancet 2016;387(10038):2614-2621.

2. Grimbizis GF, Gordts S, Di Spiezio Sardo A, Brucker S, De Angelis C, Gergolet M, et al. The ESHRE/ESGE consensus on the classification of female genital tract congenital anomalies. Hum Reprod 2013; 28(8):2032-2044.

3. Johnson N, van Voorst S, Sowter MC, Strandell A, Mol BW. Surgical treatment for tubal disease in women due to undergo in vitro fertilisation. Cochrane Database Syst Rev 2010;CD002125.

4. Smit JG, Kasius JC, Eijkemans MJC, Koko CAM, van Golde R, Nap W et al. Hys-teroscopy before in-vitro fertilisation (inSIGHT): a multicentre, randomised controlled trial. Lancet 2016;387(10038):2622-2629.


44

45

THE FREEZE ALL STRATEGY.

WHAT’S NEXT?

Prof. Christophe Blockeel, MD, PhD

Centre for Reproductive Medicine, Universitair Ziekenhuis Brussel, Vrije Universiteit Brussel, Belgium


46

1. INTRODUCTION

Developments in the discipline of reproductive medicine have been on a constant rise since its conception. Successful oocyte cryopreservation has been one such breakthrough, which has expanded the scope of treatment with assisted reproductive technology.

Initially, oocyte cryopreservation was restricted to use in cancer patients undergo-ing gonadotoxic treatment to conserve their fertility. However, over the recent years, oocyte freezing is also being popularly applied for non-medical indications wherein women are offered the chance to freeze their oocytes in anticipation of age related fertility decline for use at a later date; thus, extending the scope of IVF from a medical to social practice1,2,3. The use of ART procedures in normal healthy women has further emphasized the need for simpler and more patient friendly stimulation protocols.

2. OVARIAN STIMULATION

Ovarian stimulation protocols aim to achieve multi-follicular growth without caus-ing a premature rise in LH. Exogenous gonadotropins administered during folliculogen-esis maintain the FSH levels above the threshold, prolonging the duration that the FSH window is open. This interferes with the natural process of dominant follicle selection and results in simultaneous growth of a cohort of follicles4.

In the early 20th century, factors with similar actions to anterior pituitary gonado-tropins were discovered from urine of pregnant and postmenopausal women. By 1940, it was known that these factors were required for growth of follicles, but the use of these extracts was limited due to the development of severe antibody reactions5. In 1947, human menopausal gonadotropin (hMG) was created by using extraction meth-ods to reduce the content of protein impurities. Despite this, the pharmacologically active content was only <5% having equal FSH: LH bioactivity4. With further purifi-cation, the LH component kept reducing and hCG was added to the preparation to restore the lost LH bioactivity. Thus highly purified hMG (HP-hMG) contains more hCG compared to uhMG; reduced protein impurities make HP-hMG safe for subcutaneous administration as well6. The advent of monoclonal antibodies reactive to FSH, allowed for the recovery of only FSH component with negligible LH activity and lesser protein impurities (uFSH) along with its highly purified version HP-uFSH7.

The growing demand for gonadotropins was fulfilled with their in vitro production


47

using recombinant DNA technology in mammalian cell culture systems (recFSH, recLH, rechCG)8. These recombinant products have added benefits of improved purity due to which they can be administered by protein weight (filled by Mass) rather than bioactiv-ity, increasing the batch-to-batch consistency of the gonadotropin injections8,9.

Dosage of gonadotropins (hMG and rec FSH being most frequently used) are indi-vidualized but usually commenced in a dose range between 150-300IU. There is not much evidence regarding the benefit of dosage adjustment mid-cycle10. A meta-analy-sis in 2008 has shown better pregnancy and live birth rates in a GnRH agonist setting for hMG versus rec FSH11; no difference in outcome was demonstrated in the GnRH antagonist protocol12,13. The largest meta-analysis to date (2010) comparing stimula-tion with hMG versus rec FSH in fresh cycles have shown that even though rec FSH is associated with retrieval of larger number of oocytes with significantly lower dosage of gonadotropins consumed, there is no significant difference in the baseline adjusted pregnancy rates14. The Cochrane database (2011) showed similar efficacy with respect to the two gonadotropins in both the GnRH analogue protocols14,15.

The most recent gonadotropin developed is long acting FSH (Corifollitropin alpha) generated using site directed mutagenesis and gene transfer techniques to attach the carboxy terminal peptide (CTP) of β hCG subunit to the β chain of recombinant FSH molecule16. It has a similar action to rec FSH interacting with the FSH receptor and is devoid of LH activity. The CTP component containing 4 O-linked oligosaccharides gives it a prolonged half-life compared to rec FSH17. Thus a single bolus could induce and sustain the growth of multiple follicles similar to 150IU of recFSH given daily for 7 days making it suitable for IVF cycles. Due to its pharmacokinetic profile, the use of corifollitropin alpha can eliminate the need for daily subcutaneous injections simplify-ing the stimulation process and reducing patient discomfort18,19. Multiple dose finding studies comparing the efficacy of a single bolus of corifollitropin alpha versus daily rec FSH have proved corifollitropin alpha to be equally effective with respect to the number of oocytes collected and ongoing pregnancy rates18-22. Higher incidence of OHSS was found emphasizing caution in high responders and women with polycystic ovaries19.

2.1. GnRH Analogues

The supra-physiological rise in the level of serum estradiol associated with multi-follicular development may cause a premature surge in LH and thus trigger pre-mature luteinisation in the mature follicles or atresia in the immature ones resulting in cycle cancellation23-25. The use of GnRH analogues in stimulation protocols to prevent pituitary LH surge have significantly benefited IVF outcomes4.


48

GnRH agonists were originally developed with the goal of treating anovulation; however, this soon changed to pituitary desensitization with the understanding of their mechanism of action. They bind to the GnRH receptors at the level of the pituitary causing an initial flare-up in gonadotropin levels followed by a decrease in the gonadal function. Prolonged occupation of the receptors causes desensitization due to their clustering and internalization resulting in pituitary quiescence (7-14 days)26. Their use was associated with significant reduction in the cycle cancellation rate occurring due to premature LH surge as well as better scheduling of oocyte retrievals27. GnRH ago-nists have been used for over 30 years in IVF with many studies comparing the various protocols for their administration.

The long protocol, which is the most commonly used GnRH agonist protocol, achieves pituitary quiescence before the start of stimulation. Agonists are adminis-tered from the luteal phase of the previous cycle and stimulation is commenced only after complete pituitary down regulation is achieved. Due to their initial flare-up effect, it takes about two weeks for complete pituitary block, which causes significantly pro-longed stimulation cycles28. There are reports of severe hypo-estrogenic state due to prolonged down-regulation in some women associated with symptoms of hot flushes, sweating, weight gain, mood changes, etc. At the same time, commencing treatment in the luteal phase poses a risk of inadvertent stimulation during pregnancy and is also associated with the chance of ovarian cyst formation, both of which can be reduced by pretreatment with oral contraceptive (OC) pills29,30.

In the short GnRH agonist protocol, GnRH agonists are started a day prior to stim-ulation. The initial flare thus coincides with the rise in FSH, theoretically benefitting multi-follicular growth. Follicular maturation is usually achieved by the 12th day of the cycle which is adequate for pituitary desensitization, thus premature LH surge is pre-vented31.

A meta-analysis comparing the short and long GnRH agonist protocols shows a clear benefit in terms of oocyte retrieval and pregnancy rate with use of the long pro-tocol, however, the long protocol is associated with significantly higher consumption of gonadotropins32. The long luteal (mid luteal) GnRH agonist administration is associated with the best oocyte retrieval rate compared with early/ late luteal or follicular start of the agonist33,34. Optimal scheduling of oocyte retrieval is a possible advantage with the long agonist protocol, as exogenous stimulation can be delayed after pituitary quies-cence without an impact on IVF outcome35,36.

Though introduced a while ago, GnRH antagonists have only recently been accept-ed for use in IVF cycles. Their limited popularity arose due to an initial Cochrane anal-ysis, which showed lower chances of clinical pregnancy with antagonist as compared


49

to agonist use37. However, there was no difference in the live birth rate, but this was not studied. Unlike the agonist, the antagonists have a straightforward mechanism of action; they competitively bind with the GnRH receptor causing an instantaneous fall in pituitary production of gonadotropins. This mechanism allows for their administration only when LH surge is expected (cycle day5 - day 7 onwards) eliminating the need for their prolonged administration prior to stimulation38. Their rapid action drastically re-duces the duration of ovarian stimulation and total gonadotropin consumption. Lack of initial stimulatory effect eliminates the risk of cyst formation with the use of the GnRH antagonist. Also, unlike the GnRH agonist there are no acute periods of hypo-estroge-naemia with the use of GnRH antagonist thus symptoms like hot flushes, mood swings etc. are not associated with their use39.

GnRH antagonist action is dose dependent, mediated on balance between endog-enous GnRH and the administered GnRH antagonist; thus, much higher doses of an-tagonist compared to GnRH agonist are required to block endogenous LH 40. Fixed day 6 administration of GnRH antagonist appears to be superior to the flexible protocol (administration when follicle >14mm size), however due to small risk of LH escape be-fore start of the GnRH antagonist, clinicians are now favoring earlier day 5 start versus day 637, 41. The daily dose administration (0.25mg of Ganirelix/Cetrorelix) is preferred to the fixed single dose (3mg of Cetrorelix), though studies have shown no difference between the two with respect to clinical pregnancy rate42,43.

Several studies comparing the long GnRH agonist and the GnRH antagonist cy-cles are now published. The meta-analysis and systemic review by Kolibianakis et al. (2006) shows no difference in live birth rate regarding the GnRH analogue used to sup-press the LH surge41. Recent Cochrane meta-analyses (2011-2016) have also shown similar efficacy in both groups44a,44b. No difference has been demonstrated in terms of embryo or endometrium quality between the two analogues45-48. Antagonist cycles are associated with slightly higher chances of premature LH surge, however in all the cases the surge occurred before the start of the GnRH antagonist indicating the need for earlier start of the antagonist (day 5 start instead of day 6)49.

Non-significant higher live birth rate and higher oocyte yield exists with GnRH ago-nist however such differences are negligible especially due to the non-outcome bene-fits of the GnRH antagonists which have made IVF stimulation cycles simpler and more patient friendly50.


50

2.2. Ovulation trigger

Due to the unpredictability of LH rise during stimulation, hCG has been uniformly used as a final oocyte maturation trigger in IVF cycles. hCG binds to the LH/hCG re-ceptor and in the presence of pre-ovulatory follicles causes granulosa cell luteinisation with subsequent progesterone production, resumption of meiosis, oocyte maturation followed by follicle rupture 36-40 hours later51,52. However, hCG differs from the phys-iological surge as it does not induce FSH rise; also, it has a longer serum half-life compared to LH. Hence, its administration is associated with a sustained luteotropic effect with multiple corpora lutea development and supraphysiological steroid levels53, increasing the risk of developing ovarian hyperstimulation54. In order to minimize the patient’s burden and risk of complications, recent studies are focusing on the use of GnRH agonist to induce final oocyte maturation. When used in a GnRH antagonist setting, the GnRH agonist displaces the antagonist from its pituitary receptor, which causes a surge in LH and FSH levels (flare effect); followed by down regulation of the receptor55. Like the physiological mid-cycle surge, GnRH agonist trigger induces FSH rise as well, which is proposed to have a role in completion of oocyte meiosis, cumulus expansion and induction of LH receptors on the granulosa cells56-60. However, the LH surge following agonist trigger has only 2 phases (~ 24-36 hours) and is of a much shorter duration resulting in deficient luteal gonadotropin levels53,61. The early corpus luteum demise results in reduced secretion of vasoactive peptides and is thus asso-ciated with reduced risk of OHSS. Studies have shown that GnRH agonist trigger is associated with better patient comfort with lesser abdominal bloating due to reduced ovarian volumes, reduced fluid in cul de sac and earlier onset of menses62,63,64.

GnRH agonist trigger used in fresh cycles has shown to have an impact on preg-nancy outcome due to early luteolysis. However, this deficient luteal phase affects only the endometrium without any effect on the oocyte maturation and/or embryo quality, as seen in oocyte donation cycles65-68, implying that GnRH agonist trigger can safely be used in segmented IVF cycles (cryopreservation of oocytes)69. The differences be-tween hCG and GnRH agonist as a trigger are shown in Table 1.

Table 1. Differences in action of ovulation triggers

hCG GnRH agonist

Mechanism Biologic similarity to LHGnRH antagonist dis-placement53,60

FSH surge No Yes (flare-up)53,60


51

Luteotropic effectSustained (present up to 6 days af-ter 500IU)

Shorter70,71,72

Luteal phase ste-roids

HighCloser to physiologic ranges70,71,72

However, an important question still remains - “Is the GnRH agonist trigger really the Holy Grail?”

2.3. OHSS

The ovarian hyperstimulation syndrome is a serious, potentially lethal complication of IVF, with an incidence ranging from 0.1-2% for severe cases to as high as 22 % for mild ones73. It is characterized by bilateral enlargement of ovaries with an extravascu-lar fluid shift secondary to increased vascular permeability. The hCG is known to play a central role in its development and thus recent trends in ART practice are shifting towards use of GnRH agonist for final maturation trigger.

The risk of OHSS is not eliminated with the use of the GnRH agonist trigger. Some cases of early onset OHSS have been reported despite the use of GnRH agonist for oocyte final maturation (without any luteal phase medication)64,74-76. Case reports have pointed to a high AMH in their patients, which could be a red flag for differentiating women who may develop OHSS despite GnRH agonist trigger. However, larger studies are required to prove the association of high AMH with this risk.

Genetic predisposition for development of OHSS exists like alleles of FSH receptor, estrogen receptors, aromatase genes, vascular endothelial growth factor gene vari-ation and LH–chorionic gonadotropin genetic variation. However, these are far from complete as a case report by Santos-Ribeiro et al has shown development of OHSS in a patient with no definitive genetic predisposition analysed by whole exome sequenc-ing64. Thus, detailed genetic analysis is required in extreme severe OHSS cases to better understand the pathophysiology of OHSS and genetic predisposition in women who develop this following GnRH agonist trigger.

2.4. Adnexal torsion

Adnexal torsion is a well recognised emergency of the hyper-stimulated ovary more common in first and second trimesters of pregnancy, with a lower incidence of around 0.2 % in oocyte donors77 Prompt diagnosis is the key to ovarian salvage; may be more


52

than often delayed due to similarity of symptoms with ovarian hyperstimulation like abdominal distension and abdominal tenderness. Simple untwisting (detorsion) of the adnexa to restore blood supply is associated with good prognosis if the accident is picked up early. Color doppler can help in early diagnosis with finding of decreased diastolic blood flow78. Reducing OHSS and high degree of suspicion in women who develop ovarian hyper-response are required to reduce the incidence of adnexal acci-dents and for the conservative management of torsion.

2.5. Suboptimal response

A concern arising with the use of GnRH agonist as ovulation trigger is the subopti-mal response observed in a subset of patients who do not respond with an adequate endogenous LH surge. This can be expected from women with hypothalamic-hypogo-nadic amenorrhoea. However, women with regular menses but having a down-regu-lated hypothalamic-pituitary axis have shown to be at a greater risk of a suboptimal response79.These patients characteristically have very low LH and FSH at the start of the cycle, requiring more exogenous gonadotropins and having longer duration of stimulation. A suboptimal responder phenotype has been identified - younger, low BMI, more common in oocyte donors, long term OC pill users79. Screening patients with pre-trigger LH values < 0.5IU/L may help identify women likely to elicit a suboptimal response to GnRH agonist trigger79. Also, monitoring of post trigger (12hrs) serum LH levels could serve as an indicator of suboptimal response following GnRH agonist trigger and appropriate action could be taken (re-trigger with hCG) to avoid retrieval of immature oocytes. Although no fixed value of LH or progesterone is defined for inad-equate response, studies have shown that patients with failed maturation had a post trigger LH <15 IU/L80.

2.6. Ideal timing of triggering final oocyte maturation

In regular IVF patients, the timing of trigger is crucial in a GnRH antagonist protocol cycle as studies have shown that delay in the trigger after 3 follicles of >17mm diam-eter is associated with decline in pregnancy rates. This is probably due to rise in the progesterone level, which affects the endometrium causing premature decidualization thus, lowering the implantation rates81. Prolongation of the follicular phase however does not seem to have any adverse effect on the oocyte quality nor cleavage rate in the embryo as reported in a study on oocyte donation cycles82. Thus, delay in trigger during segmentation IVF cycles may be beneficial by improving the number of ma-


53

ture oocytes retrieved82. However, delaying the final maturation trigger (till 3 follicles >20/22mm) without any adverse outcomes in segmented IVF cycles, still needs to be established by further studies.

3. COMPLICATIONS RELATED TO THE OOCYTE RETRIEVAL PROCEDURE

Minor complications like vaginal bleeding are reported in 8.6 % of oocyte donors undergoing oocyte pick-up procedure and can be managed conservatively with vagi-nal tamponade and rarely sutures83,84. Intra-abdominal bleeding secondary to bleed-ing from ruptured follicle or injury to surrounding blood vessels and ovarian capsular bleeding is potentially more dangerous but not so common with an incidence of around 0.02-0.3 %83,85,86,87.

Pelvic infections in patients undergoing IVF cycles was reported at 0.01-0.6% and is expected to be lower in oocyte donors due to lower incidence of pelvic inflamma-tory disease, hydrosalpinges and endometriomas in these women. Empirical use of antibiotics is not recommended; their use can be restricted to women with the already mentioned risk factors of infection83,84,85,86,88,89.

4. WHY FREEZE ALL?

The modern treatment goal for the infertile patient is to achieve high term, single-ton live birth rates per IVF treatment started, while improving the patient’s comfort. The major complication observed in today’s IVF is the occurrence of OHSS, a poten-tially life-threatening condition90. When GnRH antagonist protocols were introduced for the prevention of a premature LH surge91,92,93, it became once more possible to trigger ovulation with a bolus of a GnRH agonist as an alternative to hCG. In the first randomized controlled trials comparing GnRH agonist triggering with hCG administra-tion, the ongoing pregnancy rates were significantly decreased in the agonist triggered arm94,95. These poor outcomes were attributed to a potential luteal phase defect and researchers suggested to alternatively cryopreserve the embryos and transfer them in consecutive frozen cycles. The first results were promising96 and over the years, frozen embryo transfer (FET) cycles became increasing popular in IVF practice. Therefore, the comparison with fresh cycles became inevitable.


54

The results of the first meta-analysis comparing fresh and frozen embryo trans-fers suggested a significantly higher implantation, clinical and ongoing pregnancy rate by performing FET 97. These results can probably be explained by the improved embryo-endometrium synchrony, a negative consequence of ovarian stimulation on endometrial receptivity, which has been largely studied before98,99. On top, compared with embryo transfers following ovarian stimulation, large retrospective cohort stud-ies100,101,102,103 have shown that frozen-thawed embryo transfers, both at cleavage and blastocyst stages, significantly reduce the rate of ectopic pregnancy, suggesting a negative effect of ovarian stimulation on endometrial receptivity.

Previous researchers have shown that children born after ART have poorer out-comes in terms of preterm birth, low birth weight (LBW), small for gestational age and perinatal mortality when compared to newborns of spontaneous conceptions

104,105,106. Interestingly enough, amongst those born from ART, the live births following embryos transferred during frozen cycles seem to have better obstetrical and neona-tal outcomes when compared with children born from embryos transfers performed immediately after ovarian stimulation107,108,109,110. Specifically, while the incidence of low birth weight and preterm birth of singleton FET pregnancies is similar to spon-taneous conceptions111, low birth weight occurs more frequently after fresh embryo transfers among women who conceived after both fresh and frozen cycles112. Taken together, these observations provide reassuring evidence that the abnormal hormonal milieu and the suboptimal endometrial development as observed in conventional ovar-ian stimulation cycles may be the main risk factor of at least some of these adverse outcomes. Furthermore, the physiological intrauterine conditions of FET may have a positive impact not only on the endometrial receptivity and early implantation, but also on placentation and fetal growth113.

Over the last years, live birth rates following the replacement of vitrified-thawed embryos increased substantially and the success rates of these cycles have even reached those of fresh embryo transfers114,115,116 . Given the fact that vitrification results in increased pregnancy rates when compared to both slow and ultra-rapid freezing117, it is likely that recent developments in embryo freezing systems over the last decade have finally bridged the gap in terms of live births between fresh and frozen/thawed cycles. Furthermore, other factors, such as the application of better morphologic em-bryo selection criteria or altered embryo transferred policies (e.g elective single em-bryo transfer, eSET), may have also contributed to the improved pregnancy rates per frozen cycle.

Nonetheless, increased pregnancy and live birth rates are not the only factors to be taken into consideration. Specifically, for an IVF clinic, the scheduling of oocyte re-


55

trievals becomes easier, since the triggering of final oocyte maturation can be delayed instead of using the pre-specified other arbitrary cut-offs (e.g. presence of 3 follicles of 17mm), which might enhance the number of recruited mature oocytes118,119,120,121. The endocrine profile and, mainly, high progesterone levels (>1.5 ng/ml) at the end of the follicular phase also become much less important, since the potential histological advancement of the endometrium is no longer of relevance122. Interestingly, hormon-al cycle monitoring becomes less crucial all-together and the avoidance of oocyte retrievals during weekend days can be accomplished without the need of either oral contraceptive or estradiol valerate pre-treatment123,124,125,126 .

Another option that appears more likely with the widespread application of a freeze-all strategy is the possibility to initiate ovarian stimulation on any given day of the men-strual cycle, which is currently otherwise regarded as a last-resort treatment until now mostly applied only in oncofertility patients127,128. Recently, published evidence did not find any difference in multiple perinatal outcomes when stimulation was initiated in the luteal phase129. This means that ovarian stimulation can begin at any day of the men-strual cycle, giving more room for logistical treatment changes to accommodate both the scheduling restrictions of physicians and IVF lab and the patient’s will who could then begin their treatment either as soon as possible or at their own convenience.

Furthermore, when speaking of flexibility for scheduling of the embryo transfer, frozen cycles with natural or artificial preparation have shown to be equally effective, regardless of the use of GnRH downregulation130,131. However, the debate on which is the best FET cycle regimen is still open. While natural cycles are, at first look, more patient-friendly and less expensive, artificial cycles are the only option to treat women with cycle irregularities and may also contribute towards the avoidance of embryo transfers during weekends or holidays. An interesting study by El-Toukhy et al132, em-ploying a more simplified protocol using ultrasound as the sole monitoring tool of medicated frozen cycle preparation, concluded that both the suppression of ovarian activity and hormonal monitoring are essential in FET cycles and that clinicians should not schedule FET cycles based solely on endometrial thickness. These findings, how-ever, are in contrast with a large cohort study of 1129 cryopreserved embryo transfer cycles, which revealed that, so long as an adequate endocrine monitoring is carried out, cryopreserved embryos can successfully be transferred in an artificial endometri-um priming cycle without the use of a GnRH agonist133. In this regard, further studies are needed to assess which FET regimen can simultaneously be as simple as possible for the patients, reduce medical visits and offer a logistical and financial relief for IVF centers.

Finally, in terms of patient friendliness, the freeze-all protocol could also allow for a


56

different approach to prevent premature LH surges, namely the use of oral medroxypro-gesterone acetate (MPA) instead of injectable GnRH analogues. If an injection could be replaced by an oral medication, this would mean an enormous improvement in the quality of life for women undergoing IVF and a significant revolution in reproductive medicine134.

5. CAUTION IS NEEDED

Considering the available evidence that supports higher pregnancy rates in FET compared to fresh cycles is mainly based on studies including high responders, ex-trapolating these data to the general population should be done with caution. In addi-tion, a “fresh” look to a new attempt should always be able to foresee potential future hazards.

Firstly, although most obstetrical and perinatal outcomes seem to be better fol-lowing a FET, other studies have reported that it may, on the other hand, also be as-sociated with an increased incidence of large for gestational age in singletons105,135,136 even after accounting for maternal age and birth order137. In contrast, a previous large Japanese cohort study by Kato et al138 which included only vitrified embryos did not find any significant difference in large for gestational age (LGA) between children born after fresh or frozen cycles after adjusting for known confounding factors. Given that LGA and macrosomia are related to adverse obstetrical outcomes such as stillbirth, asphyxia, shoulder dystocia and hypoglycemia139, these results may be subject for concern and warrant confirmation by larger registry analyses which account for known paternal confounding factors. Whether the potential risk of LGA in FET singletons compared with singletons born after fresh embryo transfer is related to the freezing/thawing procedure per se remains unknown and efforts should be made to evaluate causal pathways between freezing and thawing of embryos and growth potential. Most importantly, data regarding these perinatal outcomes are derived from observational studies, which may imply that the data might not be free from selection bias. Specif-ically, it is reasonable to assume that many of the live births that occurred following a frozen embryo transfer took place in parous women who have already delivered in the preceding fresh cycle and are, therefore, at lower risk of adverse perinatal events.

Secondly, the applicability of elective vitrification of all embryos to the whole IVF population can only be a fact whenever good evidence from sufficiently powered studies become available, and when labs acquire optimal vitrification systems. However, a con-sensus is currently lacking in this aspect and, as a result, ART centers have developed their own freezing strategies based on their personal experiences and choices. This is an


57

important drawback that limits our ability to effectively compare the different available protocols to evaluate the optimal timing for cryopreservation, the best selection criteria for embryo cryopreservation and the ideal methods for both embryo thawing and endo-metrial preparation for frozen-thawed embryo transfers140. A cost-effectiveness analysis is also necessary to assess if the potential effects of a freeze-all policy on perinatal outcomes justify the additional cost and extra workload of elective cryopreservation.

As for the patient perception, a freeze-all policy can be met by considerable resis-tance. On one hand, couples are naturally more prone to opt for treatment solutions that minimize their time to pregnancy. Furthermore, although there is accumulating ev-idence to the contrary, patients frequently perceive frozen embryo transfer as being in-ferior in terms of efficacy. On the other hand, physicians are known to be influenced in their decision-making process by number of factors including previous experience and habits, rather than by evidence141. Thus, for the freeze-all strategy to thrive in the near future, physicians cannot disregard the importance of their role as patient counsellors and should adequately inform couples of the potential disadvantages of the temptation to always seek the instant gratification of a quick positive pregnancy test instead of opting for interventions associated with both safer and better long-term outcomes.

6. ONCOLOGICAL RISKS

Female cancers like breast cancer, uterine cancer or ovarian cancer have a known multifactorial etiology with hormonal factors playing an important role in development of most of these cancers142. Thus, the safety of short duration of supra-physiological hormone levels during IVF regarding to the potential oncological risks needs to be addressed.

A meta-analysis in 2013 including a total of 746,455 patients has shown an in-creased risk of ovarian cancer development in patients undergoing IVF treatment (RR-1.59)143. Similar findings were published in another meta-analysis done in the same year144. However, the increased risk in these patients existed only when comparing with the general population. The risk was not present when comparing patients un-dergoing IVF with other sub-fertile women. These findings were also reported in a recent analysis in 2015, showing an association between IVF treatment and risk of developing ovarian cancer even after cofounding factors like maternal age and obesity were controlled145.

Unopposed estradiol exposure is a known risk factor for the development of en-dometrial cancer and thus as one would expect an increased risk of uterine cancer


58

with the use of gonadotropins and more than 6 cycles of fertility treatment have been reported by a Danish study in 2009146. Similar association between uterine cancer and IVF treatment have been reported in a study by Lerner Geva et al. (with a 30 year fol-low-up period) and another meta-analysis done in 2015145,147. However, no association was found between risk of developing uterine cancer and ovulation induction145.

Multiple meta-analyses have evaluated the risk of breast cancer subsequent to IVF treatment and they did not reveal any association between the use of fertility drugs for IVF and future risk of breast cancer145,148. However, higher absolute dense volumes on mammogram were reported in women treated with controlled ovarian stimulation suggesting need for continued monitoring of cancer risk in women undergoing ovarian stimulation149. However, most studies to date evaluate the oncological risks among in-fertile women undergoing IVF stimulation. Multiple factors causing infertility in women themselves independently affect the risks of female oncological cancers. Therefore, further studies in healthy women undergoing stimulation for oocyte freezing or oocyte donation are required.

7. EFFECTS ON OVARIAN RESERVE AND FUTURE FERTILITY

Studies with oocyte donors have reported 5 to 9.6 % incidence of fertility issues in donor patients requiring further treatment 150,151. Both studies evaluated the short-term effects on fertility. Further trials studying the potential long term fertility effects of IVF stimulation and oocyte puncture need to be evaluated. Another trial comparing serum AMH levels in oocyte donor patients has shown no significant drop in the serum AMH levels after repetitive oocyte punctures for oocyte donation, again emphasizing the potential lack of any immediate effects on fertility152.

To conclude, ART stimulation is an elective procedure on apparently healthy wom-en and thus it is of vital importance that the stimulation is simplified with the exclusion of the risks as much as possible. Despite the advances in IVF practices, OHSS remains still the most lethal iatrogenic complication following stimulation and thus is a cause of anxiety for most of the clinicians153. Efforts to improve outcomes and reduce the risks are being made and one such modification was the introduction of the GnRH antagonist protocol during the stimulation cycle. Their use is associated with simpler stimulation cycles and reduced side effects with a similar outcome in terms of live birth rates as compared to GnRH agonists. They also allow for the use of GnRH ago-


59

nist to trigger the final oocyte maturation, which has significantly dropped the risks of developing OHSS. However, as mentioned previously, OHSS is not eliminated with their use and there is also a small subset of patients who develop an inadequate response to the GnRH agonist trigger. Thus, maturation trigger with GnRH agonist still deserves further scrutiny with well-designed randomized controlled trials

8. REFERENCES

1. Sanchez-Serrano M, Crespo J, Mirabet V, Cobo AC, Escriba MJ, Simon C, Pellicer A. Twins born after transplantation of ovarian cortical tissue and oocyte vitrification. Fertil Steril 2009.

2. Cobo A, Domingo J, Perez S, Crespo J, Remohi J, Pellicer A. Vitrification, an ef-fective new approach to oocyte banking in healthy women, could be applied in cancer patients to preserve their fertility. Clin Transl Oncol 2008b;10: 268–273.

3. Homburg R, Van der Veen F, Silber SJ. Oocyte vitrification-women’s emancipation set in stone. Fertil Steril 2009;91(Suppl 4):1319–1320.

4. Macklon NS, Stouffer RL, Giudice LC, Fauser BCJM. The science behind 24 years of ovarian stimulation for in Vitro fertilization. Endocrine Reviews; 27(2): 170-207.

5. Lunenfeld B. Historical perspectives in gonadotropin therapy. Hum Reprod Update 2004;10:453– 467.

6. Al-Inany Hg, bou-Setta AM, Aboulghar MA, et al. Highly purified hMG achieves better pregnancy rates in IVF cycles but not ICSI cycles compared with rec FSH: a meta-analysis. Gyneco Endocrinol 2009;25:372-8.

7. Le Cotonnec JY, Porchet HC, Beltrami V, Howles C. Comparative pharmacokinet-ics of two urinary human follicle stimulating hormone preparations in healthy female and male volunteers. Hum Reprod. 1993;8(10):1604-1611.

8. Fauser BC. Developments in human recombinant follicle stimulating hormone technology: are we going in the right direction? Hum Reprod 1998;13(Suppl 3):36-46.

9. Keene JL, Matzuk MM, Otani T, Fauser BC, Galway AB, Hsueh AJ, Boime I. Ex-pression of biologically active human follitropin in Chinese hamster ovary cells. J Biol Chem 1989;264: 4769-4775.

10. Van Hooff MH, Alberda AT, Huisman GJ, Zeilmaker GH, Leerentveld RA. Doubling


60

the human menopausal gonadotrophin dose in the course of an in-vitro fertilization treatment cycle in low responders: a randomized study. Hum Reprod 1993; 8:369-373.

11. Al-Inany H, Abou-Setta A, Aboulghar M, Mansour R, Serour G. Efficacy and safety of human menopausal gonadotropins versus recombinant FSH: a meta-analysis. Re-prod Biomed Online 2008;16(1): 81-88.

12. Coomarasamy A, Afnan M, Cheema D, Van der Veen F, Bossuyt P, Van Wely M. Urinary hMG versus recombinant FSH for controlled ovarian hyper stimulation following an agonist long down-regulation protocol in IVF or ICSI treatment: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod. 2008;23(2): 310-315.

13. Bosch E, Vidal C, Labarta E, Simon C, Remohi J, Pellicer A. Highly purified hMG versus recombinant FSH in ovarian hyper stimulation with GnRH antagonists-a ran-domized study. Hum Reprod 2008;23(10): 2346-2351.

14. Lehert P, Schertz JC, Ezcurra D. Recombinant human follicle-stimulating hormone produces more oocytes with a lower total dose per cycle in assisted reproductive technologies compared with highly purified human menopausal gonadotrophin: a me-ta-analysis. Reprod Biol Endocrinol. 2010 Sep 16;8:112.

15. Westergaard LW, Bossuyt PM, Van der Veen F, van Wely M. Human menopaus-al gonadotropin versus recombinant follicle stimulation hormone for ovarian stimula-tion in assisted reproductive cycles. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Feb 16;(2): CD003973.

16. Fares FA, Suganuma N, Nishimori K, LaPolt PS, Hsueh AJ, Boime I. Design of a long acting follitropin agonist by fusing the C-terminal sequence of the chorionic gonadotropin beta subunit to the follitropin beta subunit. Proc Natl Acad Sci U S A. 1992;89:4304–8.

17. Boime I, Ben-Menahem D. Glycoprotein hormone structure-function and analog design. Recent Prog Horm Res. 1999;54:271–88

18. Fauser BC, Mannaerts BM, Devroey P, Leader A, Boime I, Baird DT. Advances in recombinant DNA technology: corifollitropin alfa, a hybrid molecule with sustained fol-licle-stimulating activity and reduced injection frequency. Hum Reprod Update 2009; 15:309–21.

19. Devroey P, Boostanfar R, Koper NP, Mannaerts BM, Ijzerman-Boon PC, Fauser BC; ENGAGE Investigators. A double-blind, non-inferiority RCT comparing corifollitropin alfa and recombinant FSH during the first seven days of ovarian stimulation using a GnRH antagonist protocol. Hum Reprod. 2009;24(12):3063-72.


61

20. Corifollitropin alfa for ovarian stimulation in IVF: a randomized trial in lower-body-weight women. Corifollitropin alfa Ensure Study Group Reprod Biomed Online. 2010; 21(1):66-76.

21. Mahmoud Youssef MA, Van WM, Aboulfoutouh I, El-Khyat W, van der Veen F, Al-Inany H. Is there a place for corifollitropin alfa in IVF/ICSI cycles? A systematic re-view and meta-analysis. Fertil Steril. 2012; 97(4):876-85.

22. Fatemi HM, Blockeel C, Devroey P. Ovarian stimulation: Today and Tomorrow. Curr Pharm Biotechnol. 2012;13(3):392-7.

23. Fatemi H, Oberye J, Popovic-Todorovic B, Witjes H, Manaerts B, Devroey P. Cori-follitropin alfa in a long GnRH agonist protocol: proof of concept trial. Fertil Steril 2010, 94(5): 1992-1924.

24. Hillier SG. Current concepts of the roles of follicle stimulating hormone and lutein-izing hormone in folliculogenesis. Hum Reprod 1994;9(2):188-91.

25. Chappel SC, Howles C. Reevaluation of the roles of luteinizing hormone and folli-cle-stimulating hormone in the ovulatory process. Hum Reprod 1991;6(9):1206-12.

26. Conn PM, Crowley Jr WF. Gonadotropin-releasing hormone and its analogs. Annu Rev Med 1994; 45:391–405

27. Smitz J, Devroey P, Camus M, Deschacht J, Khan I, Staessen C, Van Waesberghe L, Wisanto A, Van Steirteghem AC. The luteal phase and early pregnancy after com-bined GnRH-agonist/HMG treatment for superovulation in IVF or GIFT. Hum Reprod 1988; 3:585–590

28. Barbieri RL, Hornstein MD. Assisted reproduction—in vitro fertilization success is improved by ovarian stimulation with exogenous gonadotropins and pituitary suppres-sion with gonadotropin releasing hormone analogues. Endocr Rev 1999;20:249 –252.

29. Biljan MM, Mahutte NG, Dean N, Hemmings R, Bissonnette F, Tan SL. Pretreat-ment with an oral contraceptive is effective in reducing the incidence of functional ovarian cyst formation during pituitary suppression by gonadotropin-releasing hor-mone analogues. J Assist Reprod Genet 1998;15(10):599-604.

30. Damario MA, Barmat L, Liu HC, Davis OK, Rosenwaks Z. Dual suppression with oral contraceptives and gonadotrophin releasing-hormone agonists improves in-vitro fertilization outcome in high responder patients. Hum Reprod 1997;12(11):2359-65.

31. Smitz J, Devroey P, Van Steirteghem AC. Endocrinology in luteal phase and im-plantation. Br Med Bull 1990;46:709–719.


62

32. Daya S. Gonadotropin releasing hormone agonist protocols for pituitary desen-sitization in in vitro fertilization and gamete intrafallopian transfer cycles. Cochrane Database Syst Rev 2000 CD001299.

33. Pellicer A, Simon C, Miro F, Castellvi RM, Ruiz A, Ruiz M, Perez M, Bonilla-Musoles F. Ovarian response and outcome of in-vitro fertilization in patients treated with gonad-otrophin releasing hormone analogues in different phases of the menstrual cycle. Hum Reprod 1989; 4:285–289.

34. San Roman GA, Surrey ES, Judd HL, Kerin JF. A prospective randomized compari-son of luteal phase versus concurrent follicular phase initiation of gonadotropin-releas-ing hormone agonist for in vitro fertilization. Fertil Steril 1992; 58:744–749.

35. Chang SY, Lee CL, Wang ML, Hu ML, Lai YM, Chang MY, Soong YK. No detrimen-tal effects in delaying initiation of gonadotropin administration after pituitary desensi-tization with gonadotropin releasing hormone agonist. Fertil Steril 1993; 59:183–186.

36. Dimitry ES, Oskarsson T, Conaghan J, Margara R, Winston RM. Beneficial effects of a 24 h delay in human chorionic gonadotrophin administration during in-vitro fertil-ization treatment cycles. Hum Reprod 1991; 6:944–946.

37. Al-Inany HG, Abou-Setta AM, Aboulghar M. Gonadotrophin-releasing hormone antagonists for assisted conception. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Jul 19;(3).

38. Klingmüller D, Schepke M, Enzweiler C, Bidlingmaier F. Hormonal responses to the new potent GnRH antagonist Cetrorelix. Acta Endocrinol (Copenh) 1993 Jan;128(1):15-8.

39. Varney NR, Syrop C, Kubu CS, Struchen M, Hahn S, Franzen K. Neuropsychologic dysfunction in women following leuprolide acetate induction of hypoestrogenism. J Assist Reprod Genet 1993;10(1):53-7.

40. Reissmann T, Felberbaum R, Diedrich K, Engel J, Comaru-Schally AM, Schally AV. Development and applications of luteinizing hormone-releasing hormone antagonists in the treatment of infertility: an overview. Hum Reprod 1995;10(8):1974-81.

41. Kolibianakis EM, Collins J, Tarlatzis BC, Devroey P, Diedrich K, Griesinger G. Among patients treated for IVF with gonadotrophins and GnRH analogues, is the prob-ability of live birth dependent on the type of analogue used? A systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update 2006;12(6):651-71.

42. Diedrich K, Diedrich C, Santos E, Zoll C, al-Hasani S, Reissmann T, Krebs D, Kling-müller D. Suppression of the endogenous luteinizing hormone surge by the gonadotro-


63

phin-releasing hormone antagonist Cetrorelix during ovarian stimulation. Hum Reprod 1994;9(5):788-91.

43. Lee TH, Wu MY, Chen HF, Chen MJ, Ho HN, Yang YS. Ovarian response and follic-ular development for single-dose and multiple-dose protocols for gonadotropin-releas-ing hormone antagonist administration. Fertil Steril 2005;83(6):1700-7.

44. a) Al-Inany HG, Youssef MA, Aboulghar M, Broekmans F, Sterrenburg M, Smit J, Abou-Setta AM. GnRH antagonists are safer than agonists: an update of a Cochrane review. Hum Reprod Update 2011;17(4):435.

44. b) Al-Inany HG, Youssef MA, Ayeleke RO, Brown J, Lam WS, Broekmans FJ. Go-nadotrophin-releasing hormone antagonists for assisted reproductive technology. Co-chrane Database Syst Rev 2016:29;4.

45. Kol S, Lightman A, Hillensjo T, Devroey P, Fauser B, Tarlatzis B, Mannaerts B, Itskovitz-Eldor J. High doses of gonadotrophin-releasing hormone antagonist in in-vi-tro fertilization cycles do not adversely affect the outcome of subsequent freeze-thaw cycles. Hum Reprod 1999;14(9):2242-4.

46. Seelig AS, Al-Hasani S, Katalinic A, Schöpper B, Sturm R, Diedrich K, Ludwig M. Comparison of cryopreservation outcome with gonadotropin-releasing hormone ago-nists or antagonists in the collecting cycle. Fertil Steril 2002;77(3):472-5.

47. Zikopoulos K, Kolibianakis EM, Camus M, Tournaye H, Van den Abbeel E, Joris H, Van Steirteghem A, Devroey P. Duration of gonadotropin-releasing hormone antagonist administration does not affect the outcome of subsequent frozen-thawed cycles. Fertil Steril 2004;81(2):473-5.

48. Simon C, Oberyé J, Bellver J, Vidal C, Bosch E, Horcajadas JA, Murphy C, Adams S, Riesewijk A, Mannaerts B, Pellicer A. Similar endometrial development in oocyte donors treated with either high- or standard-dose GnRH antagonist compared to treat-ment with a GnRH agonist or in natural cycles. Hum Reprod 2005;20(12):3318-27.

49. Kolibianakis EM, Albano C, Camus M, Tournaye H, Van Steirteghem AC, Devroey P. Initiation of gonadotropin-releasing hormone antagonist on day 1 as compared to day 6 of stimulation: effect on hormonal levels and follicular development in in vitro fertilization cycles. J Clin Endocrinol Metab 2003;88(12):5632-7.

50. Tarlatzis BC, Fauser BC, Kolibianakis EM, Diedrich K, Rombauts L, Devroey P. GnRH antagonists in ovarian stimulation for IVF. Hum Reprod Update 2006;12(4):333-40.


64

51. Kessler M, Reddy M, Shah R, Bahl O. Structures of N-glycosidic carbohydrate units of human chorionic gonadotropin. J Biol Chem 1979; 254: 7901-7908.

52. Kyle CV, Griffin J, Jarrett A, Odell WD. Inability to demonstrate an ultrashort loop feedback mechanism for luteinizing hormone in humans. J Clin Endocrinol Metab 1989;69(1):170-6.

53. Itskovitz J, Boldes R, Levron J, Erlik Y, Kahana L, Brandes J. Induction of preovu-latory luteinizing hormone surge and prevention of ovarian hyperstimulation syndrome by gonadotropin releasing hormone agonist. Fertil Steril 1991; 56(2): 213-220.

54. Haning R, Strawn E, Nolten W. Pathophysiology of the ovarian hyperstimulation syndrome. Obstet Gynecol 1985; 66(2): 220- 224.

55. Engmann L, Benadiva C, Humaidan P. GnRH agonist trigger for the induction of oocyte maturation in GnRH antagonist IVF cycles: a SWOT analysis. Reprod Biomed Online 2016;32(3):274-85.

56. Strickland S, Beers W. Studies on the role of plasminogen activator in ovulation. In vitro response of granulosa cells to gonadotropins, cyclic nucleotides, and prosta-glandins. J Biol Chem 1976; 251(18):5694-5702.

57. Eppig JJ. Gonadotropin stimulation of the expansion of cumulus oophori isolated from mice: general conditions for expansion in vitro. J Exp Zool 1979; 208(1):111-120.

58. Zelinski-Wooten M, Hutchison J, Hess D, Wolf D, Stouffer R. Follicle stimulating hormone alone supports follicle growth and oocyte development in gonadotrophin-re-leasing hormone antagonist-treated monkeys. Hum Reprod 1995;10(7):1658-1666.

59. Yding Andersen C. Effect of FSH and its different isoforms on maturation of oo-cytes from pre-ovulatory follicles. Reprod Biomed Online 2002; 5(3):232-239.

60. Gonen Y, Balakier H, Powell W, Casper R. Use of gonadotropin releasing hormone agonist to trigger follicular maturation for in vitro fertilization. J Clin Endocrinol Metab 1990; 71(4):918-922.

61. Humaidan P, Papanikolaou E, Tarlatzis B. GnRHa to trigger final oocyte maturation: a time to reconsider. Hum Reprod 2009; 24(10):2389-2394.

62. Garcia-Velasco JA, Motta L, Lopez A, Mayoral M, Cerrillo M, Pacheco A. Low-dose human chorionic gonadotropin versus estradiol/progesterone luteal phase support in gonadotropin releasing hormone agonist-triggered assisted reproductive technique cy-cles: understanding a new approach. Fertil Steril 2010; 94:2820–2823.

63. Bodri D, Guillen JJ, Galindo A, Mataro D, Pujol A, Coll O. Triggering with human


65

chorionic gonadotropin or a gonadotropin-releasing hormone agonist in gonadotro-pin-releasing hormone antagonist-treated oocyte donor cycles: findings of a large ret-rospective cohort study. Fertil Steril 2009; 91:365–371.

64. Santos-Ribeiro S, Polyzos NP, Stouffs K, De Vos M, Seneca S, Tournaye H, Block-eel C. Ovarian hyperstimulation syndrome after gonadotropin-releasing hormone ag-onist triggering and “freeze-all”: in-depth analysis of genetic predisposition. J Assist Reprod Genet. 2015;32(7):1063-8.

65. Acevedo B, Gomez-Palomares JL, Ricciarelli E, Hernandez ER. Triggering ovu-lation with gonadotropin-releasing hormone agonists does not compromise embryo implantation rates. Fertil Steril 2006;86:1682–1687.

66. Shapiro BS, Daneshmand ST, Garner FC, Aguirre M, Ross R. Comparison of hu-man chorionic gonadotropin and gonadotropin-releasing hormone agonist for final oo-cyte maturation in oocyte donor cycles. Fertil Steril 2007;88:237–239.

67. Galindo A, Bodri D, Guillen JJ, Colodron M, Vernaeve V, Coll O. Triggering with HCG or GnRH agonist in GnRH antagonist treated oocyte donation cycles: a randomised clinical trial. Gynecol Endocrinol 2009;25:60–66.

68. Hernandez ER, Gomez-Palomares JL, Ricciarelli E. No room for cancellation, coasting, or ovarian hyperstimulation syndrome in oocyte donation cycles. Fertil Steril 2009; 91:1358–1361.

69. Engmann L, DiLuigi A, Schmidt D, Nulsen J, Maier D, Benadiva C. The use of gonadotropin-releasing hormone (GnRH) agonist to induce oocyte maturation after cotreatment with GnRH antagonist in high-risk patients undergoing in vitro fertiliza-tion prevents the risk of ovarian hyperstimulation syndrome: a prospective randomized controlled study. Fertil Steril 2008;89:84–91.

70. Frydman R , Parneix I, Belaisch-Allart J, Forman R, Hazout A, Fernandez H, Te-start J. LHRH agonists in IVF: different methods of utilization and comparison with previous ovulation stimulation treatments. Hum Reprod 1988;3(4):559-61.

71. Fanchin R, Peltier E, Frydman R, de Ziegler D. Human chorionic gonadotropin: does it affect human endometrial morphology in vivo? Semin Reprod Med 2001; 19(1):31-5.

72. Papanikolaou EG, Verpoest W, Fatemi H, Tarlatzis B, Devroey P, Tournaye H. A novel method of luteal supplementation with recombinant luteinizing hormone when a gonadotropin-releasing hormone agonist is used instead of human chorionic gonado-tropin for ovulation triggering: a randomized prospective proof of concept study. Fertil Steril 2011;95(3):1174-7.


66

73. Vloeberghs V, Peeraer K, Pexsters A, D’Hooghe T. Ovarian hyperstimulation syn-drome and complications of ART. Best Practice and Research Clinical Obstetrics and Gynaecology 2009;23:691-709.

74. Ling LP, Phoon JWL, Lau MSK, Chan JKY, Viardot-Foucault V, Tan TY, Nadarajah S, Tan HH. GnRH agonist trigger and ovarian hyperstimulation syndrome: relook at ‘freeze-all strategy’. Reprod Biomed Online 2014;29: 392–394.

75. Gurbuz AS, Gode F, Ozcimen N, Isik AZ. Gonadotrophin-releasing hormone agonist trigger and freeze-all strategy does not prevent severe ovarian hyperstimulation syn-drome: a report of three cases. Reprod Biomed Online 2014;29:541–544.

76. Fatemi HM, Popovic-Todorovic B, Humaidan P, Kol S, Banker M, Devroey P, Gar-cia-Velasco JA. Severe ovarian hyperstimulation syndrome after gonadotropin-releas-ing hormone (GnRH) agonist trigger and ‘freeze-all’ approach in GnRH antagonist pro-tocol. Fertil Steril 2014;101:1008–1011.

77. Maxwell KN, Cholst IN, Rosenwaks Z. The incidence of both serious and minor complications in young women undergoing oocyte donation. Fertil Steril 2008;90(6); 2165-2171.

78. Gordon JD, Hopkins KL, Jeffrey RB, Giudice LC. Adnexal torsion: color Doppler diagnosis and laparoscopic treatment. Fertil Steril 1994;61:383–5.

79. Meyer L, Murphy LA, Gumer A, Reichman DE, Rosenwaks Z, Cholst IN. Risk fac-tors for a suboptimal response to gonadotropin-releasing hormone agonist trigger during in vitro fertilization cycles. Fertil Steril 2015;104(3):637-42.

80. Engmann L, Benadiva C, Humaidan P. GnRH agonist trigger for the induction of oocyte maturation in GnRH antagonist IVF cycles: a SWOT analysis. Reprod Biomed Online 2016;32(3):274-85.

81. Kolibianakis E, Albano C, Camus M, Tournaye H, Van Steirteghem A, Devroey, P. Prolongation of the follicular phase in in vitro fertilization results in a lower ongoing pregnancy rate in cycles stimulated with recombinant follicle-stimulating hormone and gonadotropin-releasing hormone antagonists. Fertil Steril 2004;82(1):102-107.

82. Melo MA, Meseguer M, Garrido N, Bosch E, Pellicer A, Remohí J. The signif-icance of premature luteinization in an oocyte-donation programme. Hum Reprod 2006;21(6):1503-7.

83. Bennett SJ, Waterstone JJ, Cheng WC, Parsons J. Complications of transvagi-nal ultrasound-directed follicle aspiration: a review of 2670 consecutive procedures.


67

J Assist Reprod Genet 1993;10:72–77.

84. Ludwig AK, Glawatz M, Griesinger G et al. Perioperative and post-operative com-plications of transvaginal ultrasound-guided oocyte retrieval: prospective study of >1000 oocyte retrievals. Hum Reprod 2006;21:3235–3240.

85. Dicker D, Ashkenazi J, Feldberg D et al. Severe abdominal complications after transvaginal ultrasonographically guided retrieval of oocytes for in vitro fertilization and embryo transfer. Fertil Steril 1993;59:1313–1315.

86. Tureck RW, Garcia CR, Blasco L, Mastroianni L, Jr. Perioperative complications arising after transvaginal oocyte retrieval. Obstet Gynecol 1993:81, 590–593.

87. Govaerts I, Devreker F, Delbaere A et al. Short-term medical complications of 1500 oocyte retrievals for in vitro fertilization and embryo transfer. Eur J Obstet Gyne-col Reprod Biol 1998;77:239–243.

88. Roest J, Mous HV, Zeilmaker GH, Verhoeff A. The incidence of major clinical com-plications in a Dutch transport IVF programme. Hum Reprod Update 1996;2:345–353.

89. Moini A, Riazi K, Amid V et al. Endometriosis may contribute to oocyte retriev-al-induced pelvic inflammatory disease: report of eight cases. J Assist Reprod Genet 2005;22:307–309.

90. Kawwass JF, Kissin DM, Kulkarni AD, Creanga AA, Session DR, Callaghan WM, Jamieson DJ, National ARTSSG. Safety of assisted reproductive technology in the United States, 2000-2011. JAMA 2015;313: 88-90.

91. Albano C, Smitz J, Camus M, Riethmuller-Winzen H, Van Steirteghem A, Devroey P. Comparison of different doses of gonadotropin-releasing hormone antagonist Cetro-relix during controlled ovarian hyperstimulation. Fertil Steril 1997;67: 917-922.

92. Itskovitz-Eldor J, Kol S, Mannaerts B. Use of a single bolus of GnRH agonist trip-torelin to trigger ovulation after GnRH antagonist ganirelix treatment in women un-dergoing ovarian stimulation for assisted reproduction, with special reference to the prevention of ovarian hyperstimulation syndrome: preliminary report: short communi-cation. Hum Reprod 2000;15: 1965-1968.

93. European, Middle East Orgalutran Study G. Comparable clinical outcome using the GnRH antagonist ganirelix or a long protocol of the GnRH agonist triptorelin for the prevention of premature LH surges in women undergoing ovarian stimulation. Hum Reprod 2001;16: 644-651.

94. Humaidan P, Bredkjaer HE, Bungum L, Bungum M, Grondahl ML, Westergaard L,


68

Andersen CY. GnRH agonist (buserelin) or hCG for ovulation induction in GnRH antag-onist IVF/ICSI cycles: a prospective randomized study. Hum Reprod 2005;20: 1213-1220.

95. Kolibianakis EM, Schultze-Mosgau A, Schroer A, van Steirteghem A, Devroey P, Diedrich K, Griesinger G. A lower ongoing pregnancy rate can be expected when GnRH agonist is used for triggering final oocyte maturation instead of HCG in patients under-going IVF with GnRH antagonists. Hum Reprod 2005;20: 2887-2892.

96. Griesinger G, Kolibianakis EM, Papanikolaou EG, Diedrich K, Van Steirteghem A, Devroey P, Ejdrup Bredkjaer H, Humaidan P. Triggering of final oocyte maturation with gonadotropin-releasing hormone agonist or human chorionic gonadotropin. Live birth after frozen-thawed embryo replacement cycles. Fertil Steril 2007;88: 616-621.

97. Roque M, Lattes K, Serra S, Sola I, Geber S, Carreras R, Checa MA. Fresh embryo transfer versus frozen embryo transfer in in vitro fertilization cycles: a systematic re-view and meta-analysis. Fertil Steril 2013;99: 156-162.

98. Kolibianakis E, Bourgain C, Albano C, Osmanagaoglu K, Smitz J, Van Steirteghem A, et al. Effect of ovarian stimulation with recombinant follicle-stimulating hormone, gonadotropin release hormone antagonists, and human chorionic gonadotropin on en-dometrial maturation on the day of oocyte pick-up. Fertil Steril 2002;78: 1025-1029.

99. Bourgain C, Devroey P. The endometrium in stimulated cycles for IVF. Hum Reprod Update 2003;9: 515-522.

100. Ishihara O, Kuwahara A, Saitoh H. Frozen-thawed blastocyst transfer reduces ec-topic pregnancy risk: an analysis of single embryo transfer cycles in Japan. Fertil Steril 2011;95:1966-1969.

101. Shapiro BS, Daneshmand ST, De Leon L, Garner FC, Aguirre M, Hudson C. Fro-zen-thawed embryo transfer is associated with a significantly reduced incidence of ectopic pregnancy. Fertil Steril 2012;98:1490-1494.

102. Londra L, Moreau C, Strobino D, Garcia J, Zacur H, Zhao Y. Ectopic pregnancy after in vitro fertilization: differences between fresh and frozen-thawed cycles. Fertil Steril 2015;104: 110-118.

103. Huang B, Hu D, Qian K, Ai J, Li Y, Jin L, Zhu G, Zhang H. Is frozen embryo transfer cycle associated with a significantly lower incidence of ectopic pregnancy? An analysis of more than 30,000 cycles. Fertil Steril 2014;102: 1345-1349.

104. Helmerhorst FM, Perquin DA, Donker D, Keirse MJ. Perinatal outcome of single-


69

tons and twins after assisted conception: a systematic review of controlled studies. BMJ 2004;328: 261.

105. Henningsen AK, Pinborg A, Lidegaard O, Vestergaard C, Forman JL, Andersen AN. Perinatal outcome of singleton siblings born after assisted reproductive technol-ogy and spontaneous conception: Danish national sibling-cohort study. Fertil Steril 2011;95: 959-963.

106. Bloise E, Feuer SK, Rinaudo PF. Comparative intrauterine development and pla-cental function of ART concepti: implications for human reproductive medicine and animal breeding. Hum Reprod Update 2014;20: 822-839.

107. Pelkonen S, Koivunen R, Gissler M, Nuojua-Huttunen S, Suikkari AM, Hyden-Gransk-og C, Martikainen H, Tiitinen A, Hartikainen AL. Perinatal outcome of children born after frozen and fresh embryo transfer: the Finnish cohort study 1995-2006. Hum Reprod 2010;25: 914-923.

108. Sazonova A, Kallen K, Thurin-Kjellberg A, Wennerholm UB, Bergh C. Obstetric outcome in singletons after in vitro fertilization with cryopreserved/thawed embryos. Hum Reprod 2012;27: 1343-1350.

109. Wennerholm UB, Henningsen AK, Romundstad LB, Bergh C, Pinborg A, Skjaerven R, Forman J, Gissler M, Nygren KG, Tiitinen A. Perinatal outcomes of children born after frozen-thawed embryo transfer: a Nordic cohort study from the CoNARTaS group. Hum Reprod 2013;28: 2545-2553.

110. Ishihara O, Araki R, Kuwahara A, Itakura A, Saito H, Adamson GD. Impact of fro-zen-thawed single-blastocyst transfer on maternal and neonatal outcome: an analysis of 277,042 single-embryo transfer cycles from 2008 to 2010 in Japan. Fertil Steril 2014;101: 128-133.

111. Pinborg A, Wennerholm UB, Romundstad LB, Loft A, Aittomaki K, Soderstrom-Ant-tila V, Nygren KG, Hazekamp J, Bergh C. Why do singletons conceived after assisted reproduction technology have adverse perinatal outcome? Systematic review and me-ta-analysis. Hum Reprod Update 2013;19: 87-104.

112. Kalra SK, Ratcliffe SJ, Coutifaris C, Molinaro T, Barnhart KT. Ovarian stimulation and low birth weight in newborns conceived through in vitro fertilization. Obstet Gyne-col 2011;118: 863-871.

113. Pinborg A. To transfer fresh or thawed embryos? Semin Reprod Med 2012;30: 230-235.


70

114. Groenewoud ER, Macklon NS, Cohlen BJ, group Ats. Cryo-thawed embryo trans-fer: natural versus artificial cycle. A non-inferiority trial. (ANTARCTICA trial). BMC Women’s Health 2012;12:27.

115. Groenewoud ER, Cantineau AE, Kollen BJ, Macklon NS, Cohlen BJ. What is the optimal means of preparing the endometrium in frozen-thawed embryo transfer cy-cles? A systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update 2013;19: 458-470.

116. Wong KM, Mastenbroek S, Repping S. Cryopreservation of human embryos and its contribution to in vitro fertilization success rates. Fertil Steril 2014;102:19-26.

117. AbdelHafez FF, Desai N, Abou-Setta AM, Falcone T, Goldfarb J. Slow freezing, vitrification and ultra-rapid freezing of human embryos: a systematic review and me-ta-analysis. Reprod Biomed Online 2010;20: 209-222.

118. Kolibianakis EM, Albano C, Camus M, Tournaye H, Van Steirteghem AC, Devroey P. Prolongation of the follicular phase in in vitro fertilization results in a lower ongoing pregnancy rate in cycles stimulated with recombinant follicle-stimulating hormone and gonadotropin-releasing hormone antagonists. Fertil Steril 2004;82:102-107.

119. Tremellen KP, Lane M. Avoidance of weekend oocyte retrievals during GnRH an-tagonist treatment by simple advancement or delay of hCG administration does not adversely affect IVF live birth outcomes. Hum Reprod 2010;25:1219-1224.

120. Mochtar MH, Custers IM, Koks CA, Bernardus RE, Verhoeve HR, Mol BW, van Wely M, van der Veen F. Timing oocyte collection in GnRH agonists down-regulated IVF and ICSI cycles: a randomized clinical trial. Hum Reprod 2011;26: 1091-1096.

121. Vandekerckhove F, Gerris J, Vansteelandt S, De Baerdemaeker A, Tilleman K, De Sutter P. Delaying the oocyte maturation trigger by one day leads to a higher meta-phase II oocyte yield in IVF/ICSI: a randomised controlled trial. Reprod Biol Endocrinol 2014;12:31.

122. Bosch E, Labarta E, Crespo J, Simon C, Remohi J, Jenkins J, Pellicer A. Circulat-ing progesterone levels and ongoing pregnancy rates in controlled ovarian stimulation cycles for in vitro fertilization: analysis of over 4000 cycles. Hum Reprod 2010;25: 2092-2100.

123. Griesinger G, Kolibianakis EM, Venetis C, Diedrich K, Tarlatzis B. Oral contra-ceptive pretreatment significantly reduces ongoing pregnancy likelihood in gonado-tropin-releasing hormone antagonist cycles: an updated meta-analysis. Fertil Steril 2010;94: 2382-2384.


71

124. Blockeel C. Estradiol valerate pretreatment in GnRH-antagonist cycles. Reprod Biomed Online 2012;25: 223-224.

125. Cedrin-Durnerin I, Guivarc’h-Leveque A, Hugues JN, Groupe d’Etude en Medecine et Endocrinologie de la R. Pretreatment with estrogen does not affect IVF-ICSI cycle outcome compared with no pretreatment in GnRH antagonist protocol: a prospective randomized trial. Fertil Steril 2012;97: 1359-1364 e1351.

126. Garcia-Velasco JA. Severe ovarian hyperstimulation syndrome after gonadotro-pin-releasing hormone (GnRH) agonist trigger and “freeze-all” approach in GnRH an-tagonist protocol. Fertil Steril 2014;101: 1008-1011.

127. Sonmezer M, Turkcuoglu I, Coskun U, Oktay K. Random-start controlled ovarian hyperstimulation for emergency fertility preservation in letrozole cycles. Fertil Steril 2011;95: 2125 e2129-2111.

128. Ozkaya E, San Roman G, Oktay K. Luteal phase GnRHa trigger in random start fertility preservation cycles. J Assist Reprod Gen 2012;29:503-505.

129. Chen H, Wang Y, Lyu Q, Ai A, Fu Y, Tian H, Cai R, Hong Q, Chen Q, Shoham Z et al. Comparison of live-birth defects after luteal-phase ovarian stimulation vs. conven-tional ovarian stimulation for in vitro fertilization and vitrified embryo transfer cycles. Fertil Steril 2015;103: 1194-1201 e1192.

130. Ghobara T, Vandekerckhove P. Cycle regimens for frozen-thawed embryo transfer. Cochrane Database Syst Rev 2008; 23: CD003414.

131. Glujovsky D, Pesce R, Fiszbajn G, Sueldo C, Hart RJ, Ciapponi A. Endometrial preparation for women undergoing embryo transfer with frozen embryos or embryos derived from donor oocytes. Cochrane Database Syst Rev 2010;20: CD006359.

132. El-Toukhy T, Taylor A, Khalaf Y, Al-Darazi K, Rowell P, Seed P, Braude P. Pituitary suppression in ultrasound-monitored frozen embryo replacement cycles. A randomised study. Hum Reprod 2004;19: 874-879.

133. van de Vijver A, Polyzos NP, Van Landuyt L, De Vos M, Camus M, Stoop D, Tour-naye H, Blockeel C. Cryopreserved embryo transfer in an artificial cycle: is GnRH ago-nist down-regulation necessary? Reprod Biomed Online 2014;29: 588-594.

134. Kuang Y, Chen Q, Fu Y, Wang Y, Hong Q, Lyu Q, Ai A, Shoham Z. Medroxypro-gesterone acetate is an effective oral alternative for preventing premature luteinizing hormone surges in women undergoing controlled ovarian hyperstimulation for in vitro fertilization. Fertil Steril 2015;104: 62-70 e63.


72

135. Pelkonen S, Koivunen R, Gissler M, Nuojua-Huttunen S, Suikkari AM, Hyden-Gransk-og C, Martikainen H, Tiitinen A, Hartikainen AL. Perinatal outcome of children born after frozen and fresh embryo transfer: the Finnish cohort study 1995-2006. Hum Reprod 2010;25:914-923.

136. Wennerholm UB, Henningsen AK, Romundstad LB, Bergh C, Pinborg A, Skjaerven R, Forman J, Gissler M, Nygren KG, Tiitinen A. Perinatal outcomes of children born after frozen-thawed embryo transfer: a Nordic cohort study from the CoNARTaS group. Hum Reprod 2013;28: 2545-2553.

137. Pinborg A, Henningsen AA, Loft A, Malchau SS, Forman J, Andersen AN. Large baby syndrome in singletons born after frozen embryo transfer (FET): is it due to ma-ternal factors or the cryotechnique? Hum Reprod 2014;29: 618-627.

138. Kato O, Kawasaki N, Bodri D, Kuroda T, Kawachiya S, Kato K, Takehara Y. Neona-tal outcome and birth defects in 6623 singletons born following minimal ovarian stim-ulation and vitrified versus fresh single embryo transfer. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2012;161: 46-50.

139. Opati P, Zheng R, Wang J, Xin Y, Zhao H, Bi D. Comparison of neonatal outcomes in macrosomic infants of diabetic and non-diabetic mothers. J Neonat Perinat Med 2015.

140. Groenewoud ER, Cantineau AE, Kollen BJ, Macklon NS, Cohlen BJ. What is the optimal means of preparing the endometrium in frozen-thawed embryo transfer cy-cles? A systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update 2013;19: 458-470.

141. Lode H, Torres A, Cockle A. What drives our choices? Evidence, guidelines or habit? Int J Antimicrob Agents 2007;29 Suppl 1: S17-22.

142. Bernstein L. Epidemiology of endocrine-related risk factors for breast cancer. J Mammary Gland Biol Neoplasia 2002;7:3–15.

143. Li LL, Zhou J, Qian XJ, Chen YD. Meta-analysis on the possible association be-tween in vitro fertilisation and cancer risk. Int J Gynecol Cancer. 2013;23:16–24.

144. Siristatidis C, Sergentanis TN, Kanavidis P, Trivella M, Sotiraki M, Mavromatis I et al. Controlled ovarian hyperstimulation for IVF: impact on ovarian, endometrial and cervical cancer— a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update 2013;19:105–123.

145. Kessous R, Davidson E, Meirovitz M, Sergienko R, Sheiner E. The risk of female malignancies after fertility treatments: a cohort study with 25-year follow-up. J Cancer


73

Res Clin Oncol 2016;142:287–293.

146. Jensen A, Sharif H, Kjaer SK. Use of fertility drugs and risk of uterine cancer: results from a large Danish population-based cohort study. Am J Epidemiol 2009. 170:1408–1414.

147. Lerner-Geva L, Liat LG, Rabinovici J, Jaron R, Olmer L, Liraz O et al. Are infertility treatments a potential risk factor for cancer development? Perspective of 30 years of follow-up. Gynecol Endocrinol 2012;28:809–814.

148. Sergentanis TN, Diamantaras AA, Perlepe C, Kanavidis P, Skalki- dou A, Petridou ET. IVF and breast cancer: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Up-date 2014;20:106–123.

149. Lundberg FE, Johansson ALV, Rodriguez-Wallberg K, Brand JS, Czene K, Hall P, Iliadou AN. Association of infertility and fertility treatment with mammographic density in a large screening-based cohort of women: a cross-sectional study. Breast Cancer Research 2016;8:36.

150. Stoop D, Vercammen L, Polyzos NP, de Vos M, Nekkebroeck J, Devroey P. Effect of ovarian stimulation and oocyte retrieval on reproductive outcome in oocyte donors. Fertil Steril 2012;97(6): 215-282.

151. Kramer W, Schneider J, Schultz N. US oocyte donors: a retrospective study of medical and psychologic issues. Hum Reprod 2009;24:3144–9.

152. Bukulmez O, Li Q, Carr BR, Leander B, Doody KM, Doody KJ. Repetitive oo-cyte donation does not decrease serum anti-Mullerian hormone level. Fertil Steril 2010;94:905–12.

153. Kawwass JF, Kissin DM, Kulkarni AD, Creanga AA, Session DR, Callaghan WM, Jamieson DJ. Safety of Assisted Reproductive Technology in the United States, 2000-2011. JAMA 2015; 313 (1).


74

75

ADJUVANTS IN IVF: EVIDENCE FOR A GOOD

CLINICAL PRACTICE

Mr Tarek El-Toukhy, MBBCh MSc MD MRCOG

Consultant in Reproductive Medicine, Guy’s and St Thomas’ Hospital, LondonHonorary Senior Lecturer, King’s College London, United Kingdom


76

1. INTRODUCTION

The success rate of IVF is low. IVF cycle failure is devastating to patients and challen ging for their treating clinicians. As a result, numerous attempts have been made to enhance IVF outcome through the addition of one or more adjunctive therapy to standard IVF treatment with the aim of improving the overall chance of implantation and treatment outcome. Those adjuncts are generally called “IVF adjuvants” or “IVF add-ons”.

Because of their promise, those adjuvants have gained popularity and been inte-grated into clinical practice without sufficiently robust scientific evidence underpinning their clinical use to confirm their usefulness to the treatment.

The lack of strong evidence to support the use of those adjuvants has been the subject of intense debate and professional societies considered consensus opinion. This presentation will address the hypothetical rationale for using those adjuvants and identify the best available existing evidence to support the use of each suggested therapy in day to day IVF practice.

2. TYPES OF IVF ADJUVANTS

The adjuvants could be divided into several groups based on their presumed mode of action, such as:

1 - Improving uterine blood flow2 - Improving endometrial receptivity3 - Improving implantation potential of the embryo

2.1. Improving Uterine Blood Flow

Various medications have been investigated in the purpose of improving uterine blood flow and hence endometrial thickness and likelihood of implantation and overall IVF outcome. Those agents include low molecular weight heparin (LMWH), low-dose aspirin, sildenafil citrate and nitric oxide (nitroglycerine) because of their vasodilatory effects. Some of the studies carried out to examine the value of those agents had sig-nificant methodological flaws including retrospective design, including a small number of patients and heterogeneous patient groups (such as mixing patients with IVF failure and recurrent miscarriage in the same group), and have produced conflicting results.


77

The evidence of using Sildenafil and nitroglycerine is scant to support their clin-ical use. The medication most studied for its potential use to improve IVF outcome was low-dose Aspirin. By virtue of its anti-prostaglandin and anti-platelet aggregation modes of action, it was postulated that it could improve uterine blood flow following daily administration. Numerous studies and as many as seven systematic reviews have been published. A recent Cochrane review confirmed that Aspirin confers no improve-ment in the pregnancy or live birth rate after IVF, regardless of patient’s history.

On the other hand, evidence suggests that the use of LMWH may improve IVF outcome in women with congenital or acquired Thrombophilia factors through its ef-fect on the coagulation cascade and by promoting implantation through regulation of endometrial adhesion molecules and anti-inflammatory responses. It is important that further well-designed randomised trials are carried out to confirm the potentially beneficial effect of LMWH on IVF outcome in women with or without Thrombophilia markers.

2.2. Improving endometrial receptivity

Over the last 10 years, there has been renewed interest in the use of immunological modulators (immuno-suppressants) to improve IVF outcome. This drive was based on earlier studies which suggested that failure of embryo implantation could be due to aberrant maternal immunological response, including increased natural killer (NK) cell number or cytotoxicity and/or altered T-lymphocyte helper Th1/Th2 ratio, creating an embryotoxic environment rather than promoting embryonic tolerance.

At present, a number of treatment modalities are used in clinical practice to induce immuno-suppression at the embryo-endometrial interface, despite the fact that the diagnostic criteria for an excessive immune response have not been universally agreed or validated. Those treatment modalities include administration of intravenous immu-noglobulin (IVIg), corticosteroids and estrogen.

2.2.1. Intravenous immunoglobulin (IVIg)

This is a pooled blood product that’s given as an intravenous infusion over several hours. Its mechanism of action is not understood, but is thought to inhibit NK cell pro-duction and cytotoxicity, and rectify an abnormal T-lymphocyte helper Th1/Th2 ratio through a yet unknown mechanism. This medication is generally offered to patients with recurrent implantation failure, those with auto-antibodies such as anticardiolipin, ant-nuclear or anti-thyroid antibodies and those with positive NK cell studies.


78

Several case-controlled studies have been published on the use of IVIg to improve IVF outcome, but they generally had poor design, included heterogeneous patient pop-ulation, used historical controls and often used multiple interventions in the same patient. Therefore, its current use is not recommended. Larger randomised studies with defined inclusion and exclusion criteria have been carried out to examine the role of IVIg in IVF before it’s introduced into clinical practice. It’s also important to highlight that IVIg is a blood product and its use carries potential risks of infection and anaphy-lactic reactions. Less major side effects of IVIg use include aseptic meningitis, allergic reactions and renal and thrombotic events.

Similarly, scant evidence suggested that 20% Intravenous lipid infusion (Intralipids) and or anti TNF-α agents could improve the chance of implantation after recurrent implantation failure through an unknown immuno-modulatory mechanism. The paucity of evidence to support a beneficial effect of those adjuvants limits their therapeutic use in IVF. Wee-designed large randomised trials with emphasis on cost-effectiveness are needed before those agents could be recommended for clinical use given the risk of side effects associated with their use.

2.2.2. Corticosteroids

Corticosteroids are known to have anti-inflammatory and immuno-suppression fea-tures and have therefore been proposed, alone or in combination with other adjuvants, such as LMWH, in women with recurrent implantation failure and those with positive auto-antibodies such as anti-cardiolipin, anti-thyroid and anti-nuclear antibodies. A Cochrane review published in 2012 to summarise the existing literature demonstrat-ed lack of significant improvement in the clinical pregnancy and live birth rates after corticosteroid therapy in patients having IVF and ICSI. However, a subgroup analysis including only IVF cycles showed significantly higher pregnancy rate in women us-ing corticosteroids. This improvement awaits further confirmation from well-designed randomised trials.

2.2.3. Estrogen

A drop in estrogen level in the luteal phase of the IVF cycle has been implicated in poor cycle outcome. Therefore, the use of estrogen supplementation (usually 4-6mg per day) in the luteal phase has been investigated in numerous trials with variable re-sults. A systematic review and meta-analysis of published literature reported a lack of significant improvement in the pregnancy rates after estrogen supplementation in the


79

luteal phase of the IVF cycle. As a result, its use could not be recommended to improve IVF outcome.

2.3. IMPROVING IMPLANTATION POTENTIAL OF THE EMBRYO

2.3.1. Dehydroepiandrosterone (DHEA)

Androgens play a critical role in folliculogenesis, promote granulosa cell develop-ment, augment FSH receptors expression and could increase pre-antral follicle avail-ability. As a result, various types of androgens have been investigated in relation to im-proving IVF outcome, particularly in older women and those with poor ovarian reserve.

DHEA is a weak androgen, which is mainly produced in the adrenal glands. Its level declines with age. There has been speculation that DHEA supplementation could improve ovarian response to IVF stimulation in women with low ovarian reserve. This potentially beneficial effect was suggested to be related to an increase in IGF-1 lev-els secondary to increased intra-ovarian androgen concentration, androgen receptors and expression of FSH receptors, leading to increased number of pre-antral follicles entering the recruitment pool. It was also suggested that it could enhance oocyte DNA repair and mitochondrial function and hence improve overall oocyte quality. Clinical trials, however, have failed to confirm a beneficial effect of DHEA on IVF outcome. The majority of studies included a small number of participants and were retrospective. The few randomised trials did not show a benefit from using DHEA, indicating that there is insufficient evidence to justify routine use of DHEA in clinical practice. DHEA may also have some androgenic side effects after prolonged use.

2.3.2. Metformin

Metformin is an insulin-sensitizing agent that has been extensively studied in re-lation to ovulation induction in the management of anovulation in patients who have PCOS. Specifically, it has been shown to improve response to clomid and menstrual cycle regularity in clomid-resistent patients. It has also been reported to reduce the miscarriage rate in PCOS patients.

Its use as an adjuvant in IVF cycles to improve oocyte quality and the IVF cycle hormonal environment and hence improve IVF outcome has been investigated in a number of randomised trials. Those trials showed that metformin could reduce the risk


80

of OHSS after IVF, but reported variable results in terms of improving the pregnancy rates or reducing the miscarriage rate after IVF treatment,

3. CONCLUSION

Improving IVF outcome is an important objective. The number of adjuvants avail-able for use during IVF treatment is large. IVF practitioners should have up to date knowledge of the latest evidence when planning treatment with their patients. Only those with a robust evidence of effectiveness should be explained and recommended to patients and used. The potential adverse effects of those adjuvants should also be discussed with patients to allow for a truly informed consent. Caution should be exer-cised as there is still a need for further research to establish the true value of many of the adjuvants currently used.

4. REFERENCES

1. Nardo LG. El-Toukhy T, Stewart J, Balen AH, Potdar N. British Fertility Society Policy and Practice Committee: Adjuvants in IVF: Evidence for good clinical practice. Human Fertility 2015; 18(1): 2–15.

81

HABITUALNI – PONOVLJENI POBAČAJ – JESMO LI NAPREDOVALI?

Prof. dr. sc. Snježana Škrablin, dr. med.

Medicinski fakultet Sveučilišta u ZagrebuKlinika za ženske bolesti i porode KBC Zagreb

i Zavod za perinatalnu medicinu


82

1. UVOD

Ponovljeni pobačaj susreće se u oko 2% žena koje žele trudnoću i već je godinama izazov reprodukcijske medicine. Pored napretka znanosti, posebica metoda genetike i molekularne biologije, ovaj je entitet još uvijek kontroverzan glede defincije, uzroka, istraživanja i liječenja. Uzrok se danas opisuje multietiološki; u iste žene treba se ist-odobno pojaviti više nepovoljnih okolnosti. Tek nakon što sklop negativnih okolnosti prijeđe “prag”, trudnoća se ponovljeno gubi. U oko 40-60% slučajeva uzrok ili okolno-sti koje prate ponovljeni gubitak trudnoće ne možemo otkriti ni danas.

Smatra se da se na svakih 100 oplođenih jajnih stanica čovjeka rađa 10 do najviše 25 djece. Većina trudnoća gubi se spontanim pobačajem, to češće što trudnoća kraće traje. Najviša stopa gubitka trudnoća je u razdoblju predimplantacijskog embrija i u ranoj fazi implantacije. Smatra se da u tom razdoblju odumire ili se nepravilno razvija oko 50-60% trudnoća. Sistematsko određivanje vrijednosti beta hCG-a u žena s klini-čki urednim menstruacijama, odnosno u onih s “kratkotrajno odgođenom menstruaci-jom” dokazalo je visoke učestalosti gubitka pretkliničkih, biokemijskih trudnoća. U njih je nađena visoka učestalost beta hCG pozitiviteta, dakle trudnoća koju su prepoznate samo zahvaljujući biokemijskoj identifikaciji trofoblasta. Upoznavanje i korištenje novih biokemijskih biljega rane trudnoće (predimplantacijske) dat će uvid u vjerojatno još veću proporciju gubitka ranih trudnoća i pravilniju procjenu učestalosti problema po-novljenih pobačaja. Ova okolnost objašnjava izrazito nisku fertilnu sposobnost čovjeka. Gubitak kliničkih trudnoća iznosi oko 10%.

Unatoč mnogim neslaganjima, danas se sve češće ponovljenim pobačajem definirá gubitak od 3 i više trudnoća. U većini zemalja utvrđivanje uzroka ponovljenih pobačaja parova obavlja se nakon 3 izgubljene trudnoće. U žena od 35 godina i starijih pre-poruča se, ipak, započeti s dijagnostikom već nakon 2 izgubljene trudnoće.

2. UZROCI PONOVLJENIH POBAČAJA

Postoje brojne okolnosti koje mogu pogodovati neuspješnoj implantaciji, place-ntaciji ili nepravilnom razvoju ploda što će onda završiti gubitkom trudnoće. Međutim, samo se određene genetske abnormalnosti smatraju sigurnim uzrokom pobačaja. Uz sve ostale okolnosti koje se dovode u svezu s gubitkom trudnoća, posebice pona-vljanim, moguće je donošenje trudnoće do potrebnog vijabiliteta ploda te rađanje djeteta sposobnog za život.


83

Okolnosti koje pogoduju spontanom i ponovljenom pobačaju su: 1. Dob majke i oca2. Genetski defekti3. Anatomski činitelji, uključujući cervikalnu insuficijenciju4. Endokrinopatije5. Autoimunost6. Aloimunost7. Infekcije8. Okolinska zagađenja, navike, oštećenja

2.1. Životna dob

Opasnost spontanog pobačaja značajno raste s dobi majke, ali i dobi oca. U žena do 19 godina gubi se 13% trudnoća, u onih od 30-35 godina njih 15%, dok je kod sta-rijih od 40 godina gubitak veći od 50%.

2.2. Genetski poremećaji

Genetski defekti uzrokom su oko 3% ponovljenih pobačaja i to najčešće u parova s balansiranom translokacijom ili genetskim polimorfizmom. U nekih parova s pona-vljanim pobačajima nema kromosomopatija, ali se javljaju ponovljani poremećaji spe-rmatogeneze sa stvaranjem spermija koji su nositelji genetskih anomalija. Kao uzrok oštećenja genetskog materijala nerijetko se danas navodi oštećenje okolinskim za-gađenjima, posebice slobodnim radikalima.

2.3. Anatomski čimbenici

Promijenjen oblik maternice zbog anomalija spajanja Mullerovih cijevi tijekom em-brionalnog života ili kasnije nastalih mioma često se spominje kao mogući razlog za neuspjeh trudnoće. Trudnoću je moguće zanijeti i iznijeti i u anatomski promijenjenoj maternici, no, među ženama koje ponavljano pobacuju, nađe se i do 50% onih s nekom od anomalija maternice. Među ženama s miomima, samo u žena s miomima koji su smješteni neposredno ispod sluznice i remete oblik materišta, spontani i ponovljeni pobačaj je češći no u zdravih žena. Najviše problema imaju žene koje imaju mater-nicu podijeljenu pregradom. Zahvati kojima se ta anomalija može lako korigirati vrlo su jednostavni ali ishod trudnoća nakon korekcije nije bolji no prije nje. Kod uspješno operiranih žena i dalje je pojava pobačaja veća no u zdravih žena. Nema dokaza da


84

operacija mioma poboljšava uspjeh, posebice u žena s miomima koji su smješteni in-tramuralno i subserozno ili ih ima više.

Učestalost spontanog pobačaja zbog insuficijencije vrata maternice to je češća što je trudnoća uznapredovalija. Zbog insuficijencije vrata maternice gube se u pravilu trudnoće starije od 14 tjedana. Čest je uzrok habitualnim srednjim ili kasnim pobačaji-ma. Premda ova poremetnja još nije dijagnostički, pa ni terapijski do kraja razjašnjena, sve je više dokaza da se trudnoće gube ili zbog nastupajuće ascendentne infekcije ili zbog protruzije plodovih ovoja i njihovog spontanog prijevremenog prsnuća. Isto tako, sve je više dokaza da uspostava integriteta unutrašnjeg ušća vrata maternice može spriječiti prolaps ovoja, ascendentnu infekciju, ali i prekinuti maternične kontrakcije. Uz klinički pregled koji je osnova za postavljanje dijagnoze, pretraga vrata maternice ultrazvukom može olakšati postavljanje indikacije za serklažu.

2.4. Endokrinopatije: šećerna bolest, bolesti štitnjače, slabost žutog tijela

Nepravilno liječena, neliječena ili nedostatno regulirana šećerna bolest uvijek je dovođena u svezu s otežanim zanošenjem i gubitkom trudnoća. Poremećaj rada štitne žlijezde bilo da radi o nedosatatnom ili pojačanom lučenju hormona, dovodi također do neuspješnih trudnoća. Danas je pravilna regulacija dijabetesa i pravilno liječenje bolesti štitnjače problem pobačaja smjestilo u drugi plan. Jednako tako, promijenjen je stav o slabosti žutog tijela kao uzroku gubitka velikog broja ranih trudnoća. Vjerojatnije je, da je u sva tri slučaja za gubitak trudnoće odgovorna nepravilna folikulogeneza (hiperandrogenemija, visoke vrijednosti LH) i stoga manje vrijedna oocita i posljedično manje vrijedan plod. Nadoknada progesteronom, neovisno o putu primjene, pokazala se korisnom.

2.5. Autoimunost

Spontani pobačaji su u oko 15% žena vezani uz autoimune čimbenike, najčešće uz povišeni titar antifosfolipidnih protutijela (lupus antikoagulansa-LAC) ili antikardi-olipinskih protutijela (ACA). Način na koji antikardiolipinska protutijela remete tijek trudnoće je mnogoznačan i podrazumijeva inhibiciju invazivnosti trofoblasta, inhibiciju proliferacije trofoblasta, interferenciju s omjerom vazoaktivnih prostaglandina, te in-terferenciju u procese zgrušavanja krvi itd. Važno je naglasiti da žene, u kojih je došlo do ranog spontanog pobačaja, a imaju povišen titar navedenih protutijela, imaju veliki rizik od spontanog pobačaja i u slijedećoj trudnoći. Pobačaj, ali i druge poremetnje


85

trudnoće kod njih je moguće spriječiti niskomolekularnim ili klasičnim heparinom.Upitna je povezanost prirođenih trombofilija i spontanog i habitualnog pobačaja. U

nekim ranijim studijama nađena je povećana učestalost pobačaja nakon 12-tog tjedna trudnoće u žena s mutacijama faktora V Leiden i protrombina, ali, u drugim, posebice prospektivnim randomiziranim istraživanjima ta opservacija nije potvrđena. Kod manje značajnih trombofilija (MTHFR mutacija, mutacija plazminogen aktivatora) nije doka-zana nikakva povezanost s ponovljenim pobačajima i liječenje heparinom nije djelot-vorno. Jednako tako, liječenje niskomolekularnim heparinom nema nikakvu ulogu u sprečavanju habitualnog pobačaja kod žena bez trombofilije.

2.6. Aloimunost

Gubitak trudnoće može biti uzrokovan izostankom normalne adaptacije majčinog imunološkog sustava u trudnoći, izostankom normalne ekspresije HLA-G antigena na stanicama cito- i sinciciotrofoblasta, odnosno gubitkom imunološke barijere sijalomu-cinom i sličnim tvarima. Najnovije studije pokazuju značajan utjecaj T-h1 reakcije, tj. aktivacije decidualnih T pomoćničkih stanica žena specifičnog HLA haplotipa skupine II (HLA DR1 i HLA DR3) koji, stvarajući inhibitore rasta trofoblasta interleukin 2 i inter-feron gama onemogućuju implantaciju.

Od aloimunih čimbenika najčešće se spominje visok stupanj HLA-podudarnosti između majke i oca, te prisutnost citotoksičnih protutijela prema očevim leukocitima. Velik broj studija, doduše, nije potvrdio povezanost HLA-podudarnosti s ishodom tru-dnoće, dok se povišeni titar citotoksičnih protutijela sve više objašnjava posljedicom ponavljanih trudnoća. Najnovije studije pokušavaju objasniti gubitak trudnoća zbog poremećene implantacije ili izostanka razvijanja ploda, tijekom imunološke reakcije stvorenim citokinima: interleukinom beta, TNF alfa, te interferonom gama koje stvara-ju majčini decidualni limfociti nakon kontakta s očevim antigenom.

2.7. Infekcije

Infekcija vjerojatno nije izravni uzrok habitualnih pobačaja. Jednako tako, infe-kcije koje pokriva TORCH probir ne dovode se u vezu s habitualnim pobačajem, pa se određivanje protutijela više ne savjetuje. Premda je bilo nekih naznaka o povezanosti bakterijske vaginoze, spontanog pobačaja i prijevremenog poroda, liječenje bakteri-jske vaginoze nije se pokazalo uspješnim.


86

2.8. Okolinska zagađenja, navike, trauma fetusa

Sve se češće spominje veza zagađenja okoliša i spontanog pobačaja.

3. DIJAGNOSTIČKI POSTUPNIK U ŽENE S PONOVLJENIM POBAČAJIMA

U rutinskoj dijagnostici u žene koja spontano pobacuje preporuča se dokazivanje samo onih okolnosti koje su u jasnoj uzročno-posljedičnoj vezi s ponavljanim gubitkom trudnoća. Europsko krovno udruženje za humanu reprodukciju i embriologiju (ESHRE) savjetuje slijedeći postupak:

1. Osnovne pretrage: - Anamnestički podaci: dob, indeks tjelesne mase (ITM), navike i dodir sa

štetnim tvarima (duhan, alkohol, kofein, živa, olovo, organska otapala, izloženost visokim temperaturama)

- Osnovni laboratorijski nalazi, uključujući glukozu u krvi (GUK) i tireotropni hormon (TSH)

- Lupus antikoagulant i antikardiolipinska protutijela - Kariotip roditelja - UZV ili MRI male zdjelice

2. Sve ostale pretrage koriste se samo i isključivo u svrhu istraživanja.

4. LITERATURA

1. Ansari AH, Kirkpatrick B. Recurrent pregnancy loss. An update. J Reprod Med 1998;43(9):806.

2. Brocklehurst G, Hannah M, MacDonald H. Interventions for treating bacterial vag-inosis in pregnancy. Cochrane database Syst Rev 2000; CD 000262.

3. Car DH. Chromosome studies in selected spontaneuos abortions and early preg-nancy loss. Obstet Gynecol 1971;37:570.

4. Diejomaoh MFE. Recurrent spontaneous miscarriage is still challenging diagnostic


87

and therapeutic quagmire. Med Princ Pract 2015; 24 (suppl.1):38-55.

5. Duguira-Ogasawara M, Ozaki Y, Suzumori N. Mullerian anomalies and recurrent miscarriage. Curr Opin Obstet Gynecol 2013;25:293-9.

6. Eroglu G G, Torregano C. Impact of hystocompatibility antigens on pregnancy out-come. Am J Obstet Gynecol 1992;166:1364.

7. Hornstein MD, Gibbons WE, Schenken RS. Optimizing natural fertility in couples planning pregnancy. Up to date 2017.

8. Jauniaux E, Farquarson RG, Christiansen OB i sur. Evidence-based guidelines for the investigation and medical treatment of recurrent miscarriage. Hum Reprod 2006;21:2216-22.

9. Lazar P, Gueguen S, Dreyfus J i sur. Multicenter controlled trial of cervical cer-clage in women at moderate risk for preterm delivery. Br J Obstet Gynecol 1984; 91:731.

10. MacDonough PG. Repeated first trimester pregnancy loss: evaluation and man-agement. Am J Obstet Gynecol 1985;153:1.

11. Montoro M, Collea JV, Frasier D, Mestman J. Successful outcome of pregnancy in women with hypothireoidism Ann Intern Med 1981;94:31.

12. Nybo Anderson AM, Wohlfahrt J, Christens P i sur. Maternal age and fetal loss.population based register linkage study. BMJ 2000;320:1708-12.

13. Rai R, Cohen H, Dave M, Regan L. Randomised controlled trial of aspirin and aspirin and heparin in pregnant women with reccurent miscarriage associated with phospho-lipid antibodies (or antiphospholipid antibodies). Br Med J 1997; 314: 253-7.

14. Roberts CP, Murphy AA. Endocrinopathies associated with recurrent pregnancy loss. Semin Reprod Med 2000;18(4):357-362.

15. Mastrolia SA, Mazor M, Holcberg G, et al. The physiologic anticoagulant and an-ti-inflammatory role of heparins and their utility in the prevention of pregnancy compli-cations. Thromb Hemost 2015;113:1236-46.

16. Sharawy M, Nagui AR. Enhanced expression of cytokines may play a fundamental role in the mechanisms of immunologically mediated recurrent spontaneous abortion. Acta Obstet Gynecol Scand 1997; 76: 205-11.

17. Sunkara SK, Khairy M, El-Toukhy T i sur. The effect of intramural fibroids without uterine cavity involvement on the outcome of IVF treatment: a systematic review and


88

meta-analysis. Hum Reprod 2010;25(2):418-29.

18. Tulandi T, Al-Fozan HM. Management of couples with recurrent pregnancy loss. Up to date 2017.

19. Viser J, Ulander VM, Helmerhorst FM i sur. Thromboprophylaxis for recurrent mis-carriage in women with or without trombophilia. HABENOX: a randomised multicenter trial. J Thromb Haemost 2010;105:295-301.

20. Ziakas PD. Heparin treatment in antiphospholipid síndrome with reccurent preg-nancy loss: a systematic review and meta analysis. Obstet Gynecol 2010:115:1256-62.

21. Zlopaša G. Škrablin S, Kalafatić D i sur. Uterine anomalies and pregnancy outcome following resectoscope metroplasty. Int J Gynaecol Obstet 2007;98(2):129-33.

89

IZAZOVI BIOSIMILARA U MPO-u: DANAS I SUTRA

Prof. dr. sc. Marina Šprem Goldštajn, dr. med.


Zavod za ginekološku endokrinologiju i humanu reprodukciju


90

1. UVOD

Razvoj biološke terapije, primjenom napredne genske tehnologije i biotehnologije kojom kopiramo i poboljšavamo dizajn kompleksnih peptida, proteina i glikoproteina, omogućio je potpuno nov pristup liječenju. Međutim, troškovi takvog liječenja su veliki, te je dijelom i stoga pristup takvom obliku liječenja ograničen kasnijom i selektivnom primjenom; sve dok bolesnici ne ispune sve kriterije za uključenje u takve terapijske protokole. Razvoj biosimilara, esencijalno kopija originalnih bioloških lijekova, a nakon isteka patenta originatora, omogućuje širu i raniju primjenu tih lijekova s obzirom na njihovu manju cijenu i posljedično veću dostupnost (Slika 1).

Slika 1. Efektivna i potencijalna ušteda prelaskom s originatora na biosimilare

2. BIOSIMILARI

Biosimilari su kompleksne molekule koje su, strukturno i funkcionalno, u velikoj mjeri podudarne referentnim lijekovima. Oni nisu identične kopije niti genetske verzije referentnih proizvoda. Od njih se razlikuju u snazi, pročišćenosti i kompoziciji izofor-mnih profila, što u konačnici može mijenjati kliničku učinkovitost i sigurnost. Definicija regulatorne agencije za lijekove Europske unije (engl. European Medicines Agency – EMA) kaže da su biosimilari biološki medicinski produkti koji sadrže inačicu aktivne supstance već autoriziranog originalnog biološkog medicinskog produkta (inovator ili originator). No, jednako tako se u Smjernicama o biološkim medicinskim produktima navodi da se podudarnost biosimilara s originatorom glede kvalitete, biološke akti-vnosti, sigurnosti i učinkovitosti mora potvrditi u komparativnim studijama. Kvaliteta,


91

sigurnost i učinkovitost biosimilara u odnosu na originatore potvrđena je kliničkim farmakokinetskim i farmakodinamskim istraživanjima, kao i studijama o njihovoj kliničkoj učinkovitosti i sigurnosti. Proizvođači biosimilara provode treću fazu rando-miziranih studija kako bi utvrdili utječu li postojeće razlike na identitet, pročišćenost i potencijal odobrenih bioloških produkata.

3. ZNAČAJ BIOSIMILARA U STIMULACIJU OVULACIJE

Egzogeni gonadotropini, posebice folikul stimulirajući hormon (FSH), koriste se u liječenju neplodnosti indukcijom ovulacije u oligoanovulatornih bolesnica ili stimu-lacijom razvoja i sazrijevanja velikog broja folikula u metodama kontrolirane ovarijske hiperstimulacije u postupcima izvantjelesne oplodnje. FSH je ključni hormon u repro-duktivnom sustavu muškaraca i žena. On nije jednostavan protein, već skup velikog broja različitih glikozilirajućih izoformi s posljedično različitom težinom, poluživotom i bioraspoloživosti.

Dostupni FSH produkti uključuju urinarne humane menopauzalne gonadotropine, pročišćeni i visoko pročišćeni urinarni FSH, te rekombinantni humani FSH, koji se sintetizira iz stanica jajnika kineskog hrčka ili humanih staničnih linija. Bez obzira na izvor FSH-a, proteinska struktura je identična, dok se glikozilacijski uzorci razlikuju zbog posttranslacijske modifikacije. Kada se FSH preparati odijele u dva ili više prepa-rata, oni preparati s većim udjelom kisele komponente, imat će dulji poluživot i veću biološku in vivo aktivnost u usporedbi s bazičnim preparatima koji imaju manji udio kisele komponente.

Mnoge studije i meta-analize uspoređivale su različite FSH preparate dajući kon-fliktne rezultate glede varijabli ovarijske stimulacije i stope trudnoće. Izoforme prisutne u urinarnom FSH-u su kiselije od rekombinantnih preparata. Zanimljivo, s obzirom na prirodnu distribuciju FSH izoformi u folikularnoj fazi menstruacijskog ciklusa, dokazano je poboljšanje učinkovitosti i bolji ishod u bolesnica sa sekvencijskom primjenom uri-narnog i zatim rekombinantnog FSH-a u usporedbi sa samo jednim FSH preparatom. Gerli i Renzo dokazali su da kombinirani protokol stimulacije (humani FSH + rekom-binantni FSH) rezultira značajno manjom dozom FSH-a potrebnog za ovarijsku stimu-laciju uz skraćenje broja dana stimulacije i veći broj dobivenih oocita, kvalitete embrija i veće stope implantacije i trudnoće.

Razvojem rekombinantnog FSH-a postigao se porast sinteze FSH-a kako bi se


92

osigurala raspoloživost i smanjila varijabilnost zbog inherentne inkonzistentnosti u početnom materijalu. Također, rekombinantni FSH ima dodatni benefit smanjenja rizika imunološke reakcije zbog pročišćenosti preparata. U usporedbi s urinarnim FSH-om, primjena rekombinantnog FSH-a zahtijeva manju kumulativnu dozu i kraće trajanje terapije. Danas na europskom tržištu postoje sljedeći rekombinantni FSH pripravci: fo-litropin alfa (Gonal –F®, Ovaleap®, Bemfola®), folitropin beta (Puregon®) i dugodjelujući FSH kofolitropin alfa (Elonva®).

I dok je dokazano da rekombinantni gonadotropini značajno poboljšavaju uspješnost IVF-a, poznato je da je njihov glavni nedostatak visoka cijena za bolesnice i zdrav stveni sustav. S obzirom na to da je patent za rekombinantni FSH istekao 2012. godine, farmaceutska industrija razvila je dva FSH biosimilara tvorničkih imena Ovaleap® i Bemfola® odobrena od EMA-e, koji su testirani na kliničku učinkovitost u određene populacije sa specifičnim protokolom stimulacije, uz ekstrapolaciju na sve terapijske indikacije odobrene za originalne lijekove. Dokazana je biološka i klinička non-inferior-nost FSH biosimilara u odnosu na originatore.

Rekombinantni FSH preparat Gonal-f® je FSH inovativni produkt, zlatni standard u postupcima stimulacije ovulacije, s kojim se uspoređuju svi biosimilari. Kada je Go-nal-f® uspoređivao s biosimilarima, Grass sa suradnicima dokazao je da imaju identični polipeptidni lanac, ali se razlikuju u glikozilacijskom lancu. Ta strukturna razlika dovodi do različitog efekta i biospecifične aktivnosti rekombinantnog FSH-a s posljedičnim utjecajem na biološku aktivnost. Promjena izoformi potiče proizvođača na provođenje kompleksnih i komparabilnih studija kako bi dokazali utječu li te promjene negativno na pročišćenost i potentnost lijeka, i znači li uvođenje biosimilara u kliničku praksu da se radi o identičnim produktima originatorima ili o sasvim novom lijeku.

Randomizirane kontrolirane kliničke studije uvele su dva nova rekombinantna bio-similara u kliničku praksu (Ovaleap®, Bemfola®). U usporedbi s Gonalom-F® dokazana je jednaka učinkovitost u dobivenom broju jajnih stanica (primarni cilj) u dugim GnRH agonističkim protokolima u „idealnih“ bolesnica (mlade, normoresponderi ). Stopa trudnoće bila je nesignifikantno veća (4 %) u žena koje su koristile Gonal-F®, dok je učestalost ovarijskog hiperstimulacijskog sindroma bila nešto veća u žena koje su kori-stile biosimilare (5.2 % vs. 2.9 %). Strowitski i suradnici dokazali su da nema statistički značajne razlike u ukupnoj i dnevnoj FSH dozi između Gonal-F® i Ovaelap®. Dokazano je da je bilo potrebno statistički manje dana stimulacije u skupini žena s Ovaleapom u odnosu na Gonal-F®. Kvaliteta dobivenih oocita je bila usporediva između dviju skupina žena. Nije bilo razlike u stopi trudnoće i komplikacijama tijekom trudnoće. Sekundarni ciljevi studije dokazali su da je postignuta farmakodinamska podudarnost originatora i biosimilara s dobrim i jednakim sigurnosim profilom u obje ispitivane skupine.


93

Uspoređujući Bemfola® i Gonal-F® dokazalo se da je Bemfola® dobra alternativa klasičnom rekombinantnom FSH-u što se temelji na jednakom broju dobivenih oocita uz istu dnevnu i ukupnu dozu FSH-a (10.7 vs. 10.6), unatoč manjoj razini estradiola i nižoj stopi prekida terapije (7704 vs. 8982 pmol/L i 0.8 % vs. 2.0 %), s posljedično manjom stopom ovarijskog hiperstimulacijskog sindroma (3.3 % vs. 5.6 %). Klinička stopa trudnoće u obje skupine je bila podjednaka (44.7 vs. 36.1 and 41.5 vs. 33.7).

Izbor tipa FSH-a za ovarijsku stimulaciju u postupcima IVF-a ovise o individualnim karakteristikama bolesnice, o potrebnoj dozi, putu i trajanju primjene, ali i o financijskim pokazateljima, odnosno troškovima za bolesnice i zdravstveni sustav. Preliminarni rezultati temeljeni na randomiziranim studijama pokazuju jednaku učinkovitost bio-similara i inovatora u mladih žena koji su normoresponderi. Međutim, za definitivni stav o vrijednosti biosimilara potrebne su komparativne studije koje će uključivati starije žene, tzv. poor respondere, bolesnice s ponovljenim neuspjesima IVF-a i sindromom policističnih jajnika.

Prednost FSH biosimilara koja može mijenjati IVF praksu jest u značajnoj redu-kciji troškova uz primjenu jeftinijih rekombinantnih preparata i, u konačnici, smanjen-je broja IVF pokušaja potrebnih za postizanje trudnoće. Trošak, koristan odnos FSH biosimilara potvrđen je limitiranim kliničkim studijama koje su uključivale specifičnu skupinu bolesnica bez dugoročne procjene učinkovitosti. Stoga, potrebne su dugo-trajne kliničke studije za bolje razumijevanje njihove učinkovitosti, posebice glede učestalosti ovarijskog hiperstimulacijskog sindroma.

4. LITERATURA

1. Al-Sabbagh A, Olech E, McClellan JE, Kirchhoff CF. Development of biosimilars. Semin Arthritis Rheum 2016;45(5 Suppl):S11-8.

2. Al-Sabbagh A, Olech E, McClellan JE., Kirchhoff CF. Development of biosimilars. Semin Arthritis Rheum 2016;45(5 Suppl): S11 – 8.

3. Berkowitz SA, Engen JR, Mazzeo JR, Jones GB. Analytical tools for characterizing biopharmaceuticals and the implications for biosimilars. Nat Rev Drug Discov 2012; 11(7): 527 – 40.

4. Daya S. Follicle-stimulating hormone in clinical practice: an update. Treat Endocri-nol 2004;3(3):161-71.

5. Guideline on similar biological medicinal products, CHMP/437/04 Rev, 1, 23 Octo-ber 2014, Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP).


94

6. Harlin J, Csemiczky G, Wramsby H, Fried G. Recombinant follicle stimulating hor-mone in in-vitro fertilization treatment-clinical experience with follitropin alpha and follitropin beta. Hum Reprod 2000;15(2):239-44.

7. Hofmann HP, Kronthaler U, Fritsch C, Grau R, Müller SO, Mayer R, Seidl A, Da Silva A. Characterization and non-clinical assessment of the proposed etanercept biosimilar GP2015 with originator etanercept (Enbrel(®)). Expert Opin Biol Ther 2016;16(10):1185-95.

8. Hoy S. M. XM17 Follitropin Alfa (Ovaleap(®)): A Review in Reproductive Endocrine Disorders. BioDrugs. 2016;30(4): 379 – 86.

9. Hoy SM. XM17 Follitropin Alfa (Ovaleap(®)): A Review in Reproductive Endocrine Disorders. BioDrugs 2016;30(4):379-86.

10. Humaidan P, Chin W, Rogoff D, D’Hooghe T, Longobardi S, Hubbard J, Schertz J. ESPART Study Investigators. Efficacy and safety of follitropin alfa/lutropin alfa in ART: a randomized controlled trial in poor ovarian responders. Hum Reprod 2017;32(3):544-555.

11. Moon SY, Choi YS, Ku SY, Kim SH. Choi YM, Kang IS, Kim CH. Comparison of theef-ficacy and safety of a new recombinant human follicle-stimulating hormone (DA-3801) with follitropin-alpha (Gonal-F) in women undergoing controlled ovarian hyperstimulation for assisted reproductive technology. J Obstet Gynaecol Res 2007; 33(3): 305-15.

12. Orvieto R. Seifer DB. Biosimilar FSH preparations-are they identical twins or just siblings? Reprod Biol Endocrinol 2016;4;14(1):32.

13. Rettenbacher M, Andersen A N, Garcia-Velasco J A, Sator M, Barri P, Lindenberg S, van der Ven K, Khalaf Y, Bentin-Ley U, Obruca A, Tews G, Schenk M, Strowitzki T, Narvekar N, Sator K, Imthurn B. A multi-centre phase 3 study comparing efficacy and safety of Bemfola(®) versus Gonal-f(®) in women undergoing ovarian stimulation for IVF. Reprod Biomed Online 2015;30(5):504-13.

14. Santi D, Simoni M. Biosimilar recombinant follicle stimulating hormones in infer-tility treatment. Expert Opin Biol Ther 2014;14(10):1399–409.

15. Strowitzki T, Kuczynski W, Mueller A, Bias P. Safety and efficacy of Ovaleap® (recombinant human follicle-stimulating hormone) for up to 3 cycles in infertile women using assisted reproductive technology: a phase 3 open-label follow-up to Main Study. Reprod Biol Endocrinol 2016;14(1):31.

16. Strowitzki T, Kuczynski W. Mueller A, Bias P. Randomized, active-controlled,-


95

comparative phase 3 efficacy and safety equivalence trial of Ovaleap® (recombinant human follicle-stimulating hormone) in infertile women using assisted reproduction technology (ART). Reprod Biol Endocrinol 2016;6:4-11.

17. Tsiftsoglou AS, Ruiz S, Schneider CK. Development and regulation of biosimilars: current status and future challenges. BioDrugs 2013;27(3): 203 – 11.

18. Winstel R, Wieland J, Gertz B, Mueller A, Allgaier H. Manufacturing of Recombinant Human Follicle-Stimulating Hormone Ovaleap(®) (XM17), Comparability with Gonal-f(®), and Performance/Consistency. Drugs R D 2017.doi:10.1007/s40268-017-0182-z.

19. Wolzt M, Gouya G, Sator M, Hemetsberger T, Irps C, Rettenbacher M, Vcelar B. Comparison of pharmacokinetic and safety profiles between Bemfola(®) and Gonal-f(®) after subcutaneous application. Eur J Drug Metab Pharmacokinet 2016;41(3):259-65.


96

97

BIOPSIJA SJEMENIKA U LIJEČENJU

AZOOSPERMIJE

Prof. dr. sc. Davor Ježek, dr. med.

Medicinski fakultet Sveučilišta u ZagrebuZavod za histologiju i embriologiju

Klinički zavod za transfuzijsku medicinu i transplantacijsku biologiju, KBC Zagreb


98

1. UVOD

Azoospermija je potpuni nedostatak spermija i sjemenskih stanica u ejakulatu i urinu (nakon ejakulacije) i zahvaća 7 – 10 % neplodnih muškaraca. Većina njih ima tzv. neopstruktivnu azoospermiju (NOA), dok se s opstruktivna azoospermija (OA) susreće u 15 – 20 % bolesnika s azoospermijom. Volumen sjemenika i serumske vrijednosti FSH u bolesnika s OA-om su u pravilu normalni. U nekim slučajevima može se zapaziti povećanje pasjemenika što ovisi o mjestu opstrukcije.

2. Mjesta opstrukcije i mogući uzroci

2.1. Opstruktivna azoospermia

Na razini sjemenika, urođena opstrukcija može biti uzrokovana nespajanjem rete testisa s eferentnim kanalićima. Češće se radi o stečenim poremećajima uzrokovanim upalom ili ozljedom sjemenika (post-inflamatorni ili post-traumatski orhitis). Od op-strukcije u području sjemenika pati do 15 % bolesnika s OA-om. Opstrukcije pasjeme-nika u ovoj populaciji bolesnika mnogo su češće i mogu se dijagnosticirati u 30 – 67% slučajeva. Urođene opstrukcije epididimisa često su popraćene aplazijom sjemeno-voda. U 82 % slučajeva može se naći bar jedna pozitivna mutacija gena povezanog s cističnom fibrozom (CFTR). U tom slučaju najčešće nedostaje distalni dio pasjemenika koji prati i ageneza sjemenskih mjehurića. Od ostalih urođenih anomalija pasjemeni-ka valja spomenuti nedostatak spoja između duktula eferentes i glave epididimisa te Youngov sindrom. Klinička slika Youngovog sindroma obuhvaća upale sinusa i pluća te opstrukciju početnog dijela epididimisa. Međutim, najčešće su akutne ili supkliničke upale pasjemenika. Akutni epididimitis uzrokuje Neisseria gonorrhoeae, dok je u većini slučajeva subakutne upale pasjemenika odgovorna Chlamydia trachomatis. Opstru-kcije epididimisa mogu uzrokovati akutne ili kronične ozljede ili kirurški zahvati (npr. odstranjenje ciste pasjemenika).

Jedan od čestih uzroka opstrukcije sjemenovoda je vazektomija zbog sterilizacije. U 2 – 6 % slučajeva vazektomirani bolesnici traže da im se sjemenovod rekanali-zira. Zbog nježne sluznice, nakon vazektomije su česte adhezije koje se moraju li-ječiti vazo-vazostomijom ili epididimo-vazostomijom. Tijekom herniotomije ili nekih drugih abdominalnih operacija, sjemenovod može biti oštećen. Postavljanje mrežica od različitih materijala prilikom herniorafije može dovesti do pritiska ili oštećenja sje-menovoda te njegove opstrukcije. Urođeni unilateralni potpuni ili djelomični nedostatak


99

sjemenovoda može biti u 80 % slučajeva udružen sa sličnim poremećajem na kontra-lateralnoj strani te agenezom bubrega (26 % pacijenata ima ovu anomaliju).

Opstrukcija ejakulatornih kanala je rijetka te se može dijagnosticirati u 1 – 3 % slučajeva s OA-om. Od urođenih anomalija, najčešće se radi o ostatcima Müllerovih kanala u obliku cista. Ove ciste dovode do kompresije lateralno položenih ejakulatornih kanala i njihove neprohodnosti. U slučaju cista urogenitalnog sinusa, one obično leže medijalno unutar prostate dok se jedan ili oba ejakulatorna kanala ulijevaju u takvu cistu. Paramedijalne ili lateralne ciste prostate mogu nastati i od ostataka Wolffovog kanala, ali su rijetke. Osim urođenih cista, neprohodnost ejakulatornih kanala može uzrokovati akutni, supkronični ili kronični upalni proces unutar prostate, sjemenskih mjehurića i/ili mokraćne cijevi. U slučaju opstrukcije ejakulatornih kanala, volumen sjemena je izrazito smanjen, a ejakulat ima snižene vrijednosti fruktoze i kiseli pH. Ultrazvučni pregled sjemenskih mjehurića ukazuje na njihovo povećanje (A-P prom-jer je veći od 15 mm). Napokon, lokalne ili sustavne neuropatije mogu uzrokovati atoniju ampule sjemenovoda i stijenke sjemenskog mjehurića te ejakulatornih kanala. Najčešće se radi o šećernoj bolesti ili nekim drugim degenerativnim promjenama ži-vaca.

Tijekom anamneze, bolesnici s OA-om često navode podatke npr. o prijašnjim upalama mokraćne cijevi i prostate, hematospermiji, boli nakon ejakualcije, povećanju skrotuma ili prijašnjim kirurškim intervencijama na skrotumu, odstranjenju kile i her-niorafiji, ozljedama abdomena ili operacijama te kroničnim upalama sinusa i pluća. Tijekom fizikalnog pregleda bolesnika s OA-om, bar jedan sjemenik je volumena većeg od 15 cm3 (drugi sjemenik može biti i smanjenog volumena). Često se zatiče povećan i očvrsnut pasjemenik ili čvorasta zadebljanja epididimisa i sjemenovoda. Sjemenovod ili njegov dio može nedostajati na jednoj ili obje strane. Katkad postoji upala mokraćne cijevi i/ili prostate te anomalije.

Analiza sjemena pokazuje odsutnost spermija u ejakulatu što se potvrđuje cen-trifugiranjem (600 rpm/15 min) i mikroskopiranjem uzorka (povećanje x400). Ako se ne nađu spermiji u svježem uzorku, alikvoti sjemena se dodatno centrifugiraju (600 rpm/15 min) te mikroskopski pregledavaju. Potrebno je pažljivo analizirati nekoliko razmaza sjemena nakon likvefakcije. Volumen sjemena manji od 1,5 ml, snižene vri-jednosti fruktoze i kiseli pH ukazuju na opstrukciju ejakulatornih kanala ili aplaziju sjemenovoda. Obavezno je načiniti analizu urina kako bi se provjerilo ima li bolesnik retrogradnu ejakulaciju. Analiza hormona može dati dragocjene podatke i ukazivati na oblik azoospermije.

Vrijednosti FSH u bolesnika s OA-om su obično normalne. U slučaju tzv. „sper-matidnog stopa“ (zastoja spermatogeneze na razini nezrelih spermatida), FSH je ta-


100

kođer često na normalnoj razini. Tada snižene vrijednosti inhibina B mogu ukazivati na poremećaj spermatogeneze. Bolesnici s OA-om također mogu razviti protutijela protiv spermija što se potvrđuje određivanjem njihove razine u serumu.

Vrlo vrijedna pretraga u slučaju OA je ultrazvuk testisa. Poremećaj homogenosti parenhima i/ili mikrokalcifikacije mogu ukazivati na rast novotvorine unutar sjemenika. Ultrazvukom se često može odrediti mjesto opstrukcije na što ukazuju abnormalno prošireni rete testisi, povećani epididimis s cističnim promjenama i nedostatak sje-menovoda. Transuretralnim ultrazvučnim pregledom moguće je otkriti Müllerove ciste, ciste urogenitalnog sinusa i pasjemenika te mikrokalcifikacije ejakulatornih kanala. Pod kontrolom transrektalnog ultrazvuka moguće je aspirirati sekret sjemenskih mje-hurića.

2.1.1. Liječenje opstruktivne azoospermije

Liječenje OA-a ovisi o mjestu opstrukcije. U slučaju intratestikularne opstrukcije, najčešće metode su aspiracija spermija tankom iglom (TEFNA) ili biopsija sjemeni-ka s kriopohranom (TESE). Obje metode imaju svoje prednosti i nedostatke. Tijekom hi stološke analize bioptičkog materijala vidi se očuvani parenhim sjemenika. Sjemens-ki kanalići su održanog promjera (160 – 210 µm), a sjemenski epitel je normalne građe i visine, s obiljem zrelih spermatida i spermija koje se mogu upotrijebiti za TESE/ICSI. Katkad se unutar sjemenskih kanalića mogu naći makrofazi koji fagocitiraju spermije (spermatofagija). Moguće je i da u serumu bolesnika bude povećana razina protutijela na spermije. Smatra se da dugotrajna opstrukcija u bolesnika s OA-om i nagomilavanje spermija unutar kanalića dovodi do popuštanja čvrstih veza Sertolijevih stanica što uzrokuje reakciju makrofaga intersticija sjemenika i imunosnog sustava.

Opstrukcija pasjemenika može se također liječiti aspiracijskim metodama. U obzir dolaze PESA (perkutana aspiracija spermija iz epididimisa) ili MESA (mikrokirurška aspiracija epididimisa). MESA obično omogućuje dovoljno spermija za više MESA/ICSI zahvata, dok je PESA jednostavnija. Oštećenja i opstrukcije sjemenovoda liječe se mikrokirurški (vazo-vazostomija ili epididimo-vazostomija). Müllerove ciste, ciste uro-genitalnog sinusa i ejakulatornih kanalića moraju se odstraniti kirurški (transuretralna resekcija ejakulatornih kanala, TURED).

2.2. Neopstruktivna azoospermija (NOA)

Uzroci NOA-e se uvelike preklapaju s čimbenicima koji uzrokuju OA. Od urođenih poremećaja valja pridodati sindrom disgeneze sjemenika, kriptorhizam, genetske ab-


101

normalnosti (Klinefelterov sindrom, mikrodelecije Y kromosoma, ostale mutacije gena). Ozljeda i torzija sjemenika, orhitis (infekcije, autoimuni), lijekovi (npr. metrotreksat, sulfasalazin, nitrofurantoin, spironolakton, cimetidin, hormonski preparati), izloženost radijaciji i toplini, sustavne bolesti (ciroza jetre, bubrežna insuficijencija), varikokela te kirurške intervencije koje mogu ozlijediti sjemenike, samo su neki od stečenih uzroka NOA-e. Tome treba pridodati idiopatski oblik azoospermije.

Bolesnici često kao podatak navode kriptorhizam i orhidopeksiju u djetinjstvu, potom upale mokraćnih putova, ozljedu ili torziju sjemenika ili postojanje varikokele. Važni su i uvjeti radnog mjesta (izloženost toplini, zračenju, opasnim kemikalijama i sl.). U obzir treba uzeti i dugotrajno uzimanje lijekova te prijašnje kirurške zahvate.

Tijekom fizikalnog pregleda valja pažnju obratiti na mišićno-koštani sustav, osobito kosti zdjelice, raspored dlaka na licu i tijelu, dojke (npr. povećanje dojki, ginekoma-stiju), boju glasa, visinu, tjelesnu masu (neplodni muškarci su često pretili), krvni tlak i druge fizikalne pokazatelje. Volumen oba sjemenika je nerijetko smanjen. Testisi mogu imati i promijenjenu konzistenciju.

Za razliku od nekih oblika OA, bolesnici s NOA-om imaju obično normalan volumen ejakulata. Ako se i nakon centrifugiranja (600g/10 min) mikroskopiranjem (povećanje x600) ne nađu spermiji, preporuča se centrifugat ponovno centrifugirati (8000g/10 min) i pregledati pod mikroskopom. Valja načiniti višestruke razmaze, obojati ih te mikroskopski pregledati.

Vrijednosti gonadotropina u većini slučajeva odgovaraju slici hipergonadotropnog hipogonadizma (povišene razine FSH i LH), dok je u 85 – 95 % vrijednost testosterona u serumu normalna. Katkada, međutim, bolesnici s NOA-om imaju i sniženu vrijednost testosterona uslijed promjena u građi i funkciji Leydigovih stanica. Zapaženo je da vrijednosti FSH-a koreliraju s brojem spermatogonija. Ako je broj ovih stanica očuvan u bazalnom odjeljku sjemenskih kanalića, vrijednosti FSH-a su normalne i obrnuto. To znači da bolesnik može imati ozbiljan poremećaj spermatogenze (npr. spermatidni ili spermatocitni stop) pri čemu je vrijednost FSH-a u normalnim granicama. Inhibin B je obično u bolesnika s NOA-om snižen, što vrijedi i za gore opisane slučajeve s norma-lnim FSH-om.

Kromosomski poremećaji mogu se ogledati u poremećaju broja ili građe kromo-soma. Pojavnost kromosomskih abnormalnosti u populaciji neplodnih bolesnika iznosi 5, 8 %. Najviše su zahvaćeni spolni kromosomi (4, 2 %), a u manjem postotku (1, 6 %) autosomni kromosomi. Poremećaji spermatogeneze ogledaju se u pojavi aneuploidije (osobito aneuploidije spolnih kromosoma) i mogu se otkriti fluorescentnom in situ hi-bridizacijom. Općenito, bolesnici s oligozoospermijom (<10x106 spermija) trebali bi se genetski obraditi.


102

Na Klinefelterov sindrom ukazat će nalaz kariograma (47, XXY). Uz klasičnu sliku suviška X kromosoma moguće su i varijante tog sindroma (46, XY/47, XXY mozaici-zam). Klinička slika Klinefelterovog sindroma može varirati od blagog do tipičnog oblika koji uključuje ženski oblik zdjelice, rijedak raspored dlaka na trupu i ekstremitetima, dugačke ruke i noge (kasno zatvaranje epifizealnih hrskavica), ginekomastiju i sl. Sje-menici u bolesnika s Klinefelterovim sindromom su smanjeni i čvrste konzistencije. Sjemenski kanalići imaju sliku sindroma „samo Sertolijevih stanica“, ali se rijetko nađe i poneki kanalić s očuvanom spermatogenezom. Unatoč činjenici da je u populaciji od 50 bolesnika s Klinefelterovim sindromom primjenom TESE/ICSI metode rođeno 49 zdrave djece, razvio se i fetus sa slikom 47, XXY. Nalazi preimplantacijske genetske di-jagnostike (PGD) ukazuju na znatno veću učestalost kromosomskih anomalija u embri-ja dobivenih TESE/ICSI postupkom u populaciji bolesnika s Klinefelterovim sindromom u odnosu na kontrolnu skupinu. Stoga se savjetuje liječenje Klinefelterovog sindroma u centrima s razvijenim PGD-om. Zbog niskih vrijednosti testosterona, potrebna je i detaljna endokrinološka obrada i, katkad, nadomjesna terapija androgenima.

Kallmanov sindrom uzrokovan je mutacijom gena KALIG-1 na X kromosomu (Xp22.3). Bolesnici pate od hipogonadotropnog hipogonadizma i anosmije. Također, moguć je rascjep nepca, asimetrija lica, daltonizam, poremećaji sluha ili gluhoća. Sje-menici mogu biti nedovoljno spušteni, a moguće su i anomalije bubrega. U bolesnika s Kallmanovim sindromom valja načiniti detaljnu genetsku obradu. Spermatogeneza se može pobuditi hormonskom nadomjesnom terapijom, a obično nakon godinu dana ili dvije moguće je u ejakulatu naći smanjen, ali ipak dovoljan broj spermija za spontano začeće pa metode medicinske oplodnje nisu potrebne.

Sindrom neosjetljivosti na androgene uzrokovan je također poremećajem gena na X kromosomu. Radi se o genu za androgeni receptor (AR) čije mutacije mogu uzroko-vati blažu ili pak težu sliku bolesti. U slučaju potpune neosjetljivosti na androgene, osoba ima žensko vanjsko spolovilo, a dlake u području pubisa nisu razvijene. Ovaj poremećaj naziva se još i sindrom Morris. U blažem obliku, sindrom neosjetljivosti na androgene može varirati od potpuno feminiziranih vanjskih genitalija pa sve do pojave malog penisa (micropenis), hipospadije i kriptorhizma (sindrom Reifenstein). Bolesnici koji pate od potpune neosjetljivosti na androgene nemaju svoju biološku djecu. Osobe s djelomičnom neosjetljivošću na androgene su neplodne. Klinička slika varira i ovisi o stupnju oštećenja AR-a.

Mikrodelecije Y kromosoma zahvaćaju tri regije ovog kromosoma nazvane AZFa, AZFb i AZFc (AZF - azoospermia factor). Radi se o najčešćem genetskom poremećaju koji dovodi do teške oligozoospermije ili azoospermije. Rjeđe dolazi do mikrodelecije samo dijela gore navedenih regija. U novije vrijeme opisana je delecija gr/gr unutar


103

regije AZFc, pri čemu polovica te regije nedostaje. Neplodni muškarci s koncentracijom spermija <5x106 morali bi se testirati na mikrodelecije Y kromosoma. U bolesnika s oligozoospermijom, mikrodelecije se mogu otkriti u 3 – 7 % slučajeva. Ovaj postotak je znatno viši u bolesnika s azoospermijom (8 – 12 %). Najčešće je pogođena regija AZFc (65 – 70 %), a klinička slika varira od oligozoospermije do azoospermije. Često se su sreću i kombinacije, dakle mikrodelecije regija AZFb i AZFc ili AZFa, AZFb i AZFc (25 – 30 %). Mikrodelecije isključivo regije AZFa su rijetke (oko 5 %). Potpuna mikrodelec-ija regija AZFa i AZFb udružena je sa sindromom „samo Sertolijevih stanica“ ili zastoja spermatogeneze na razini spermatogonija. Dakle, ako se otkrije ovaj oblik mikrodelec-ija, TESE ili mikro TESE (m-TESE), zahvat se ne preporuča jer je izolacija spermija nemoguća. Uobičajene mikrodelecije Y kromosoma ne povezuju se s povećanim izgle-dima za poremećaj spuštanja sjemenika (kriptrohizam) ili novotvorinama sjemenika. Gr/gr delecije mogu biti povezane s tumorima testisa, ali to tek trebaju potvrditi novije studije. Mikrodelecije Y kromosoma se prenose na muškog potomka (naravno, ženski potomci ostaju pošteđeni). Neki podaci ukazuju da se opseg mikrodelecije može čak i povećati. Veća je i učestalost Turnerovog sindroma (45,XO) te mozaicizma spolnih kromosoma. Bolesnici imaju često poremećaj vanjskog spolovila, a nalazi sjemena mogu varirati od oligo- do azoospermije, stoga je prije same terapije (ICSI, TESE/ICSI) potrebno genetsko savjetovanje.

Na kromosomu 7 nalazi se gen CFTR koji je odgovoran za normalno funkcioniranje bjelančevine koja sudjeluje u molekularnoj građi ionskih kanala. Spomenuti gen ta-kođer je neophodan za normalno formiranje ejakulatornih kanala, sjemenovoda, sje-menskih mjehurića i distalne dvije trećine epididimisa. Mutacije gena CFTR povezane su s urođenim unilateralnim ili bilateralnim nedostatkom sjemenovoda. Ova anomalija može biti udružena s ipsilateralnim nedostatkom bubrega ili bubreg može biti smješten u prostoru zdjelice. Ženski partner se mora obavezno testirati na eventualne mutacije CFTR-a prije ICSI terapije. U slučaju da su oba partnera pozitivna, izgledi za razvoj cistične fibroze u potomka su izrazito povećani.

2.2.1. Liječenje neopstruktivne azoospermije

Najčešće se primjenjuje tzv. otvorena biopsija sjemenika. Zahvat se vrši u „pote-nciranoj“ lokalnoj ili spinalnoj anesteziji. Rjeđe se primjenjuje opća anestezija. Tijekom lokalne anestezije anestetikom se infiltrira sjemenska vrpca. Potom se infiltrira koža skrotuma, a nakon reza na skrotumu slijedi infiltracija anestetika u tuniku albugineu. Rezom kroz tuniku albugineu parenhim sjemenika spontano izađe u vanjsku okolinu i odstrani se mikroškaricama kako bi se krvarenje svelo na minimum. Obično se radi


104

bilateralna biopsija s obzirom na to da oštećenja u lijevom i desnom sjemeniku mogu biti različitog opsega. Osim toga, bilateralnom biopsijom povećava se broj uzoraka za mogući kombinirani TESE/ICSI postupak. Iz svakog sjemenika odstrani se po 3 ko-madića parenhima. Moguće je kroz isto mjesto incizije uzeti sva 3 komadića ili način-iti incizije na nekoliko mjesta i uzeti po 1 ili 2 komadića tkiva. Odstranjeno tkivo se odmah uranja u transportni medij ili se već u operacijskoj dvorani svaki bioptički ko-madić podijeli na 2 dijela: jedan dio se zamrzava u odgovarajućem kriomediju, a drugi se fiksira za histološku analizu. Programiranim zamrzavanjem uzoraka tkiva formira se mini-banka biopsije sjemenika za dotičnog bolesnika. Uzorci se čuvaju u tekućem dušiku dok se ne dobije uvid u histološku građu.

Detaljnom histološkom analizom dobiva se podatak o građi svakog pojedinog za-mrznutog komadića. Histološka obrada uključuje izradu parafinskih i polutankih rezo-va. Na parafinskim rezovima, osim standardnog bojanja, vrši se imunohistokemijska analiza, test otkrivanja neoplazije sjemenskih stanica in situ (germ cell neoplasia in situ – GCNIS), budući da neplodni muškarci imaju i do 100 puta veće izglede za raz-voj novotvorina tkiva testisa. U slučaju da je histološki nalaz pozitivan na spermije, u pogodnom trenutku se biopsija odmrzava i izolira se spermij. Potom slijedi uobičajen ICSI postupak.

U težim slučajevima NOA-e (npr. Klinefelterov sindrom) može se primijeniti mikro-TESE (m-TESE). Radi se o zahvatu tijekom kojeg se parenhim testisa zareže između susjednih režnjića. Na taj se način izbjegava krvarenje većih krvnih žila. Pod kontrolom operacijskog mikroskopa pretražuju se sjemenski kanalići sve dok se ne naiđe na one većeg promjera. Kanalići većeg promjera mogu u sebi sadržavati spermije, stoga se oni odstranjuju i iz njih se odmah izoliraju spermiji koji se mogu upotrijebiti za ICSI. Osim toga, jedan dio kanalića se može zamrznuti za eventualne buduće postupke medicinske oplodnje, a drugi dio histološki analizirati.

Liječenje NOA-a aspiracijom spermija tankom iglom (TEFNA) se ne preporučuje jer u 70 % slučajeva postoje područja tzv. mješovite atrofije sjemenskih kanalića. To znači da susjedni sjemenski kanalići ili/i režnjići mogu pokazivati različite stupnjeve oštećenja. Jedni kanalići mogu biti potpuno očuvani, s razvijenom spermatogenezom, drugi mogu biti s različitim stupnjevima zastoja spermatogeneze (npr. spermatidni ili spermatocitni „stop“), a treći mogu imati u sebi samo Sertolijeve stanice ili biti pre-tvoreni u fibrozne tračke (tubularna fibroza). Stoga se umjesto TEFNA preporučuje TESE.

Uspješnost izolacije spermija iz biopsije sjemenika u populaciji bolesnika s NOA-om je 50 – 60 %, a kumulativna stopa izlječenja u bolesnika s uspješno izoliranim spermi-jima kreće se od 70 do 80 %.


105

Slika 1. TESE – ICSI postupci u KBC-u Zagreb (2013. – 2015.)

Slika 2. TESE – ICSI postupci u KBC-u Zagreb (2016.)


106

3. LITERATURA

1. Caroppo E, Colpi EM, Gazzano G, Vaccalluzzo L, Scroppo FI, D’Amato G, Colpi GM. Testicular histology may predict the successful sperm retrieval in patients with non-obstructive azoospermia undergoing conventional TESE: a diagnostic accuracy study. J Assist Reprod Genet 2017;34(1):149 – 154.

2. Cavallini G. Male idiopathic oligoasthenoteratozoospermia. Asian Journal of An-drology 2006;58(2):143 – 57.

3. Murk W, Seli E. Fertility preservation as a public health issue: an epidemiological perspective. Curr Opin Obstet Gynecol 2011;23(3):143 – 50.

4. Ortega C, Verheyen G, Raick D, Camus M, Devroey P, Tournaye H. Absolute asthe-nozoospermia and ICSI: what are the options?. Hum Reprod Update 2011;17(5): 684 – 92.

5. Takeda T, Iwatsuki S, Hamakawa T, Mizuno K, Kamiya H, Umemoto Y, Kubota H, Kubota Y, Sasaki S, Yasui T. Chromosomal anomalies and sperm retrieval outcomes of patients with non-obstructive azoospermia: a case series. Andrology 2017 Feb 24. doi: 10.1111/andr.123382.

6. Vicdan K, Akarsu C, Sözen E, Buluç B, Vicdan A, Yılmaz Y, Biberoğlu K. Outcome of intracytoplasmic sperm injection using fresh and cryopreserved-thawed testıcular spermatozoa in 83 azoospermic men with Klinefelter syndrome. J Obstet Gynaecol Res 2016;42(11):1558 – 1566.

7. Xu T, Peng L, Lin X, Li J, Xu W. Predictors for successful sperm retrieval of salvage microdissection testicular sperm extraction (TESE) following failed TESE in nonob-structive azoospermia patients. Andrologia 2016 Jul 21. doi: 10.1111/and.12642.

107

SINDROM POLICISTIČNIH JAJNIKA – PREČESTO

POSTAVLJENA DIJAGNOZA I NEUNIFORMNO LIJEČENI

POREMEĆAJ

Prof. dr. sc. Dinka Pavičić Baldani, dr. med.




108

1. UVOD

Sindrom policističnih jajnika (PCOS) najčešći je endokrinološki poremećaj od ko-jeg boluje 15 – 22 % žena reprodukcijske dobi. U nedostatku jasne etiologije i pato-geneze, dijagnoza ovog sindroma postavlja se temeljem dogovornog konsenzusa koji uključuje postojanje dvaju od tri najčešća klinička simptoma: 1. poremećaj ovulacije, 2. povećano stvaranje androgena i ultrazvukom nađen policističan izgled jajnika, a nakon isključenja bolesti koje se slično manifestiraju. Iako su isključivo reprodukcijski poremećaji uključeni u kriterij za postavljanje dijagnoze, ovaj je sindrom i metabolička bolest. Ustanovljeno da žene s PCOS-om imaju veći rizik nastanka debljine, inzulinske rezistencije (IR), intolerancije glukoze, dijabetesa tipa 2 (T2DM), dislipidemije, hiper-tenzije, metaboličkog sindroma i vjerojatno kardiovaskularnih bolesti. Dodatno, kod žena s ovim sindromom postoji veća učestalost mentalnih i psiholoških poremeća-ja, te imaju značajno nižu kvalitetu života. Zbog svoje visoke učestalosti i ozbiljnih zdravstvenih rizika, PCOS se danas smatra značajnim javno-zdravstvenim problemom. Izračunato je da se na liječenje PCOS-a godišnje u Sjedinjenim Američkim Državama potroši oko 4 milijarde dolara, što PCOS čini, ne samo značajnim zdravstvenim, već i važnim ekonomskim problemom. No, unatoč svemu navedenom, smatra se da, vjero-jatno zbog kompleksnosti prezentacije, ovaj sindrom još uvijek nije dovoljno prepoznat. Izračunato je da više od 90 % žena s ovim sindromom, prije postavljanja dijagnoze posjeti više od jednog liječnika, kod 40 % njih prođe više od 2 godine prije nego što se dijagnoza uspostavi, a 70 % žena s ovim sindromom ostaje neprepoznato prilikom sistematskih pregleda. Dodatno je dokazano da kriteriji koji se koriste za postavljanje dijagnoze u svakodnevnoj praksi nisu konzistentni, liječenje je uglavnom usmjereno na probleme neplodnosti i skupe tehnike medicinski pomognute oplodnje, a vrlo se malo radi na prevenciji metaboličkih posljedica i poboljšanju kvalitete života oboljelih žena. Zbog svoje visoke učestalosti, niza zdravstvenih rizika, značajnih financijskih troškova za javno-zdravstveni sustav, te evidentnih nekonzistentnosti u postavljanju dijagnoze i pristupu liječenju, nužno je stvaranje Nacionalnih smjernica i njihova implementacija u svakodnevnu praksu.


109

2. DIJAGNOSTIČKI KRITERIJ PCOS-a

2.1. Dijagnostički kriterij PCOS-a u reprodukcijskoj dobi

Treba imati na umu da je PCOS sindrom, što znači da označava zbir znakova i simptoma koji karakteriziraju poremećaj za čije postavljanje dijagnoze ne postoji je-dinstveni dijagnostički test. Iako se ovaj sindrom klinički manifestira na vrlo heterogen način, dominiraju tri simptoma: povećano stvaranje androgena, poremećaj ovulacije i ultrazvučni nalaz policističnih jajnika. Također, treba znati da je PCOS funkcionalni poremećaj nejasne etiologije, stoga se njegova dijagnoza postavlja na temelju isklju-čenja bolesti koje se slično manifestiraju. Točna definicija ovog sindroma još uvijek je predmet kontroverzi. Danas je internacionalno prihvaćena definicija PCOS-a prema „Rotterdamskom kriteriju“. „Rotterdamski kriterij“ prihvatio je Nacionalni institut za zdravlje (engl. National Health Institute – NIH) u SAD-u, Američko društvo za endokri-nologiju, Europsko društvo za endokrinologiju i Australski odbor za smjernice.

„Rotterdamski kriterij“ napravili su 2003. godine Europsko društvo za humanu re-produkciju i embriologiju (engl. European Society for Human reproduction and Embriol-ogy – ESHRE) i Američko društvo za reprodukcijsku medicinu (engl. American Society for Reproductive Medicine – ASRM) prema kojem se PCOS definira nazočnošću dvaju od tri navedena parametra: a) oligo- i/ili anovulacijom; b) kliničkim i/ili biokemijskim znakovima hiperandrogenizma i/ili hiperandrogenemijom; c) policističnim izgledom ja-jnika dokazanim ultrazvukom, a nakon isključenja bolesti koje se slično manifestira-ju. Bolesti koje se manifestiraju povećanim stvaranjem androgena te poremećajem ovulacije koje obavezno treba isključiti prije postavljanja dijagnoze PCOS-a uključuju: 1. neklasičnu kongenitalnu adrenalnu hiperplaziju (engl. non-classic adrenal hyperpla-sia – NCAH), s obzirom da se javlja u 1.5 – 6.8 % bolesnica s hiperandrogenizmom, 2. tumore jajnika i nadbubrežne žlijezde koji luče androgene, 3. bolesti štitnjače, 4. hiperprolaktinemiju, 5. poremećaj rada kore nadbubrežne žlijezde (npr. Cushingo-va bolest), 6. korištenje androgenih ili anaboličkih lijekova. Također, treba isključiti endokrinološke poremećaje koji rezultiraju anovulacijom poput hipogonadotropnog hipogonadizma (Tablica 1).


110

Tablica 1. Kriteriji za postavljanje dijagnoze PCOS-a (modificirano prema Lego R. i sur.)

Kriterij Značajke Preporučeni testovi

ESHRE/ASRM („Rotterdam“) 2003.

Postojanje dvaju od tri kriterija, a nakon isključenja bolesti koje se slično manifestiraju:

1. oligo-anovulacija,

2. klinički i/ili biokemijski hiperandrogenizam,

3. policističan izgled jajnika na ultrazvučnom pregledu

Oligo ili anovulacija

Anovulacija se može manifestirati kao često krvarenje u razmacima < 21 dan ili rijetko krvarenje u razmacima > 35 dana.

Krvarenje može biti anovulatorno unatoč redovitim ciklusima (25 – 35 dana). U slučajevima redovitog krvarenja i sumnje na anovulaciju savjetuje se odrediti vrijednosti progesterona u sredini druge faze ciklusa.

Klinički hiperandrogenizam

Biokemijski hiperandrogenizam

Hiperandrogenizam je definiran kao povećan rast terminalnih dlaka po muškom tipu distribucije.

Biokemijski hiperandrogenizam označava povišene vrijednosti androgena u serumu koji uključuju ukupni i slobodni testosteron. Teško je zbog loše standardizacije eseja odrediti točnu vrijednost testosterona koji diskriminira PCOS od ostalih bolesti. Preporučuje se korištenje i interpretacija eseja koji se koriste u nadležnoj ustanovi.

Volumen/izgled jajnika na ultrazvučnom pregledu

PCOS morfologija jajnika na ultrazvučnom pregledu definira se kao prisustvo ≥12 folikula promjera 2 – 9 mm i/ili volumen jajnika > 10 ml. Dostatno je da samo jedan jajnik ima navedene karakteristike.


111

2.1.1. Oligo- anovulacija

Oligo- anovulacije obično se klinički manifestiraju u obliku oligomenoreje, a rjeđe kao amenoreje (20 – 30 %). Ciklus kraći od 21, odnosno duži od 35 dana indikativan je za postojanje anovulacije. U adolescentnoj dobi ciklus duži od 40 dana govori u prilog anovulaciji. Polimenoreja i/ili hipermenoreja rjeđe se javljaju kod žena s PCOS-om. U slučaju da postoji ovaj oblik nenormalnog krvarenja iz maternice, potrebno je isključiti postojanje sekundarne anemije. Redovit menstruacijski ciklus nije garancija postojanja ovulacije. U oko 10 – 15 % žena s PCOS-om i hiperandrogenizmom nađene su niske vrijednosti progesterona između 21. i 24. dana ciklusa. Stoga se kod žena s redovitim menstruacijskim ciklusima uz prisutan hiperandrogenizam i/ili policističnu morfologiju jajnika savjetuje određivanje progesterona u serumu u sredini luteinske faze, u dva konsekutivna menstruacijska ciklusa. Najčešća klinička posljedica oligo- anovulacije je neplodnost. Kronične anovulacije, odnosno dugotrajno, neoponirano djelovanje es-trogena, povezani su i s disfunkcijskim krvarenjem iz maternice i menoragijama.

2.1.2. Klinički hiperandrogenizam

Hiperandrogenizam je najizraženija dijagnostička sastavnica PCOS-a i javlja se u 65 – 75 % bolesnica s ovim sindromom. Klinički se hiperandrogenizam manifestira poremećajem pilosebaceozne jedinice u vidu hirzutizma, rjeđe akni (uglavnom kod mladih žena) i androgene alopecije (uglavnom kod starijih žena). Hirzutizam se definira povećanim rastom terminalnih dlaka prema muškom načinu distribucije. Od hirzutizma treba razlikovati hipertrihozu kod koje postoji povećan rast veloznih dlaka bez muškog načina distribucije. Takva pojačana dlakavost nije ovisna o androgenima. Čak 72.1 % žena s hirzutizmom imat će PCOS. Ostali, rijetki uzroci hirzutizma su: idiopatski hir-zutizam, kongenitalna adrenalna hiperplazija, korištenje nekih lijekova, hipertekoza, teža inzulinska rezistencija, hiperprolaktinemija, tumori jajnika (Leydig-stanični, gran-uloza-teka stanični, hilus-stanični tumor) te tumori nadbubrežne žlijezde. Čimbenici koji ukazuju na rijetke uzroke hirzutizma i virilizirajuće tumore su: 1. biokemijski nalazi (testosteron > 5 nmol/L, slobodni testosteron >70 pmol/L, DHEAS >14 nmol/L), 2. nagli početak i brzo pogoršanje hirzutizma, 3. kasno nastali početak hirzutizma te 4. znakovi virilizacije. Težinu hirzutizma procjenjujemo modificiranom Ferriman-Gallwey-jevom skalom (FG-zbroj), jednostavnom za uporabu, koja bodovima od 1 do 4 ocjenjuje težinu hirzutizma na devet određenih mjesta (Slika 1). Ako je zbroj bodova veći od 8 u određene žene, govorimo o hirzutizmu. Takva ocjena treba biti objektivna, jer veći dio žena već kod FG-zbroja 4 smatra da su odveć dlakave.


112

Slika 1. Modificirana Ferriman-Gallweyjeva skala (4)

Akne se ne smatraju kliničkim znakom hiperandrogenizma tijekom adolescencije. Međutim, adolescentice s izraženim aknama, kao i onima koje slabo odgovaraju na primjenu topičkih i oralnih pripravaka i lijekova za liječenje akni, uključujući i isotreti-noin imaju 40 % vjerojatnost za razvoj PCOS-a. Akne koje perzistiraju nakon adole-scencije ili se pogoršavaju u 20-tim ili 30-tim godinama, smatraju se kliničkim znakom hiperandrogenizma. Težina akni ocjenjuje se prema Allen-Smithu ili Cunliffu, a andro-gene alopecije prema Ludwigovoj skali (Slika 2).

Slika 2. Ludwigova skala za procjenu težine alopecije u žena

2.1.3. Biokemijski hiperandrogenizam

Biokemijski hiperandrogenzam – hiperandrogenemija obično se dijagnosticira mjerenjem ukupnog testosterona u serumu (T), slobodnog testosterona (fT), odnosno izračunom frakcije slobodnog testosterona (engl. free androgen index – FAI). Kon-centracija drugih androgena u serumu poput androstendiona ili adrenalnog dihidroe-piandrosteron sulfata (DHEAS), obično je povišena u žena s PCOS-om (30 – 35 %).


113

Izolirano povišenje ovih androgena prisutno je u oko 5 % žena s PCOS-om, stoga se smatra da rutinsko određivanje ovih hormona u serumu nije nužno. Analizom androge-na u serumu ne uspijeva se dokazati povišene vrijednosti ovih hormona u 20 – 40 % žena s hirzutizmom i policističnim jajnicima. Razlozi su sljedeći: a) dostupne metode mjerenja androgena u serumu nisu dovoljno pouzdane, b) granice normalnih vrijed-nosti androgena u cirkulaciji nisu jasno definirane za žensku populaciju, c) postoje individualne razlike u broju i/ili osjetljivosti androgenih receptora na razini piloseba-ceozne jedinice. Upravo se zbog navedenog smatra da normalne vrijednosti androgena u cirkulaciji uz prisustvo ostalih kliničkih znakova ne isključuju dijagnozu PCOS-a.

2.1.4. Ultrazvučni nalaz policističnih jajnika

Transvaginalnim ultrazvukom policistična morfologija jajnika (engl. polycystic ovar-ian morphology - PCOM) dijagnosticira se kada nalazimo: a) 12 ili više folikula (2 – 9 mm promjera) u svakom jajniku, b) volumen jajnika veći od 10 ml, c) dovoljan je takav nalaz samo u jednom jajniku. Volumen jajnika računa se – debljina x širina x visina/2 ili iz 3D UZV-prikaza. U kriterije više ne ulaze nalazi: ehogenosti i debljine strome, folikuli raspoređeni poput ogrlice od perla. Nije definirana vrijednost UZV obojenog doplera, 3D UZV i ostalih novih tehnologija u dijagnostici PCOS-a. Ultrazvučni nalazi nisu sigur-ni u prvim ginekološkim godinama, adolescenciji i perimenopauzi. U adolescentica je uputno postaviti dijagnozu PCOS-a mjerenjem volumena jajnika s obzirom na to da je mjerenje boja folikula manje pouzdano koristeći transabdominalnu sondu, poglavito u djevojčica s pretjeranom tjelesnom težinom. Od svih žena s UZV nalazom policističnih jajnika, 90 % njih ima PCOS.

2.1.5. Isključenje bolesti koje se slično manifestiraju

Bolesti i stanja koje diferencijalno dijagnostički treba isključiti jesu: bolesti štit-njače, hiperprolaktinemija, gonadotropinom, neklasična kongenitalna adrenalna hiper-plazija, Cushingov sindrom, virilizirajući tumori, hipotalamičke amenoreje, akromegali-ja, glukokortikoidna rezistencija, inzulinska rezistencija, hipertekoza te korištenje nekih lijekova. Određivanjem gonadotropina – folikulostimulirajućeg hormona (FSH) i luteotropnog hormona (LH) isključuju se hipotalamično-hipofizni razlozi anovulacija (normalan raspon: FSH 2-10 IU/L, LH 2-10 IU/L). Vrijednosti LH < 2 IU/L povezane su s gonadotropnom deficijencijom. Kronična anovulacija i ultrazvukom nađeni policis-tičan izgled jajnika nalaze se i kod blažih oblika funkcionalne hipotalamičke amenore-je uzrokovane nedostatnim unosom kalorija ili pretjeranom tjelesnom aktivnosti.


114

Za takve su promjene karakteristične niske vrijednosti estrogena u plazmi te niske ili normalne vrijednosti gonadotropina. Mjerenjem prolaktina (PRL) isključuje se hiper-prolaktinemija (normalan raspon: 4 – 23 µg/L). Vrijednosti PRL-a između 20 – 30 ug/L često se nalaze kod PCOS-a zbog specifične hiperaktivacije hipofize, dok su vrijednosti iznad te razine povezane s hiperprolaktinemijom.

Određivanjem tirotropin stimulirajućeg hormona (TSH) isključuje se poremećaj rada štitne žlijezde. Određivanjem 17-hiproksiprogesterona (17-OHP) isključuje se neklasična kongenitalna adrenalna hiperplazija (NCAH). Dobivene vrijednosti 17-OHP u ranoj folikulinskoj fazi < 2 ng/mL isključuju NCAH. Vrijednosti 17OHP >10 ng/mL indikativne su za postojanje deficijencije 21-hidroksilaze, dok vrijednosti između 2 i 10 ng/mL ukazuju na potrebu testiranja ACTH stimulacijskim testom. Određivanje korti-zola u 24-satnom urinu u svrhu isključenja Cuhingove bolesti vrši se samo kada se postavi klinička sumnja na ovu bolest.

2.2. Dijagnostički kriterij u adolescentnoj dobi

Postavljanje dijagnoze PCOS-a u perimenarhalnih djevojaka predstavlja dijagno-stički izazov s obzirom na to da mnoge značajke normalnog puberteta nose sličnosti s PCOS-om. Anovulatorni ciklusi značajka su 85 % ciklusa u prvoj postmenarhalnoj godini, 59 % u trećoj postmenarhalnoj godini i 25 % u šestoj postmenarhalnoj godini. Klinički znaci hiperandrogenzima definirani „Rotterdamskim kriterijem“ također nisu dovoljno pouzdani. Akne su normalna, iako tranzitorna pojava u adolescenciji, sto-ga se, ako je jedini klinički znak hiperandrogenizma, ne mogu definirati kao klinička oznaka PCOS-a. Hirzutizam se uglavnom razvija sporo, stoga zbog kraće ekspozici-je folikula dlake androgenima kod adolescentica, može biti slabije izražen. Dodatno, Ferriman-Gallwey skala učinjena je za žene odrasle dobi, stoga je za pretpostaviti da bi adolescenticama trebalo smanjiti granicu koja označava hiperandrogenizam. Bio-kemijski znaci hiperandrogenizma definirani „Rotterdamom“ također nisu dovoljno pouzdani s obzirom na to da su anovulatorni ciklusi u adolescenciji povezani s poviše-nim vrijednostima LH-a i androgena u serumu. Dodatno, ne postoji dobro definirana diskriminacijska vrijednost u vrijednostima androgena tijekom normalnog pubertalnog razvoja. Ultrazvučni kriteriji za postavljanje dijagnoze PCOS morfologije nisu validirani u adolescentica. Osim toga, multifolikularan izgleda jajnika, što je normalan nalaz u adolescenciji, teško je razlikovati od policistične morfologije. Kod adolescenata je vje-rojatno pouzdaniji ultrazvučni kriterij određivanje volumena jajnika, koji mora biti > 10 ml. Vjerojatno će kod adolescentica određivanje anti-Müllerovog hormona (AMH) biti


115

pouzdaniji parametar, ali tek nakon što se odrede jasne diskriminacijske vrijednosti za PCOS u adolescentno doba.

Zbog svega navedenog, preporučuje se postaviti dijagnozu PCOS-a u adolescen-tnoj dobi samo u slučaju da kod određene osobe postoje sva tri parametra koji su prema „Rotterdamskom kriteriju“ nužni za postavljanje dijagnoze: klinički i biokemijski hiperandrogenizam, anovulacija i policistična morfologiju jajnika, a nakon isključenja bolesti koje se slično manifestiraju. Osobe koje imaju samo dva parametra indikativna, za PCOS treba pratiti. Primjereno je evaluirati adolescentice s perzistentnom oligo- amenorejom ako ona perzistira nakon druge postmenarhalne godine.

2.3. Dijagnostički kriterij u perimenopauzi

Postavljanje dijagnoze PCOS-a u perimenopauzi predstavlja još veći problem nego u adolescentno doba. Anovulacijski ciklusi su fiziološka pojava, volumen jajnika, broj antralnih folikula i vrijednosti AMH-a smanjuju se starenjem, iako mogu biti slabije izraženi kod žena s PCOS-om. Vrijednosti androgena u serumu također se smanjuju starenjem kod žena s i bez PCOS-a (vrijednosti testosterona smanjuju se za 50 % u dobi 20 – 40 godina).

Iako nema dogovorenog kriterija za postavljanje dijagnoze PCOS-a u perimeno-pauzi, sugestivnim za PCOS smatra se dobro dokumentirana anamneza dugotrajnih oligomenoreja i hiperandrogenizma u reprodukcijskoj dobi.

3. POSTAVLJANJE DIJAGNOZE I OBRADA BOLESNICA S PCOS-om

Postavljanje dijagnoze PCOS-a temelji se na dva osnovna koraka: 1. odrediti posto-janje znakova koje ukazuju na PCOS, 2. isključiti bolesti koje se također manifestiraju povišenim stvaranjem androgena i oligo- anovulacijama. S obzirom na to da postoje dokazi o genetskoj uvjetovanosti ovog sindroma, kao povećana učestalost reprodu-ktivnih i metaboličkih poremećaja u ženskih i muških srodnika, primjereno je uzeti dobru obiteljsku anamnezu. U novije vrijeme preporučuje se obrada i bliskih srodnika. S obzirom na to na poznate reprodukcijske, metaboličke te psihološke rizike PCOS-a, žene s ovim sindromom potrebno je obraditi sa svrhom ranog otkrivanja, a time i prevencije dugoročnih posljedica PCOS-a. Preporuke za obradu žena s PCOS-om na-vedene su u Tablici 2.


116

3.1. Neplodnost

Gotovo 50 % žena s PCOS-om primarno je neplodno, a kod 25 % njih ustanovljena je sekundarna neplodnost. Anovulatorna neplodnost prisutna je u 25 – 40 % u ukupnoj populaciji žena s PCOS-om. PCOS se smatra uzrokom 70 – 90 % anovulacija. Osim an-ovulacije, smatra se da inkompetentnost oocita i nereceptivnost endometrija doprinose mehanizmu nastanka neplodnosti žena s PCOS-om. Od svih uzroka neplodnosti, 21 % otpada na PCOS, što ovaj sindrom čini najčešćim izoliranim razlogom neplodnosti. 30 % svih IVF postupaka radi se zbog PCOS-a ili nekog drugog čimbenika neplodnosti udruženog s PCOS-om.

Unatoč svemu navedenom, gotovo ¾ žena s PCOS-om spontano zanese tijekom života. Kod žena s PCOS-om koje se javljaju zbog neplodnosti treba isključiti i druge moguće uzroke koje sprečavaju začeće (muški čimbenik, tubarna okluzija).

3.2. Komplikacije u trudnoći

Žene s PCOS-om imaju povećanu učestalost komplikacija u trudnoći poput gestaci-jskog dijabetesa, prijevremenog poroda i preeklampsije. Navedene komplikacije češće su kod debelih žena s PCOS-om. Kod žena s PCOS-om treba pretkoncepcijski odrediti: ITM, krvni tlak i učiniti OGTT.

3.3. Debljina

Debljina je vrlo čest pratilac sindroma policističnih jajnika i hiperandrogenemije. Žene s PCOS-om imaju povećan rizik za: prekomjernu težinu – indeks tjelesne mase (ITM) > 25 kg/m2 , RR 1.95 ( 95 % CI 1.52 – 2.5), pretilost: ITM > 30 kg/m2 RR 2.77 (95 % CI 1.31 – 2.30) i centralnu debljinu: RR 1.73 (95 % CI 1.31 – 2.30. Učestalost prekomjerne tjelesne težine/pretilosti varira ovisno o istraživanoj populaciji od: 12.5 % – 100 % – prosječno 49 % (95 % CI:42 – 55%). Učestalost centralne debljine varira od: 20 – 85.5 % – prosječno 54 % (95 % CI:43 – 62 %). Čak i kod žena s PCOS-om s normalnom tjelesnom težinom, nađena je veća akumulacija visceralnog masnog tki-va u odnosu na opću populaciju. Debele žene s PCOS-om imaju nižu stopu trudnoća i pokazuju slabiji odgovor za indukciju ovulacije klomifen citratom i gonadotropinima. Također je nađen slabiji odgovor na laparoskopsku dijatermiju jajnika. Debljina povisu-je rizik nastanka inzulinske rezistencije, intolerancije glukoze (IGT), dijabetesa melitusa tipa 2 (T2DM), dislipidemije i metaboličkog sindroma. Gotovo 80 % žena s PCOS-om i pretjeranom tjelesnom težinom i oko 30 – 40 % žena s PCOS-om s normalnom tje-


117

lesnom težinom ima inzulinsku rezistenciju. Zbog svega navedenog, bolesnicama s PCOS-om savjetuje se određivanje ITM-a te mjerenje opseg struka.

3.4. Opstruktivna apneja u spavanju

Žene s PCOS-om imaju jednaku ili čak povećanu učestalost javljanja opstruktivne apneje u spavanju (engl. opstructive sleep apnea – OSA) kao i muškarci. Povećana učestalost OSA-e nađena je kod žena s PCOS-om za 30 puta u odnosu na zdravu pop-ulaciju i nakon kontrole za ITM. Stoga sve žene s PCOS-om, poglavito one s prekom-jernom tjelesnom težinom, treba ispitati o postojanju simptoma sugestivnih za OSA-u, te po potrebi uputiti bolesnicu na daljnju obradu.

3.5. Inzulinska rezistencija (IR) i dijabetes melitus tip 2

Dijagnoza PCOS-a nosi sa sobom povišen rizik za nastanak dijabetesa melitusa tipa 2 (T2DM) za 5 – 10 puta. Prema podacima iz SAD-a, prevalencija intolerancije glukoze (IGT) među ženama s PCOS-om iznosi 30 – 35 %, a 3 – 10 % njih ima T2DM. Bolesnice s PCOS normalne tjelesne težine imaju prevalenciju intolerancije glukoze od 10 – 15 %, odnosno 1 – 2 % T2DM-a.

S obzirom na to da žene s PCOS-om imaju veću učestalost intolerancije glukoze i dijabetesa tipa 2 u odnosu na opću populaciju, a stopa progresije iz normalne tole-rancije glukoze u intoleranciju glukoze i T2DM-a je između 5 – 15 % tijekom 3 godine, opravdano je određivanje OGTT-a svake 1 – 2 godine ovisno o ITM-u i obiteljskim rizicima.

Teža inzulinska rezistencija obično je karakterizirana kožnim promjenama u vidu acantosis nigricans. Za dokazivanje inzulinske rezistencije obično se koristi meto-da HOMA-IR. Kod ovog se izračuna koristi inzulin određen natašte (pmol/LX0,144) umnožen s vrijednosti glukoze u krvi (GUK) (nmol/L). Dobivena vrijednost > 2,77 uka-zuje na inzulinsku rezistenciju.

3.6. Kardiovaskularni rizici

Bolesnice s PCOS-om često imaju povišene vrijednosti triglicerida i lipoproteina niske gustoće (LDL) te snižene vrijednosti lipoproteina visoke gustoće (HDL) neovisno o tjelesnoj težini. Bolesnice s PCOS-om imaju često povišene vrijednosti krvnog tlaka u kasnijoj životnoj dobi u odnosu na zdrave žene iste dobi. Povećana učestalost me-taboličkog sindroma (OR 2.88, 95 % CI 2.40, 3.45) nađena je kod žena s PCOS-om


118

čak i nakon prilagodbe za tjelesnu težinu (OR 2.20, 95 % CI 1.36, 3.56). Kalcifikaci-ja koronarnih krvnih žila – kao marker ateroskleroze češće je nađena u bolesnica s PCOS-om neovisno o ITM-u. Stupanj progresije kalcifikacije koronarnih krvnih žila brži je u žena s PCOS-om u odnosu na kontrole iste tjelesne težine. Unatoč tome, povećane učestalosti kardiovaskularnih rizičnih čimbenika žena s PCOS-om, još uvijek nije jasno imaju li žene s PCOS-om u konačnici i više kardiovaskularnih događaja. Vrlo je malo longitudinalnih studija i to uglavnom učinjenih na malom broju žena da bi se, za sada, mogli stvoriti definitivni zaključci.

No, unatoč nedostatku jasnog dokaza o povišenoj učestalosti kardiovaskularnih događaja, zbog dokazane povišene učestalosti kardiovaskularnih rizičnih markera, preporučuje se da sve žene s PCOS-om budu obrađene u smislu obiteljske anamneze ranih kardiovaskularnih bolesti, pušenja, IGT/T2DM-a, hipertenzije, dislipidemije i de-bljine.

3.7. Psihološki poremećaji

Pokazano je da žene s PCOS-om imaju povećanu učestalost depresivnog poremeća-ja, anksioznosti i poremećaja hranjenja neovisno o debljini, hirzutizmu i neplodnosti. Stoga sve žene s PCOS-om treba ispitati o postojanju simptoma sugestivnih za de-presiju/anksioznost, te po potrebi uputiti na daljnju obradu.

Tablica 2. Preporuke za obradu žena s PCOS-om

Anamneza 1. obiteljska: šećerna bolest, debljina, hiperandrogenizam,

2. adolescentna debljina, menstruacijski ciklus, neplodnost, spontani pobačaji, promjene tjelesne težine,

3. simptomi sugestivni na depresiju/anksioznost te opstruktivnu apneju u spavanju.


119

Fizikalni pregled 1. krvni tlak

2. ITM (25 – 30 kg/m2: pretjerana tjelesna težina, > 30 kg/m2: debljina),

3. opseg struka, normalno < 80 cm,

4. odnos opsega struka i bokova, normalno < 0,85,

5. ocjena hiperandrogenizma,

6. postojanje acantosis nigricans.

Ultrazvučni pregled ≥ 12 folikula 2 – 9 mm, volumen jajnika > 10 ml

Laboratorijska obrada 1. dokaz biokemijske hiperandrogenemije: ukupni i slobodni testosteron (izborno androstendion, DHEAS),

2. isključenje ostalih razloga anovulacija:

a. TSH ( poremećaj štitnjače),

b. PRL (hiperprolaktinemija),

c. 17-hidroksiprogesteron (NCAH),

d. FSH, LH (obrada uzroka amenoreje),

e. Kortizol (Cushing–samo kod kliničke indikacije.

3. Evaluacija metaboličkih abnormalnosti:

a. OGTT, HbA1C,

b. lipidogram,

c. inzulin.

4. LIJEČENJE PCOS-a

Kada se dijagnosticira sindrom policističnih jajnika, valja ga liječiti i trajno nadzirati. Liječimo simptome i znakove PCOS-a, neplodnost i infertilitet i uvijek nastojimo uman-jiti rizike i utjecati na brojne posljedice PCOS-a. Liječenje ovisi o dobi žene, simptomi-ma i znakovima PCOS-a te reprodukcijskim željama.


120

4.1. Promjene životnih navika

Kod žena s PCOS-om tijekom cijeloga života, prva mjera koju valja primijeniti je zdrav način života i smanjenje tjelesne težine kod pretilih žena. Gubitak tjelesne težine od svega 5 % dovodi do snižavanja vrijednosti testosterona u cirkulaciji za 35 %, smanjenja inzulinske rezistencije za 40 % te snižavanja vrijednosti LH. Rezultat navedenog su veća učestalost redovitih menstruacijskih ciklusa, ovulacija, spontanih trudnoća te bolji odgovor na stimulaciju ovulacije. Iako su u literaturi opisane različite hipokalorijske dijete, niti jedna se nije pokazala specifično učinkovitijom kod žena s PCOS-om. Bilo koja hipokalorijska dijeta (500 kcal deficita/dan) pokazala se učinko-vitom u smanjenju simptoma i rizika PCOS-a. Brojne su opservacijske studije pokazale, kao i novija meta-analiza, da je korištenje metformina u kombinaciji s dijetom superi-ornije u redukciji tjelesne težine u odnosu na dijetu samu. Novije randomizirane studije pokazuju da korištenje metformina nema značajnog utjecaja na ITM i omjer između struka i bokova u odnosu na placebo.

Istraživanja su pokazala da su žene s PCOS-om manje fizički aktivne u odnosu na normalnu populaciju. Tjelovježba sama ne povećava značajno gubitak težine niti brže dovodi do regulacije menstruacijskih ciklusa. Također je dokazano da dodatak tjelo-vježbe dijeti u odnosu na dijetu samu također ne povećava gubitak težine. No, ipak je pokazano da žene koje vježbaju lakše održavaju smanjenu tjelesnu težinu. Stoga se kontrolirana tjelovježba preporučuje svakoj ženi s PCOS-om imajući na umu njihove poznate ortopedske i kardiovaskularne rizike. Gubitak tjelesne težine nije mjera prim-jenjiva na žene s normalnom tjelesnom težinom.

4.2. Regulacija menstruacijskog ciklusa

Kronična anovulacija, često udružena s debljinom i neplodnosti predisponira žene s PCOS-om za nastanak hiperplazije endometrija i karcinom. Stoga se u svrhu prevenci-je hiperplazije endometrija kod žena s PCOS-om koriste oralni hormonski kontraceptivi ili progestini. Oralni kombinirani hormonski kontraceptivi (OHK) terapija su prvog izbo-ra za regulaciju menstruacijskog ciklusa i prevenciju hiperplazije endometrija i karcino-ma. Za žene s PCOS-om koje ne žele ili ne smiju koristiti OHK, terapija izbora u svrhu zaštite endometrija je cikličko davanje progestina (minimalno 10 dana u mjesecu). U svrhu zaštite endometrija može se primijeniti i intrauterini uložak s levonorgestre-lom (IUS-LNG). Treba naglasiti da progestini neće umanjiti ostale kliničke simptome PCOS-a. Iako se korištenje metformina u nekim studijama pokazalo uspješnim u smislu regulacije menstruacijskog ciklusa, njegova uloga u zaštiti endometrija nije dokazana.


121

4.3. Liječenje hiperandrogenizma

Oralna kombinirana hormonska kontracepcija liječenje je prvog izbora hirzutizma s obzirom na to da na čitav niz načina interferira s metabolizmom androgena: povisuje sintezu SHBG-a u jetri, smanjuje lučenje LH, a antiandrogeni progestini (ciproteron acetat, drospirenon, klormadinon acetat, dienogest) blokiraju androgene receptore u ciljnom tkivu i smanjuju aktivnost 5α reduktaze. Već nakon tri mjeseca korištenja oralne kombinirane hormonske kontracepcije dolazi do smanjenja akni za 60 – 85 %, a za 6 do 12 mjeseci poboljšava se hirzutizam za 40 – 70 %. U slučajevima izraženog hirzutizma, odnosno nezadovoljstva primjenom OHK-a, mogu se uz oralne kontrace-ptive dodatno koristiti i antiadrogeni poput ciproteron acetata, flutamida i finasterida.

4.4. Liječenje neplodnosti

Cilj liječenja neplodnosti u slučajevima gdje je samo PCOS uzrok iste, je inducira-ti unifolikularnu ovulaciju sa svrhom minimalizacije rizika nastanka ovarijskog hiper-stimulacijskog sindroma i multiplih trudnoća. Postoje dobro dokumentirani postupnici za stupnjeviti pristup u liječenju anovulacija žena s PCOS-om. Mnogi liječnici žene s PCOS-om, vrlo brzo od započinjanja liječenja, usmjeravaju na skupe IVF postupke smatrajući da će se na taj način skratiti vrijeme do postizanja trudnoće. Navedeno nije znanstveno ni klinički opravdano s obzirom na to da je dokazano da će se tijekom godine dane stupnjevitom indukcijom ovulacije postići stopa kliničkih trudnoća od 78 % i rađanje živorođenog djeteta iz jednoplodne trudnoće u 71 % slučajeva. Supro-tno tome, uz postupak IVF kod žena s PCOS-om tijekom godine dana postiže se stopa kliničkih trudnoća od 68 % uz rođenje živorođenog djeteta iz jednoplodne trudnoće u 21 % slučajeva.

Prije započinjanja liječenja potrebno je optimizirati zdravlje, što se u principu na-jčešće odnosi na žene prekomjerne tjelesne težine.

4.4.1. Gubitak tjelesne težine

Gubitak težine smatra se prvom linijom liječenja, zbog poboljšanja hormonskih i metaboličkih parametara, kao i općeg zdravlja pretilih bolesnica s PCOS-om. Gubitak težine od 5 – 10 %, neovisno o inicijalnom indeksu tjelesne mase, tijekom šest mjeseci, dovodi do normalizacije menstruacijskog ciklusa i veće stope ovulacija. Meta-analiza opservacijskih i dvije male randomizirane studije o utjecaju gubitka tjelesne težine na ishod fertilitetnih postupaka je zaista pokazala da gubitak tjelesne težine prije induk-


122

cije ovulacije dovodi do povišenja stope trudnoća i živorođene djece, povećanja broja embrija primljenih za transfer, potrebe za manjim brojem ciklusa za postizanje trud-noće te smanjene učestalosti spontanih pobačaja. No, ista je meta-analiza zaključila da su sve do sada objavljene studije bile vrlo slabe kvalitete, a dvije jedine randomi-zirane studije nisu imale dovoljnu snagu da donesu zaključak o zapravo jedinom ishodu koji je relevantan, a to je stopa živorođene djece, što je primarni reprodukcijski cilj. U novije vrijeme, objavljene randomizirane studije nisu uspjele dokazati da gubitak težine prije indukcije ovulacije u odnosu na započinjanje indukcije ovulacije bez prethodnog gubitka težine poboljšava stopu živorođene djece, smanjuje komplikacije u trudnoći i poboljšava perinatalni ishod.

Iz svega navedenog, zaključeno je da gubitak težine kao jedini terapijski pristup ima ograničen terapijski učinak u smislu postizanja trudnoće, stoga mora biti vremenski ograničen (3 do 6 mjeseci) , posebice kod žena s PCOS-om starije reprodukcijske dobi.

Ne postoje primjerene studije temeljem kojih bi se preporučio određen način gu-bitka težine: dijetom i tjelovježbom, terapijom lijekovima ili primjenom želučane pre-mosnice. Nedavno objavljena studija Legro i suradnika o učinku želučane premosnice na stopu ovulacija kod morbidno pretilih žena, u kojoj su žene bile kontrole same sebi, pokazala je da dramatično smanjenje tjelesne težine dovodi do poboljšanja hormon-skih i metaboličkih parametara te skraćenja folikulinske faze ciklusa, ali ne dovodi do povećanja stope ovulacija. Nije poznato može li se takav zaključak prenijeti na pretile žene s PCOS-om.

4.4.2. Klomifen citrat

Klomifen citrat (CC) još uvijek se smatra prvom linijom farmakološkog liječenja anovulacija kod bolesnica s PCOS-om. Zbog svog anti-estrogenog učinka, CC blokira estrogenske receptore na razini hipotalamusa, čime dovodi do promjene u frekvenciji otpuštanja GnRH, što posljedično vodi oslobađanju FSH-a iz hipofize i razvoja folikula. Paralelno s otpuštanjem FSH, oslobađa se i LH, koji ako ostane kronično povišen tije-kom folikulinske faze, može imati negativan učinak na uspjeh liječenja.

Stopa ovulacije, trudnoća i živorođene djece uz primjenu klomifena, tijekom peri-oda liječenja od šest ciklusa, iznosi 49 %, 30 % i 23 %. Prema velikoj randomiziranoj PPCOS I studiji, klomifen je za sada jedini lijek koji dokazano povećava stopu živo-rođene djece kod bolesnica s PCOS-om. Liječenje s CC-om povezano je s 11 % rizikom nastanka višeplodnih trudnoća. Stoga bi indukciju ovulacije s CC-om trebao voditi sub-specijalist humane reprodukcije koji je vičan ultrazvučnom i hormonskom nadziranju rasta folikula, kao i predviđanju ovulacije.


123

Indukcija ovulacije s CC-om započinje se dozom od 50 mg/d, počevši od 2. – 5. dana ciklusa, kroz 5 dana. Ako se uz ovu dozu ne postigne ovulacija, doza se povećava za 50 mg/d, do maksimalne doze od 150 mg/d. Ako bolesnica ovulira, navedeni pro-tokol može se ponoviti kroz 6 – 9 ciklusa. Postoje polemike kada započeti indukciju ovulacije klomifenom kod anovulacijskih ciklusa. U nedavnoj sekundarnoj analizi po-dataka PPCOS I studije stopa trudnoća i živorođene djece bila je viša kada je poticanje ovulacije započeto bez prethodnog izazivanja prijelomnog krvarenja, unatoč činjenici da je stopa ovulacija bila veća u onim ciklusima kojima je prethodilo prijelomno krva-renje.

Uz primjenu CC-a, savjetuje se ultrazvučna evaluacija rasta folikula i debljine endo-metrija od 11. – 14. dana ciklusa. Ultrazvučnom pretragom identificiraju se žene koje ne reagiraju ovulacijom na indukciju CC-om, one koje ne postižu adekvatnu debljinu endometrija, kao i one koje pretjerano reagiraju. Ultrazvučno monitoriranje pri pri-mjeni CC-a smatra se nužnim primarno radi izbjegavanja nastanka multiplih trudnoća i OHSS-a. Dodatno, ultrazvučna pretraga pomaže pri predviđanju ovulacije, odnosno tempiranog koitusa ili intrauterine inseminacije (IUI). Primjena humanog korionskog gonadotropina (hCG) ne povisuje stopu trudnoća.

Iako 80 % žena ovulira u prvih 6 mjeseci korištenja CC-a, svega 35 – 40 % zatrud-ni. To se može tumačiti da, osim porasta FSH uz primjenu CC-a, dolazi do porasta i LH što je poglavito izraženo među ženama s visokim endogenim LH. Žene koje imaju vi-soki endogeni LH, poglavito ako on ostaje povišen i 8. dan ciklusa, imaju manju šansu da zanesu uz CC. Drugi razlog diskrepanca između stope ovulacija i stope zanošenja može se tumačiti i antiestrogenskim učinkom CC-a na endometrij i cervikalnu sluz. Supresija proliferacije endometrija očitovana debljinom < 8 mm loš je prognostički čimbenik. Ako neka osoba ovulira, a ne zanosi uz primjenu CC-a, kazujemo da je doš-lo do neuspjeha klomifena (engl. Clomiphene failure). Slučajeve gdje se dokumentira ovulacija uz CC, ako se nađe endometrij tanji od 8 mm ili povišen LH 8. dan ciklusa, treba usmjeriti prema indukciji ovulacije inhibitorima aromataze ili gonadotropinima. Slučajeve gdje, unatoč dokazanoj ovulaciji, postizanju optimalne debljine endometrija i izostanka elevacije LH, usmjerava se prema IVF postupku s obzirom na to da postoji velika vjerojatnost da anovulacija nije jedini razlog neplodnosti.

Oko 22 % žena ne ovulira uz primjenu CC-a. Ako ovulacije izostaju u tri mjeseca primjene CC-a, govorimo o rezistenciji na klomifen (engl. Clomiphene resistance). Rezistenciju na CC uobičajeno imaju žene koje imaju visok FAI, inzulinsku rezistenciju, visok LH, kao i one prekomjerne tjelesne težine. Kod žena koje su rezistentne na CC savjetujemo primjenu inhibitora aromataze, gonadotropina ili laparoskopsku dijater-miju jajnika (Slika 3).


124

Indukcija ovulacije s CC-om mora biti praćena od strane eksperata s adekvatnom naobrazbom radi izbjegavanja nastanka OHSS-a i višeplodnih trudnoća.

≈80% žena ovulira u prvih 6 mj korištenjaklomifen citrata

22% žena ovulira u prvih 3 mj. korištenjaCC

Clomiphene-failure

Clomiphene-resistance

ZAPOČINJANJE KORIŠTENJA klomifen citrata

2, 3, 4 ili 5 dan ciklusa – nema razlike / 5 dana Doza 50 mg, ukoliko nema ovulacije povisiti na 100 mg, doza od 150 mg nema dodatni benefit

Može se započeti i bez prijelomnog krvarenja

60-65%ne zanese

hCG ne povisuje stopu trudnoća

Ovulacije aliendometrij < 8 mm

> LH 8 dc

Ovulacije, dobar endometrij,

normalan LH

Inhibitori aromatazegonadotropini IVF

Inhibitori aromatazeKlomifen+metformin

gonadotropini, drilling

Slika 3. Način korištenja klomifen citrata

Ako nema trudnoće nakon 6 ciklusa primjene klomifena, ili ako bolesnica ne ovulira uz maksimalnu dozu, potrebno je primijeniti agresivniji pristup.

Kombinacija metformina i klomifena, intenzivno je proučavana u liječenju anovu-lacija kod PCOS-a. Iako su neke studije pokazale veću stopu postizanja ovulacije, na-kon primjene ove kombinirane terapije u odnosu na primjenu klomifena samog, nisu dokazane razlike u stopi živorođene djece. Analizom ispitivanih podskupina, pronađena je eventualna superiornost ove kombinacije kod bolesnica koje su klomifen rezistentne te osoba s ITM > 35 kg/m2 i niskog stupnja hirzutizma.

4.4.3. Inhibitori aromataze

Inhibitori aromataze (AI) danas se smatraju prvom linijom, jednako kao i klomifen citrat, liječenja anovulacija kod bolesnica s PCOS-a. AI koriste se i kao druga linija


125

liječenja kod bolesnica s PCOS-om koje su rezistente na CC (CC-resistance) ili koje su ovulirale uz CC, ali nije došlo do trudnoće (CC-failure).

AI sprečavaju sintezu estrogena iz androgena i preko negativne povratne sprege na razini hipotalamus/hipofiza povećavaju lučenje FSH.

Ovi lijekovi imaju potencijalnu prednost u odnosu na klomifen zbog izostanka antiestrogenskog centralnog (nuspojave) i perifernog (endometrij, cervikalna sluz) učinka. Dodatno, s obzirom na to da je uz njihovu primjenu zadržana ovarijsko-hipofiz-na povratna sprega, izostaje razvoj multiplih folikula, čime se smanjuje rizik nastanka višeplodnih trudnoća.

Početna doza AI iznosi 2,5 – 5 mg, a koristi se na sličan način kao i CC (kroz 5 dana počevši od 2. – 5. dana ciklusa).

Rezultati meta-analiza pokazuju značajno povećanje stopa ovulacija uz primjenu letrozola u odnosu na CC, ali ne i uvećanje stope trudnoća i živorođene djece. Rezultati velike randomizirane studije PPCOS II, koja je uspoređivala učinak klomifena u odno-su na letrozol u liječenju anovulacijske neplodnosti kod žena s PCOS-om, pokazali su da primjena letrozola uzrokuje veću stopu ovulacija, kliničkih trudnoća (engl. clinical pregnancy rate – CPR) i stopu živorođene djece (engl. life birth rate – LBR) u odnosu na klomifen.

Prema svim objavljenim studijama, stopa fetalnih malformacija ista je uz primjenu CC-a i letrozola.

4.4.4. Metformin

Meformin, sintetski dobiven biguanid, smanjuje vrijednost inzulina u serumu, što može dovesti do poboljšanja simptoma PCOS-a. Pretpostavlja se da ima i direktan učinak na ovarij.

Ranije objavljene male randomizirane i opservacijske studije dovele su do zaključka da korištenje metformina povećava stopu ovulacija te smanjuje rizik spontanih po-bačaja. Međutim, kasnije objavljene velike randomizirane studije nisu uspjele dokazati dobrobit metformina u poboljšanju fertilnosti. Nedavno objavljena meta-analiza, iako je pokazala nešto veći učinak metformina u odnosu na placebo u stopi ovulacije, nije uspjela pokazati njegovu superiornost u povećanju stope živorođene djece.

Velika multicentrična randomizirana studija koja je ispitivala učinak metformina u odnosu na klomifen, odnosno kombinacije obaju lijekova, pokazala je znatno manju stopu živorođenih prilikom korištenja metformina u odnosu na klomifen. Pokazano je da primjena metformina ima smisla jedino u kombinaciji s klomifenom kod žena s ITM-om iznad 35 kg/m2. Također, je nedavno dokazano da dodatak metformina klo-


126

mifenu kod CC-rezistentnih žena normalne i pretjerane tjelesne težine povećava stopu kliničkih trudnoća, ali ne i stopu živorođene djece.

Dakle, učinak metformina u indukciji ovulacije je vrlo ograničen, stoga ga se ne preporučuje rutinski koristiti za poticanje ovulacije. Metformin se može eventualno koristiti kod žena s anovulatornom neplodnosti uzrokovanih PCOS situacijama gdje drugi fertilitetni postupci nisu dostupni ili nismo u mogućnosti pratiti učinak CC-a i IA-a. Metformin se može kombinirati s CC-om kod žena koje su CC-rezistentne radi poboljšanja fertilitetnog ishoda.

4.4.5. Gonadotropini

Indukcija ovulacije s gonadotropinom smatra se drugom linijom liječenja anovulaci-ja uzrokovanih PCOS-om kod žena koje su CC-rezistentne ili su ovulirale uz CC, ali nisu zanijele. S obzirom na to da je cilj indukcije ovulacije postizanje monoovulacije, pred-laže se korištenje low-dose step-up protokola, u kojem početna doza gonadotropina iznosi 37,5 – 50 IU. Doza se postepeno povećava (svakih 7 – 14 dana), za samo 25 – 37.5 IU FSH sve dok se ne postigne odabir dominantnog folikula. Današnji gonado-tropinski penovi omogućavaju povećanje doze gonadotropina za svega 8.3 – 12.5 IU. Ultrazvučno monitoriranje rasta folikula je nužno. Ovulacija se okida primjenom hCG 5000 IU kada je jedan folikul najmanje 17 mm u promjeru. Sa svrhom izbjegavanja OHSS-a i višeplodnih trudnoća, hCG se ne primjenjuje u slučajevima kada se razviju tri folikula veća od 14 mm. U takvim slučajevima odustaje se od daljnje stimulacije i ženama savjetuje izbjegavanje spolnih odnosa. Uz primjena gonadotropina korištenjem low-dose step-up protokola, ovulacija je postiže kasnije, nakon 28 – 35 dana. Zbog izostanka dokaza dobrobiti uz dodatnu primjenu GnRH analoga, gonadotropini se za indukciju ovulacije koriste sami. Nije dokazana prednost niti jednog gonadotropina, stoga se savjetuje primjena onog s kojim kliničar ima najviše iskustva.

Primjenom CC-a kao prve linije i gonadropina kao druge linije liječenja, postiže se stopa živorođene djece iz jednoplodne trudnoće oko 75 – 80 %. Ako do trudnoće ne dođe nakon šest ovulatornih ciklusa u žene mlađe od 25 godina, ili 12 ovulatornih ciklusa kod žena starijih od 25 godina, može se smatrati da anovulacije vjerojatno nisu razlog bračne neplodnosti. Kod takvih se parova savjetuje IVF.

4.4.6. Laparoskopska dijatermija jajnika

Laparoskopska dijatermija jajnika (engl. laparoscopic diathermy ovarian – LOD) ili bušenje jajnika (engl. drilling) smatra se kao i gonadotropini, drugom linijom liječen-


127

ja neplodnosti uzrokovane anovulacijama kod bolesnica s PCOS-om. Ova se tehnika preporučuje kada postoji druga indikacija za primjenu kirurškog pristupa ili kada je korištenje gonadotropina nepraktično. LOD se primjenjuje kod onih žena koje su rezis-tentne na CC ili imaju perzistentnu hipersekreciju LH, kao i kod žena kod kojih ne možemo monitorirati rast folikula uz primjenu gonadotropina. LOD se može primijeniti i kao prva linija liječenja anovulacija uzrokovanih s PCOS-om kod onih žena koje imaju drugu indikaciju za laparoskopiju.

Glavni nedostatak drilinga jajnika je mogućnost kirurških komplikacija, nastanak potencijalnih adhezija te jatrogenog prijevremenog zatajenja jajnika. Upravo zbog navedenog, LOD može raditi samo iskusan laparoskopičar. Prednosti LOD-a stoje u značajno nižoj stopi višeplodnih trudnoća i izostanku OHSS-a u odnosu na primjenu gonadotropina. Nedavna meta-analiza nije pokazala razlike u stopi trudnoća ili živo-rođene djece između drillinga jajnika i primjene gonadotropina. Novije studije su po-kazale da, čak i ako se ne postigne ovulacija nakon primjene drillinga jajnika, povisuje se stopa odgovora ovulacijom na primjenu klomifena kod bolesnica koje su prethodno bile rezistentne na isti.

4.4.7. In vitro fertilizacija (IVF)

In vitro fertilizacija (IVF) stoji kao posljednja opcija za neplodne žene s PCOS-om ili za one kod kojih postoji dodatna indikacija za primjenu IVF. Stopa trudnoća i živorođene djece nakon primjene IVF-a ne razlikuju se između bolesnica s PCOS-om i zdravih žena.

Zbog smanjenog rizika nastanka OHSS-a, savjetuje se korištenje antagonističkih GnRH protokola. Nije dokazana različita učinkovitost urinarnih i rekombinantnih prepa-rata, odnosno humanog menopauzalnog gonadotropina (hMG) i FSH-a.

Primjena metformina 12 tjedana prije i uz IVF postupak uz primjenu dugog protoko-la s GnRH agonistima smanjuje učestalost OHSS-a i povisuje stopu živorođene djece u kasnijim ciklusima sa zamrznutim embrijima.

Zaključno, primjena stupnjevitog pristupa u liječenju anovulacijske neplodnosti kod žena s PCOS-om u većine žena rezultira rođenjem živorođenog djeteta, izbjegavajući skupe i invazivne tehnike kad god je to moguće.


128

5. DODACI PREHRANI

Inozitoli i njihovi derivati su šećerni alkoholi koji pripadaju obitelji vitamina B. Hrana koja sadrži inozitol uključuje voće (uglavnom naranče i dinje), žitarice, orahe i grah. Inozitoli ne se smatraju bitnim hranjivim tvarima jer se mogu formirati endogeno iz glukoze.

Mio-inozitol (MI) i D-chiro-inozitol (DCI) su dva od devet postojećih steroizomera inozitola koji su klasificirani kao pripravci koji pojačavaju osjetljivost na inzulin.

Prepoznato je da žene s PCOS-om imaju disregulaciju metabolizma inozitola te da MI značajno smanjuje hiperandrogenizam i inzulinsku rezistenciju te povećava stopu ovulacija kod žena s PCOS-om. Unifer i suradnici, analizom šest randomiziranih kontroliranih pokusa koji su koristili MI u liječenju PCOS-a, su pokazali da MI dovodi do značajnog smanjenja vrijednosti LH, testosterona, HOMA-indeksa, triglicerida te LH/ FSH omjera, regulacije ciklusa te povećanja stope ovulacija. Niti jedna randomizirana studija, uključena u sistematski pregled Unfera i suradnika nije prijavila niti jednu nus-pojavu uz korištenje 2 i 4 g MI/dan.

Nadalje, istraživanje Garli i suradnika pokazalo je značajno smanjenje tjelesne težine, leptina u serumu i HDL, dok je vrijednost LDL-a pokazala trend smanjenja. Studija Salehpour i suradnika pokazala je značajno poboljšanje inzulinske rezistencije, ukupnog kolesterola, LDL-a i homocisteina nakon 3 mjeseca liječenja s 2 g MI + 200 μg folne kiseline tijekom 3 mjeseca u osoba starijih od 30 godina, što ukazuje da ova terapija može smanjiti rizik od kardiovaskularnih bolesti normalizacijom metaboličkog profila. Papaleo i suradnici dokazali su da korištenje 2 g MI + 200 μg folne kiseline tijekom stimulacije ovulacije s r-FSH dovodi do kraćeg trajanja stimulacije ovulacije, manje potrošnje gonadotropina, smanjenja rizika OHSS-a te broja nezrelih oocita. Nije nađena razlika u stopi fertilizacije i broju embrija prikladnih za transfer 3. dan. Interna-cionalna konsenzus konferencija o MI i DCI u opstetriciji i ginekologiji je zaključila da nadomjestak MI poboljšava metaboličke i reproduktivne aspekte PCOS-a.

6. LITERATURA

1. Azziz R, Carmina E, Dewailly D i sur. Positions statement: criteria for defining poly-cystic ovary syndrome as a predominantly hyperandrogenic syndrome: an Androgen Excess Society guideline. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:4237-45.

2. Balen AH, Morley LC, Misso M, Franks S, Legro RS, Wijeyaratne CN i sur. The


129

management of anovulatory infertility in women with polycystic ovary syndrome: an analysis of the evidence to support the development of global WHO guidance. Hum Reprod Update 2016:22(6):687-708.

3. Facchinetti F, Bizzarri M, Benvenga S, D’Anna R, Lanzone A, Soulage C i sur. Results form the International Consensus Conference on Myo-inositol and D-chiro-inositol in Obstetrics and Gynecology: the link between metabolic syndrome and PCOS. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2015;195:72-76.

4. Ferriman D, Gallwey JD: Clinical assessment of body hair growth in women. J Clin Endocrinol 1961;21:1440-1447.

5. Franks S, McCarthy M. Genetic of ovarian disorders: polycystic ovary syndrome. Rev Endocr Metab Disord 2004;5(1):69-76.

6. Gerli S, Papaleo E, Ferrari A, Di Renzo GC. Randomized, double-blind placebo-con-trolled trial: effect of myo-inositol on ovarian function and metabolic factors in women with PCOS. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2007;11:347-345

7. Goodman NF, Cobin RH, Futterweit E, Glueck JS, Legro RS, Carmina E. American association of clinical endocrinologists, American college of endocrinology, and An-drogen Excess and PCOS society disease state clinical review. Review: Guide to the best practices in the evaluation and treatment of polycystic ovary syndrome – part 2. Endocrine Practice: 2015;21(12):1291-1300.

8. Goodman NF, Cobin RH, Futterweit E, Glueck JS, Legro RS, Carmina E. American association of clinical endocrinologists, American college of endocrinology, and An-drogen Excess and PCOS society disease state clinical review. Review: Guide to the best practices in the evaluation and treatment of polycystic ovary syndrome – part 2. Endocrine Practice: 2015;21(12):1415-1426.

9. http://www.americanhairloss.org/general/site_index.asp - zadnji pristup 10. 4.2017.

10. Legro RS, Arslanian SA, Ehrmann DA, Hoeger KM, Murad H, Pasquali R, Welt CK. Diagnosis and Treatment of Polycystic Ovary Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(12):4565–4592.

11. Salehpour S, Nazari L, Hoseini S, Saharkhiz N, Ghazi F, Sohrabi MR. A potential therapeutic role of myoinositol in the metabolic and cardiovascular profile of PCOS Ira-nian women aged between 30 and 40 years. Int J Endocrinol 2016; article ID 7493145.

12. The Rotterdam ESHRE/ASRM – Sponsored PCOS consensus workshop group. Re-vised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term helath risks related to


130

polycystic ovary syndrome. Hum Reprod 2004;19:41-7.

13. Unifer V, Carlomagno G, Dange G, Facchinetti F. Effects of myo-inositol in women with PCOS: a systematic reviewed of randomized controlled trials. Gynecol Endocrinol 2012;1-7.

131

ENDOMETRIOZA I REPRODUKCIJA – MIJENJAMO LI

PRISTUP?

Doc. dr. sc. Vladimir Banović, dr. med.


Zavod za ginekološku kirurgiju i uroginekologiju


132

1. UVOD

Endometrioza je kronična bolest s prevalencijom od 10–15 % u žena generativne dobi. Iako može biti asimptomatska, većinom se očituje kao zdjelična bol, neplodnost ili adneksalni tumor. Povezanost neplodnosti i endometrioze je poznata, ali direktna uzročno-posljedična veza još nije nađena. Prevalencija endometrioze raste kod neplodnih bolesnica između 25 i 35%, dok je 30–50% bolesnica s endometriozom neplodno. Stopa zanošenja kod bolesnica s endometriozom je značajno snižena te iznosi 2 – 10 % u odnosu na zdravu populaciju kod koje iznosi 15 – 25 %. Značajno je snižena i šansa za trudnoću u trogodišnjem razdoblju u donosu na bolesnice s neraz-jašnjenim uzrokom neplodnosti (36 % naprema 55 %). Istraživanja koja su uključivala bolesnice liječene zbog neplodnosti pokazala su da je u slučajevima endometrioze značajno snižena ovarijska rezerva, lošija je kvaliteta embrija i lošija implantacija.

Unatoč dokazanoj povezanosti između endometrioze i neplodnosti, nemogućnost pronalaska direktne povezanosti najvjerojatnije proizlazi iz činjenice multifaktorijalne prirode bolesti i različite ekspresije fenotipa same bolesti. Unatoč tome, postoji neko-liko mogućih mehanizama kojima endometrioza uzrokuje neplodnost.

2. POREMEĆENA ANATOMIJA ZDJELICE I IZMIJENJENA PERITONEJSKA OKOLINA

Brojne priraslice u zdjelici mogu uzrokovati lošu migraciju i transport jajnih sta-nica. Nekoliko studija kod bolesnica s endometriozom našlo je povećanu proizvodnju peritonejske tekućine s većom količinom prostaglandina, citokina, interleukina i drugih medijatora upale. Promjene biokemijske okoline imaju direktan utjecaj na oocite i sper-mije bilo direktno, bilo poticanjem klinički nevidljive upale.

3. ENDOKRINI POREMEĆAJI OVULACIJE

Pretpostavlja se kako bolesnice s endometriozom imaju endokrine poremećaje kao i poremećaje ovulacije. Oni uključuju sindrom luteinizacije neprsnutog folikula, disfunkciju lutealne faze ciklusa, abnormalan rast folikula te prijevremene i multiple poraste luteotropnog hormona (LH). Postoje i dokazi koji potencijalno povezuju endo-


133

metriozu s duljom folikularnom fazom te posljedično nižim razinama estrogena i nižom proizvodnjom progesterona u luteinskoj fazi ciklusa. Unatoč tome, navedeni endokrini poremećaji nisu se pokazali rizičnim tijekom trudnoće.

4. POREMEĆAJ IMPLANTACIJE

Poremećena funkcija endometrija doprinosi sniženju stope zanošenja kod bolesni-ca s endometriozom. Snižena endometrijska ekspresija integrina (stanična adhezivna molekula) u vrijeme implantacije nađena je kod nekih bolesnica s endometriozom. Štoviše, u istih bolesnica nađene su i značajno snižene razine enzima koji sudjeluje u sintezi endometrijskog liganda za L-selektin (protein koji oblaže trofoblast na površini blastociste).

5. KVALITETA ZAMETKA I JAJNE STANICE

Neplodnost bolesnica s endometriozom može se povezati s promjenama unutar folikula, lošijom kvalitetom jajnih stanica, posljedično lošijem razvoju zametaka te lošom receptivnošću endometrija. Ovu teoriju podupiru nalazi izmjerenih koncentracija progesterona i citokina u folikulinskoj tekućini bolesnica s endometriozom. Zameci bolesnica s endometriozom dokazano se sporije razvijaju u odnosu na zametke bole-snica s neprohodnim jajovodima. Također, u postupcima s doniranim jajnim stanicama zdravih bolesnica onima s endometriozom, zameci se normalno razvijaju s istom sto-pom iznošenja trudnoće. Naprotiv, donirane stanice bolesnica s endometriozom zdra-vim ženama imaju značajno nižu stopu implantacije i zanošenja.

6. POREMEĆEN PRIJENOS KROZ JAJOVODE

Bolesnice s endometriozom imaju značajno snižen fiziološki uterotubarni kapacitet u odnosu na zdravu populaciju.


134

7. LIJEČENJE NEPLODNOSTI POVEZANE S ENDOMETRIOZOM

Današnje liječenje neplodnosti povezane s endometriozom temelji se na reduk-ciji bolesti i povratku urednih anatomskih odnosa u zdjelici. Osim ekspektativnog praće nja bolesti, neplodnost povezana s endometriozom liječi se konzervativno, kiru-rški ili metodama potpomognute oplodnje. Unatoč značajno nižoj stopi zanošenja bolesnica s endometriozom, bolesnice s blažim oblicima bolesti uredno zanose bez dodatnog liječenja. Stopa zanošenja bolesnica koje su samo praćene iznosi 2,4 – 3 na 100 bolesnica. Kod bolesnica s težim oblicima bolesti ne preporučuje se praćenje kojim se odgađa početak danas učinkovitih liječenja neplodnosti. Za bolesnice s en-dometriozom I./II. stupnja sukladno klasifikaciji američkog društva za reprodukcijsku medicinu, ostaje otvoreno pitanje o potrebi laparoskopije prije liječenja klomifenom, gonadotropinima ili IVF (engl. in vitro fetrtilisation) postupka. U obzir treba uzeti ostale čimbenike: dob, dužinu trajanja neplodnosti, anamnezu, suglasnost s IVF postupkom i zdjeličnu bol. Pojavnost duboke zdjelične endometrioze u asimptomatskih bolesnica je rijetka, stoga je kod njih upitna korist laparoskopske operacije. Ako liječenju prethodi laparoskopija, redukcija bolesti mora biti optimalna, a uključuje eksciziju i ablaciju svih vidljivih žarišta endometrioze. Konzervativno praćenje neplodnih bolesnica nakon operacije dolazi u obzir samo kod mlađih bolesnica. Kao alternativa, u obzir dolazi stimulacija ovulacije i intrauterina inseminacija, iako literatura navodi uspješnost u prosjeku tek s 14 postupaka.

Dob bolesnica vodeći čimbenik je u odluci o načinu liječenja. Žene starije od 35 godina imaju značajno nižu stopu zanošenja i višu stopu spontanih pobačaja, a os-obito u prisustvu endometrioze. Kod takvih bolesnica opravdano je odmah započeti s postupcima pomognute oplodnje – stimulacijom ovulacije (SO) i intrauterinom in-seminacijom (IUI ) (engl. ovarian stimulation/intrauterine insemination - SO/IUI), IVF/ET (engl. IVF-embryo transfer). Bolesnice treba upoznati s nižom stopom uspješnosti IVF postupaka u bolesnica s endometriozom u odnosu na druge moguće uzroke kao što je neprohodnost jajovoda. Kod bolesnica s dubokom zdjeličnom endometriozom III. i IV. stupnja indicirana je laparoskopija/laparotomija te IVF postupak. Nekoliko opservaci-jskih studija ukazuje na pozitivan učinak operacije na plodnost u slučajevima duboke endometrioze.

Do danas nema dokaza kako laparoskopsko odstranjenje endometrioma u asim-ptomatskih bolesnica povisuje uspješnost IVF postupka. Ako se radi o endometrio-mima većim od 4 cm, operacijsko liječenje dolazi u obzir zbog histološke potvrde di-


135

jagnoze te olakšavanja punkcije jajnika za vrijeme aspirakcije jajnih stanica tijekom IVF postupka. Ekscizije većih cista na jajnicima značajno smanjuju ovarijsku rezervu te dovode do lošijeg odgovora na stimulaciju. Problem ostaju bolesnice s dubokom zdjeličnom endometriozom koje su već nekoliko puta operirane zbog osnovne bolesti. U takvim slučajevima IVF postupak je indiciran prije nego ponovljeni operacijski zahvat radi poboljšanja fertiliteta. Studija na 41 bolesnice s endometriozom II./IV. stupnja od kojih su 23 odmah išle u postupak IVF-a, a 18 ih je reoperirano, pokazala je značajno bolju uspješnost IVF postupka kod bolesnica koje nisu operirane (70 %) u odnosu na reoperirane (24 %). Ako primarna operacija svih bolesnica s endometriozom nije imala učinka na zanošenje, indiciran je postupak izvantjelesne oplodnje.

8. IZVANTJELESNA OPLODNJA I ENDOMETRIOZA

Posljednje izvješće Američkog društva za reprodukcijsku medicinu ukazuje na veću stopu trudnoća nakon postupka izvantjelesne oplodnje kod bolesnica s endometriozom mlađih od 35 godina (39%) u odnosu na bolesnice s drugim razlozima neplodnosti (33%). To je u suprotnosti s ranijim opservacijskim studijama i meta-analizama koje su pokazale značajno nižu uspješnost IVF postupaka kod bolesnica s endometrio-zom. Neslaganje između ovih podataka objašnjava se mogućom razlikom u godinama između bolesnica s endometriozom koje mlađe idu u postupke izvantjelesne oplodnje u odnosu na one s nerazjašnjenom neplodnošću.

Dok endometrioza može utjecati na rezultate IVF-a, IVF značajno povisuje stopu zanošenja bolesnica s endometriozom, a osobito onih koje imaju poremećenu anatomi-ju kao posljedicu osnovne bolesti.

Utjecaj endometrioma na ishod IVF postupaka do danas nije poznat. Nema rando-miziranih studija koje su proučavale ishod operiranih u odnosu na ekspektativno praćene bolesnice, prije IVF postupka. Studija na 189 bolesnica nije pokazala pobol-jšanje IVF rezultata nakon laparoskopske cistektomije. Do danas sve studije upućuju kako prethodna operacija endometrioma u asimptomatskih bolesnica ne poboljšava ishod ili uspješnost IVF postupaka. Međutim, ne postoje studije koje uspoređuju pov-ezanost veličine endometrioma i uspješnost IVF-a. Moguće dobrobiti operacije prije IVF postupka su: prevencija moguće rupture endometrioma, lakša aspiracija jajnih stanica i isključenje eventualnog maligniteta ovarijske ciste. Nedostaci operacije uključuju: kirurške komplikacije, visoke troškove, smanjenje ovarijske rezerve i odgovora.


136

Tri randomizirane studije na ukupno 165 bolesnica su pokazale dobrobit davanja GnRH agonista 3 – 6 mjeseci prije IVF ili ICSI postupka kod bolesnica s endometriozom s ciljem povećanja broja kliničkih trudnoća. Ostaje otvoreno pitanje davanja GnRH ag-onista bolesnica s endometriozom III./IV. stupnja kao i mehanizma njihovog djelovanja.

9. LITERATURA

1. American Society for Reproductive medicine. Assisted reproductive technology in the United States May 24, 2012.

2. Barnhart K, Dunsmoor R. Effect of endometriosis on in vitro fertilization. Feril Steril 2002;77:1,148–55.

3. Brosens I. Endometriosis and the outcome of in vitro fertilization. Fertil Steril 2004;81(5):1198–1200.

4. Garcia Velasco JA. Removal of endometrioma before in vitro fertilization does not improve fertility outcome. Case control study. Fertil Steril 2004; 81:1194 – 7.

5. Holoch KJ, Lessey BA. Endometriosis and infertility. Clin Obstet Gynecol 2010;53(2): 429 – 438.

6. Khmean E, Ghazi D. Does ovulation stimulayion imprve fertility in women with min-imal/mild endometriosis after laparoscopy? Int J Fertil Menopausal Stud 1993;38:16–21.

7. Olive DL, Pritts EA. Treatment of endometriosis. The New Engl Jour of Med 2001;345(4):266–275.

8. Santamaria X, Massasa EE, Taylor HS. Migration of Cells from Experimental Endometriosis to the Uterine Endometrium. Endocrinology.

9. Soliman S, Daya S, Collins J. A randomized trial of in vitro fertilization versus conventional treatment for infertility. Fertil Steril 1993:59:1239–44.

137

LAPAROSKOPSKA KIRURGIJA DUBOKE

ZDJELIČNE ENDOMETRIOZE

Doc. dr. sc. Mario Ćorić, dr. med.


Zavod za ginekološku kirurgiju i uroginekologiju


138

1. UVOD

Endometrioza je s vremenom postala veliki javnozdravstveni problem i sve je veći broj relativno mlađih žena koje boluju od endometrioze. Bolesnicama s endometriozom najveći je problem snižena kvaliteta života zbog kronične zdjelične boli koja se mani-festira kao dismenoreja, dispareunija ili kao kronična bol i „pritisak“ u zdjelici. Dodatni je klinički i javnozdravstveni problem – neplodnost, koja je prisutna u većine žena s endometriozom. Činjenica je da od pojave simptoma do postavljanja dijagnoze endo-metrioze prođe čak u prosjeku osam godina, što dodatno komplicira klinički i kirurški aspekt bolesti.

Endometrioza, koja je po definiciji ektopično tkivo endometrija sa žlijezdama i stromom, najčešće zahvaća peritoneum, sakrouterine ligamente, jajnike i jajovode. Posebno treba izdvojiti endometriozu maternice – adenomiozu te tipičnu retroperito-nealnu bolest kao što je duboka zdjelična endometrioza (DZE). U bolesnica s dubokom zdjeličnom endometriozom čvorove nalazimo u rektovaginalnom septumu s mogućom infiltracijom parametrija, rektuma, sigme, mokraćnog mjehura i ostalih zdjeličnih struktura poput većih živaca. Od ekstragenitalnih lokacija najčešće endometriozom budu zahvaćeni crvuljak, dijafragma, pupak, a nije rijetka lokacija niti ožiljak od car-skog reza, epiziotomije ili prethodnih operacija.

2. KLINIČKO-TERAPIJSKI PROBLEMI

Aktualno je nekoliko tipičnih kliničko-terapijskih problema karakterističnih za endometriozu kao klinički entitet. Jedan od prvih je svakako medikamentozna terapija, ako se uopće o terapiji može govoriti. Primjena hormonskog liječenja (estrogena i pro-gestina ili samo progestina) u bolesnica s endometriozom više je palijacijskog karak-tera kada se terapijom želi održati status quo, ili prije bilo kakvog kirurškog liječenja ili nakon zahvata da bi se smanjila vjerojatnost recidiva bolesti.

Drugi veliki problem je endometrioza jajnika – endometriom. Endometrioza jajni-ka, ali i više ili manje poremećena anatomija zdjelice u bolesnica s endometriozom, značajno smanjuje plodnost izloženih bolesnica. Kirurškim liječenjem se, zbog patohis-tološke prirode endometrioma povećava rizik za dodatnim oštećenjem jajnika i sman-jenjem njegove pričuve.

Treći problem odnosi se na veliku šansu (do 20%) za recidiv bolesti, s obzirom na morfološki nalaz ili na ponovnu pojavu simptoma bolesti. Važno je naglasiti da


139

vrlo često u pozadini „povratka“ bolesti stoji suboptimalno primarno kirurško liječen-je ili neprepoznata duboka zdjelična endometrioza pri prvom kirurškom zahvatu. Uglavnom, potrebno je više voditi se simptomatologijom i tegobama koje bolesnica ima nego veličinom endometrioma i cjelokupnog nalaza.

Iz sva tri navedena problema karakteristična za endometriozu proizlazi i če tvrti problem. Naime, očito je da je potrebna visoka razina znanja, kirurško iskustvo i poznavanje cjelokupne problematike koja se odnosi na endometriozu, a čijem smo nedostatku vrlo često svjedočili donedavno. Sve je to potrebno da bi se donijela „vrlo jednostavna“ odluka treba li bolesnicu operirati ili ne, i koliko radikalno, ako se odluči-mo za kirurško liječenje. Općenito, pristup endometriozi kao kliničkom entitetu prepun je dilema i nedorečenosti, stoga je potrebno veliko kliničko iskustvo da bi se izabrao optimalan pristup bolesnici.

Duboka zdjelična endometrioza je s kliničko-kirurškog stajališta, ali i s pozicije kvalitete života bolesnice svakako najkompleksniji problem povezan s endometriozom. Radi se o tipičnoj retroperitonealnoj bolesti koja, uz svu gore navedenu problematiku, ima za posljedicu značajno poremećenu anatomiju zdjelice, ali i teške disfunkcijske promjene organa koje zahvaća. Bolest značajno smanjuje kvalitetu života bolesnice, a osim tipičnih simptoma kao što su dispareunija, dismenoreja, vrlo često su prisutne probavne tegobe, ali i dizurične i slične tegobe u bolesnica sa zahvaćenim mokraćnim mjehurom. Kod duboke zdjelične endometrioze nalazimo i čvor u rektovaginalnom septumu, retrocervikalni čvor, čvor u svodu rodnice, čvor na rektumu ili rektosigmoi-dnom crijevu, čvor koji se iz rektovaginalnog septuma širi u parametrij s ili bez infil-tracije uretera. Peritonealna endometrioza ili endometrioza jajnika vrlo često je prisut-na, ali ne mora koegzistirati s tipičnim nalazom za DZE.

3. DIJAGNOZA DUBOKE ZDJELIČNE ENDOMETRIOZE

Osim zbog tipične simptomatologije, na DZE možemo posumnjati i već pri prvom pregledu rodnice u spekulima u 15% slučajeva, a palpacijski u čak 87% bolesnica. Ovi podaci nam sugeriraju neophodnost i važnost kliničkog pregleda kao prvog koraka u postavljanju definitivne dijagnoze bolesti. Iskusan kliničar može već samim pregle-dom doći do relativno točnih podatka o infiltraciji okolnih organa što će mu biti vodilja za proširivanje dijagnostičkih postupaka. Ultrazvučna transvaginalna ili transrektalna 2D i 3D dijagnostika (Slika 1) drugi je korak u dijagnostičkom postupku pa iskusan i


140

izvježban pretraživač može dosta precizno procijeniti veličinu, lokaciju i širenje čvora iz rektovaginalnog septuma u okolne organe, osobito rektum, rektosigmoid i parametrija s procjenom eventualne infiltracije uretera. Magnetska rezonancija zdjelice (Slika 2) je ipak nezaobilazna i vjerojatno najpreciznija od svih aktualnih imaging pretraga gdje uz pomoć primijenjenog kontrasta tijekom snimanja dobivamo vrlo precizne anatomske podatke te odnos opisanih endometriotičnih čvorova prema okolnim organima s pro-cjenom kako veličine, tako i dubine infiltracije. Naravno da je prednost svakog kirurga koji operira DZE ako je u mogućnosti sam orijentirati se i očitati MR snimke. Međutim, valja naglasiti da postoji i velika različtost u opisu i interpretaciji nalaza između samih kolega radiologa što u nekim slučajevima postaje velik problem. Kolonoskopija danas nije više neophodna, osim u bolesnica koje evidentno krvare iz debelog crijeva. Pri sumnji na čvor u području mokraćnog mjehura, svakako se preporučuje učiniti cisto-skopiju.

Slika 1. Dvodimenzionalni UZV prikaz rektovaginalnog septuma

s endometriotičnim čvorom i evaluacija odnosa prema rektumu


141

Slika 2. Magentska rezonancija zdjelice u sagitalnom presjeku

u pacijentice s endometriozom rektovaginalnog septuma

Na osnovi svih dijagnostičkih postupaka dolazi se do morfološke dijagnoze, odno-sno moguće je procijeniti proširenost ove retroperitonealne bolesti. Iako je već dugi niz godina aktualna i najraširenija klasifikacija Američkog društva za reprodukcijsku medicinu (rASRM-score), ipak se pokazala nedostatnom s obzirom na to da ne opisuje, odnosno ne uzima u obzir retroperitonealnu proširenost bolesti. Zbog toga je kao do-datak rASRM klasifikaciji zaživjela Enzian klasifikacija (Slika 3) koja opisuje i klasificira stupanj bolesti ovisno o retroperitonealnoj proširenosti. Nažalost, Enzian klasifikacija, iako revidirana 2011. godine, još se uvijek pretežito primjenjuje u zemljama njemačkog govornog područja.


142

Slika 3. Revidirana Enzian klasifikacija duboke zdjelične endometrioze

4. KIRURŠKO LIJEČENJE DUBOKE ZDJELIČNE ENDOMETRIOZE

Laparoskopska kirurgija duboke zdjelične endometrioze postala je zlatni standard, ne samo u dijagnostici i patohistološkoj evaluaciji, već i u liječenju ovog komple ksnog oblika endometrioze. U svim većim centrima u svijetu koji se ozbiljno bave ovom prob-lematikom, laparoskopska kirurgija prvi je izbor. Cilj takvog načina liječenja je, uz odstranjenje svih endometriotičnih promjena na svim navedenim predilekcijskim mje-stima i uspostavljanje normalnih anatomskih odnosa u zdjelici, ali i cijelom abdomenu, korištenje svih prednosti laparoskopije koje iskusan i educiran kirurg može adekvatno primijeniti i iskoristiti tijekom zahvata. Uz odgovarajuće znanje, razumijevanje proble-ma, iskustvo te izvježbanost, kirurg treba iskoristiti prednost boljeg prikaza anatomskih struktura u zdjelici bez obzira koliko zahvat bio kompleksan i koliko je dugo očekivano trajanje operacije. Tek nakon operacije još više dolaze do izražaja sve prednosti koje omogućuje endoskopska kirurgija u ranijem i kasnijem oporavku bolesnica. S obzi-rom na to da je u bolesnica s endometriozom velik problem prikaz retroperitonealnih


143

struktura, osobito uretera iz više razloga, vitium artis je onda operirati bolesnicu s endometriozom, ako kirurg procijeni da laparoskopija nije moguća, poprečnim rezom po Pfannenstielu, što nije rijedak slučaj. Svaka bolesnica koja se može operirati rezom po Pfannenstielu, sigurno može biti operirana laparoskopski. Naravno, ako nema kon-traindikacije za laparoskopski zahvat.

Kompleksnost zahvata i niz specifičnosti koje se odnose na laparoskopsku operaci-ju DZE-a, zahtijeva dvije razine strategije – strategiju u pripremi bolesnice i strategiju tijekom same operacije.

Već u pripremi bolesnice potrebno je razraditi strategiju (strategija 1) prilagodbe kirurškog zahvata s obzirom na stadij i proširenost bolesti te s obzirom na simptome bolesti, narušenost kvalitete života bolesnice te s obzirom na njezine želje u vezi s reprodukcijom. U prilagodbi kirurškog zahvata potrebno je imati na umu da su to, ipak, većinom mlađe bolesnice koje žele očuvati reprodukcijski potencijal. Istovremeno tre-ba imati na umu da je endometrioza u osnovi benigna bolest te da postoje i ne tako mali kirurški rizici pri ovakvim zahvatima. Potrebno je tijekom zahvata biti dovoljno radikalan u odnosu na endometriozu, poštedan u odnosu na funkciju organa, a istovre-meno to sve uskladiti s bolesničinim željama.

Drugi dio strategije (strategija 2) odnosi se neposredno na sam kirurški zahvat. Potrebno je po uvođenju troakara točno se držati pravila kako pristupiti i što točno činiti tijekom laparoskopske operacije. Po ulasku u abodmen potrebno je razumjeti situaciju, tj. je li nalaz u abdomenu ekvivalentan našim očekivanjima dobivenim na osnovi kompletne prijeoperacijske dijagnostike (Slika 4).

Slika 4. Razumijevanje situacije u abdomenu – obliterirani Dougalsov prostor s navučenim

ravnim crijevom na čvor u rektovaginalnom septumu uz endometriozu jajnika


144

Nakon procjene stanja pristupamo adheziolizi sigme (Slika 5) s ciljem prikaza svih anatomskih struktura, uretera i krvnih žila jajnika (Slika 6), ali i iz razloga što nam je to putokaz za kasniji ulaz u pararektalne prostore. Dobra ekspozicija podrazumijeva fiksa ciju zdravog jajnika ili šavom za peritoneum izvan zdjelice ili T – liftom (Slika 7). Isto možemo učiniti nakon što izljuštimo endometriom i sašijemo jajnik. Fiksacija jajni-ka je važna radi lakšeg prikaza i pristupa rektovaginalnom septumu, ali i zato što nam ostavlja slobodnu ruku asistentu da on može aktivno sudjelovati u operaciji. Nakon toga slijedi identifikacija uretera na drugoj strani te disekcija pararektalnih prostora. Na kraju se učini reevaluacija radi utvrđivanja koliko ćemo biti radikalni pri resekciji samog endometriotičnog čvora s obzirom na njegov smještaj i infiltraciju okolnih struktura.

Slika 5. Adhezioliza sigme na početku svake operacije duboke zdjelične endometrioze

Slika 6. Identifikacija uretera na rubu zdjelice


145

Slika 7. Fiksacija jajnika T-liftom

Resekciju čvora u rektovaginalnom septumu (Slika 8) činimo uz trakciju i kontra-trakciju uz pomoć hvataljke asistenta, a na granici prema zdravom tkivu koristimo ili obične laparoskopske škarice ili monopolarnu iglu. Poseban je problem odnosa čvora prema parametrijima i ureteru (Slika 9) što zahtijeva maksimalnu preciznost. Strategija i plan tijekom dijagnostičkog postupka i razgovora s bolesnicom važni su u ovom dijelu operacije i zato smo ga posebno istaknuli. Naime, tijekom pripreme mora se predvidjeti mogućnost otvaranja stijenke crijeva i upozorenja bolesnice o tome. Ovisno o dubini čvora u stijenci crijeva odlučujemo se za njegovo ljuštenje (engl. shaving), diskoidnu resekciju – nodulektomiju ili resekciju dijela crijeva s anastomozom. Resekciju dijela crijeva i anastomozu vršimo uvijek u suradnji s abdominalnim kirurgom s ravnim i cirkularnim staplerom i uglavnom bez konverzije u laparotomiju. Što se tiče lezije cri-jeva, prilikom diskoidne resekcije ili shavinga, ako se radi o leziji rektuma veličine do 3 cm, uglavnom se odlučujemo za šivanje u dva sloja i za sada imamo dobra iskustva. U području sigme uvijek je potrebno učiniti resekciju s anastomozom.

Slika 8. Resekcija čvora u rektovaginalnom septum zajedno s dijelom svoda rodnice

(prosijava uterus manipulator u rodnici)


146

Slika 9. Resecirani endometriotični čvor lijevih parametrija uz diseciran

i prikazan lijevi ureter koji nije infiltriran

5. ZAKLJUČAK

Na kraju treba istaknuti da se zbog kompleksnosti bolesti i operacije preporučuje intenzivna suradnja i vrlo često timski pristup problematici duboke zdjelične endome-trioze. Neophodna je suradnja s abdominalnim kirurgom i urologom što sve potenci-ra postojanje visokospecijaliziranih centara gdje je moguće izvoditi ovakve opsežne i kompleksne endoskopske operacije.

6. LITERATURA

1. Abrao MS, Goncalves MO, Dias JA jr. i sur. Comparison between clinical exam-ination, transvaginal sonography and magnetic resonance imaging for the diagnosis of deep endometriosis. Hum Reprod 2007;22:3092–3097.

2. Bazot M, Lafont C, Rouzier R i sur. Diagnostic accuracy of physical examination, transvaginal sonography, rectal endoscopic sonography, and magnetic resonance im-aging to diagnose deep infiltrating endometriosis. Fertil Steril 2009;92:1825–1833.

3. Giudice LC, Kao LC. Endometriosis. Lancet 2004;364:1789–1799.

4. Haas D, Chvatal R, Reichert B i sur. Endometriosis – a premenopausal disease? Age pattern in 42,079 patients wirh endometriosis. Arch Gynecol Obstet 2012;286:667–670.


147

5. Haas D, Shebl O, Shamiyeh A i sur. The rASRM score and the Enzian classi-fication for endometriosis: their strengths and weaknesses. Acta Obstet Gynecol Scan 2013;92:3–7.

6. Hudelist G, Fritzer N, Thomas A i sur. Diagnostic delay for endometriosis in Austria and Germany: causes and possible consequences. Hum Reprod 2012;27(12):3412-3416.

7. Schweppe KW Endometriose – Eine Erkrankung ohne Lobby. Zentralbl Gynäkol 2003;125:233.

8. Walter AJ, Hentz JG, Magtibay PM i sur. Endometriosis: correlation between his-tologic and visual findings at laparoscopy. Am J Obstet Gynecol 2001;184:1407–1411.


148

149

ADENOMIOZA – DIJAGNOSTIČKI IZAZOV

dr. sc. Maja Banović, dr. med




150

1. UVOD

Zlatni standard za dokaz adenomioze je histološka potvrda prisutnosti strome i žlijezda endometrija u miometriju uz okolnu hiperplaziju miocita. Međutim, danas je moguće pomoću magnetske rezonancije (MR) te uznapredovale ultrazvučne dijagno-stike (UZV) s visokom sigurnošću (specifičnosti) postaviti dijagnozu adenomioze. Ipak, bilo da se radi o histološkoj analizi preparata ili slikovnom prikazu, heterogeni izgled ovih promjena otežava interpretaciju nalaza. Analiza histološkog preparata mora biti vrlo detaljna kako bi se uočila stroma i žlijezde u miometriju nekad u tek vrlo malom, ograničenom području. Žarišta mogu bili difuzna ili lokalizirana, a može se raditi i o adenomiotičnoj cisti.

Rani podaci o adenomiozi temeljili su se na histološkim preparatima histerektomi-ranih žena kasne generativne ili perimenopauzalne dobi. Bolesnice su uglavnom bile u dobi od 35–50 godina i već su rodile. Tada je uočeno da učestalost adenomioze raste s dobi. Retrospektivnom analizom te žene su imale kliničke smetnje u smislu obilnog vaginalnog krvarenja, te dismenoreje, ali su bile uredne plodnosti uz opasku da su rađale u ranijoj generativnoj dobi. Razvojem kirurških tehnika i mogućnosti očuva-nja fertilne sposobnosti poštednim ginekološkim kirurškim zahvatima, danas se sve češće u ekscidiranom tkivu postavlja dijagnoza adenomioze u žena koje još nisu rodile. Stoga, danas imamo veću skupinu bolesnica koju možemo prospektivno pratiti i koje imaju sasvim drugačije dijagnostičke i terapijske potrebe.

Anamneza i klinička slika može biti asimptomatska ili simptomatska. Nije poznato što uzrokuje proliferaciju endometrija u miometriju. Ne znamo rizične čimbenike niti patofiziologiju. Koje su posljedice, odnosno kako će se manifestirati u kliničkoj slici također je nepredvidljivo.

Noviji rezultati istraživanja ukazuju na smanjenu plodnost kod žena s adenomiozom (Graf 1), iako ima i autora koji nisu imali takve zaključke.


151

Graf 1. Trudnoće kod žena s adenomiozom. Preuzeto iz Harad T. i sur.

The Impact of Adenomyosis on Women’s Fertility.

Uspješnost trudnoća nakon donacije jajnih stanica manja je kod žena koje imaju adenomiozu. Razlike u uspješnosti ovise i o dobi te su rezultati lošiji u skupini žena s adenomiozom iznad 35 godina.

Dosadašnje spoznaje govore u prilog poremećaju u implantaciji na razini unutarnje trećine miometrija. Naime, taj sloj zajedno s endometrijem ima ključnu ulogu u pla-centaciji. Unutarnji miometrij je izvan trudnoće visoko-specijalizirano tkivo ovisno o hormonima i naziva se junkcijska zona (JZ). Taj tzv. krevet posteljice definirali su Dixon i Robertson 1958. godine, i u njemu dolazi do duboke placentacije i remodeliranja spi-ralnih arterija u utero-placentalnim krvnim žilama. Tako da oštećenja i nepravilnosti u JZ-u prije zanošenja, dovode do poremećaja u placentaciji i opstetričkih komplikacija. Kao posljedica nedostatka invazije endovaskularnog trofoblasta i adaptacije spiralnih arterija, dolazi do prijevremenog porođaja, zastoja u rastu i preeklampsije. Junkcijska zona miometrija i endometrij imaju različitu embriološku osnovu (paramezonefrička cijev) od ostalog miometrija (neparamezonefrička cijev). Werth i Grusdaw su još 1898. godine uočili razliku između unutarnje trećine i ostatka miometrija i nazvali ga „arhi-miometrij“, a u MR slikovnim prikazima kasnije je usvojen naziv uterina JZ. Debljina i izgled JZ-a ovise o hormonskom statusu (menarche, menopauza, faza menstruacijsk-og ciklusa, uzimanje oralne hormonske kontracepcije). Kunz i suradnici također poka-zali su da se JZ zadebljava ovisno o dobi i to značajnije od treće dekade (>34 godine). Razlika u ehogenosti temelji se u manjoj količini tekućine u miocitima JZ-a. Drugih većih morfoloških razlika nema, ali funkcionalno je nađeno da kontrakcije miometrija izvan trudnoće nastaju isključivo u miometriju JZ-a i ovisne su o fazi menstruacijskog ciklusa, a bitne su za transport spermija i implantaciju. Zadebljanje i promjene u izgle-du JZ-a su karakteristične za adenomiozu, ali se nalaze i kod zdjelične endometrioze.


152

Promjene koje se nalaze u adenomiozi su raznolike; od poremećaja izgleda s ili bez invazije endometrija, do difuzne ili fokalne adenomioze. Za razliku od endometrija, mio-metrijska JZ nije lako dostupna biokemijskim ili molekularnim ispitivanjima, ali se njena struktura i funkcija mogu procijeniti slikovnim metodama kao što su ultrazvuk visoke rezolucije i magnetska rezonanca. Dakle, neinvazivna procjena JZ-a prije začeća može biti korisna u prepoznavanju onih žena s visokim rizikom za opstetričke komplikacije.

2. SLIKOVNI PRIKAZ

2.1. Magnetska rezonancija

Magnetska rezonancija ima visoku točnost za procjenu patoloških stanja u mio-metriju, pogotovo za diferencijaciju mioma i adenomioze što je vrlo važno zbog određivanja terapijskog pristupa. Za dijagnozu je najadekvatniji aparat jačine 3T. Na T2 snimkama se normalno mišićno tkivo vidi samo između adenomioze i seroze s obzi-rom na to da adenomioza polazi od endometrija uslijed razaranja normalne arhitekture arhimiometrija (stratum subvasculare) i vidi se kao zadebljanje JZ-a. To zadebljanje može biti difuzno ili žarišno >12 mm, ispod kojeg se u 85 % slučajeva nalazi i hipoeho-geni odjek. Iako je debljina JZ-a >12 mm karakteristična za adenomiozu, isto se može naći tijekom menstruacijskog krvarenja kao uredan nalaz, stoga pretragu treba raditi ovisno o menstruacijskom ciklusu. Na T2 snimkama također su vidljivi otočići endome-tralnog tkiva i cistične dilatacije žlijezda kao nepravilno ograničena polja niskog signala okružena hiperintenzivnim odjekom.

2.2. Ultrazvuk

Ultrazvučna dijagnostika je danas najjednostavniji način prepoznavanja patologije ginekoloških organa. Adenomioza se dvodimenzionalnim (2D) ultrazvučnim pregledom prikazuje kao fokalna ili difuzna adenomioza ili, rjeđe, adenomiotična cista u stijenci uterusa uz prisutno zadebljanje stijenke, ciste, otočića hiperehogenog tkiva, zrakaste sjene, ehogene subendometralne trake i izbočenja, razgranata vaskularizacija kroz adenomiotičo tkivo koja ne prati vaskularizaciju urednog miometrija.

Međutim, još uvijek ne znamo što od tih pojedinih opisa u nalazu znači za poje-dinu bolesnicu. Nalazi su heterogeni kao i status i klinička slika (dob, tegobe, paritet, popratne bolesti – endometrioza, miomi) te prognoza bolesnice.


153

Trodimenzionalni ultrazvuk (3D-UZV) daje nove mogućnosti u dijagnozi adeno-mioze. 3D-UZV tehnologija komplementarna je 2D ultrazvuku i to prvenstveno zbog mogućnosti rekonstrukcije koronalne ravnine maternice u kojoj je bolji prikaz različitih ginekoloških patoloških stanja. Preduvjet za kvalitetan 3D prikaz je odličan 2D pri-kaz. Dodatna prednost ove tehnologije je mogućnost pohrane dobivenog strukturnog volumena (engl. volumetric acquistition) te naknadna obrada kojom se dobiju dodatne informacije (engl. post-processing). Vizualizacija u 3D prikazu je bolja ako je debljina endometrija barem ≥5 mm. Za jasniji prikaz pojedinih struktura prvenstveno se koriste modaliteti surface rendering i volume contrast imaging (VCI). Osim izgleda miometrija, 3D tehnologija nam omogućava prikaz JZ-a (Slika 1). U koronalnom prikazu može se vidjeti regularnost JZ-a, ako je isprekidana, nepravilna, zadebljana, te postoji li pro-truzija endometrija u unutarnji miometrij.

Najspecifičniji nalaz adenomioze u 2D UZV prikazu su miometralne ciste (98% specifičnost; 78% točnost), a najveću osjetljivost ima prikaz heterogenog izgleda mio-metrija (88% osjetljivost; 75% točnost). U 3D prikazu najtočniji marker za adenomiozu je razlika u debljini JZ-a ≥4 mm, te infiltracija i poremećaj izgleda JZ-a (88% osjetlji-vost jednog ili drugog nalaza; točnost 85%, odnosno 82%). Champaniera je pokazao u preglednoj analizi dostupnih rezultata istraživanja da je dijagnostička točnost za ade-nomiozu za MR i 3D-UZV jednako visoka.

Slika 1. Trodimenzionalni ultrazvučni prikaz koronalnog presjeka

kroz maternicu s vidljivim JZ-om


154

3. LIJEČENJE

Terapijske mogućnosti za liječenje adenomioze su medikamentozne i kirurške. Međutim, u objavljenim rezultatima nedovoljan je broj analiziranih bolesnica. Skupine tih bolesnica su različite i među istraživanjima teško usporedive. Stoga su i rezultati liječenja različiti u pojedinima studijama i među studijama. Bitno je naglasiti da je ve-lika razlika u pristupu ako liječimo samo tegobe u smislu menoragije i/ili dismenoreje, ili se radi o bolesnicama koje liječe neplodnost.

S obzirom na to da se radi o estrogen-ovisnoj bolesti, pozitivan učinak pokazali su GnRH agonisti. Međutim, broj bolesnica koje su zanijele nakon terapije još uvijek nije zadovoljavajuć. Među progestinima najjači je učinak pokazao dienogest, ali su istraživanja nejasnog ili nezadovoljavajućeg dizajna. Unutarmaterični sustav s levo-norgestrelom preporučuje se kao terapijski izbor kod žena koje ne žele više rađati, a učinak je na smanjenje boli i obilnosti krvarenja. Nedostatak hormonskog liječenja je, ili samo ublažavanje simptoma, ili ponovna pojava simptoma nakon prestanka terapije.

Kirurška terapija podrazumijeva eksciziju adenomiotičnog žarišta laparotomijskim ili laparoskopskim pristupom. Neki autori smatraju da je, za žene koje žele roditi, izbor kirurško liječenje, drugi smatraju da su prvi izbor GnRH agonisti, ali kao što je već navedeno nema zadovoljavajućih studija. Većina autora smatra da indikacija za kiru-rški zahvat postoji kod žena koje žele da im se očuva plodnost, a medikamentoznom terapijom se nije uspjelo riješiti dismenoreju i/ili menoragiju. Fujishita i suradnici su modificiranim kirurškim pristupom „H incizijom“ uspjeli odstraniti više adenomiotičnog tkiva i u odnosu na skupinu s klasičnom ekscizijom imali manje recidiva.

Niz autora objavilo je pozitivne rezultate kombiniranog kirurškog i medikamentoznog (GnRH agonisti) liječenja koje je rezultiralo spontanim zanošenjem, ali u malom broju prikazanih slučajeva. Neki autori upozoravaju da kombinacija prijeoperacijske terapije agonistima još više pravi nejasnom granicu između adenomiotičnog i zdravog tkiva što otežava eksciziju. Međutim, ako nije bilo adekvatnog odgovora na medikamen-toznu terapiju uz perzistiranje jakih simptoma, te neuspješne IVF postupke u bolesnica koje liječe neplodnost, uz preduvjet da se radi o fokalnoj, a ne difuznoj adeno miozi, daljnji tijek liječenja podrazumijeva laparoskopski kirurški zahvat. Laparoskopski se može odstraniti veličina adenomiotičnog žarišta promjera 7–8 cm. Bitno je sačuvati sve zdravo tkivo mišića ispod seroze za rekonstrukciju i zarastanje. Za sve to također je važna dobra prijeoperacijska slikovna procjena.


155

4. ZAKLJUČAK

Nedostaju istraživanja s dostatnim brojem žena kako bi se definirala jasna indi-kacija za kiruršku eksciziju. Potrebna je adekvatna klasifikacija prema kojoj bi se mogao pretpostaviti učinak pojedine vrste liječenja.

Nužna je prvenstveno klasifikacija ultrazvučnih nalaza jer je to definitivno meto-da izbora obzirom da je razvojem tehnologije (jačina UZV, 3D) moguće objektivizirati kriterije za postavljanje dijagnoze, a time i klasifikacija. Trodimenzionalni ultrazvuk je dostupan i razvoj tehnologije omogućava zadovoljavajuću reproducibilnost nalaza.

5. LITERATURA

1. Champaneria R, Abedin P, Daniels J, Balogun M, Khan KS. Ultrasound scan and magnetic resonance imaging for the diagnosis of adenomyosis: systematic review comparing test accuracy. Acta Obstet Gynecol Scand 2010; 89: 1374-1384.

2. Choi YS, Cho S, Lim KJ. Effects of LNG-IUS on nerve growth factor and its recep-tors expression in patients with adenomyosis. Growth Factors 2010;28:452 – 460.

3. Devlieger R, D’Hooghe T, Timmerman D. Uterine adenomyosis in the infertility clinic. Hum Reprod Update 2003;9:139 – 147.

4. Exacoustos C. Brienza L, Di Giovanni A, Szabolcs B, Romanini ME, Zupi E, Arduini D. Adenomyosis: three-dimensional sonographic findings of the junctional zone and correlation with histology. Ultrasound Obstet Gynecol 2011; 37: 471-479.

5. Fujishita A, Masuzaki H, Khan KN, Kitajima M, Ishimaru T. Modified reduction surgery for adenomyosis. A preliminary report of the transverse H incision technique. Gynecol Obstet Invest 2004;57(3):132 – 8.

6. Hirata JD, Moghissi KS, Ginsburg KA. Pregnancy after medical therapy of adeno-myosis with a gonadotropin-releasing hormone agonist. Fertil Steril 1993;59:444 – 5.

7. Huang FJ, Kung FT, Chang SY, Hsu TY. Effects of short-course buserelin therapy on adenomyosis. A report of two cases. J Reprod Med 1999;44: 741– 4.

8. Huang WH, Yang TS, Yuan CC. Successful pregnancy after treatment of deep adenomyosis with cytoreductive surgery and subsequent gonadotropin-releasing hormone agonist: a case report. Zhon- ghua Yixue Zazhi 1998; 61:726 – 9.


156

9. Juang CM, Chou P, Yen MS, Twu NF, Horng HC, Hsu WL. Adenomyosis and risk of preterm delivery. Br J Obstet Gynaecol 2007;114:165 – 169.

10. Kunz G, Beil D, Huppert P, Noe M, Kissler S, Leyendecker G. Adenomyosis in endometriosis–prevalence and impact on fertility. Evidence from magnetic resonance imaging. Hum Reprod 2005; 20:2309 – 2316.

11. Landi S, Mereu L, Pontrelli G, Stepniewska A, Romano L, Tateo S, Dorizzi C, Minelli L. The influence of adenomyosis in patients laparoscopically treated for deep endometriosis. J Minim Invasive Gynecol 2008;15:566–570

12. Leyendecker G. Redefining endometriosis: endometriosis is an entity with ex-treme pleiomorphism. Hum Reprod 2000;15:4 – 7.

13. Lin J, Sun C, Zheng H. Gonadotropin-releasing hormone agonists and laparoscopy in the treatment of adenomyosis with infertility. Chin Med J 2000;113:442 – 5.

14. Maia H Jr, Maltez A, Coelho G i sur. Insertion of Mirena after endometrial resection in patients with adenomyosis. J Am Assoc Gynecol Laparosc 2003;10:512–516.

15. Mehasseb MK, Bell SC, Pringle JH, Habiba MA. Uterine adenomyosis is associat-ed with ultrastructural features of altered contractility in the inner myometrium. Fertil Steril 2011;1;93(7):2130-6

16. Mitchell DG, Schonholz L, Hilpert PL, Pennell RG, Blum L, Rifkin MD. Zones of the uterus: discrepancy between US and MR images. Radiology 1990;174:827 – 831.

17. Montoliu-Fornas G, Martí-Bonmatí L. Magnetic resonance imaging structured re-porting in infertility. Fertil Steril 2016;105(6):1421-31.

18. Nelson JR, Corson SL. Long-term management of adenomyosis with a gonadotro-pin-releasing hormone agonist: a case report. Fertil Steril 1993;59:441 – 3.

19. Noe M, Kunz G, Herbertz M, Mall G, Leyendecker G. The cyclic pattern of the immunocytochemical expression of oestrogen and progesterone receptors in human myometrial and endometrial layers: characterization of the endometrial-subendometri-al unit. Hum Reprod 1999;14:190 – 197.

20. Ozaki T, Takahashi K, Okada M, Kurioka H, Miyazaki K. Live birth after conserva-tive surgery for severe adenomyosis following magnetic resonance imaging and go-nadotropin-releasing hormone agonist therapy. Int J Fertil Womens Med 1999;44: 260 – 4.

21. Silva PD, Perkins HE, Schauberger GW. Live birth after treatment of severe adeno-myosis with a gonadotropin-releasing hormone agonist. Fertil Steril 1994;61:171 – 2.


157

22. Takeuchi H, Kitade M, Kikuchi I, Shimanuki H, Kumakiri J, Kitano T, Kinoshita K. Laparoscopic adenomyomectomy and hysteroplasty: a novel method. J Minim Invasive Gynecol 2006;13(2):150 – 4.

23. Tamai K, Togashi K, Ito T, Morisawa N, Fujiwara T, Koyama T. MR Imaging find-ings of adenomyosis: correlation with histhopatologic features and diagnostic pitfalls. RadioGraphics 2005;25:21 – 40.

24. Van den Bosch T, Dueholm M, Leone FP, Valentin L, Rasmussen CK, Votino A, Van Schoubroeck D, Landolfo C, Installé AJ, Guerriero S, Exacoustos C, Gordts S, Benacerraf B, D’Hooghe T, De Moor B, Brölmann H, Goldstein S, Epstein E, Bourne T, Timmerman D. Terms, definitions and measurements to describe sonographic fea-tures of myometrium and uterine masses: a consensus opinion from the Morphological Uterus Sonographic Assessment (MUSA) group. Ultrasound Obstet Gynecol 2015; 46: 284-298.

25. Wang CJ, Yuen LT, Chang SD, Lee CL, Soong YK. Use of laparoscopic cytoreduc-tive surgery to treat infertile women with localized adenomyosis. Fertil Steril 2006 Aug;86(2): 462.e5-8.

26. Wang PH, Yang TS, Lee WL, Chao HT, Chang SP, Yuan CC. Treatment of infertile women with adenomyosis with a conservative micro- surgical technique and a gonad-otropin-releasing hormone agonist. Fertil Steril 2000;73:1061 – 2.

27. Werth R, Grusdew W. Untersuchungen uber die entwicklung und morphologie der menschlichen uterusmuskulatur. Arch Gynakol 1998; 55:325 – 409.


158

159

ANOMALIJE UTERUSA I UTJECAJ NA

REPRODUKCIJU – NOVE SMJERNICE

Doc. dr. sc. Lana Škrgatić, dr. med.




160

1. UVOD

Urođene anomalije uterusa nastaju kao posljedica poremećaja u embriološkom razvoju Müllerovih kanala (paramezonefritičkih kanala). Ovi poremećaji mogu biti genetski (primjerice vezani uz mutaciju HOXA gena, poligenski) ili sekundarni, kao posljedica materno-fetalne ekspozicije vanjskim teratogenim noksama. Anomalije Müllerovih kanala često su povezane s anomalijama mokraćnog sustava, odnosno njih 20 – 30 % s anomalijama bubrega. Ipsilateralna ageneza bubrega je najčešće po-vezana s opstruktivnim Müllerovim defektima. To je razlog zašto je svim bolesnicama s defektima Müllerovih kanala potrebno učiniti radiološku obradu mokraćnog sustava koja uključuje intravensku pijelografiju i ultrazvuk bubrega.

Klinička slika bolesnica s kongenitalnim anomalijama uterusa ovisi o tipu anomalije i vrlo je raznolika. Nerijetko se anomalije uterusa otkrivaju tek početkom puberteta kada se najčešće manifestiraju kao dismenoreja i zdjelična bol. Iako se uterine ano-malije povezuju s povišenom učestalošću spontanih pobačaja te lošim opstetričkim ishodima, još uvijek ne postoji jasan stav o njihovom utjecaju na plodnost i ishode trudnoće. Nedostaju dobro dizajnirane i dobro kontrolirane randomizirane studije te se većina metaanaliza oslanja na opservacijske /retrospektivne kohortne studije.

Rasprava o ovoj problematici i analiza dostupnih podataka dodatno je otežana he-terogenošću publiciranih podataka s obzirom na to da su sve donedavno korištene tri različite klasifikacije kongenitalnih uterinih anomalija od kojih svaka ima ozbiljna ograničenja.

2. KLASIFIKACIJE KONGENITALNIH UTERINIH ANOMALIJA

Postoji nekoliko klasifikacija kongenitalnih anomalija ženskog reproduktivnog sustava:

• klasifikacija Američkog društva za reprodukciju (engl. American Fertility Society – AFS ) koje se od 1988. godine naziva Američko društvo za reprodukcijsku medicinu (engl. American Society of Reproductive Medicine – ASRM), • embriološko-klinička klasifikacija genito-urinarnih anomalija, • vagina, cerviks, maternica, adneksa i pridružene anomalije (VCUA) zasnovan na TNM (tumor-čvorovi-metastaze) načelu.


161

S ciljem razvoja nove jednostavnije klasifikacije osnovana je radna skupina Eu-ropskog društva za humanu reprodukciju (engl. European Society of Human Repro-duction and Embryology – ESHRE) i Europskog društvo za ginekološku endoskopi-ju (engl. European Society for Gynecological Endoscopy – ESGE) nazvanu CONUTA (engl. COngenital UTerine Anomalies), a koja je donijela novu klasifikaciju prihvaćenu kroz DELPHI proces. Nova ESHRE/ESGE klasifikacija kongenitalnih uterinih anomali-ja olakšava komunikacija među liječnicima, te će time omogućiti usporedivost znan-stvenih istraživanja.

Nova ESHRE/ESGE klasifikacija temelji se na anomalijama korpusa uterusa i di-jeli anomalije na 6 skupina anomalija. Anomalije u anatomiji uterusa nastale su iz iste embriološke osnove i osnova su klasifikacije U grupe. Dodatno glavne podgrupe su složene ovisno o kliničkoj značajnosti i stupnju poremećaja anatomije. Anomalije cerviksa i vagine se klasificiraju kao neovisne dodatne potkategorije (podskupine) (Slika 1).

Slika 1. Klasifikacija kongenitalnih uterinih anomalija

(preuzeto iz Grimbizis GF i sur. Hum. Reprod. 2013)

Grupa I klasificirana kao U1 grupa malformacija ili dismorfija uterusa su svi slučajevi normalnog vanjskog oblika uterusa, ali s nenormalnim obrisom materišta. Pregrade nisu uključene. Podgrupe su sljedeće:

U1a ili T-uterus: označava usko materište zbog predebele stijenke. Odnos korpusa i cerviksa je 2/3 prema 1/3,


162

U1b ili infantilni uterus: označava usko materište bez zadebljane stijenke. Odnos korpusa i cerviksa je 1/3 prema 2/3,

U1c, ostale anomalije: označava manje deformitete, zadebljanje fundusa manje od 50 % debljine stijenke.

Grupa II klasificirana kao U2 ili uterus septus obuhvaća sve slučajeve normalne fuzije, ali abnormalne resorpcije središnje pregrade. Vanjski obris uterusa je normalan. Pregrada je veća od 50 % debljine stijenke. Pregrada može dijeliti materište djelomično ili potpuno, ponekad uključujući i cerviks i/ili vaginu. Podgrupe su sljedeće:

U2a ili djelomična pregrada uterusa: označava pregradu koja ne dosiže unutrašnje ušće cervikalnog kanala,

U2b ili kompletna pregrada uterusa: označava pregradu koja doseže unutrašnje ušće cervikalnog kanala. Bolesnice mogu, ali ne moraju, istodobno imati malformacije cerviksa i/ili vagine.

U3 ili bikorporalni uterus uključuje sve slučajeve defektne fuzije. Bikorporalni ute-rus definiran je nenormalnom linijom fundusa, odnosno postoji vanjsko udubljenje veće od 50 % debljine stijenke. Udubljenje može dijeliti tijelo uterusa djelomično ili potpuno, ponekad uključujući cerviks i/ili vaginu. Materište je jednako kao u grupi U2. Podgrupe su sljedeće:

U3a ili parcijalni bikorporalni uterus: vanjska podjela ne doseže razinu cerviksa,U3b ili potpuni bikorporalni uterus: vanjska podjela doseže do cerviksa,U3c ili bikorporalna pregrađena uterusa: kombinacija defekta fuzije i defekta

apsorpcije. Širina udubljenja na fundusu prelazi 150 % debljine stijenke. Bolesnice iz ove podskupine mogu biti djelomično liječene histeroskopskom resekcijom septuma. Dvostruki cerviks (nekadašnji uterus didelphys) i/ili pregrada vagine može postojati.

U4 ili jednostrani uterus uključuje sve slučajeve uterusa formiranog na samo jednoj strani. Kontralateralna strana može biti samo djelomično razvijena ili odsutna. To je rezultat defekta stvaranja. Zbog postojanja materišta, razlikuje se od potpune aplazije uterusa. Uključene su sljedeće podgrupe:

U4a ili semiuterus s rudimentarnim (funkcionalnim) rogom: označava anomaliju kada postoji funkcionalni kontralateralni rog, s ili bez komunikacije prema glavnom materištu,

U4b ili semiuterus bez funkcionalnog kontralateralnog roga gdje kontralateralni rog može i ne mora postojati te ne postoji funkcionalni endometrij. U slučaju funkciona-lnog roga, bez obzira na komunikaciju, uvijek se savjetuje kirurško (laparoskopsko) odstranjenje.

U5 ili aplazija uterusa uključuje sve vrste aplazije uterusa, odnosno nedostatak kompletnog ili jednostranog materišta. Ponekad može postojati slabo razvijen rog na


163

jednoj ili obje strane, s ili bez kavuma. Malformacija može biti udružena s drugim defektima, npr. aplazija vagine (Sy Kuster-Rokitansky-Mayer-Hauser). Podgrupe su:

U5a ili aplastični uterus s rudimentarnom (funkcionalnom) šupljinom; bilateralni ili unilateralni rog,

U5b ili aplastični uterus bez funkcionalnih dijelova mogu postojati ostaci uterusa ili potpuni nedostatak uterusa.

U6 je grupa neklasificiranih stanja. Modernim tehnologijama (ultrazvuk – UZ i ma-gnetska rezonanca – MR) moguće je većinu anomalije svrstati u neku od 5 gore na-vedenih grupa. Ipak, rijetke anomalije, diskretne promjene ili kombinirana patologija ne mogu se ispravno klasificirati u postojeće grupe. Upravo zato je smišljena grupa 6 kako bi postojećih 5 grupa ostalo dijagnostički „čisto“. Sve opisane grupe sadržavaju defekte fuzije ili resorpcije. Duplikacija struktura ili ektopično Müllerovo tkivo, ako postoji, može biti svrstano u grupu 6.

Malformacije cerviksa podijeljene su u podgrupe i označene slovom C kao cerviks i brojkom:

• podgrupa C0 ili normalni cerviks,• podgrupa C1 ili pregrada cerviksa: uključuje sve slučajeve nepotpune cervikalne

resorpcije. Vanjski oblik cerviksa je normalan, ali postoji unutrašnja pregrada,• podgrupa C2 ili dvostruki cerviks: uključuje sve slučajeve nepotpune cervikalne

fuzije. Postoje dva odvojena cerviksa koji su potpuno ili djelomično podijeljeni. Dvostru-ki cerviks može biti kombiniran s dvostrukom maternicom kao U3b/C2 (nekadašnji uterus didelphys),

• podgrupa C3 ili jednostrana aplazija cerviksa uključuje sve slučajeve razvoja ce rviksa na samo jednoj strani dok je kontralateralna strana djelomično ili potpuno odsutna. Ako je udružena s U4 malformacijama, nije potrebno posebno naznačiti (U4, a ne U4/C3). Podgrupa pruža mogućnost za točniju sistematizaciju rijetkih anomalija, npr. kompletni bikorporalni uterus s unilateralnom aplazijom cerviksa (U3b/C3).

• podgrupa C4 ili aplazija cerviksa: uključuje sve slučajeve potpune aplazije cer-viksa ili s teškim cervikalnim defektima. Ne postoji cervikalno tkivo, ili postoji veliki defekt razvoja, primjerice cervikalni tračak (engl. cervical cord ), cervikalna opstrukcija ili cervikalna fragmentacija.

Malformacije vagine podijeljene su u podgrupe i označene slovom V kao vagina i brojkom:

• podgrupa V0 ili normalna vagina,• podgrupa V1 ili uzdužna pregrada vagine bez opstrukcije jasno je definirana i

pruža mogućnost opisivanja malformacije uz pridružene malformacije uterusa i/ili cer-viksa,


164

• podgrupa V2 ili uzdužna pregrada vagine s opstrukcijom također je jasno definira-na i njezina korist za učinkovitu klasifikaciju opstruktivnih anomalija zbog vaginalnih defekata je očita,

• podgrupa V3 ili poprečna pregrada vagine, dijafragma vagine i/ili imperforirani himen uključuje različite oblike vaginalnih anomalija. Odluka o jednoj podgrupi done-sena je da bi se izbjeglo preopsežno potklasificiranje. Isto tako, navedena anomalija često je izolirana i čini zaseban klinički entitet,

• podgrupa V4 ili aplazija vagine uključuje sve vrste potpunog ili djelomičnog nedo-statka vagine.

Obrazac za dokumentaciju kongenitalnih malformacija ženskog reproduktivnog sustava prikazan je na Slici 2.

Slika 2. ESHRE/ESGE obrazac za dokumentaciju

(preuzeto iz s2K smjernica za anomalije maternice – www.hdgo.hr)


165

3. UTJECAJ KONGENITALNIH UTERINIH ANOMALIJA NA REPRODUKCIJSKI I OPSTETRIČKI ISHOD

Klinički pregled s različitim slikovnim metodama koristimo za potvrdu dijagnoze kongenitalnih uterinih anomalija. Ultrazvuk je najčešće korištena slikovna metoda s obzirom na to da je široko dostupna. Transvaginalni pristup superiorniji je transabdo-minalnom. Prije razvoja suvremenog 3D ultrazvuka, MR se smatrala zlatnim standar-dom u dijagnostici, dok se danas smatra da je 3D UZV visoko precizan u dijagnostici anomalija uterusa. Kongenitalne uterine anomalije nerijetko se nađu kao slučajan nalaz kod histerosalpingografije u sklopu obrade zbog neplodnosti. U slučajevima složenih uterinih anomalija, ponekad je potreban pregled u anesteziji koji se može nastaviti, u slučaju indikacije, laparoskopijom. Za sada nema velikih komparativnih studija koje su istraživale dijagnostičku senzitivnost i specifičnost pojedinih metoda.

Procjenjuje se da je učestalost kongenitalnih uterinih anomalija u općoj populaciji oko 5 %, u žena s neplodnošću 8 %, dok je kod onih s habitualnim pobačajima oko 13 %. Bolesnice s primarnim habitualnim pobačajima češće imaju kongenitalne uterine anomalije u odnosu na one sa sekundarnim ponavljanim pobačajima, iako velik broj žena ima urednu reprodukcijsku anamnezu. S obzirom na to da nema dobro diza-jniranih prospektivnih studija koje su analizirale utjecaj kongenitalnih uterinih anomali-ja na reprodukcijske ishode, podaci o učestalosti spontanih pobačaja uz kongenitalne anomalije uterusa razlikuju se u širokom rasponu.

Nedavno objavljena metaanaliza Venetisa i suradnika analizirala je klinički utjecaj kongenitalnih uterinih anomalija na reprodukcijske ishode kao i dobrobitni utjecaj histeroskopske resekcije septuma maternice na reprodukcijske i opstetričke ishode. Zaključeno je da je stopa trudnoća u žena s kongenitalnim uterinim anoma-lijama snižena, kao i to da je veća stopa spontanih pobačaja, preranih porođaja te nepravilnih stavova fetusa. Histeroskopska resekcija septuma značajno je povezana sa smanjenjem stope spontanih pobačaja. Stoga se može zaključiti da je kod kongenital-nih uterinih anomalija tipa U2 indicirano kirurško liječenje, a ono uključuje histeroskop-sku resekciju septuma, često uz kontrolu laparoskopije.

Kongenitalne uterine anomalije tipa U3 i U4 mogu biti povezane s nepravil-nim stavom (najčešće zatkom) te prijevremenim porođajem što se moguće smatra poslje dicom smanjene veličine kavuma maternice (posebno U4). Nije dokazano da bi


166

cerclage vrata maternice kod ovih anomalija smanjila stopu prijevremenih porođaja pa se smatra da je indikacija za cerclage vrata maternice jednaka kao i kod bolesnica koje nemaju kongenitalne uterine anomalije. Kod uterinih anomalija tipa U4 indicirano je laparoskopsko uklanjanje rudimentarnog roga prije trudnoće.

U nedostatku dobro dizajniranih randomiziranih prospektivnih studija, odgovor na pitanje utječu li kongenitalne uterine anomalije i u kojoj mjeri na reprodukcijski potencijal bolesnica s anomalijom, predmet je trajne rasprave u literaturi. Različite grupe kongenitalnih anomalija povezuju se sa smanjenom vjerojatnošću zanošenja u prirodnim, ali i ciklusima medicinski potpomognute oplodnje. Upravo zato stav je većine društava koja se bave humanom reprodukcijom da se kongenitalne uterine anomalije moraju isključiti kod svih bolesnica s ponavljanim spontanim pobačajima, implanta-cijskim neuspjesima, odnosno kod onih s lošim opstetričkim ishodima.

4. LITERATURA

1. Acién P, Acién M, Sánchez-Ferrer M. Complex malformations of the female genital tract. New types and revision of classification. Hum Reprod 2004; 19:2377.

2. Chan YY, Jayaprakasan K, Tan A, Thornton JG, Coomarasamy A, Raine-Fenning NJ.Reproductive outcomes in women with congenital uterine anomalies: a systematic review. Ultrasound Obstet Gynecol 2011;38(4):37 – 82.

3. ESHRE/ESGE obrazac za dokumentaciju. Klasifikacija kongenitalnih anomali-ja ženskog reproduktivnog sustava S2K smjernice. Dostupno na: http //www.hdgo.hr/userFiles/upload/documents/HDGO%20smjernice/Obrazac-za-dokumentaciju.pdf. Zadnji pristup 13. travnja 2017.

4. Gordts S. New developments in reproductive surgery. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol;27(3)431 – 440.

5. Grimbizis GF, Gordts S, Di Spiezio Sardo A, Brucker S, De Angelis C, Gergolet M, Li TC, Tanos V, Brölmann H, Gianaroli L, Campo R. The ESHRE/ESGE consensus on the classification of female genital tract congenital anomalies. Hum Reprod 2013; 28: 2032.

6. Hua M, Odibo AO, Longman RE, Macones GA, Roehl KA, Cahill AG. Congeni-tal uterine anomalies and adverse pregnancy outcomes. Am J Obstet Gynecol 2011 ;205(6): 558.

7. Kowalik CR, Goddijn M, Emanuel MH, Bongers MY, Spinder T, de Kruif JH, Mol B


167

W, Heineman MJ. Metroplasty vs. expectant management for women with recurrent miscarriage and a septate uterus. Cochrane Database Syst Rev 2011 Jun 15;(6).

8. Oppelt P, von Have M, Paulsen M, Strissel PL, Strick R, Brucker S, Wallwiener D, Beckmann MW. Female genital malformations and their associated abnormalities. Fertil Steril 2007; 87: 335.

9. Saravelos SH, Cocksedge KA, Li TC. Prevalence and diagnosis of congenital uter-ine anomalies in women with reproductive failure. Hum Repr Update 2011; 14: 415 – 429.

10. The American Fertility Society classifications of adnexal adhesions, distal tubal occlusion, tubal occlusion secondary to tubal ligation, tubal pregnancies, Müllerian anomalies and intrauterine adhesions. Fertil Steril 1988; 49: 944.

11. Venetis CA, Papadopoulos SP, Campo R, Gordts S, Tarlatzis BC, Grimbizis GF. Clinical implications of congenital uterine anomalies: a meta-analysis of comparative studies. Reprod Biomed Online 2014;29(6):665 – 83.


168

169

MENOPAUZALNA MEDICINA, OPTIMALANO

HORMONSKO NADOMJESNO LIJEČENJE DANAS

Prof. dr. sc. Velimir Šimunić, dr. med.*

i Prof. dr. sc. Marina Šprem Goldštajn, dr. med.**

*Poliklinika IVFPoliklinika za ginekologiju, porodništvo i reprodukcijsku medicinu, Zagreb

Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu

**Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu Klinika za ženske bolesti i porode KBC Zagreb



170

1. UVOD

Prosječna životna dob žene neprestano se produljuje, te se danas, u razvijenim zemljama i u Hrvatskoj, kreće u rasponu od 76 do 81 godine. U posljednjih sto godina očekivano trajanje života žene povećalo se za prosječno trideset godina. Starenje žene određeno je sinergističkim djelovanjem genetskih, hormonskih i vanjskih čimbenika. S obzirom na hormonske čimbenike, ravnoteža između aktivnosti hormona i lokalnih staničnih autoregulacijskih mehanizama počinje se gubiti nakon 45. godine života što za posljedicu ima niz poremećaja i sindroma. U nepovoljnim hormonskim uvjetima, u prije i poslijemenopauzi, živi gotovo 45 % žena u Hrvatskoj. To je razdoblje prirodnih starosnih promjena, znatno smanjene kvalitete života, ali i najvišeg rizika za brojne metaboličke i maligne bolesti.

Od četrdeset i pete godine započinju aterosklerotične promjene koje su najinten-zivnije od pedesete do šezdesete godine života. U tom životnom periodu najbrže pro-grediraju osteoporotične promjene. Od šezdesete do sedamdesete godine povećava se rizik nastanka kardiovaskularnih bolesti, karcinoma dojke i endometrija te vertebralnih prijeloma. Uz pad intelektualnih i kognitivnih funkcija i demenciju, od sedamdesete godine povećava se rizik prijeloma kuka.

Starenjem se povećava rizik za nastanak zloćudnih bolesti. Od pedesete godine povećava se rizik za nastanak raka vrata maternice, jajnika, dojke, pluća, kolorektal-nog karcinoma te raka endometrija koji čine 80 % svih karcinoma.

Štetne životne navike dodatno umanjuju kvalitetu života i povećavaju zdravstvene rizike za niz simptoma i bolesti u postmenopauzi. To posebno vrijedi za pušenje ciga-reta, prekomjerno uzimanje alkoholnih pića, loše prehrambene navike i tjelesnu neak-tivnost. Uz starenje, menopauza i pretilost značajno povećavaju rizik nastanka niza bolesti. Zato je od posebne važnosti potaknuti žene u postmenopauzi da redovito vje-žbaju, zdravo se hrane, održavaju normalnu tjelesnu težinu i prestanu pušiti te umjere-no konzumiraju alkohol. Nedvojbeno je dokazano da hormonsko nadomjesno liječe-nje uz probir bolesti i pravovremenu medicinsku intervenciju rezultiraju zdravstvenom dobrobiti. Potpuna dobrobit hormonskog nadomjesnog liječenja (HNL) može se očeki-vati samo onda kada se ono pravodobno započne primjenjivati, tj. u perimenopauzi ili u prve dvije do tri godine postmenopauze. Samo tada se može očekivati dobrobit HNL-a u smislu ublažavanja simptoma menopauze, neuroprotektivni učinak na CNS, zašti-ta zdravlja kostiju, tj. prevencija osteoporotičnih fraktura, zdravlje kardiovaskularnog sustava prevencijom ateroskleroze te sprečavanje urogenitalne atrofije (UGA). Prema tome, nedvojbena dobrobit primjene HNL-a je ublažavanje menopauzalnih simptoma, neuroprotektivnost i povećanje indeksa kakvoće življenja u postmenopauzi.


171

2. DOBOROBITI HNL

2.1. HNL u liječenju menopauzalnih subjektivnih simptoma

Primjena HNL-a je jedini oblik liječenja nesanice i umora koji ih umanjuje za 50 – 70 %. Uz HNL u žena s menopauzalnim simptomima dolazi do poboljšanja verbalne memorije, opreznosti, rasuđivanja i motoričke brzine. U žena koje počnu koristiti HNL u prve tri godine postmenopauze, u periodu od 10 godina, smanjuje rizik za nastanak Alzheimerove bolesti za 35 %. Hormonsko nadomjesno liječenje, bez dvojbe, pobolj-šava kvalitetu života u perimenopauzi djelujući na simptome menopauze, san, opće zdravlje, urogenitalnu atrofiju, libido, kožu, anksiolizu, kogniciju, sastav tijela, emotiv-nost i vitalnost. Meta-analize randomiziranih studija su pokazale da je primjena nisko doziranog HNL-a umanjuje tzv. green climacteric score, poremećaj sna (insomniju), poboljšava simptome menopauze, UGA, mineralnu gustoću kostiju te poboljšava funk-ciju supkortikalnog i kortikalnog dijela mozga.

2.2. HNL u prevenciji i liječenju osteoporoze

Estrogeni izravno i neizravno utječu na zdravlje kosti. HNL utječe na prevenci-ju osteoporotičnih prijeloma povećanjem mineralne gustoće kostiju i kvalitete kostiju što dovodi do koštane pregradnje kao u premenopauzi. Učinkom na središnji živčani sustav, mišićnu snagu i smanjenje padova, HNL prevenira prijelome. Uz dodatak kalcija i vitamina D, HNL dodatno poboljšava prevenciju prijeloma.

Kao potencijalni prediktori osteoporoze i prijeloma navode se vrlo niska razina estradiola (manje od 5 pg/mL) kod koje je relativni rizik (RR) za frakture od 2.5. Razina estradiola između 7 – 15 pg/mL povećava mineralnu gustoću kostiju za 12 % te je dva puta niži rizik fraktura. Povišeni globulin koji veže spolne hormone (engl. sex hormone binding globulin – SHBG), čime se smanjuje udio slobodnog aktivnog estrogena, čini RR za frakture od 2.3. Nizak estradiol i visok SHBG značajno povećavaju rizik frakture (RR 7.0). U žena s osteoporozom, markeri koštanje pregradnje su povišeni za 10 – 20%.

Osteoprotektivni učinak očituje se ako se HNL počne koristiti u ranoj postmeno-pauzi, nakon dvije do tri godine korištenja. Nakon dvije godine korištenja, dolazi do porasta mineralne gustoće kostiju na svim lokacijama za 6 – 12 %. Korištenje HNL-a smanjuje rizik za nastanak fraktura za 30 – 50 % i povećava retenciju zubi za 30 – 50%. Rezultati studije WHI pokazali su da se korištenjem kombiniranog ili estrogensk-


172

og HNL-a postiže redukcija rizika fraktura za 25 – 40 %. Nedvojbeno je dokazano da je učinak estrogenskog HNL-a bolji od kombiniranog HNL-a. Također, pokazalo se da je noretisteron acetat (NETA) učinkovitija progestagenska sastavnica u usporedbi s medroksiprogesteron acetatom (MPA) u redukciji rizika fraktura. Iako postoje radovi koji su pokazali da je, nakon prekida korištenja HNL-a, rezidualni učinak kratak, opse-žna studija Bagger i Cristiansena ukazala je da tri godine njihove tzv. catch-up terapije zauvijek održava zdravlje kostiju, te za 50 % trajno smanjuje rizik od fraktura (Slika 1).

U studiji NORA je dokazano da je posebna prednost HNL-a smanjenje rizika fraktu-ra u žena koje nisu u rizičnoj skupini (engl. low risk) ili je rizik nepoznat, a uz utvrđenu osteopeniju imaju najčešće prijelome. Za postizanje zaštite kostiju, dijelu pacijentica, njih 20 %, potrebno je dugotrajno korištenje HNL-a. Rani početak HNL-a i viša doza imaju bolji učinak na zdravlje kosti. Utvrđeno je da na kosti zaštitno djeluju i niže doze HNL-a. Iako ima više rezistentnih pacijentica tzv. low responders, kod 5 – 8 %, uz dovoljno kalcija i vitamina D povećava se mineralna gustoća kostiju za 2 – 8 % bez obzira na dob žene. Vrlo niska doza (engl. ultra low dose) nije uvijek dostatna za antiresorptivni učinak na vratu femura, a u tijelu žena slabiji je učinak i na valove vrućine. Svi lijekovi za osteoporozu imaju nisku suradljivost pacijentica, 25 – 30 % nakon jedne godine korištenja.

+5

0

-5

-10

-15

BMD %

-15 -10 3 B godine

+10

50

40

30

20

10

prijelom %

svi prijelomi (za 15g)

OR 6,2

HNL

FL Plac.

FL HNL

NL Plac.

NL HNL

-50%

Slika 1. HNL u ranoj postmenopauzi i korišten kroz 2-3 godine

– dugotrajan učinak na mineralnu gustoću kosti i prijelome

BMD – engl. bone mineral density - mineralna gustoća kostiju


173

Koje su prednosti HNL-a u prevenciji i liječenju osteoporoze? HNL je jedini prepa-rat koji ima pozitivan učinak na menopauzalne simptome, urogenitalnu atrofiju i os-teoporozu. Djeluje na svim lokacijama skeleta povisujući mineralnu gustoću kostiju, kvalitetu i snagu kostiju te smanjuje prijelome. Hormonsko nadomjesno liječenje ima podjednak učinak na spužvastu i kompaktnu kost. Naročit osteoprotektivni učinak HNL ima u skupini mlađih postmenopauzalnih žena s niskim rizikom i u skupini tzv. fast losers (brzi gubitak kostiju). Stoga se, po preporuci IV. hrvatskog konsenzusa o HNL-u u klimakteriju i postmenopauzi, HNL smatra prvim izborom za prevenciju osteoporoze.

2.3. HNL u prevenciji i liječenju urogenitalne atrofije

Urogenitalno starenje (UGS) je složena kaskada simptoma donjeg urotrakta, gen-italnog sustava i zdjeličnog dna uzrokovana hipoestrogenizmom žena u poslijemeno-pauzi. Proces urogenitalnog starenja zahvaća najmanje 50 % žena u poslijemenopauzi. Gotovo trećina žena u životnoj dobi iznad 60. godine života ima simptome manjka es-trogena, a nakon 75. godine gotovo dvije trećine žena navodi urogenitalne tegobe zbog gubitka estrogena. Iako nema točnih epidemioloških podataka o učestalosti UGS-a, vjerojatno stoga što žene i dalje smatraju da su urogenitalne tegobe sastavni dio pro-cesa starenja, danas se zna da UGS zahvaća 15 % žena u prijemenopauzi, 10 – 40 % žena u poslijemenopauzi, te 10 – 25 % žena pod sistemskom hormonskom nadomjes-nom terapijom.

Patogeneza UGS-a i povezanost s estrogenim deficitom izravno korelira s nazočnošću estrogenskih i progesteronskih receptora u vaginalnom epitelu, trigonu-mu mokraćnog mjehura, uretri i potpornim strukturama zdjeličnog dna, urogenital-nim ligamentima i mišićima zdjeličnog dna. Otkrićem estrogenskih α i ß receptora i njihovom različitom biološkom funkcijom može se protumačiti različiti simptomatski odgovor na podjednaki pad razine estrogena u peri- i poslijemenopauzi kao i na iste pripravke hormonskog nadomjesnog liječenja. Dokazano je da 10 – 25 % žena pod sistemskom hormonskom nadomjesnom terapijom navodi simptome atrofičnog vag-initisa, unatoč činjenici da su ostali menopauzalni simptomi uspješno kontrolirani. To se može tumačiti individualnom i heterogenom raspodjelom estrogenskih receptora u rodnici (dominantno α) i mozgu (dominantno ß) kao i njihovom različitom osjetljivošću na vezivanje estrogenskih pripravaka i načinu njihove primjene.

Manjak estrogena u poslijemenopauzi predstavlja značajan čimbenik nastanka strukturnih i funkcionalnih promjena u svim anatomskim slojevima rodnice, uretre i mokraćnog mjehura što se klinički očituje nizom simptoma kao što su vaginalna suhoća, peckanje, dispareunija, učestalo dnevno i noćno mokrenje, recidivirajuće uroinfekci-


174

je, urgencija, urgentna i statička inkontinencija mokraće. Estrogeni održavaju zdravlje vaginalnog epitela i okolnih struktura putem dvaju načina: poticanjem zdjeličnog va-skularnog protoka što omogućuje dostatno vlaženje rodnice i estrogen-ovisnom glik-ogenizacijom vaginalnog epitela. Poznato je da se recidivi uroinfekcija nalaze u 20 % žena iznad 60 godina, a u dobi iznad 80 godina u čak 25 – 50 % žena. Dokazano je da lokalna estrogenska terapija značajno umanjuje učestalost uroinfekcija kod žena u poslijemenopauzi (Slika 2).

U bolesnica sa SIU-om lokalna estrogenska terapija djeluje istim mehanizmima uz poticanje alfa adrenergičkog kontrakcijskog odgovora uretralne glatke muskulature na endogene kateholamine. Objektivno, dolazi do povećanja uretralnog tlaka zatvaranja, funkcijske dužine uretre i uretralnog otpora (Slika 2). Osim u liječenju početne SIU-e, primjena lokalnih estrogenskih pripravaka preporučuje se i prijeoperacijski, za pobolj-šanje vitalnosti vaginalne sluznice žena u poslijemenopauzi.

U slučaju nepodnošenja sistemskog nadomjesnog hormonskog liječenja, simptoma i znakova atrofije urogenitalnog sustava bez ostalih menopauznih tegoba, te nazočno-sti urogenitalnih tegoba, unatoč sistemskom nadomjesnom liječenju, rabe se lokalni estrogenski pripravci u obliku estrogenskih vaginalnih krema koje sadrže konjugirani estrogen ili estradiol, vaginalni estriolski i estradiolski prsteni ili vaginalne tablete uz postupno otpuštanje 17β-estradiola.

100

80

60

40

20

0

20

• suhoća

• upale

• petehije

• svrbež

• dispareunija

85,5%

E2

11,8%

Placebo

Vaginalna atrofija

58,6%

• disurija • nocturia • frekvencija • UTI • U Inkont.

E2 Placebo

21,8%

Poboljšanje urodinamskih parametara

Poboljšanje / redukcija simptoma %

Urinarna atrofija

Slika 2. HNL i urogenitalna atrofija


175

2.4. HNL i primarna kardiovaskularna prevencija

U razvijenim zemljama, kardiovaskularne bolesti (KVB) vodeći su uzrok morbiditeta i mortaliteta u žena nakon 50. godine života. Učestalost KVB raste nakon menopauze, i u bilo kojoj dobi žene u postmenopauzi imaju značajno veću učestalost KVB u uspored-bi sa ženama u premenopauzi. Manjak estrogena ima važnu ulogu u etiopatogenezi KVB u žena. Osim izravnog učinka ovarijskih hormona na stijenku krvne žile, gubitak funkcije jajnika i posljedično smanjenje razine steroidnih hormona, uzrokuje značajne metaboličke i patološke promjene koje negativno utječu na kardiovaskularni sustav.

Na slici 3 prikazana je progresija ateroskleroze s dobi. Progresija ateroskleroze uključuje složeni niz upalnih procesa koji dovode do nastanka zrele i komplicirane aterosklerotske lezije. Posebno se naglašava povezanost između vremena provedenog u postmenopauzi i stupnja progresije ateroskleroze.

Adventicija

Media

Masni plak

Internal Elastic

Lamina Plak

Fibrozna kapa

Plak

Plak

Fibrozna kapa

MMP-9

Godine u postmenopauzi: 0–5 5–15 >15

dob 70 65 60 55 50

NHS WHI HERS WEST

vulnerabilni plak

50

CRO

Nekrotična Jezgra Nekrotična jezgra

Fibrozna kapa

Slika 3. Progresija ateroskleroze s dobi

Smatra se da se rezultati velikih randomiziranih studija razlikuju upravo u različi-tim obilježjima ispitanica, posebice vremenu provedenom u postmenopauzi, a time i različitim zatečenim promjenama na krvnim žilama. Danas se povećana učestalost KVB u žena nakon menopauze tumači kao multifaktorijalna bolest u kojoj manjak estrogena nedvojbeno ima važno mjesto. Korištenje HNL-a ima značajne metaboličke učinke na kardiovaskularni sustav te izravni učinak na arterijsku funkciju. Utječe na promjene u razini lipida i lipoproteina, metabolizam glukoze i inzulina, hemostatske čimbenike, upalne markere i distribuciju masnog tkiva kao i promjene u vaskularnoj


176

stijenci stvaranjem dušikova oksida te povoljnog odnosa prostaciklina i tromboksana. Brojni su radovi u proteklih trideset godina dokazali dobrobitne učinke estrogena

na kardiovaskularni sustav djelujući na funkciju endotelnih stanica, relaksaciju glatkih mišićnih stanica, smanjenu adheziju i agregaciju trombocita, promoviranje ginekoidne distribucije masti.

Različita su mišljenja i rezultati kliničkih studija o učinku HNL-a na prevenciju kardiovaskularne bolesti. Razlog tome mogu biti različita osnovna obilježja ispitanica uključenih u studije, kao što su životna dob, indeks tjelesne težine, godine provedene nakon menopauze, preegzistentne kardiovaskularne bolesti, prisutnost rizičnih čimbe-nika kao što su debljina i hipertenzija. Različiti rezultati tumače se razlikom u početku korištenja HNL-a nakon menopauze kao i u različitim protokolima i dozama koje su se koristile u tim studijama.

Rezultati o učinku estrogenskog hormonskog nadomjesnog liječenja (ENL) ili kombiniranog HNL-a u primarnoj prevenciji KVB-a dolaze većinom iz opservacijskih studija koje, unatoč ograničenjima, kontinuirano dokazuju smanjenje kardiovaskularnih događaja u 40 % korisnica HNL-a (Slika 4).

0.25 0.50 1.0 2.0 4.0

Grodstein i sur., 1999 Švedska kohorta

Grodstein i sur., 2000 Nurses’ Health Study (NHS)

Varas-Lorenzo i sur., 2000

Relativni rizik (95% CI)

E sami

E+P

Rosenberg i sur., 1993

Mann i sur., 1994

Psaty i sur., 1994

Sidney i sur., 1997

HNL u perimenopauzi

Dobrobit 40%

Slika 4. Opservacijske studije o kardiovaskularnom riziku uz primjenu HNL-a

Metaanalize epidemioloških studija su pokazale da žene koje su koristile estrogene


177

imaju 34 % manji relativni rizik kardiovaskularnih događaja u usporedbi sa ženama koje nisu koristile takav oblik liječenja. No, dvije velike randomizirane kliničke studi-je Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study Follow-up (HERS II) i Women’s Health Initiative (WHI) zaključile su da HNL nema ulogu u primarnoj i sekundarnoj pre-venciji KVB-a u žena. Studija WHI, u kojoj su korišteni konjugirani estrogeni i medro-ksiprogesteron acetat, prekinuta je zbog povećane incidencije raka dojke, nedvojbeno prerano za procjenu bilo kakvog učinka na kardiovaskularni sustav. Nedostatak koristi u randomiziranim kliničkim studijama tumači se ranim štetnim učincima HNL-a koji su posljedica prolaznog porasta trombogeneze i nepovoljnog vaskularnog remodeliranja. No, čini se da to može biti posljedica visoke početne doze koja je neprimjereno visoka životnoj dobi korisnice HNL-a.

To se može izbjeći u opservacijskim studijama u kojima su žene mlađe, a početne doze primjerene životnoj dobi. Kasniji pozitivan učinak posljedica je estrogenskog učin-ka na metaboličke rizične čimbenike, tj. lipide, glukozu i inzulin, kao i izravnog arteri-jskog učinka što rezultira smanjenjem aterogeneze. Stoga je preporuka da adekvatni HNL protokoli mogu omogućiti pozitivan koronarni učinak, bez rizika moždanog udara i u žena starije životne dobi.

Ateroskleroza i koronarna arterijska bolest (engl. Coronary Arterial Disease - CAD) napreduju s procesom starenja i ovise o menopauzalnom statusu. Studija WISE doka-zala je da razina estradiola izravno korelira s razvojem CAD-a (Slika 5). U žena s man-jom razinom estrogena značajno je veći udio žena s CAD-om u usporedbi sa ženama u kojih je razina estradiola veća. Studija Brunneck pokazala je da se, s porastom godina provedenih u postmenopauzi, povećava udio žena s plakom karotidne arterije (Slika 5). Williams i suradnici su dokazali da kasna intervencija primjenom konjugiranih estroge-na nema učinak na smanjenje zone plaka u ispitivanih žena u postmenopauzi.


178

20

40

60

80

E2 pg/ml

p=0,003

CHD – 70% stenoza (najmanje 1 cor.a.)

WISE Study E2 konc. → KVB

0

10

20

30

40

50

60

Age-

Stan

dard

ized

Inci

denc

e Ra

te

(na

1000

ljud

i-go

dina

)

Bruneck Study dob→ plak karotidne arterije

Postmenopauza (dob/godine)

1–5 5–10 >10 Premenopauza

bezCHD

CHD

Slika 5. Odnos razine estradiola i koronarne arterijske bolesti

Stoga se nameće zaključak važnosti pravovremene intervencije kako bi učinak estrogena na proces aterogeneze bio prepoznat. Ranom intervencijom smanjuje se tzv. zona plaka za 70 %, dok kasnom intervencijom nema učinka HNL-a na eliminaciju tzv. zone plaka (Slika 6).

Premenopauza Postmenopauza Ovariektomija

Zona plaka (% placeba)

Vrijeme

Zdrava dijeta CEE + aterogena dijeta 1. 70%1,2

Aterogena dijeta CEE + aterogena dijeta 2. 50%3

Zdrava dijeta Aterogena

dijeta Zdrava dijeta

+ CEE 3. 0%4

~ ekvivalent 6 ljudskih godina kasna intervencija

rana intervencija

Slika 6. Važnost pravodobne intervencije na učinak estrogena na aterogenezu u primata


179

Prema zaključcima Internacionalnog društva za menopauzu (engl. International Menopause Society - IMS) ekspertnog workshopa iz 2000. godine, HNL ima provjeren i dokazan učinak u primarnoj kardioprotekciji u sadašnjih korisnica. Redukcija rizika je 20 – 50 %, a postoji i rezidualna redukcija od 15 – 20 %. Rizik za KVB-om pada korištenjem HNL-a. Kardioprotektivnost ostvaruje se nakon 4 – 12 mjeseci primjene HNL-a. Preporuka III. hrvatskog konsenzusa o HNL-u u klimakteriju i postmenopauzi je da su za primarnu kardioprotektivnost najbolji rani početak i niskodozažni HNL. Ističe se korist ranije obrade (CRP, lipoprotein, homocistein i ostalih biljega ateroskleroze). Nedvojbeno je da sekundarna prevencija KVB-a nije indikacija za HNL.

3. HNL I RIZICI ZA ZDRAVLJE

Brojni su zdravstveni rizici žene koja ulazi u postmenopauzu. Rizik nastanka kardiovaskularnih bolesti (45 %), moždanog udara (20 %), osteoporotičnih fraktura (40 – 50 %), Alzheimerove bolesti (8 %), raka dojke (10 %), kolorektalnog karcinoma (6 %), raka jajnika (4 %) i endometrija (2.5 %), urogenitalnog starenja (100 %) i simpto-ma CNS-a (80 %). Godine nakon menopauze neovisni su rizični čimbenik za nastanak intolerancije glukoze. Prevalencija dijabetesa melitusa tip 1 i 2 u žena u postmenopauzi je 10 – 20 %. Povezan je s metaboličkim sindromom, a u 60 % tih žena povećan je kardiovaskularni rizik.

Od dvadesete do sedamdesete godine žene se prosječno udebljaju 15 – 18 kg. Debljina je bolest koja bitno smanjuje kvalitetu života i narušava zdravlje. Dokazano je da je prekomjerna tjelesna težina, koju ima 50 – 60 % žena u postmenopauzi, samostalni rizični čimbenik za mnoge bolesti u postmenopauzi. Najviši zdravstveni rizik nosi androidna (visceralna) debljina, koju definiramo kao nakupljanje masti u tr-bušnom potkožnom tkivu i visceralno, te ako je opseg struka i bokova (W-H) ≥ 0.85, a opseg struka ≥ 88 cm. U žena s debljinom relativni rizik za rak endometrija je 3 – 4, rak jajnika 1.6, rak dojke 1.5, kardiovaskularne bolesti 3.5, moždanog udara 2.0, trom-boembolijskih incidenata 3.2 te dijabetesa tipa 2 – 3.2.

Brojna istraživanja pokušavaju odgovoriti na pitanje predstavljaju li endogeni i egzogeni hormoni rizik ili zaštitu od raka u žena. Mehanizam djelovanja steroidnih hor-mona je složen i nepotpuno protumačen. Ovisi o ravnoteži sinteze i razine u sistemskoj cirkulaciji te lokalnih samoregulacijskih mehanizama. Oni djeluju putem genomske i negenomske aktivnosti, koje pak mogu djelovati sinergistički i antagonistički.

Prema dosadašnjim opservacijskim i randomiziranim studijama, svi rizici dugo-


180

trajnog uzimanja HNL-a niski su i zajedno ne dosežu 1 %. Rizici se razlikuju prema dozi hormona i načinu primjene, duljini uzimanja pripravaka, dobi žene kada počinje uzimati HNL, debljini i zdravlju žena te njezinim životnim navikama.

Nedvojbeno je dokazano da primjena HNL-a smanjuje rizik nastanka kolorektal-nog karcinoma, raka endometrija te raka dojke u studijama u kojima je korišten ENL. Nadalje, nema nijedne opservacijske ili randomizirane studije koja je pokazala statis-tički značajno povećanje rizika za rak jajnika. Kotsopondos i suradnici su dokazali da primjena HNL-a ne povećava rizik za rak jajnika niti u nositeljica mutacije BRCA. Žene koje koriste HNL imaju manji rizik za smrt, posebice ako su mlađe od 60 godina (RR 0.61). Također, smanjeni je rizik za smrt od kardiovaskularnih i zloćudnih bolesti. Nove studije ukazuju da primjena HNL-a ne povisuje rizik za koronarnu srčanu bolest i rak dojke, ako su žene mlađe od 60 godina, normalne tjelesne težine uz menopauzalne simptome.

3.1. HNL i rak dojke

Rak dojke najčešća je zloćudna bolest u žena i veliki zdravstveni problem i u Hrvatskoj. Učestalost te bolesti raste s dobi, a incidencija je najveća nakon 60. godine života. Nakon 50. godine života kumulativni rizik da žena oboli od raka dojke je otpri-like 10 %, a da umre od njega 2 – 3 %. Samo 5 – 10 % žena oboli od te bolesti zbog genetskih preduvjeta, dok se za ostale smatra da rak induciraju drugi, uglavnom do danas nepoznati onkogeni.

Više se desetljeća raspravlja o povezanosti raka dojke s endogenim i egzogenim steroidnim hormonima, estrogenima i progesteronom. Razvoj raka dojke, na neki je način, povezan s estrogenima, jer je gotovo ekskluzivan za žene, češći u adipoznih žena, zbog povišenog estrona i niskog SHBG-ašto povisuje razinu slobodnih estroge-na. Češći je u žena koje nisu rađale, koje su imale manje trudnoća ili su kasno zanijele. Antiestrogeni, tamoksifen i raloksifen, snižavaju učestalost raka dojke. Unatoč tim čin-jenicama, rezultati brojnih studija o onkogenosti estrogena zbunjujući su i kontroverzni. Najveće zanimanje i raspravu potiče pitanje o utjecaju egzogenih hormona, posebno povezanosti HNL-a i raka dojke. Već desetljećima traje rasprava povećava li HNL blago rizik od raka dojke. Je li HNL promotor ili samo akcelerator rasta stanica raka dojke? To, jasno, izaziva najveći strah i sumnjičavost prema HNL-u.

Tumačenje ovisnosti raka dojke o estrogenima i progesteronu je složeno i nedovolj-no razjašnjeno. Nedvojbena je povezanost raka dojke s razinom i aktivnošću sistemskih i lokalnih estrogena. No, do sada nije razjašnjeno kakav je taj odnos, kakav je odnos


181

prema drugim hormonima, koja je parakrina aktivnost stanica raka dojke. Također, do danas nisu poznati svi čimbenici koji mogu biti potencijalni promotori karcinoma dojke. Nedvojbeno je pak dokazano da alkohol, pušenje i pretilost utječu na lokalne enzimske sustave, povisujući razinu estrogena, a time utječu i na proces karcinogeneze.

No, s druge strane poznato je da rak dojke udružen s visokom razinom estrogena (endogenih ili egzogenih) daje bolje prognoze od onog u hipoestrogenim uvjetima. Dvije trećine žena koje obole od raka dojke starije su od 50 godina, a ta je bolest najčešća nakon 65. godine života kada je razina estrogena niska, a progesteron se gotovo ne proizvodi. Te činjenice svakako se suprotstavljaju teoriji o izravnom učinku steroidnih hormona na rak dojke. Povezanost estrogena i raka dojke ne možemo dokazati niti gustoćom receptora. Receptore za estrogene ima samo 10 – 15 % tumorskih stanica dojke, a za progesteron 15 – 25 %.

Brojne epidemiološke studije i istraživanja do sada nisu uspjele razjasniti utječe li HNL na učestalost raka dojke. One su samo utvrdile da povišeni egzogeni, ali i endo-geni estrogeni, blago povisuju relativni rizik za rak dojke (RR 1.1 – 2.0). U relevantnim kliničkim studijama (NHS, WHI, Kolaborativna grupa, MWS), rizik za karcinom dojke nakon 5 – 10 godina korištenja većinom kombiniranog HNL-a iznosi 3.1 ‰. Reanali-zom 60 studija i meta-analiza u zadnjih 35 godina, Kolaborativna grupa je dokazala da 15-godišnje korištenje HNL-a povisuje rizik za rak dojke za 12 ‰. U kohortnoj studiji NHS na 11 508 žena, u kojih je učinjena histerektomija, dokazano je da rizik za rak dojke korelira s dužinom korištenja estrogenskog HNL-a. Dokazano je da je rizik za rak dojke povišen tek nakon 15 godina korištenja ENL-a, i to za one žene koje imaju pozitivne estrogenske i progesteronske receptore. U istoj studiji je dokazano da je rizik za rak dojke uz debljanje od 18. godine života veći od rizika u skupini žena koje su održavale tjelesnu težinu ili bile na dijeti u postmenopauzi (RR 1.45 vs 0.43). Također, velika kohortna francuska studija je pokazala na 90 000 žena da HNL ne povisuje rizik za rak dojke, a da tjelovježba bitno smanjuje relativni rizik za rak dojke. Da je rizik od HNL-a za dojku zaista malen, pokazuje i činjenica da znatno smanjenje uporabe HNL-a u Engleskoj i SAD-u nije smanjilo incidenciju te bolesti. Nedvojbeno je da HNL do 20 % povećava mamografsku gustoću dojki što ponekad smanjuje pouzdanost mamograf-ske dijagnostike. Privremeni prekid HNL-a od 3 do 4 tjedna smanjuje gustoću i olakša-va dijagnostiku. Dokazano je da samo kombinirano kontinuirano HNL, prvenstveno više dozirano, povećava mamografsku gustoću tkiva dojke. Povećanje mamografske gustoće tkiva nije rizičan čimbenik za rak dojke. Sve opservacijske studije pokazale su da uz HNL nema značajnijeg povećanja rizika od raka dojke. Prema važnim random-iziranim studijama i Million Women Study (MWS) HNL povećava RR na 1.25 – 1.35. Te su studije bez statističke značajnosti ili s graničnom statističkom značajnošću.


182

Treba napomenuti da je povećanje apsolutnog rizika godišnje svega 0.7 na 1000 žena. Nakon 5 – 10 godina primjene hormonskog liječenja apsolutni rizik (AR) je 3.5 na 1000 žena, a broj žena koje valja liječiti da bi se postigao štetni učinak je čak 1250.

Najveći je rizik u žena s poznatim rizičnim čimbenicima – rana menarha, kasni prvi porod, nerotkinje, one koje prekomjerno konzumiraju alkohol i debele žene. Nijedna dosadašnja studija nije uspjela izbjeći preklapanje rizičnih čimbenika kao što su deblji-na, uzimanje alkohola. Također, nisu tvrđeni okolinski ni nutricijski induktori pojačane steroidogeneze u tkivu raka dojke.

Rezultati studije WHI o koristima i rizicima kombiniranog HNL-a prikazani su ra-nije zbog blagog porasta broja žena s rakom dojke, infarktom miokarda, cerebro-vaskularnim incidentom i venskom trombozom. Međutim, ti rezultati su dobiveni na populaciji žena od 63. do 67. godine koje su u trenutku randomizacije imale brojne rizične čimbenike. Ispitivana populacija u toj studiji ne odražava realno stanje i obi-lježja populacije koja inače uzima HNL. Radi se o starijoj populaciji, s drugačijom dis-tribucijom godina, rizičnih čimbenika, razine egzogenih hormona su bitno više nego u uobičajenim europskim protokolima korištenja HNL-a. Reanalizom studije WHI izgubila se statistička značajnost rizika za invazivni rak dojke. Također, studija je pokazala da kombinirani HNL ne povisuje rizik za rak dojke in situ. Dio studije koja je ispitivala učinak estrogenskog HNL-a pokazala je da sami estrogeni reduciraju rizik za rak dojke za 23 %, čak i u onih žena kojima je debljina samostalni rizični čimbenik.

Rak dojke koji se otkrije u korisnica HNL-a manje je agresivan i ima bolju prognozu. Razlog, je čini se, da HNL akcelerira rast postojećeg tumora koji se otkriva u nižem stadiju. Poznato je da žene koje koriste HNL za 1 – 20 % češće koriste mamografiju od žena koje ne uzimaju HNL. To znači da se rak dojke ranije i češće otkriva u korisnica HNL-a. Verheul i suradnici pokazali su, analizirajući 15 najvažnijih studija, da nijedna nije pokazala progresiju bolesti uz HNL. Također, pokazali su da HNL u preživjelih od raka dojke smanjuje recidive i poboljšava prognozu. Smrtni ishod je češći u žena bez HNL-a. Konzistentni su rezultati svih studija da je smrtnost od raka dojke u žena koje koriste HNL smanjena za 27 %. Brojne studije nisu dale definitivan odgovor o stupnju rizika koji stvara HNL. Razlozi za prisutne dileme su:

1. povezanost HNL-a i raka dojke očito je mala, jer bi u protivnom sve studije imale jedinstvene rezultate, 2. studije su heterogene, 3. različite su vrste i doze HNL-a,4. različita je istraživana populacija, 5. teško je isključiti druge rizične čimbenike.


183

3.2. Kardiovaskularni rizici: Venska tromboembolija (VTE)

Estrogeni blago povećavaju rizik od venske tromboembolije (VTE). Taj se rizik po-javljuje rano, u prvih šest do dvanaest mjeseci primjene HNL-a (tzv. starter effect). Ne smijemo zaboraviti da samo starenje povećava rizik za VTE. Rizik za VTE je jedina negativnost sa statističkom vjerojatnošću, u primjeni HNL-a, a čini više od 50 % svih rizika. Rizik od VTE-a pokazuje Tablica 1.

Tablica 1. Rizik za nastanak venske tromboembolije (VTE) uz HNL

RR AR (dodatno) godišnje

HNL (WHI) 2.06 1.8 / 1000

ENL (WHI) 1.33 0.7 / 1000

E2-ENL (ESPRIT) 1.00 -

transdermalni 1.00 -

transdermalno (E3N) 0.96

transdermalno (GPRD) 1,0

žene 50-59 g WHI – HNL 0,8/1000

WHI – ENL 0,2/1000

Brojne opservacijske studije i randomizirani klinički pokusi nisu dali konačan odgo-vor povećava li HNL blago rizik od koronarne srčane bolesti (KSB) i moždanog udara (MU) ili štiti od tih bolesti. Trajna rasprava svodi se na reanalize triju velikih studije – NHS, WHI i HERS. Činjenica je da kasna intervencija (15 – 20 godina nakon postmeno-pauze), s nekim pripravcima koji sadrže visoku dozu hormona, blago povećava rizik za KSB i MU (RR 1.25/1.30). Iako je povećanje RR-a malo i statistički beznačajno, danas su stručna društva prihvatila da HNL ne treba primjenjivati kao sekundarnu prevenci-ju KVB-a. Nasuprot tomu, rani početak HNL-a, posebno niže dozirano, ne povećava kardiovaskularne rizike i djeluje zaštitno. Takvo liječenje nema starter efekt. Također, smanjuje rizik za KSB za 30 %, a ne povisuje rizik za MU. U žena mlađih od 60 godina HNL dodatno povisuje rizik za 3 ‰ (povećava apsolutni rizik) za VTE 1.5/1000, za KSB 0.5/1000, te MU 1.0/1000 žena. De Vries i suradnici dokazali su da HNL statistički značajno smanjuje rizik za infarkt miokarda (IM) za 25 – 30 %, uz manje fatalnog IM-a.


184

Studija WHI dokazala je značajnu redukciju svih kardiovaskularnih događaja u žena s ENL-om, u odnosu na žene koje su koristile kombinirani pripravak. Stoga se postavl-ja pitanje uloge gestagena u rizicima primjene HNL-a. Reanalizom NHS-a dokazano je da se protektivni učinak HNL i estrogenskog nadomjesnog liječenja (ENL) za KSB gubi, ako se liječenje započne ≥ 10 godina od menopauze. Salpeter i suradnici su, u meta-analizi 23 randomizirane kliničke studije, dokazali značajnu redukciju kardiova-skularnih događaja i mortaliteta. Ukupni petogodišnji rizik, za žene ispod 60 godina, u studiji WHI iznosi 7.5 ‰ u žena koje su koristile kombinirani HNL, dok ga ENL smanjuje za 10 ‰.

3.3 HNL i dijabetes

Primjena estrogena ima dugogodišnju lošu reputaciju zbog stava da ima negativan učinak na metabolizam ugljikohidrata. Takav negativan stav potječe iz šezdesetih go-dina, kad je uočena intolerancija glukoze, a zatim i inzulinska rezistencija i dijabetička razina glukoze u perifernoj krvi u žena koje su koristile oralnu hormonsku kontracepciju s visokim dozama estrogena. Pogoršanje tolerancije glukoze uočeno je i kod žena koje su koristile i niskodozažne oralne hormonske kontraceptive i, ovisno o dozi i sastavu, estrogensko HNL. Stoga se očekuje da njihova primjena korelira s porastom incidencije šećerne bolesti. No, nedavna istraživanja pokazala su da primjena estrogenskog hor-monskog nadomjesnog liječenja u postmenopauzi paradoksalno smanjuje učestalost tipa 2 šećerne bolesti. Smatra se da kratkotrajna suprafiziološka primjena estrogena negativno utječe na toleranciju glukoze zbog supresije prve faze sekrecije inzulina, porasta inzulinske rezistencije te porasta aktivnosti glukokortikoida. Tim kratkotrajnim učincima estrogena suprostavlja se dugoročni pozitivni učinak očuvanjem inzulinske sekrecije i homeostaze glukoze.

Iako nije bilo randomiziranih kontroliranih kliničkih studija o povezanosti estrogena i učestalosti dijabetesa, dvije velike studije, HERS i WHI, istražujući učinak estroge-na na učestalost i rizik nastanka kardiovaskularnih bolesti, dokazale su neočekivano smanjenu učestalost dijabetesa. Tako je studija HERS dokazala da su postmenopa-uzalne žene s koronarnom arterijskom bolesti, koje su koristile kombinaciju konjugi-ranog konjskog estrogena (CEE) i medroksiprogesteron acetata, (MPA) imale 35 % ma nju učestalost dijabetesa tijekom četverogodišnjeg perioda u usporedbi sa ženama koje su koristile placebo. Iako te velike studije nisu uspjele dati odgovarajuće objašnje-nje s obzirom na patofiziološka zbivanja, Godsland je 2004. godine uspio razjasniti brojne pozitivne učinke estrogena na inzulinsku sekreciju. Estrogeni potiču hipertrofiju i hiperplaziju gušterače i time povećavaju inzulinski odgovor na glukozu. Estrogeni,


185

naročito u velikoj dozi, povećavaju razinu glukokortikoida, inhibiraju sekreciju i ak-tivnost glukagona. U postmenopauzi, manjak estrogena je povezan sa smanjenjem homeostaze glukoze i inzulinske osjetljivosti, pa će stoga primjena estrogenskog HNL-a uspostaviti fiziološku ravnotežu glukoze, porastom razine inzulina i njegove osjetljivo-sti. Stoga će primjena estrogenskog HNL-a smanjiti rizik nastanka dijabetesa.

Opservacijske studije također su pokazale u žena koje su uzimale HNL u postmeno-pauzi manju incidenciju šećerne bolesti i netolerancije glukoze u odnosu na njihove vršnjakinje koje nisu uzimale HNL, potvrđujući pozitivne učinke estrogena. Dokazano je da HNL smanjuje incidenciju šećerne bolesti tipa 2 te da poboljšava kontrolu glike-mije. Rezultati se razlikuju ovisno o tipu i načinu primjene HNL-a. Također, dokazano je da primjena HNL-a poboljšava profil lipida, a da transdermalni pripravci naročito smanjuju razinu triglicerida. Osim studija HERS i WHI, i druge kliničke studije (NHS, Kaiser Diabetes) pokazale su da korištenje HNL-a smanjuje učestalost dijabetesa za 30 % (Slika 7).

1.0 0.5 1.5 RR

NHS

Kaiser Diabetes

NNT=30 HERS

WHI

Redukcija učestalosti za 30%

KUOPIO

Slika 7. HNL i rizik za dijabetes

Dokazano je da bi HNL trebalo započeti u perimenopauzi ili u prve tri godine post-menopauze, kada je dokazana dobrobit takvog oblika liječenja uz minimalne rizike. Korištenje HNL-a u perimenopauzi nosi 1-godišnji rizik od 0.85 ‰, a 5-godišnji rizik 4.2 ‰, dok kasniji početak korištenja HNL-a nosi 1-godišnji rizik 3.8 ‰, a 5-godišnji rizik čak 19 ‰. Rani početak korištenja niskodozažnog HNL-a nosi potpunu dobro-


186

bit uz minimalni rizik. Niskodozažna HNL poboljšava metabolizam glukoze, poboljšava inzulinsku osjetljivost, snižava homocistein, kolesterol i LDL, te tako smanjuje rizik nastanka dijabetesa za 20 – 35 %.

Iako su navedene kliničke studije dokazale da HNL smanjuje rizik za nastanak šećerne bolesti, preporuka je da se HNL ne koristi u prevenciji šećerne bolesti s obzi-rom na dodatne rizične čimbenike koji mogu prevladati potencijalnu dobrobit.

4. ZAKLJUČAK

Može se zaključiti da će buduće randomizirane kliničke studije o dobrobiti i štet-nosti HNL-a u postmenopauzalnih žena dati nove spoznaje i smjernice s ciljem boljeg definiranja rizika u toj skupini žena. Prema najnovijim smjernicama National American Medical Society (NAMS) iz ožujka 2007. godine nedvojbeno je da postoji razlika u učinku i rizicima HNL-a ovisno o početku primjene i dozi pripravka. Randomizirane kliničke studije i evidence based medicine mogu dati preporuke samo za one žene koje su uključene u istraživanje. NAMS smatra da su zaključci o dugotrajnom učinku HNL-a neutemeljeni. Prema tim studijama, primjena HNL-a u žena u dobi između 50 do 59 godina, stvara rijetke ili vrlo rijetke rizike. Stoga je zaključak da je dobrobit HNL-a uočljiv, ako se primjenjuje u pravo vrijeme, tj. u perimenopauzi ili prve tri godine post-menopauze. Postavlja se pitanje što nam donosi koncept niske doze i ranog početka primjene HNL-a? Takav oblik primjene HNL-a donosi učinke i koristi usporedive s višom dozom, malo neurednih krvarenja, manje nuspojava i rizika. Takav oblik HNL-a rezul-tira povećanom suradljivošću koja za godinu dana korištenja iznosi 80 %. Ne postoje dokazi da HNL treba davati skraćeno. Upravo stoga, prednosti niske i ultraniske doze HNL-a su kvalitetan nastavak na standardnu dozu u sklopu tzv. produženog režima, uz manje nuspojava i bolju suradljivost.

U zaključku, preporuka je da se HNL počne koristiti u perimenopauzi ili u prve tri godine postmenopauze, ciklično, nakon niskodozažne oralne hormonske kontracepcije nastaviti s niskodozažnom HNL. Primjenom niske i ultraniske doze HNL-a, posebi-ce estrogenskog HNL-a rizici su vrlo niski. Apsolutni rizik za kardiovaskularne bolesti iznosi 0.6 ‰ godišnje, a rizik za rak dojke 1.5 ‰ nakon 5 – 10 godina korištenja HNL-a. Primjena HNL-a nema dodatni rizik za kardiovaskularne bolesti i rak dojke, ako je žena mlađa, u dobi između 50 i 59 godina, ima menopauzalne simptome uz normalni BMI i tjelesnu aktivnost. U tom slučaju dobrobit (menopauzalni simptomi, UGS, zdravlje kostiju, primarna kardioprevencija, koža, pretilost, kognitivne funkcije, kvaliteta živo-ta, prevencija kolorektalnog i endometrijskog karcinoma) nadmašuje rizike (venska


187

tromboembolija, koronarna srčana bolest, moždani udar, rak dojke, bolesti žučnog mjehura) korištenja HNL-a.

5. LITERATURA

1. Anderson GL, Limacher M, Assaf AR i sur. Women’s Health Initiative steering committee. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004; 291:1701 – 12.

2. Barlow DH. Menopause and HRT - the state of the art in Europe. Maturitas 2005; 51: 40 – 47.

3. Beral V. Million Women Study collaborators. Breast cancer and hormone-replace-ment therapy in the Million Women Study. Lancet 2003;362:419 – 27.

4. Chlebowski RT, Hendrix SL, Langer RD i sur. Influence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women: the women’s health initiative randomized trial. JAMA 2003;289:3243 – 53.

5. Clarkson TB, Appt SE. Controversies about HRT -lessons from monkey models. Maturitas 2005;51:6474.

6. Clarkson TB, Appt SE. Coronary artery disease and postmenopausal hormone therapy: is there a time window for prevention? Gynecol Forum 2004;9(3):11 – 4.

7. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormone replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51 epidemiolog-ical studies of 52705 women with breast cancer and 108411 women without breast cancer. Lancet 1997;350:1047-59.

8. De Lignieres B, De Vathaire F, Fournier S, Urbinelli R, Allaert F, Le MG, Kuttenn F. Combined hormone replacement therapy and risk of breast cancer in a French cohort study of 3175 women. Climacteric 2002;5(4):332 – 40.

9. Grodstein F. Manson JE, Colditz GA, Willet WC. Speizer FE, Stampfer MJ. A pro-spective, observational study of postmenopausal hormone therapy and primary pre-vention of cardiovascular disease. Ann Intern Med 2000;133:933 – 41.

10. Hulley S, Furberg C, Barret-Connor E i sur. Non-cardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy. Heart and estrogen/progestin replacement study


188

follow-up (HERS II). JAMA 2002;288:58 – 66.

11. Kenemans P, Speroff L. Tibolone. Clinical recommendations and practical guidelines report of the International Tibolone Consensus Group. Maturitas 2005;51:21 – 28.

12. Lobo R A. Appropriate use of hormones should alleviate concerns of cardiovascu-lar and breast cancer risk. Maturitas 2005;51:98 – 109.

13. Lobo R A. Evaluation of cardiovascular event rates with hormone therapy in healthy, early postmenopausal women: Results from two large clinical trials. Arch In-tern Med 2004;64:482-4.

14. Manson JE, Hsia J, Johnson KC i sur. Estrogen plus progestin and the risk of cor-onary heart disease. N Engl J Med 2003;349:523 – 34.

15. Mikkola TS, Clarkson TB, Notelovitz M. Postmenopausal hormone therapy before and after Womens Health Initiative study: what consequences? Ann Med 2004;36:1 – 12.

16. Position Statement by the Executive Committee of the International Menopause Society. Guidelines for hormone treatment of women in the menopausal transition and beyond. Maturitas 2005;51:15 – 20.

17. Postmenopausal women: results from two large clinical trials. Arch Intern Med 2004;64:482 – 4.

18. Replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51 epidemiological studies of 52705 women with breast cancer and 108411 women without breast can-cer. Lancet 1997;350:1047 – 59.

19. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL i sur. Writing group for the Women’s Health Initiative investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy post-menopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288:321 – 33.

20. Skouby SO, Al-Azzawi F, Barlow D, Calaf-Alsina J, Ertüngealp E, Gompel A., Graziottin A, Hudita D, Pines A, Rozenberg S, Samsioe G, Stevenson JC. Climacteric medicine: European Menopause and Andropause Society (EMAS) 2004/2005 posi-tion statements on peri-and postmenopausal hormone replacement therapy. Maturitas 2005;51:8 – 14.

21. Speroff L, Kenemans P, Burger HG. Practical guidelines for postmenopausal hor-mone therapy. Maturitas 2005;51:4 – 7.

22. Šimunić V, Ciglar S, Pavičić Baldani D. Klimakterij i postmenopauza - hormonsko nadomjesno liječenje. FotoSoft, Zagreb, 2002.

189

NENORMALNA KRVARENJA IZ MATERNICE

U REPRODUKCIJSKOJ DOBI I PERIMENOPAUZI – UZROCI I TERAPIJSKI

PRISTUP

Ivan Bolanča, dr. med.

Klinička bolnica ‘’Sestre milosrdnice’’ ZagrebZavod za humanu reprodukciju i endokrinologiju


190

1. UVOD

Nenormalno krvarenje iz maternice jedna je od najčešćih tegoba u žena reprodu-kcijske dobi. Smatra se da više od 30% žena u nekom razdoblju svoga života ima neki oblik nenormalnog krvarenja iz maternice, bilo sporadično ili učestalo, akutno ili kro-nično. Takva krvarenja narušavaju svakodnevne aktivnosti i kvalitetu života, pogotovo kada uzrokuju sekundarnu anemiju. Također je važno isključiti zloćudnu bolest koja može biti uzrok nepravilnog krvarenja. U većini slučajeva krvarenje se može liječiti u okviru primarne zdravstvene razine, ali u težim slučajevima otpornim na terapiju, potrebno je hitno bolničko liječenje.

2. TERMINOLOGIJA

Prvi medicinski termin za nepravilno krvarenje iz maternice uveo je u 18. stoljeću William Cullen, koji je u engleski jezik uveo latinski pojam menorrhagia s kojim je opisao pojačano mjesečno krvarenje na koje su se žalile njegove bolesnice. Kasnije je uveden pojam disfunkcijskog krvarenja iz maternice, ali i pojmovi poput metroragije, menometroragije, hipermenoreje, oligomenoreje, polimenoreje, polimenoragije i drugi. Navedeni termini često nisu bili jasno definirani, a nisu ni imali jasnu kliničku implik-aciju, niti etiološku, a niti terapijsku. Zbog navedenoga, krovna je ginekološka udru-ga (engl. International Federation of Gynecology and Obstetrics - FIGO) 2004. godine utemeljila radnu skupinu pod nazivom „Menstrual Disorders Working Group“, koja se potom 2012. razvila u „Menstrual Disorders Committee“. Navedena je grupa razvila preporuke za definicije i terminologiju simptoma nenormalnog krvarenja iz maternice, kao i novu klasifikaciju uzroka krvarenja u reprodukcijskoj dobi.

3. NORMALNO KRVARENJE IZ MATERNICE

Definicija „normalnog“ krvarenja iz maternice također nije bila jedinstvena. Dugo vremena se normalno krvarenje definiralo trajanjem ciklusa od 24 – 35 dana, traja-njem krvarenja 4 – 6 dana uz gubitak od 30 ml krvi. Krvarenje kraće od 2 i dulje od 7 dana smatrano je patološkim. Definicija „normalnog krvarenja“ predložena 2015.


191

godine je slijedeća: • učestalost: 24 – 38 dana,• regularnost: varijacije ≤ 7 do 9 dana između najkraćeg i najduljeg ciklusa,• trajanje: do maksimalno 8 dana,• volumen: klinički se definira kao volumen koji ne interferira sa ženinom

fizičkom, socijalnom i emocionalnom kvalitetom života. U istraživačke svrhe definira se kao gubitak manje od 80 ml krvi po ciklusu.

4. NENORMALNO KRVARENJE IZ MATERNICE

Za procjenu krvarenja iz maternice potrebno je analizirati razdoblje od barem 6 mjeseci unatrag. Ako se krvarenja ciklički javljaju češće od svaka 24 dana, tj. ako su češća od 24 dana, takvo stanje se definira kao učestalo krvarenje iz maternice (engl. frequent uterine bleeding) i odgovara nekadašnjem pojmu polimenoreje.

Ako se krvarenja ciklički javljaju rjeđe od svakih 38 dana, takvo stanje se defini-ra kao rijetko krvarenje iz maternice (engl. infrequent uterine bleeding) i odgovara nekadašnjem pojmu oligomenoreje. Za izostanke duže od 6 mjeseci koristi se pojam sekundarne amenoreje. Primarna amenoreja je definirana izostankom menarche do dobi od 15 godina.

Trajanje krvarenja dulje od 8 dana naziva se prolongiranim menstruacijskim krva-renjem (engl. prolonged menstrual bleeding). S obzirom na izostanak konsenzusa oko donje granice trajanja duljine normalnog krvarenja, Radna grupamje odredila da za sada nema klinički relevantne definicije „skraćenog“ trajanja krvarenja.

Pojam preobilnog menstruacijskog krvarenja (engl. heavy menstrual bleeding), ranije dijelom uključenog u pojam menoragije, definira se kroz subjektivni doživljaj bolesnice o pojačanom dnevnom ili ukupnom gubitku krvi koji negativno utječe na kvalitetu života. U istraživačke svrhe može se mjeriti volumen izgubljene krvi te se tada preobilno menstruacijsko krvarenje definira gubitkom više od 80 ml u ciklusu. U cilju lakše objektivizacije volumena krvarenja, definirani su i posebni semikvantita-tivni grafički sustavi za samoprocjenu volumena izgubljene krvi koji pokazuju dobru korelaciju s analitičkim metodama.

Oskudno menstruacijsko krvarenje je rijedak simptom i najčešće se radi o norma-lizaciji ranije obilnih krvarenja koja se sada interpretiraju kao oskudna. Zaista oskudna krvarenja (< 5 ml krvi) mogu ukazivati na cervikalnu stenozu ili intrauterine priraslice.


192

Intermenstruacijsko krvarenje (engl. intermenstrual bleeding) je krvarenje između dobro definiranih cikličkih menstruacijskih krvarenja. Može se javiti u sredini ciklu-sa, premenstruacijsko i postmenstruacijsko ili bez pravilnog obrasca. Klinički vidl-jivo cikličko krvarenje u sredini ciklusa je razmjerno često, pojavljuje se i kod 9% žena i označava tranzitorni pad estrogena neposredno nakon ovulacije. Okultni oblik ovog krvarenje, detektiran laboratorijskom analizom tampona, pojavljuje se po nekim autorima i kod 90 % žena. Cikličko premenstruacijsko krvarenje može biti povezano s defektom luteinske faze, dok cikličko postmenstruacijsko krvarenje može biti poveza-no s istmocelama, endometrijskim polipima ili upalama. Aciklička intermenstruacijska krvarenja su najčešće povezana s benignim lezijama poput cervicitisa ili cervikalnih polipa, ali dolaze u obzir i karcinomi cerviksa i endometrija. Probojna krvarenja (engl. breaktrough bleeding) su najčešće jatrogena, rjeđe posljedica upale.

5. PALM-COEIN KLASIFIKACIJA ABNORMALNIH KRVARENJA IZ MATERNICE

Klasifikacijski sustav je podijeljen u 9 osnovnih kategorija koje su organizirane pre-ma akronimu PAL-COEIN: polip, adenomioza, leiomiomi, malignom i hiperplazija, koa-gulopatija, ovulacijska disfunkcija, endometrijska disfunkcija, jatrogeni uzroci i oni koji se ne mogu drugdje klasificirati (Slika 1).

Slika 1. FIGO PALM-COEIN klasifikacija. Modificirano prema Munro MG, Critchley HO, Broder MS

i sur. FIGO classification system (PALM-COEIN) for causes of abnormal uterine bleeding in nongravid

women of reproductive age. Int J Gynaecol Obstet 2011;113:3.


193

5.1. PALM uzroci

5.1.1. Polipi (AUB-P)

FIGO kategorizira polipe kao prisutne i odsutne, definirane ultrazvučno (uz pomoć engl. saline infusion sonography - SIS) i/li histeroskopski, ali bez nužne patohistološke verifikacije. U klasifikaciju su uključeni polipi endocerviksa i materišta. U ovu kategori-ju nije uključen polipoza endometrija. Ginekolog može dodatno definirati veličinu, broj ili lokalizaciju polipa.

5.1.2. Adenomioza (AUB-A)

Adenomioza označava postojanje žljezdanog tkiva tipa endometrija unutar mio-metrija. Iako je tradicionalno nužna patohistološka verifikacija, za ovu klasifikaciju je dovoljna ultrazvučna dijagnostika ili magnetska rezonancija.

5.1.3. Miomi (AUB-L)

Miomi (leiomiomi) su benigni tumori miometrija, česti u općoj populaciji. Iza 40. godine života neki autori ih opisuju s učestalošću i do 70 %. U većini slučajeva su asimptomatski. Dijagnoza mioma postavlja se nekom od slikovnih tehnika (2D i/ili 3D ultrazvuk, magnetska rezonancija). S obzirom na veliku učestalost ovog oboljenja, ali i činjenicu da je manji dio mioma odgovoran za nenormalna krvarenja iz maternice, Radna grupa je posebnu pažnju posvetila dodatnoj subklasifikaciji mioma (Slika 2).

Primarna klasifikacija mioma odnosi se samo na postojanje ili nepostojanje jednog ili više mioma, bez obzira na broj, veličinu ili lokalizaciju.

Sekundarni klasifikacijski sustav razlikuje submukozne miome (sm) prema tome je li deformiraju šupljinu maternice, i u kojem opsegu (o). Distinkciju između tih dviju grupa trebalo bi učiniti temeljem histeroskopije ili histerosonografije.

Tercijarni klasifikacijski sustav klasificira miome svih lokalizacija, temeljem nji-hovog odnosa prema endometriju i/ili serozi maternice. Sustav je od osobite važnosti reprodukcijskim kirurzima kako bi, s jedne strane definirali potrebu za operacijskim zahvatom, a s druge strane izabrali optimalan pristup (histeroskopija, laparoskopija ili laparotomija). Noviji lijek, ulipristal acetat, dodatno je omogućio konzervativni pristup nekim tipovima mioma, odnosno omogućio poštedniji kirurški zahvat.


194

Slika 2. Preuzeto od Munro MG, Critchley HO, Broder MS i sur. FIGO classification system

(PALM-COEIN) for causes of abnormal uterine bleeding in nongravid women of reproductive age.

Int J Gynaecol Obstet 2011;113:3.

5.1.4. Maligne promjene endometrija i hiperplazija (AUB-M)

Dijagnostika ovih stanja vezana je vezana uz patohistološku potvrdu. U našim uvjetima to u pravilu podrazumijeva frakcioniranu kiretažu ili histeroskopiju uz ciljanu biopsiju endometrija. Na odabir načina liječenja osim patohistološke dijagnoze utječe i podatak o želji bolesnice za rađanjem.

5.2. COEIN uzroci

5.2.1. Kogulopatije (AUB-C)

Poremećaji sustava zgrušavanja krvi su relativno česti kod žena reprodukcijske dobi. I do 25 % žena koje imaju nenormalno krvarenje iz maternice mogu imati neku formu hemoragijske dijateze (von Willebrandovu bolest, autoimunu trombocitopeniju, poremećaj agregacije trombocita). Nadalje, hemoragijska dijateza može biti i man-ifestacija težih sistemskih bolesti poput leukemije, ciroze jetara ili bubrežne insufi-cijencije. Ovakvi poremećaji se tipično manifestiraju pojačanim krvarenjem u kasni-joj reprodukcijskoj dobi. Kod von Willebrandove bolesti, kao najčešćeg predstavnika ove grupe, pad razine estrogena tijekom menopauzalne tranzicije dodatno utječe na


195

sintezu von Willebrandovog faktora. Na poremećaj zgrušavanja ćemo posumnjati ako pojačana ili produljena krvare nja počnu u ranoj reprodukcijskoj dobi, ako postoji pozi-tivna obiteljska anamneza ili klinički podatak o hemoragijskoj dijatezi (česte modrice, produženo krvarenje nakon ekstrakcije zuba i slično).

5.2.2. Ovulatorna disfunkcija (AUB-O)

Ovulatorna disfunkcija javlja se kod žena koje ne ovuliraju ili ovuliraju neredovi-to, osobito u kasnijoj reprodukcijskoj dobi. Ovulatorna disfunkcija može nastati bez jasno vidljivog razloga, ali može biti i povezana sa psihološkim stresom, značajnim gubitkom ili porastom tjelesne mase, prekomjernom tjelovježbom, hiperprolaktinemi-jom, bolešću štitnjače i najčešće, sindromom policističnih jajnika. Važno je naglasiti da i anovulacijski ciklusi mogu biti pravilni po kriterijima duljine i trajanja krvarenja.

5.2.3. Endometralni razlozi (AUB-E)

Kod bolesnica s obilnim, ali regularnim krvarenjima i urednim ovulacijama, a bez drugih vidljivih poremećaja, možemo posumnjati u poremećaj na razini endometrija. Na teorijskoj osnovi, kod endometralnih razloga - endometrijske disfunkcije postoji primarni poremećaj reguliranja lokalne endometrijske hemostaze. Trenutno ne posto-je testovi kojima bi se ovaj entitet dokazao, pa se dijagnoza postavlja isključivanjem ostalih uzroka. Jedan od mogućih uzroka je i kronični endometritis uzrokovan npr. klamidijom trahomatis.

5.2.4. Jatrogeni uzroci (AUB-I)

Jatrogeni uzroci uključuju krvarenje zbog korištenja gonadalnih steroida (estroge-ni, progestini, intrauterinih uložaka koji otpuštaju progestine), selektivnih modulatora estrogenskih i progesteronskih receptora, GnRH analoga, antikoagulansa ili lijekova koji utječu na metabolizam dopamina (antipsihotici, antidepresivi).

5.2.5 Neklasificirani uzroci (AUB-N)

U ovoj kategoriji se nalaze klinički entiteti poput isthmocele ili arteriovenske mal-formacije, te drugi, za sada neklasificirani entiteti.

U odnosu na prethodnu klasifikaciju, Radna grupa predlaže da se u cijelosti napusti ranije korišten pojam disfunkcijskog uterinog krvarenja kao krvarenja bez jasnog mo-


196

rfološkog supstrata i zamijeni nekim od tri moguća entiteta prema novoj klasifikaciji: AUB-C (koagulopatija), AUB-O (ovulacijska disfunkcija) ili AUB-E (primarni poremećaj endometrija, npr. endometritis).

6. LIJEČENJE NENORMALNIH KRVARENJA IZ MATERNICE

Ako se dijagnostikom otkrije maligna bolest kao uzrok nenormalnih krvarenja iz maternice, liječenje se vodi prema onkološkim principima, ovisno o vrsti i stadiju bole-sti. Liječenje nenormalnih krvarenja iz maternice kod kojih uzrok nije maligna bolest, je ovisno o etiologiji, intenzitetu krvarenja, pridruženim simptomima, reproduktivnim željama, dobi, komorbiditetima, inherentnom riziku od venske i/ili arterijske trombo-embolije te afinitetima bolesnica prema kirurškom ili medikamentoznom liječenju.

Liječenje oboljenja koje dovodi do nepravilnog krvarenja može izliječiti krvaren-je ili kasnije liječenje učiniti učinkovitijim. To uključuje kirurško liječenje strukturnih lezija poput submukoznih mioma ili endometrijskih polipa, rješavanje arteriovenskih malformacija radiološkim intervencijama, kao i antibiotsko liječenje kod suspektnih ili dokazanih kroničnih endometritisa. Kad je moguće, hemoragijske dijateze trebaju se liječiti prije uvođenja druge terapije.

6.1. Medikamentozno liječenje

6.1.1. Kombinirana hormonska kontracepcija

Za velik broj žena kombinirana hormonska kontracepcija je prvi izbor u liječenju nenormalnih krvarenja iz maternice. Prednosti ovog lječenja su kraća i manje obilna krvarenja, redukcija dismenoreje i kontracepcijski učinak. U studijama u kojima je oral-na kombinirana kontracepcija korištena za zaustavljanje obilnih menstruacijskih krva-renja (engl. heavy menstrual bleeding - HMB), redukcija volumena krvi bila je od 35 – 69%. Ostali putevi primjene kontracepcije uključuju transdermalne naljepke i vaginalni kontracepcijski prsten. Na tržištu postoji velik broj preparata koji kombiniraju različite vrste estrogena i progestina, različite doze i režime primjene. Čini se da su sve formu-lacije učinkovite u liječenju HMB-a, kao i za regulaciju krvarenja i zaštitu endometrija kod AUB-O. Jedina oralna kontracepcija odobrena od Američke agencije za hranu i lijekove (engl. Food and Drug Agency – FDA) za liječenje HMB-a je višefazični preparat


197

sa dienogestom i estradiol valeratom koji ima u sastavu 2 placebo tablete. Ipak, nema dokaza da je ova formulacija po ičemu superiornija drugima u liječenju HMB-a. Čini se ipak da je za liječenje ovih stanja bolji izbor kontracepcija s kraćim pill-free intervalom.

Oralna kontracepcija se može propisivati u cikličkom režimu (uz mjesečna krva-renja), produljenom režimu (krvarenja nastaju svaka 3 mjeseca) ili kontinuirano (bez prijelomnog krvarenja). Iako produljeni i kontinuirani način primjene imaju predno sti u redukciji krvarenja, neplanirana (probojna) krvarenja su češća nego u cikličkom režimu. Studije s oralnim hormonskom kontracepcijom u produženom režimu, u kojem su placebo tablete zamijenjene niskim dozama etinil estradiola, imale su manje ne-planiranih probojnih krvarenja.

6.1.2. Intrauterini uložak s levonorgestrelom (LNG-IUS)

Donedavno je na tržištu postojao samo jedan intrauterini uložak koji je otpuštao levonogestrel u dozi od 20 µg/dan (LNG20). Od 2013. godine uveden je intrauterini uložak koji otpušta nižu dozu levonorgestrela od 14 µg/dan (LNG14). Sva dosadašnja iskustva i preporuke o primjeni uloška s levonorgestrelom odnose se na LNG20, koji je i odobren od FDA za liječenje pojačanih menstruacijskih krvarenja (HMB). Kod žena s AUB-O, korištenje LNG20 ne dovodi do regularnih krvarenja, ali smanjuje rizik od pojačanih krvarenja, te osigurava zaštitu endometrija od hiperplazije i karcinoma.

Kod bolesnica s HMB LNG20 reducira gubitak krvi 71 – 95%, efikasnije od dru-gih hormonskih i nehormonskih preparata, a usporedivo s histeroskopskom ablacijom endometrija. Studije na ženama s obilnim menstruacijskim krvarenjima pokazale su da je nakon 3 mjeseca od insercije mrljanje - spotting, uobičajeni obrazac krvarenja. Nadalje, aplikacija LNG20 pokazala se uspješnijom u poboljšanju kvalitete života od drugih hormonskih i nehormonskih preparata.

Spontana ekspulzija LNG20 procjenjuje se na 10/100 korisnica kumulativno tije-kom 3 godine. Navedena procjena odnosi se na primjenu LNG20 u kontracepcijske svrhe, u općoj populaciji. Ako se koristi za liječenje obilnih menstruacijskih krvarenja kod žena s miomima, čija je šupljina maternice deformirana, stopa spontanih ekspulzi-ja nešto je veća. Iako je prema uputi proizvođača aplikacija LNG20 kontraindicirana kod žena s kongenitalnim anomalijama maternice ili stečenim deformacijama kavuma zbog mioma, većina eksperata podržava upotrebu LNG20 i kod deformiranih materiš-ta miomima, ali uz savjetovanje o većim rizicima od ekspulzije. Stope ekspulzije kod bolesnica s adenomiozom nisu uniformne, i kreću se od onih usporedivih sa stopama ekspulzije kod opće populacije do visokih 25 %.

Za razliku od 5-godišnje primjene u kontracepcijske svrhe, čini se da bolesnice


198

s obilnim menstruacijskim krvarenjima imaju koristi od češće promjene IUS-LNG, s obzirom na to da supresija endometrija popušta prije isteka 5 godina.

6.1.3. Depo medroksiprogesteron acetat (depo-MPA)

Depo medroskiprogesteron acetat (depo-MPA) se tipično koristi kod žena koje ima-ju kontraindikaciju za primjenu estrogena, ili žele ovaj način kontracepcije. Samim time, nije pogodan za žene koje planiraju zanijeti jer kontracepcijski učinak traje dulje od tromjesečnog intervala korištenja. Studija na bolesnicama s AUB-O i HMB-om po-kazuje 49 % redukciju krvarenja nakon 2 mjeseca primjene.

6.1.4. Visoke doze oralno primijenjenog progesterona

Oralno primjenjeni progesteron koristi se kod bolesnica s kontraindikacijama za liječenje estrogenima. Terapija uključuje medroksiprogesteron acetat 5 – 30 mg/dan ili noretindron acetat 5 – 15 mg/dan. U pogledu režima primjene, nema kvalitetnih studija koje bi pokazale prednost cikličke ili kontinuirane terapije progestinima. Ipak, neki autori prednost daju kontinuiranoj primjeni, kako s aspekta učinkovitosti, tako i s aspekta jednostavnosti primjene.

6.1.5. Transeksamična kiselina

Transeksamična kiselina je antifibrinolitik koji blokira konverziju plazminogena u plazmin i time reducira fibrinolizu. Od 2009. ima odobrenje FDA-a za primjenu kod obilnih menstruacijskih krvarenja. Predstavlja terapijsku opciju za liječenje bolesnica s krvarenjima koje ne smiju ili ne žele uzimati hormonsku terapiju. Sukladno tome, bila bi dobra opcija za liječenje krvarenja kod bolesnica s karcinomom dojke. Prednost ovog lijeka je u tomu što se primjenjuje samo tijekom krvarenja, a ne tijekom cijelog ili većeg dijela ciklusa. Druga prednost je što se može uzimati i za vrijeme planira-nja trudnoće. Kontroverzna je povezanost lijeka i tromboembolijskih incidenata. FDA navodi kao kontraindikaciju za primjenu lijeka povišen rizik od tromboze ili povijest tromboembolijskih incidenata. Suprotno tome, studije ne pokazuju statistički značajno veći rizik. Transeksamična kiselina u upotrebi je u Švedskoj od 60-ih godina prošlog stoljeća i studije nisu pokazale povezanost ovog lijeka i venske tromboembolije. Britanska studija pokazala je vezu tromboze i upotrebe transeksamične kiseline, ali ta je veza bila bez statističke značajnosti. Važno je naglasiti da anemija koja prati pojača-na menstruacijska krvarenja predstavlja rizik od tromboembolijskih incidenata, neo-


199

visno o vrsti terapije. Transeksamična kiselina reducira gubitak menstruacijske krvi za 26 – 54 % kod žena s pojačanim menstruacijskim krvarenjima čime je efikasnija od nesteroidnih antireumatika, a manje efikasna od LNG20.

Kod žena s urednom bubrežnom funkcijom, preporučena doza za liječenje HMB-a je 1300 mg 3 puta na dan (ukupna doza 3900 mg) tijekom trajanja menstruacije.

6.1.6. Nesteroidni antireumatici (NSAR)

Nesteroidni antireumatici su nehormonska, nekontracepcijska opcija za liječenje pojačanih menstruacijskih krvarenja. Reduciraju volumen menstruacijke krvi putem djelovanja na enzim ciklooksigenazu u kaskadi arahidonske kiseline, čime se inhibira sinteza prostaglandina i povisuje razina tromboksana. To vodi u vazokonstrikciju i po-jačanu agregaciju trombocita. Prednosti terapije su neutralan utjecaj na trombozu, ni-ska učestalost nuspojava, redukcija dismenoreje, niska cijena i izdavanje bez recepta.

Studije pokazuju da su NSAR učinkovitiji od placeba u kontroli krvarenja, ali manje učinkoviti od transeksamične kiseline i LNG20.

Nesteroidni antireumatici u terapiji pojačanih menstruacijskih krvarenja se propi-suje od prvog dana krvarenja, kontinuirano tijekom trajanja krvarenja. Primjer terapije je ibuprofen 600 mg jednom na dan ili naproxen 500 mg inicijalno i 3 – 5 sati kasnije, te potom 250 – 500 mg 2 puta na dan.

6.1.7. Ulipristal acetat

Ulipristal acetat je selektivni modulator progesteronskih receptora koji je regi-striran za liječenje simptomatskih mioma i redukciju njihove veličine. Ujedno, vrlo efi-kasno zaustavlja krvarenje i praktično već nakon nekoliko dana primjene bolesnice postaju amenoroične. Izvorno je zamišljen za prijeoperacijsku pripremu mioma, s ide-jom liječenja anemije i smanjivanja veličine mioma. Nove studije pokazuju sigurnost i efikasnost u kroničnoj intermitentnoj terapiji, čime se otvara značajno mjesto u terapiji pojačanih krvarenja kod bolesnica s miomima.

7. KIRURŠKO LIJEČENJE

Kod dijela bolesnica medikamentozno liječenje neće biti učinkovito, a dio će željeti njih će željeti postupak koji je dugoročno učinkovit ili definitivan. Dio bolesnica želi kirurško liječenje u cilju izbjegavanja česte primjene ili nuspojava medikamentozne


200

terapije.Kod žena koje planiraju trudnoću, jedina kirurška opcija je miomektomija. Ovisno o veličini i položaju mioma, dolazi u obzir histeroskopski, laparoskopski i/ili laparotomij ski pristup. Prethodno je moguće liječenje ulipristal acetatom u cilju reduk-cije krvare nja i/ili veličine mioma.

Bolesnice koje su završile s reprodukcijom imaju više kirurških opcija na raspo-laganju, uz miomektomiju, može im se ponuditi ablacija endometrija i histerektomija.

Za ablaciju endometrija važno je naglasiti da je trudnoća nakon nje kontrainicirana, ali ne i nemoguća, pa se savjetuje kontracepcija. Isto tako, kod bolesnica s AUB-O ne savjetuje se ablacija endometrija zbog mogućeg maskiranja malignih promjena endo-metrija.

8. NENORMALNA KRVARENJA IZ MATERNICE I PLANIRANJE TRUDNOĆE

Već je ranije navedeno da depo-MPA ima dugotrajan kontracepcijski učinak, pa nije metoda izbora, kao ni LNG20. Primjena NSAR-a je moguća, ali se savjetuje prestati nakon pozitivnog testa za trudnoću. Sigurnost transeksamične kiseline u trudnoći nije do kraja definirana. Prema većini autora, metoda izbora u liječenju obilnih krvarenja kod bolesnica koje planiraju trudnoću je oralna terapija progestinima. Kod bolesnica s AUB-O, metoda izbora je indukcija ovulacije.

9. LITERATURA

1. Fraser IS, Critchley HO, Munro MG et al. A process designed to lead to interna-tional agreement on terminologies and definitions used to describe abnormalities of menstrual bleeding. Fertil Steril 2007;87:466.

2. Fraser IS, Critchley HO, Munro MG, Broder M. Can we achieve international agree-ment on terminologies and definitions used to describe abnormalities of menstrual bleeding? Hum Reprod 2007;22:635.

3. Fritz MA, Speroff L. Clinical gynecological endocrinology and infertility. New York: Wolters Kluwer, 2011.

4. Kaunitz AM. (2017). Management of abnormal uterine bleeding. In T.W. Post, Bar-


201

bieri RL, Falk S. J. (Eds.), UptoDate. Available from https://www.uptodate.com/con-tents/management-of-abnormal-uterine-bleeding.

5. Matteson KA, Raker CA, Clark MA i sur. Womens Health (Larchmt) 2013;22(11):959–65.

6. Munro MG, Critchley HO, Broder MS i sur. FIGO classification system (PALM-COE-IN) for causes of abnormal uterine bleeding in nongravid women of reproductive age. Int J Gynaecol Obstet 2011;113:3.

7. Speroff L, Fritz MA. Clinical gynecologic endocrinology and infertility. New York: Wolters Kluwer 2005.

8. Šimunić V, Barišić D, Pavičić Baldani D. Nenormalna krvarenja iz maternice. Kliničke smjernice za dijagnostiku i liječenje. Zagreb, 2014.


202

203

VULVOVAGINITIS – DIJAGNOSTIKA I

LIJEČENJE

Doc. dr. sc. Lana Škrgatić, dr. med.




204

1. UVOD

Normalna flora ljudskog organizma vrlo je složena i dinamično se mijenja. Fetus je u maternici sterilan i prva kolonizacija kože i sluznica započinje vertikalnom trans-misijom majčine mikrobiote tijekom porođaja. Tijekom prvih 48 sati života, hranje-njem i dodirima novorođenče uspostavlja stabilnu floru kože, usne šupljine i probav-nog su stava. Mikroorganizmi koji koloniziraju ljudsko tijelo tijekom i neposredno nakon porođaja, te ostaju cijelog života, nazivaju se normalnom florom. U organizmu postoji oko 1013 ljudskih stanica, dok je ukupni broj mikroorganizama ljudskog tijela, zaje-dničkog imena humani mikrobiom, oko 10 puta više. Humani mikrobiom istražuje Nacionalni institut za zdravlje u SAD-u (engl. National Institute of Health - NIH) kroz projekt pokrenut 2008. godine koji se naziva „The Human Microbiome Project (HMB)“ čiji nam rezultati istraživanja otkrivaju nove spoznaje o ulozi humanog mikrobioma u zdravlju i bolesti.

Bakterije koloniziraju rodnicu prirodnom migracijom iz rektuma preko perineuma. U crijevu živi oko 800 različitih sojeva laktobacila, od kojih svega njih 50 kolonizira rodnicu. Nije sasvim poznato zašto neki sojevi imaju afinitet za epitel rodnice, a dru-gi nemaju. Mikrobiomom rodnice dominira rod Lactobacillus, od kojih su najčešće izolirane skupine: Lactobacillus iners, Lactobacillus crispatus, Lactobacillus gasseri i Lactobacillus jensenii. Laktobacili reguliraju urogenitalnu mikrofloru specifičnim anti-mikrobnim svojstvima (oslobađaju H2O2, baktericine i bakteriofage) te proizvode mli-ječnu kiselinu čime se održava kiseli pH rodnice. Ovim mehanizmima laktobacili ne dozvoljavaju da patogeni iz crijeva u velikom broju koloniziraju rodnicu.

2. SASTAV MIKROBIOMA RODNICE

Sastav mikrobioma rodnice mijenja se tijekom života i ovisi o razini cirkulira-jućeg estrogena. Tijekom djetinjstva prisutne su niske razine estrogena pa je sluznica ro dnice tanka, s niskom razinom glikogena. Posljedično tome, bakterijska je mikrobi-ota rodnice oskudna i čine ju većinom komenzali kože i gornjih dišnih puteva. Nakon puberteta, pod estrogenskom stimulacijom, raste razina glikogena pa raste koncen-tracija laktobacila - glukoza fermentirajućih mikroorganizama. U postmenopauzi se ponovno smanjuje razina cirkulirajućeg estrogena, smanjuju se zalihe glikogena te koncentracija laktobacila što pogoduje kolonizaciji i infekciji patogenih bakterija (pri-mjerice E. coli, Enteroccoccus sp.).


205

U posljednjih 5 godina razvojem novih metoda genotipizacije mikroorganizama dra-matično se promijenilo naše poznavanje vaginalne flore. Laktobacile je prvi opisao Doderline krajem 19 st., a danas znamo da u rodnici postoji više od 250 različitih bak-terijskih vrsta. Prema istraživanju Ravela i suradnika koji su analizirali floru gotovo 400 asimptomatskih žena definirano je 5 glavnih skupina bakterijskih zajednica ovisno o dominaciji bakterijskog roda: L.crispatus, L. gasseri, L. inners, anaerobne bakterije i L. jensenii. Suprotno dosadašnjim vjerovanjima, autori ovog istraživanja pokazali su da 27 % ispitanica nema laktobacile kao dominantnu vaginalnu floru, već vaginalnom florom dominiraju anaerobne bakterije – nalaz koji bi ranije odgovarao bakterijskoj vaginozi. Zaključak je ove studije da bakterijske zajednice, s malim brojem ili bez lakto bacila, imaju veći broj ostalih bakterija koje stvaraju mliječnu kiselinu kao što su Atopobium, Lepotrichia ili Megasphera koji štite od kolonizacije i infekcije patogenim bakterijama.

U želji da se istraži koliko dugo može perzistirati asimptomatsko stanje bez lakto-bacila te mijenja li se vaginalna mikrobiota i kako, provedena je longitudinalna studija Gajera i suradnika u kojoj su 33 žene samostalno uzimale vaginalni obrisak 2 puta tje-dno kroz 16 tjedana uz koji su bilježile svakodnevne aktivnosti. Ovim se istraživanjem potvrdilo da postoji dinamika promjene sastava bakterijskih zajednica kod iste žene ovisno o fazi menstruacijskog ciklusa, higijeni spolovila (ispiranje rodnice), spolnom odnosu (vaginalnom ili oralnom). Kod nekih žena, bez obzira na sve navedene činjenice, vaginalna flora je unatoč svim tim promjenama stabilna, dok kod drugih nije. Nove spoznaje o dinamici promjene vaginalne mikroflore idu u prilog činjenici da će pristup liječenju vulvovaginitisa u budućnosti biti personaliziran.

3. UPALE RODNICE

Upale rodnice i/ili stidnice heterogena su skupina poremećaja uzrokovanih infek-cijom, upalom ili poremećajem vaginalne mikroflore. Procjenjuje se da oko 10 % žena svake godine ima barem jednu epizodu vulvovaginitisa. Najčešći uzročnici jesu bak-terijska vaginoza, vulvovaginalna kandidijaza (VVC) i trihomonijaza. Rjeđi uzročnici su: aerobni vaginitis, atrofični vaginitis, genitalni herpes (HSV), iritativni vulvovaginitis, alergijski vulvovaginitis te rijetki, ali dijagnostički vrlo zahtjevni poremećaji poput ves-tibulodinije odnosno vulvovaginitisa u sklopu kliničke slike psihosomatskih poremećaja.

Subjektivni simptomi koji prate vulvovaginitise jesu: promijenjeni vaginalni iscjedak, svrbež, žarenje, dispareunija te ponekad dizurija. Svi ovi simptomi značajno narušavaju kvalitetu života žene.

Na temelju anamneze, kliničkog nalaza, karakteristike i analize vaginalnog iscjetka,


206

pH analize te mikroskopske analize vaginalnog iscjetka možemo s vrlo velikom točnošću postaviti dijagnozu, odnosno odrediti uzročnika što nam pomaže u točnom odabiru ter-apije kako bi spriječili recidive (Tablica 1).

Tablica 1: Klinički i mikroskopski nalaz kod vulvovaginitisa

NormalanBakterijska vaginoza

Kandidijaza Trihomonijaza

Simptomi

neugodan miris, iscjedak, svrbež

svrbež, nelagoda, gusti bijeli iscjedak

svrbež, iscjedak,

~ 70 % asimptomaski

Klinički nalaz

upala i crvenilo

petehije po cerviksu „jagodasti cerviks“

Vaginalni iscjedak

proziran ili bjelkast

homogen, ljepljiv, tanak, mliječno bijel, neugodan miris „po ribi”

gust, bijel, „sirast“

običan, pjenušav, žutozelen, neugodnog mirisa

pH rodnice 3.8 – 4.2 > 4.5 obično < 4.5 > 4.5

KOH „miris“ test

negativan pozitivan negativan često pozitivan

Nativni preparat s NaCl ili obojan

Laktobacili

Epitelne stanice

Epitelne stanice zauzete bakterijama „Clue cells“ (> 20 %), bez ili nekoliko L

nekoliko ili puno L

pseudohife ili spore kod non-albicans

pomične protozoe (ili nepomične kod hladnog preparata), brojni L


207

Bakterijska vaginoza karakterizirana je promjenama vaginalne flore kada lakto bacili bivaju zamijenjeni drugim bakterijama (Gardnerella vag, Bacteroides sp., Mobiluncus sp, Prevotella sp, Porhyromonas te Apotobium). Simptomi bakterijske vag-inoze uključuju pojačani sivkasti, po ribi zaudarajući miris, koji se pojačava za vrijeme menstruacije i nakon spolnog odnosa. Dijagnoza se postavlja na temelju prisutnosti tri od četiri Amselova kriterija:

1. pH rodnice > 4.52. epitelne stanice zauzete bakterijama – tzv. „clue cells“ (> 20 %), bez ili s nekoliko leukocita3. pozitivan test mirisa nakon primjene 15 % kalijevog hidroksida KOH4. iscjedak je homogen, ljepljiv, tanak, mliječno bijel neugodnog mirisa („po ribi“)

4. LIJEČENJE BAKTERIJSKE VAGINOZE

Liječenje bakterijske vaginoze indicirano je kod svih žena sa simptomima. Kao prva linija liječenja koristi se metronidazol (peroralno ili vaginalno) ili klindamicin (Tablica 2). Bakterijska se vaginoza ne smatra spolno prenosivom bolesti pa nije potrebno li-ječiti partnera. Učestalost bakterijske vaginoze povezuje se s promjenom više spolnih partne ra, ali i narušavanjem normalne vaginalne flore, primjerice pretjeranom upotre-bom sredstava za ispiranje rodnice. Recidivi nakon liječenja bakterijske vaginoze jesu 20 – 40 % i posljedica su perzistentno poremećene vaginalne flore, odnosno izostanka rekolonizacije laktobacila. Za sada nemamo čvrste dokaze da oralno primijenjeni lakto-bacili sprečavaju recidive bakterijske vaginoze, već samo pozitivna iskustva iz po-jedinačnih studija. Primjena lokalnih laktobacila u sprečavanju bakterijske vaginoze intenzivno se istražuje. U slučaju recidiva bakterijske vaginoze preporučuje se lokalna primjena metronidazol gela vaginalno 2 puta tjedno kroz 4 – 6 mjeseci.

Tablica 2: Liječenje bakterijske vaginoze

metronidazol 500 mg per os 2x1/ 7 dana ili

metronidazol gel, 0.75 %, jedan puni aplikator vaginalno (5g) / 5 dana ili

klindamicin krema, 2 %, jedan puni aplikator vaginalno (5g) / 7 dana


208

Alternativni protokol: klindamicin 300 mg oralno 2x1 kroz 7 dana

Trudnica sa simptomatskom bakterijskom vaginozom:

metronidazol 500 mg per os 2x 1 kroz 7 dana

ili

metronidazol 250 mg per os 3 x 1 kroz 7 dana

ili

klindamicin 300 mg per os 2x 1 kroz 7 dana

5. LIJEČENJE VULVOVAGINALNE KANDIDIJAZE

Infekcije kvasnicama iz roda Candida čest su uzrok vulvovaginitisa. Procjenjuje se da gotovo 75 % žena ima barem jednu epizoda vulvovaginalne kandidijaze (VVC) u životu, dok njih gotovo 50 % ima dvije ili više epizoda. Kvasnice iz roda Candida su ubikvitarne i normalna su flora kože i rodnice, te se ne smatraju spolno prenosivim patogenom. Većina infekcija uzrokovana je C. albicans, oko 85 – 90 %, dok je čak 15 % infekcija uzrokovano C. globrata (tzv. non-candida infekcija). Infekcija VVC-om se, ovisno o kliničkoj slici, odgovoru na terapiju, mikrobiološkoj slici i domaćinu (npr. imu-nokomprimitiranost), dijeli na nekomplicirane i komplicirane. Učestalost komplicirane VVC je oko 10 – 20 % koja zahtijeva specifičan dijagnostički i terapijski protokol.

Dijagnoza vulvovaginalne kandidijaze postavlja se na temelju kliničke slike koja uključuje svrbež, žarenje, dispareuniju i pojačan „sirasti“ iscjedak, iako nijedan od ovih simptoma nije specifičan za VVC. Predisponirajući čimbenici za infekciju jesu dijabe-tes, upotreba antibiotika koji narušavaju normalnu floru, trudnoća i imunosupresija. Inspekcijom su tipično prisutni crvenilo, edem, bijeli plakovi, a iscjedak je bijel, sirast, gust, bez mirisa s kiselim pH (< 4.5). Na mokrom preparatu nalazimo smanjeni broj laktobacila, malo leukocita i tipične micelije. Uz dodatak 10 – 20 % kalijevog hidroksi-da (KOH) nestankom eritrocita i leukocita lakše se prikazuju hife i pseudohife. Liječen-je nekomplicirane vulvovaginalne kandidijaze prikazano je u Tablici 3. Candida spp nije spolno prenosivi patogen pa nije potrebno liječiti oba partnera. Rizik za nastanak VVC može se smanjiti izbjegavanjem čimbenika koji narušavaju normalnu vaginalnu floru primjerice: ispiranje rodnice, nepotrebno korištenje antibiotika ili simultana uporaba


209

vaginalnog antimikotika uz antibiotik kod osoba sklonih vulvovaginalnoj kandidijazi ili imunokompromitiranih bolesnica.

Tablica 3: Liječenje nekomplicirane vulvovaginalne kandidijaze

Za vaginalnu primjenu: • klotrimazol 1 krema 5g 1x1/ 7 – 14 dana• klotrimazol 100 mg 1x1 /7 dana• klotrimazol 100 mg 2x1/ 3 dana• klotrimazol 500 mg 1x1 • nistatin 100.000 i.j. 1x1/ 14 dana • mikonazol 2 krema 5 g, 7 dana• mikonazol 100 mg 1x1 /7 dana • ekonazol – 3 dana

Za oralnu primjenu: • flukonazol – pojedinačna doza 150 mg/jednokratno • itrakonazol – 4 dana 100 mg dnevno

Kompliciranim vulvovaginalnim kandidijazama smatraju se:• recidivirajuća VVC s četiri ili više epizoda godišnje, • ona koja nije uzrokovana C. albicans (non-albicans),• VVC u imunokompromitirane osobe.

Algoritam liječenja bolesnica s kompliciranim VVC-om prikazan je u Tablici 4.

Tablica 4: Liječenje kompliciranog VVC-a

Recidiv:150 mg oralnog flukonazola svaki 3. dan (1., 4. i 7. dan)doza održavanja 150 mg flukonazola 1x tjedno kroz 6 mjeseci

Non-albicans nije poznato optimalno liječenje:7 – 14 dana liječenje koje nije flukonazol – oralno ili vaginalnoborna kiselina u kapsulama 1x dnevno kroz 14 dana

Trudnoća:7 dana vaginalno liječenje (derivati imidazola)flukonazol izbjegavati (skupina C niske doze)


210

Rekurirajuću VVC nalazimo u oko 5 % žena što je nerijetko posljedica rezistencije na azole, ali i infekcije non-albicans Candide (C. galabrata) koju nalazimo u 10 – 20 % bolesnica. Kao dobra alternativa liječenja rekurirajućih i non-albicans VVC-a, poka-zalo se liječenje bornom kiselinom. S obzirom na to da je Candida spp dio humanog mikrobioma, ne smatra se patogenom, već različiti okolišni čimbenici (temperatura, pH, kemijski stimulus) potiču diferencijaciju hifa što je glavni faktor virulencije. Borna kiselina ima dokazani učinak na inhibiciju ove tranzicije sprečavajući invazivni rast Candide spp, dok pritom ne uništava kolonizaciju Candidom koja predstavlja dio nor-malne flore. Upravo zbog svega navedenog vaginalna aplikacija borne kiseline pokaza-la se kao učinkovita alternativa liječenja pacijentica s rekurirajućim simptomima VVC-a nakon neuspjeha konvencionalnog liječenja uslijed infekcije non-albicans Candida spp. ili rezistencije na -azole s učinkovitošću od oko 70 %.

6. LIJEČENJE TRIHOMONASNOG VAGINITISA

Trihomonijaza je uzrokovana parazitom Trichomonas vaginalis koji se prenosi spol-nim putem. U velikom broju slučajeva infekcija može biti asimptomatska u oba part-nera. Na infekciju ovim parazitom može upućivati obilan pjenušav žuto-zeleni iscje-dak neugodnog mirisa koji je prisutan i na lateralnim zidovima rodnice, dok je cerviks inspekcijom edematozan i eritematozan tzv. „jagodasta rodnica i cerviks“. Dijagnostič-ki pH vaginalnog iscjetka je > 5. Na mokrom preparatu mikroskopski nema laktobacila, nalazimo brojne leukocite, brojne normalne stanice vaginalnog epitela te Trichomonas vaginalis koji se brzo miče u toplom preparatu, ili je u imobilnoj ovoidnoj formi u hlad-nom preparatu. S obzirom na to da se radi o spolno prenosivoj bolesti, nužno je liječiti oba partnera uz upute o izbjegavanju spolnih odnosa tijekom uzimanja terapije sve do izlječenja. Infekciju ovim bičašem nužno je liječiti u trudnoći, a ako se radi o recidivu najčešće je to posljedica reinfekcije. Liječenje trihomonijaze prikazano je u Tablici 5.

Tablica 5: Liječenje trihomonasnog vaginitisa

metronidazol 2 g oralno jedna doza

Alternativni protokol: metronidazol 500 mg 2x kroz 7 dana

Trudnoća: metronidazol 2 g oralno jedna doza


211

7. PRISTUP LIJEČENJU BOLESNICAMA S KLINIČKOM SLIKOM VULVOVAGINITISA

U svakodnevnom životu, bolesnice s kliničkom slikom vulvovaginitisa žele biti li-ječene što ranije, zbog značajno narušene kvalitete života, pa se simptomi vulvovagini-tisa nerijetko liječe empirijski odnosno na temelju anamnestičkih podataka o kliničkim simptomima. S obzirom na to da se najčešće radi o VVC-u, derivati imidazola za vagi-nalnu primjenu najčešće su empirijski propisivani lijekovi.

U svakodnevnoj praksi nemamo uvijek mogućnost pripreme i pregleda mikroskopskih stakalaca. Dijagnostiku i liječenje akutne (jedne) epizode vulvovaginitisa provodi se ovisno o mogućnostima u svakodnevnoj praksi. Ako je pH rodnice < 4.5 uz iscjedak karakterističan za VVC, lokalno se primjenjuju antimikotici. Ako je pH rodnice < 4.5, a nema karakterističnog iscjetka za VCC, lokalno se primjenjuju kombinacije antimiko-tika i antibakterijskog lijeka (nistatin + oksitetraciklin ili nifuratel + nistatin, neomi-cin ili polimiksin B + nistatin). Uz pH rodnice > 4.5 uz pozitivni aminski test, oralno se primjenjuju antibiotici učinkoviti u liječenju anaeroba (metronidazol, klindamicin), dok kod pH > 4.5 uz negativni aminski test, savjetuje se lokalna aplikacija antibioti-ka učinko vitog protiv anaeroba (metronidazol, klindamicin). Ako nemamo mogućnost određivanja pH i/ili aminskog testa, vaginalno se apliciraju kombinirani preparati s antimikotičkom i antibiotskom komponentom (nistatin + oksitetraciklin ili nifuratel + nistatin, neomicin ili polimiksin B + nistatin). U slučaju recidiva, nužna je revizija dijagno stičko-terapijskog postupka.

8. LITERATURA

1. Amsel R, Totten PA, Spiegel CA i sur. Nonspecific vaginitis. Diagnostic criteria and microbial and epidemiologic associations. Am J Med 1983;74:14 – 22.

2. Bačić B. Trichomonas vaginalis. U: Karelovic D., (ur.) Infekcije u ginekologiji i peri-natologiji. Zagreb: Medicinska naklada; 2012. str. 581.

3. Gajer P, Brotman RM, Bai G, Sakamoto J, Schütte UME, Zhong X, Ravel J. Tem-poral dynamics of the human vaginal microbiota. Science Translational Medicine 2012;4(132):132ra52.

4. Gritz EC, Bhandari V. The human neonatal gut microbiome: a brief review. Front


212

Pediatr 2015:5(3)17.

5. Iavazzo C, Gkegkes D I, Zarkada IM, and Falagas ME. Boric Acid for Recurrent Vulvovaginal Candidiasis: The Clinical Evidence Journal of Women’s Health 2011;20(8): 1245-1255.

6. Karelović D, Karelović L. Vulvovaginalna kandidijaza. U: Karelovic D., (ur.) Infekcije u ginekologiji i perinatologiji. Zagreb: Medicinska naklada; 2012. str. 437.

7. Livengood CH. Bacterial Vaginosis: An overview for 2009. Rev Obstet Gynecol 2009;2(1) 28-37).

8. Matijevic R. Bakterijska vaginoza. U: Karelovic D., (ur.) Infekcije u ginekologiji i perinatologiji. Zagreb: Medicinska naklada; 2012. str. 223.

9. Petrova M, van den Broek M, Balzarini J, Vanderleyden J, Lebeer S. Vaginal micro-biota and its role in HIV transmission and infection. FEMS Microbiol Rev 2013;37(5):762-92.

10. Pointer BR, Boyer MP, Schmidt M. Boric acid destabilizes the hyphal cytoskeleton and inhibits invasive growth of Candida albicans. Yeast 2015;32(4), 389-398.

11. Ravel J, Gajer P, Abdo Z, Schneider GM, Koenig SSK, McCulle SL, Forney LJ. Vag-inal microbiome of reproductive-age women. PNAS 2010;108(1): 4680–4687.

12. The Human Microbiome Project. www.hmpdacc.org/. Zadnji pristup: 1. travnja 2017.

13. Workowski KA. Bolan GA. Centers for Disease Control and Prevention. Sexually transmitted diseases treatment guidelines, 2015. MMWR Recomm Rep. 2015;64(RR-03):1 – 137.

213

KOME SKRAĆENJE PILL-FREE INTERVALA

I PRODULJENA KONTRACEPCIJA?

Prof. dr. sc. Dinka Pavičić Baldani, dr. med.




214

1. UVOD

Posljednjih godina uvedene su promjene u režimu uzimanja oralnih kombiniranih hormonskih kontraceptiva sa svrhom povećanja kontracepcijske učinkovitosti uz pri-mjenu ultranisko doziranih preparata, smanjenja trajanja i broja mjesečnih krvarenja, te minimalizacije neželjenih učinaka poput katamenijskih migrena i dismenoreje koji se mogu javiti u pill-free intervalu.

Devedesetih godina prošlog stoljeća uvedeni su režimi sa skraćenim pill-free intervalom koji se koriste po režimu 24 aktivne tablete i 4 tablete placeba (24/4) ili 26 aktivne tablete i 2 tablete placeba (26/2). Uz ovakve režime, mjesečna krvarenja traju kraće i količinom su oskudnija u odnosu na primjenu mjesečnih ili tradicionalnih reži-ma koji koriste 21 aktivnu tabletu i 7 dana pauze ili placeba. Dodatno je pokazano da primjena ultraniskodoziranih kombiniranih hormonskih kontraceptiva primijenjena po režimu 21/7 osigurava nižu stopu inhibicije razvoja folikula u odnosu na kombinirane hormonske kontraceptive primijenjene u standardnoj dozi. Stoga se skraćenjem pill-free intervala omogućila izraženija ovarijska supresija u odnosu na standardni 21/7 režim.

U novije vrijeme napravljen je produljeni režim (u kojem se aktivne tablete koriste više od 28 dana, uglavnom 84 aktivne tablete/4 dana placeba ili 84 aktivne tablete/7 dana estrogena primijenjenog u niskoj dozi), te kontinuirani režim (primjena 365 aktivnih tableta). Pri korištenju produljenog režima primjene oralnih hormonskih kon-traceptiva, krvarenja nastupaju svega četiri puta godišnje, a kod kontinuiranog reži-ma jednom godišnje. Kliničke su studije pokazale da su produljeni/kontinuirani režimi jednako učinkoviti glede prevencije nastanka neželjenih trudnoća, te je uz njihovu primjenu supresija simptoma koji se povezuju s menstruacijskim ciklusom izraženija u odnosu na tradicionalni režim 21/7.

Razloge radi kojih prije nije uveden produljeni režim primjene hormonskih kon-traceptiva treba tražiti u povijesnom kontekstu vremena u kojem su kontracepcijske tablete nastale, a ne znanstveno utemeljenim medicinskim razlozima.

Naime, iako je još Pincus, izumitelj „pilule“ davne 1958. godine rekao da se uz primjenu hormonskih kontraceptiva može postići ciklus bilo koje željene duljine, bilo je za očekivati da žene zbog ne razumijevanja djelovanja kontraceptiva na osovinu hipotalamus-hipofiza-jajnik nemaju dovoljno povjerenja u djelotvornost nove metode. Stoga je upravo postojanjem prijelomnog krvarenja trebalo uvjeriti žene da nisu trudne. S obzirom na to da su progestini u prvim kontracepcijskim tabletama upotrebljavani u vrlo visokim dozama često je trebalo 4 – 5 dana da te vrijednosti padnu dovoljno nisko da dozvole ljuštenje endometrija. Da bi se u obzir uzele individualne varijacije u


215

izlučivanju hormona, empirijski je napravljena stanka od 7 dana koja je omogućavala redovita krvarenja, oko očekivanih 28 dana.

Dodatni razlog zbog čega je čitav niz godina korišten isključivo režim 21/7, odnosno mjesečna kontracepcija, leži u činjenici da su se u prvim „pilulama“ koristili hormoni u visokim dozama, što je često dovodilo do nuspojava koje su nalikovale trudnoći. Jedini testovi na trudnoću koji su u to vrijeme bili na raspolaganju, bili su pozitivni tek nakon 6 tjedana gestacije, a za dobivanje rezultata trebalo je tri dana. Stoga je periodično krvarenje trebalo postojati da bi žene bile sigurne da nisu trudne kako bi mogle početi s korištenjem novog pakiranja.

Dodatni problem koji je u to doba uznemiravao potencijalne korisnice „pilula“ bio je strah da bi „umjetni“ hormoni mogli dugoročno negativno utjecati na plodnost. Mjese-čna krvarenja trebala su biti dokazom da reprodukcijski sustav još uvijek normalno funkcionira jer se na menstruaciju gledalo kao znak plodnosti. Upravo radi vjerovanja, koje je postojalo gotovo u svim kulturama diljem svijeta, da su mjesečna krvarenja dobra za zdravlje, žene su kroz gotovo 50 godina bile sretne s nastupom „artificijelnih menstruacija“ uz oralne kontraceptive koje su nastupale u pravilnim intervalima svakih 28 dana.

Danas se zna da nema medicinskog razloga koji bio ograničio primjenu aktivnih tableta. Jedina prednost redovitih menstruacija stoji kod žena s hemokromatozom koje menstruacijom gube višak željeza.

2. INDIKACIJE ZA KORIŠTENJE KOMBINIRANE HORMONSKE KONTRACEPCIJE SA SKRAĆENIM PILL-FREE INTERVALOM I PRODULJENE KONTRACEPCIJE

Temeljne indikacije za korištenje kombinirane hormonske kontracepcije sa sk-raćenim pill-free intervalom, odnosno produljene/kontinuirane kontracepcije uključu-ju: 1) poboljšanje kontracepcijske učinkovitosti u slučajevima gdje žene ne uzimaju tablete točno i konzistentno, odnosno kasne sa započinjanjem korištenja novog pa-kiranja, 2) smanjenje simptoma povezanih s menstruacijskim ciklusom i nuspojava u pill-free intervalu i 3) smanjenje intenziteta krvarenja (kontracepcija sa skraćenim


216

pill-free intervalom), odnosno broja krvarenja tijekom godine (produljena/kontinuirana kontracepcija) (Tablica 1).

2.1. Povećanje kontracepcijske učinkovitosti

Oralna kombinirana hormonska kontracepcija vrlo je učinkovita metoda kontrace-pcije sa stopom neuspjeha od 0.3 % ako se koristi točno i konzistentno. Međutim, u svakodnevnoj praksi, tipična stopa neuspjeha znatno je viša i iznosi 8 %. Razlozi diskrepancije između idealne i tipične učinkovitosti leže u grešci korisnica koje vrlo često preskaču uzimanje tableta ili zaborave započeti s novim pakiranjem u pre-poručenom vremenu. Kod žena koje koriste ultranisko dozirane kombinirane hormon-ske kontraceptive eliminacija estrogena i progestina iz cirkulacije, nakon prestanka korištenja aktivnih tableta, može dovesti do ovulacije, ako se tablete ne počnu koristiti u propisano vrijeme. Skraćenjem dana u kojem se ne koriste aktivne tablete, smanjuje se učestalost ovulacija i mogućnost nastanka neplaniranih trudnoća.

2.2. Smanjenje simptoma povezanih s menstruacijskim ciklusom i nuspojava u pill-free intervalu

Gotovo polovica žena koje prestaju koristiti hormonsku kontracepciju, odustaju od iste zbog javljanja subjektivnih nuspojava. Najčešće nuspojave uključuju nepravilna krvarenja (12 %), mučninu (7 %), zadržavanje tekućine (5 %), promjene raspoloženja (5 %), napetost dojki (4 %) i glavobolje (4 %). Ustanovljeno je da u pill free intervalu uzimanja tableta žene imaju tri puta češće subjektivne tegobe nego u periodu korišten-ja aktivnih tableta. Također, dokazano je da simptomi nestaju u više od 70 % takvih žena ako se produlji vrijeme korištenja aktivnih tableta.

Novije studije također su pokazale da produljeni ciklus korištenja oralnih hormon-skih kontraceptiva smanjuje simptome predmenstrualnog sindroma (PMS) u usporedbi s 21/7 režimom.

Poznato je da veliki broj žena ima neki od oblika predmenstrualnog poremeća-ja koji se definira kao spektar psihičkih, fizičkih simptoma te promjena ponašanja koji se javljaju tijekom luteinske faze menstruacijskog ciklusa i prestaju nekoliko dana nakon početka menstruacije. Njih 50-80% ima fizičke i emocionalne probleme koji bitno ne interferiraju s osobnim, profesionalnim i socijalnim životom (predmenstrual-ni sim ptomi, predmenstrualna molimina), kod 20-25% njih simptomi dovode do sub-optimalne mogućnosti funkcioniranja i interakcije (predmenstrualni sindrom, PMS), dok kod 3-8% žena ovi simptomi vode do značajne nesposobnosti oso bnog, profesionalnog


217

i socijalnog funkcioniranja (predmenstrualni disforični poremećaj – PMDD). Koncept korištenja produljene/kontinuirane kontracepcije kod PMS/PMDD nije nov. Još kasnih 60-ih godina prošlog stoljeća, liječnici su počeli koristiti kontinuiranu primjenu oralnih hormonskih kontraceptiva u ovim medicinskim stanjima. Jednako tako je ustanovlje-no, da prouduljeno korištenje kombinirane hormonske kontracepcije može dobrobitno djelovati i u drugim medicinskim stanjima. Ustanovljeno je da eliminacija menstruacije može umanjiti simptome primarne dismenoreje, te one uzrokovane endometriozom što je dokazano i u novijim studijama. S vremenom, pokazane su i druge indikacije za primjenu produljene kontracepcije. Menstrualne migrene od kojih boluje oko 7 % žena reprodukcijske dobi nastaju zbog pada estrogena u cirkulaciji dva dana prije menstru-acije (kada stari folikul ide u involuciju) i traju nekoliko dana od početka menstruacije (sve dok novi folikul ne počne proizvodnju estradiola). Produljena/kontinuirana prim-jena oralnih hormonskih kontraceptiva učinkovito smanjuje pojavu menstrualnih mi-grena s obzirom na to da prevenira pad estrogena u cirkulaciji. Ovakav režim primjene hormonske kontracepcije može smanjiti pojavu i simptome drugih medicinskih stanja koji se pogoršavaju menstruacijom poput katamenijalne epilepsije, astmatskih napada te Beçhetove bolesti. Korištenjem produljene kontracepcije, odnosno skraćenjem broja dana krvarenja, dodatne dobrobiti postižu se i kod žena s obilnim krvarenjima s posl-jedičnom anemijom te onih s trombocitopenijom.

2.3. Smanjenje razmaka između krvarenja

Osim medicinskih indikacija, u novije vrijeme kao indikacija za propisivanje produ-ljena kontracepcija pojavila se želja žena za manjim brojem krvarenja tijekom godine. U studiji učinjenoj 1996. godine u Nizozemskoj, ustanovljeno je da 77 % u dobi od 15 – 19 godina i 60 % žena u dobi od 25 do 34 godina želi rjeđe menstruirati. U multicentričnoj studiji provedenoj u Kini, Nigeriji, Južnoafričkoj Republici i Škotskoj ustanovljeno je da više od 50 % žena (s izuzetkom Nigerijki) ne želi imati mjesečna krvarenja. Promjenu o stavu žena glede menstruacije pokazuju i studije provedene u SAD-u i Njemačkoj. U američkoj studiji učinjenoj na 491 ženi u dobi od 18 – 49 godina tijekom 2002. godine, 44 % njih odgovorilo je da ne želi uopće menstruirati, a 3 od 10 žena preferira mjese čna krvarenja. Slični su rezultati dobiveni i u studiji učinjenoj na 1195 žena u Njemačkoj, u kojoj je nađeno da 26 – 36 % žena preferira mjesečna krvarenja, dok 37 – 46 % njih ne želi nikada menstruirati.

Poznato je da se u svakodnevnoj praksi eliminacija placebo tableta koristi u sluča-jevima kada se zbog praktičnih razloga treba odgoditi krvarenje (vjenčanja, godišnji odmori, sportska natjecanja).


218

Tablica 1. Indikacije za korištenje produljene kontracepcije

Medicinske indikacije Primarna dismenoreja

Sekundarna dismenoreja (endometrioza)

Menorrhagia (miomi, adenomioza, trombocitopenija)

Izraženi simptomi PMS-a

Katamenijalna epilepsija

Katamenijalna migrena

Želja žene Komfor

Izbjegavanje krvarenja zbog profesionalnih i socijalnih aktivnosti

3. ORALNA KOMBINIRANA HORMONSKA KONTRACEPCIJA SA SKRAĆENIM PILL-FREE INTERVALOM – IZBOR PREPARATA TRENUTNO DOSTUPNIH U REPUBLICI HRVATSKOJ

Oralna kombinirana hormonska kontracepcija sa skraćenim pill-free intervalom trenutačno dostupna u Republici Hrvatskoj uključuje preparate koje sadrže 20-15 μg etinil estradiola (EE), estradiol valerat (E2V) te estradiol kao estrogensku sastavnicu, kao i drospirenon (DRSP), gestoden (GSD), dienogest (DNG) i nomegestrol acetat (NO-MAC) kao progestinsku sastavnicu (Tablica 2).

Tablica 2. Oralni kombinirani hormonski kontraceptivi sa skraćenim pill-free interva-lom trenutačno dostupni u Republici Hrvatskoj

ESTROGEN PROGESTIN REŽIM

20 μg etinil estradiol 3 mg drospirenon (DRSP) 24 aktivne tablete / 4 placebo tablete


219

15 μg etinil estradiol 0.06 mg gestoden (GSD) 24 aktivne tablete / 4 placebo tablete

3 mg estradiol valerat (E2V)/ 2mg E2V+2 mg dienogest (DNG)/2mgE2V+3mgDNG/1mgE2V

26 aktivne tablete / 2 placebo tablete

1.5 mg estradiol 2.5 mg nomegestrol acetat (NOMAC)

24 aktivne tablete / 4 placebo tablete

Kliničke su studije pokazale da je oralni kombinirani hormonski kontraceptiv koji sadrži 20 μg etinil estradiola i 3 mg drospirenona u režimu 24/4 učinkovit glede su-presije ovulacije, pokazuje antiandrogeni i antimineralokortikoidni učinak te ima do-brobitni profil glede utjecaja na krvni tlak, tjelesnu težinu, toleranciju glukoze, profil lipida, te akne, hirzutizam i seboreju. Zbog svog dokazanog antiandrogenog učinka, kontraceptiv ovog sastava i režima odobren je od strane Američke agencije za hranu i lijekove (engl. Food and Drug administration, FDA) za liječenje umjerenih akni vulgaris kod žena koje žele kontracepciju.

Dodatno, rezultati randomiziranih studija doveli su do odobravanje preparata koji sadrži 20 μg etinil estradiola i 3 mg drospirenona u režimu 24/4 od strane FDA-a za liječenje emocionalnih i fizičkih simptoma povezanih s PMDD-om.

Ultranisko dozirani kombinirani hormonski kontraceptiv koji sadrži 15 μg etinil estradiola i 0.06 mg gestodena primijenjen po režimu 24/4 najniže je dozirani oralni kontraceptiv koji je dostupan u Republici Hrvatskoj. Ova kombinacija predstavlja sma-njenje dnevne doze etinil estradiola za 25 %, odnosno gestodena za 20 % u odnosu na oralne hormonske kontraceptive koji sadrže dozu EE-a od 20 μg. Poznato je da sma-njenje doze estrogena može negativno utjecati na kontrolu ciklusa. U prospe ktivnoj otvorenoj nekomparacijskoj studiji pokazano je da kontraceptiv ovog sastava i režima dovodi do znatno kraćeg očekivanog trajanja krvarenja, kao i slabijeg intenziteta krva-renja u odnosu na primjenu 20 μg etinil estradiola i 0.15 mg desogestrela primijenjenih po režimu 21/7. Učestalost probojnih krvarenja i/ili točkastih krvarenja viša je prilikom primjene preparata koji sadrži 15 μg etinil estradiola i 0.06 mg gestodena. Proboj-na krvarenja uglavnom se javljaju u prvom mjesecu korištenja, a potom se njihova učestalost progresivno smanjuje do šestog mjeseca korištenja.

Učestalost nuspojava u vidu mastodinije, mučnine i povraćanja znatno je niža u ispitanica koje koriste 15 μg etinil estradiola i 0.06 mg gestodena u odnosu na one koje koriste 20 μg etinil estradiola i 0.15 mg desogestrela.

Godine 2009. u Europi je postao dostupan prvi oralni kontraceptiv koji sadrži prirod-ni estrogen (estradiol valerat, E2V). U ovom preparatu E2V kombiniran je s progestinom


220

dienogestom (DNG) u jedinstveni dinamični 4-fazični režim kojim se najsličnije moguće pokušalo imitirati prirodni ciklus. Upravo je dinamični estrogen step-down i gestagen step-up režim, proveden kroz 26 dana, omogućio dobru kontrolu ciklusa. Kontinuirana primjena hormona kroz 26 dana, s minimalnim padom estrogena na kraju ciklusa omo-gućava stabilne vrijednosti estrogena u cirkulaciji što rezultira eliminacijom predmen-strualnih simptoma, glavobolje i dismenoreje. Oko 20 % žena uz ovaj preparat nema prijelomna krvarenja. Trajanje i intenzitet planiranog prijelomnog krvarenja niži je u odnosu na tradicionalne kontraceptive, dok je učestalost i intenzitet intracikličkih krva-renja slična tradicionalnim kontraceptivima. Međutim, primjena različitih doza steroida tijekom 4-fazičnog režima primjene, s druge strane, ima negativnost, što zahtijeva relativno komplicirani postupak u slučaju pogrešnog uzimanja – preskakanja tableta. Tableta s E2V/DNG ima odobrenje za dvije indikacije: oralni kontraceptiv i liječenje menoragije i/ili hipermenoreje bez organskog uzroka kod žena koje žele kontracepciju.

U novije vrijeme napravljen je i kombinirani kontraceptiv koji sadrži 17-β estradiol 1.5 mg u kombinaciji s nomegestrol acetatom (NOMAC) u dozi od 2.5 mg primijenjen po režimu 24/4. NOMAC je prvi progestin koji je zbog specifičnog farmakokinetičkog profila omogućio monofazičnu primjenu s E2. Postupak eliminacije NOMAC-a duži je u odnosu na ostale progestine koji se koriste u sklopu hormonske kontracepcije i iznosi 45 – 50 sati što omogućava dobru stabilnost endometrija i bolje zadržavan-je kontracepcijske djelotvornosti u slučaju propuštanja tableta. Profil krvarenja uz E2/NOMAC karakteriziran je s manje dana krvarenja – spottinga, manjom obilno-sti krvarenja, većom učestalosti amenoreja, te sličnom incidencijom probojnih, ne-planiranih krvarenja u komparaciji s primjenom kontraceptiva koji sadrži 30 μg EE/3 mg drospirenona (DRSP). U studiji koja je uspoređivala pojavnost predmenstrualnih i menstrualnih simptoma u korisnica E2/NOMAC i 30 µg EE/DRSP pokazala je da žene koje koriste E2/NOMAC imaju statistički značajnije smanjenje bolnosti, zadrža-vanja tekućine, negativnih afektivnih učinaka (anksioznost, promjene raspoloženja, iritabilnost), slabosti koncentracije i promjena ponašanja (radni učinak, izbjegavanje socijalnih kontakata) u odnosu na korisnice EE/DRSP-a. S druge strane, u korisnica E2/NOMAC-a zabilježen je negativan utjecaj na urednost, količinu energije i uzbuđenje, što u korisnica EE/DRSP-a nije primijećeno.


221

4. PRODULJENA ORALNA KOMBINIRANA HORMONSKA KONTRACEPCIJA – IZBOR PREPARATA TRENUTNO DOSTUPNIH U REPUBLICI HRVATSKOJ

Kombinirani oralni hormonski monofazični kontraceptivi čitav se niz godina off-la-bel koriste kao produljena kontracepcija. U tu svrhu obično su se preporučivali kon-traceptivi sa snažnim progestinom koji bi se uzimali tako da se primjenjuje 21 aktivna tableta iz jednog pakiranja, te bi se onda umjesto sedmodnevne pauze ili placebo tableta nastavilo s uzimanjem aktivnih tableta iz novog pakiranja. Aktivne tablete bi se uzimale sve dok se ne počne javljati krvarenje koje žena ne može tolerirati. Tada bi se zaustavilo uzimanje tableta na 2 – 4 dana da bi se omogućila stabilizacija endometrija. Negativna strana takvog korištenja konvencionalnih kontraceptiva je da žena dodatno potroši 4 kutije tableta godišnje što nije zanemariv financijski trošak.

Jedini produljeni oralni kombinirani hormonski kontraceptiv koji je odobren od Eu-ropske regulatorne agencije za lijekove (engl. European Medicines Agency – EMA) je monofazični preparat koji se sastoji od 84 tablete sastavljene od 30 µg etinil estradiola i 150 µg levonorgestrela (LNG) te 7 tableta 10 µg etinil estradiola. Uvođenje primjene 10 µg etinil estradiola u zadnjih 7 dana 84-dnevnog ciklusa omogućilo je smanjenje učestalosti neplaniranih krvarenja i spottinga te izraženiju supresiju ovulacije, kao i smanjenje subjektivnih nuspojava uzrokovanih povlačenjem hormona iz cirkulacije. Uz ovaj pripravak prijelomno krvarenje događa se četiri puta godišnje (u vrijeme uzimanja tableta koje sadrže 10 µg etinil estradiol) s obzirom na to da u to vrijeme izostaje pot-pora endometrija od strane progestinske sastavnice.

Učinkovitost ovog kontraceptiva u smislu prevencije nastanka neplanirane trud-noća usporedna je s oralnim kombiniranim kontraceptivima koji sadrže standardnu dozu estrogena i primjenjuju se po 21/7 režimu. Nakon prvog ciklusa korištenja ovog kontraceptiva, žene planirano krvare u prosjeku 3 dana, dok sljedeće cikluse prosječ-no planirano krvare 1 dan uz dodatan dan spottinga. Neplanirana krvarenje događaju se rijetko, prosječno svega 0,3 dana u mjesecu, što je usporedivo s tradicionalnim režimom (21/7) primjene hormonskih kontraceptiva.

Pri razmatranju sigurnosti produljene kontracepcije vrlo se često postavlja pitanje ugrožava li dodatna primjena 10 μg neoponiranog etinil estradiola svaka tri mjeseca sigurnost korisnica. Studija koja je istraživala koncentraciju i potencijalnu akumulaciju


222

etinil estradiola i levonorgestrela primijenjenih kroz 84 dana uz 7 dana etinil estradio-la, pokazala je da su koncentracije u plazmi LNG-a nakon 84. dana i EE-a nakon 84. i 91. dana usporedive s koncentracijama uočenim nakon 21. dana primjene. Nappi i suradnici su u prospektivnoj randomiziranoj studiji uspoređivali utjecaj produljene kontracepcije od 91 dan (30 μg EE/150 μg LNG kroz 84 dana, uz 7 dana 10 μg EE-a s dva tradicionalna 21/7 režima (30 μg EE/150 μg LNG i 30 μg EE/ 150 μg DSG) na parametre hemostaze. Primjena svakog od triju ispitivanih hormonskih kontraceptiva dovela je do porasta vrijednosti protrombinskog fragmenta 1 + 2 (F1 + 2) tijekom šestomjesečnog istraživanja. Promjene u odnosu na bazične vrijednosti u skupini 1 i skupini 2 (preparati s LNG-om) bile su umjerene i međusobno komparabilne za razliku od primjene preparata s DNG-om čija je primjena rezultirala značajnim promjenama. Porast vrijednosti D-dimera, faktora VII i APC rezistencije bila je značajno viša u odno-su na primjenu preparata koji su sadržavali LNG. Vrijednosti slobodnog i ukupnog pro-teina S bile su značajno smanjene uz primjenu DSG/EE-a u odnosu na oba preparata s LNG-om. Sigurnost endometrija uz primjenu produljenog režima od 91 dan (150 μg LNG/30 μg EE kroz 84 dana, uz 7 dana 10 μg EE-a) dokazana je u studiji Andersona i suradnika. Biopsijom endometrija nije nađena niti jedna hiperplazija endometrija.

Zaključno se može reći da mjesečna krvarenja uz primjenu hormonske kontracep-cije nisu nužna, niti medicinski opravdana. Primjena produljenog režima hormonske kontracepcije siguran je i učinkovit način sprečavanja nastanka neplaniranih trudnoća kod žena koje nemaju kontraindikaciju za hormonsku kontracepciju. Rizici korištenja produljenog režima primjene hormonske kontracepcije jednaki su rizicima uz korišten-je tradicionalnog režima primjene po shemi 21/7. Produljeni režim primjene je pogodan za žene s posebnim medicinskim stanjima koje nemaju kontraindikaciju, a žele kon-tracepciju poput endometrioze, izraženog PMS, dismenoreje, katamenijalne migrene i epilepsije te onih s menoragijama kao i onih koji imaju izražene nuspojave u pill-free intervalu pri korištenju tradicionalnih kontraceptiva. Pogodan je i za žene koje žele izbjeći mjesečna krvarenja s obzirom da uz ovakve preparate krvarenja nastupaju 4 puta godišnje. Korisnice produljenog režima oralnih hormonskih kontraceptiva treba savjetovati o mogućem povećanom javljanju spottinga i nepredviđenih krvarenja tije-kom prvog ciklusa korištenja.

Uvođenje produljenog režima oralne hormonske kontracepcije kao i onog sa skraćenim pill-free intervalom predstavlja značajan napredak u omogućavanju indivi-dualnog odabira hormonskih kontraceptiva.


223

5. LITERATURA

1. Ahrendt HJ, Makalova D, Parke S. Bleeding pattern and cycle control with an estra-diol-based oral contraceptive: a seven-cycle, randomized comparative trial of estradiol valerate/dienogest and ethynlestradiol/levonorgestrel. Contraception 2009;80:436-444.

2. Anderson FD, Feldman R, Reape KZ. Endometrial effects of a 91-day extended- regimen oral contraceptive with low-dose estrogen in place of placebo. Contraception 2008;77:91–6.

3. Anderson FD, Gibbons W, Portman D. Safety and efficacy of an extended-regi-men oral contraceptive utilizing continuous low-dose ethinyl estradiol. Contraception 2006;73(3):229–234.

4. Anonimus. Cycle control, safety and efficacy of a 24-day regimen of gestodene 60 microg/ ethinylestradiol 15 microg and a 21-day regimen of desogestrel 150 microg/ethinylestradiol 20 microg. Eur J Contracept Reprod Health Care 1999;4 Suppl 2:17-25.

5. Archer DF. Menstrual-cycle-related symptoms: a review of the rationale for con-tinuous use of oral contraceptives. Contraception 2006;74:359–66.

6. Association of Reproductive Health Professionals. Choosing when to menstruate: the role of extended contraception. National Survey. Harris Poll, June 14–17 and July 18–22, 2002 [online]. Dostupno na: URL: http://www.arhp.org/healthcareproviders/visitingfacultyprograms/extended/nationalsurvey.cfm (zadnji pristup 1.4.2017).

7. Boyle CA. Management of menstrual migraine. Neurology 1999; 53 (4 Suppl. 1): S14-8.

8. den Tonkelaar I, Oddens BJ. Preferred frequency and characteristics of menstrual bleeding in relation to reproductive status, oral contraceptive use, and hormone re-placement therapy use. Contraception 1999;59(6):357-62.

9. DiLiberti CE, O’Leary CM, Hendy CH, Waters DH, Margolis MB. Steady-state phar-macokinetics of an extended-regimen oral contraceptive with continuous estrogen. Contraception 2011;83:55–61.

10. Glasier AF, Smith KB, van der Spuy ZM. Amenorrhea associated with contracep-tion: an international study on acceptability. Contraception 2003;67(1):1-8.


224

11. Kistner RW. Current status of the hormonal treatment of endometriosis. Clin Ob-stet Gynecol 1966;9(2):271-92.

12. Link K, Barnhart K. The clinical rationale for menses-free contraception. Journal of Women’s Health 2007;16(8);1171-1180.

13. Mansour D, Westhoff C, Kher U, Korver T. Pooled analysis of two randomized, open-label studies comparing the effects of nomegestrol acetate/17β-estradiol and drospirenone/ethinyl estradiol on bleeding patterns in healthy women. Contraception 2017;95(4):390-397.

14. Martin-Johnston MK, Okoji OY, Armstrong A. Therapeutic amenorrhea in patients at risk for thrombocytopenia. Obstet Gynecol Surv 2008;63:395–402.

15. Nappi RE, Paoletti AM, Volpe A, Chiovato L, Howard B, Weiss H, Ricciotti N. Multi-national, multicentre, randomised, open-label study evaluating the impact of a 91-day extended regimen combined oral contraceptive, compared with two 28-day traditional combined oral contraceptives, on haemostatic parameters in healthy women. Eur J Contracep Reprod Health Care 2014;19:285–294.

16. Pearlstein TB, Bachmann GA, Zacur HA, Yonkers KA. Treatment of premenstrual dysphoric disorder with a new drospirenone- containing oral contraceptive formula-tion. Contraception 2005;72(6),414–421.

17. Pincus, G. Control of fertility. NewYork and London: Academic Press; 1965. str. 219.

18. Steinauer J, Autry AM. Extended cycle combined hormonal contraception. Obstet Gynecol Clin North Am 2007;34:43–55.

19. Sulak PJ, Cressman BE, Waldrop E, Holleman S, Kuehl TJ. Extending the duration of active oral contraceptive pills to manage hormone withdrawal symptoms. Obstet Gynecol. 1997;89(2):179–183.

20. Sulak PJ, Scow RD, Preece C. Hormone withdrawal symptoms in oral contracep-tive users. Obstet Gynecol 2000;95(2):261-6.

21. Vercellini P, Frontino G, De Giorgi O, Pietropaolo G, Pasin R, Crosignani PG. Contin-uous use of an oral contraceptive for endometriosis associated, recurrent dysmenor-rhea that does not respond to a cyclic pill regimen. Fertil Steril 2003;80(3):560–563.).

22. Wiegratz I, Hommel HH, Zimmermann T. Attitude of German women and gynecol-ogists towards long-cycle treatment with oral contraceptives. Contraception 2004;69 (1):37-42.


225

23. Witjes H, Creinin MD, Sundström-Poromaa I, Martin Nguyen A, Korver T.Compar-ative analysis of the effects of nomegestrol acetate/17 β-estradiol and drospirenone/ethinylestradiol on premenstrual and menstrual symptoms and dysmenorrhea. Eur J Contracept Reprod Health Care 2015;20(4):296-307.

24. Yonkers KA, Brown C, Pearlstein TB, Foegh M, Sampson-Landers C, Rapkin A. Efficacy of a new low-dose oral contraceptive with drospirenone in premenstrual dys-phoric disorder. Obstet Gynecol 2005;106(3):492–501.


226

227

INDIVIDUALNI ODABIR HORMONSKE

KONTRACEPCIJE

Prof. dr. Dinka Pavičić Baldani, dr. med.




228

1. UVOD

Od uvođenja hormonske kontracepcije na tržište dogodile su se značajne promjene. Smanjila se doza etinil estradiola, uveden je prirodan 17β estradiol kao estrogenska sastavnica u kombiniranoj kontracepciji. Povećao se izbor progestina s prvotnih 2 na > 15. Trajanje primjene aktivnih tableta produljilo se s originalnih 21/7 na 24/4, 84/7, odnosno 365 dana. Uvedeni su novi načini primjene: transdermalni naljepci, vaginalni prstenovi, intrauterini sustav (IUS), implantati i injekcijska kontracepcija. Sniženje doze estrogena, kao i izbor različitih progestina smanjilo je učestalost rizika i nuspojava, što zajedno s većim izborom načina i režima primjene omogućuje liječnicima individualan odabir hormonske kontracepcije. Dokazano je da u zemljama koje imaju jednostavan pristup i velik izbor različitih hormonskih kontracepcijskih pripravaka postoji visoka učestalost korištenja istih. U zemljama gdje postoji niska stopa korištenja hormonske kontracepcije te ujedno visoka stopa odustajanja zbog neutemeljenog straha od mo-gućih nuspojava, individualni odabir hormonske kontracepcije predstavlja imperativ.

Žene često traže savjet liječnika u odabiru hormonskog kontraceptiva koji za-dovoljava njene individualne potrebe i smatraju ga odgovornim za greške u procjeni i nastanku neželjenih pojava. Izbor prikladnog hormonskog kontraceptiva ovisi o profilu metode kontracepcije te profilu korisnice. Profil korisnica koji je nužno analizirati prije individualnog odabira metode kontracepcije uključuje subjektivne želje korisnice kao i objektivne parametre poput osobne i obiteljske anamneze, dobi, indeksa tjelesne mase (ITM), iskustva s prethodno korištenom hormonskom kontracepcijom te načina spol-nog ponašanja. Analiza fizičkih i psiholoških simptoma povezanih s menstruacijskim ciklusom koji utječu na kvalitetu života poput obilnosti krvarenja, promjena ponašanja i tjelesnog izgleda također su bitni čimbenici koji determiniraju odabir metode kontra-cepcije.


229

2. PROFIL KOMBINIRANIH HORMONSKIH KONTRACEPTIVA

2.1. Estrogenska sastavnica

2.1.1. Etinil estradiol (EE)

Gotovo svi današnji preparati za oralnu hormonsku kontracepciju u svom sastavu imaju sintetski estrogen, etinil estradiol (EE). Doza EE-a primijenjenog u sklopu kom-binirane hormonske kontracepcije (KHK) smanjivala se tijekom vremena otkada su ovi preparati došli na tržište. Preparata koji sadrže visoku dozu ≥ 50 µg EE-a danas na tržištu gotovo da više nema. Gotovo svi preparati koji se danas koriste sadrže nisku dozu EE-a, od 35, 30, 20, 15 i 10 µg EE-a. Preparati koji sadrže ≤ 20 µg EE-a nazivaju se ultranisko doziranim. Smanjenje doze EE-a ispod 10 µg u KHK-u smatra se da se neće dogoditi zbog velike vjerojatnosti nastanka probojnih krvarenja i hipomenoreja. Smanjenje doze EE-a omogućila je dostupnost progestina sa snažnim antigonadotrop-nim učinkom koji su osigurali izraženu supresiju ovarijske aktivnosti čak i pri primjeni steroida u ultraniskim dozama. Kontracepcijska učinkovitost kombiniranih oralnih kon-traceptiva s 20 i 15 µg, mjerena Pearl indexom, komparabilna je s onima koji sadrže 30 µg EE i iznosi 0.07-0.88 (0.06 – 0.88).

Glavni razlog sniženja doze EE-a primijenjenog u sklopu KHK-a bilo je smanjenje rizika nastanka venske trombembolije (VTE) kao i subjektivnih nuspojava koji se pove-zuju s estrogenskom sastavnicom. Dokazan je obrnuto proporcionalan odnos između doze EE-a i rizika nastanka VTE-a. Nekoliko je studija, koje su istraživale razlike u riziku nastanka VTE-a između različitih preparata, došlo do zaključka da riziku dopri-nosi i progestinska sastavnica. Nekoliko je epidemioloških studija, baziranih na na-cionalnim registrima došlo do zaključka da KHK koji sadrže desogestrel (DSG), gesto-den (GSD), drospirenon (DRSP) i ciproteron acetat (CPA) imaju povišen rizik (RR 1.6 – 2.4) nastan ka VTE-a u odnosu na one kontraceptive koji sadrže levonorgestrel (LNG). S druge strane, velike kohortne studije nisu našle razliku u riziku nastanka VTE-a ovisnog o vrsti progestina. Upravo zbog navedenih kontroverzi, Europsko društvo za kontrace pciju i reprodukcijsko zdravlje (ESCRH) dalo je izjavu u kojoj se navodi da mnogi čimbenici poput dobi, trajanja korištenja, tjelesne težine i obiteljske anamneze doprinose riziku nastanka VTE-a, što čini epidemiološke studije sklone pristranostima i zabunama. Stoga zaključci epidemioloških studija, sve dok se ne učine kliničke dobro dizajnirane studije, ne mogu biti platforma za stvaranje kliničkih smjernica.


230

Čini se da ultranisko dozirani preparati imaju manju učestalost subjektivnih nuspo-java koji se povezuju s estrogenskom sastavnicom: napetost grudi, mučnina i zadrža-vanje tekućine. Osim navedenih prednosti, postoje i potencijalni nedostaci ultranisko dozirane hormonske kontracepcije. Jedan od potencijalnih nedostataka ultranisko do-ziranih kontraceptiva jest i promjena u načinu krvarenja. Točkasta (engl. spotting) i nepravilna krvarenja češći su u prvim mjesecima korištenja, potom nestaju ili se sma-njuju. U korisnica ultranisko doziranih preparata koji sadrže slabije potentne progestine može se javiti krvarenje pri uzimanju tableta pri kraju pakiranja, hipermenoreja, a kod onih koje sadrže vrlo potentne progestine – amenoreja. Dodatno, niske vrijednosti estrogena mogu dovesti do suhoće rodnice i dispareunije te manje stimulacije porasta globulina koji veže spolne hormone (engl. sex hormone binding globulin, SHBG), što može biti potencijalni nedostatak u liječenju akni i hirzutizma. Uz korištenje ultraniskih doza EE-a, mogu prevladavati znaci dominacije progesterona kao što su umor, letargi-ja, depresija, smanjenje libida, povećanje apetita, dobivanje na težini, vaginitis uzroko-van kandidom, regresija dojki, hipomenoreja, gubitak kose difuznog tipa, a androgeni progestini mogu uzrokovati akne, mašćenje kose i hirzutizam.

Izbor između oralnih kontraceptiva koji sadrže 30 ili 20 µg EE bazira se na kliničkim znacima i anamnezi žene (Slika 1). Ultranisko dozirane preparate preporučuje se primije niti kod žena koje imaju povišene kardiovaskularne rizike koji ne predstavlja-ju kontraindikaciju za korištenje kombiniranih hormonskih preparata, poput onih koje puše, koje imaju umjerenu dobro kontroliranu hipertenziju te onima s dijabetesom bez vaskularnih komplikacija. Također su prikladne i za adolescentice s obzirom na to da su one osjetljivije i teže podnose nuspojave povezane s estrogenima. Pogodne su i za većinu žena u perimenopauzi s obzirom na njihove, zbog dobi, povećane kardiome-taboličke rizike. Ultranisko dozirani hormonski preparati prikladni su i za žene koje i u prirodnom menstruacijskom ciklusu imaju simptome viška estrogena poput masto-dinije i mučnine. Kandidati za primjenu ultranisko doziranih preparata su i žene koje imaju nuspojave za vrijeme uzimanja aktivnih tableta od 30 µg EE-a, a povezuju se s estrogenskom sastavnicom (mučnina, napetost dojki, retencija tekućine, glavobolja). Žene koje navedene nuspojave imaju u vrijeme pill free intervala kandidati su za pro-duljenu ili kontinuiranu primjenu.


231

Rjeđe nuspojave koje se povezuju s estrogenimau odnosu na EE 30-35 μg

MANJA stimulacijaSHBG, angiotenzinogena,parametara hemostaze

MANJI KARDIOVASKULARAN RIZIK u odnosu na EE 30-35 μg

ČEŠĆE nuspojave vezane za estrogenski manjak

Amamenoreja, hipomenoreja, spotting 1-9 dc, vazomotorne

tegobe, nervoza, suhoća rodnice, dispareunija, monilijske infekcije

ČEŠĆE nuspojave vezane zaprogesteronski višak

u odnosu na EE 30-35 μgpovećanje apetita, akne,

depresija, pruritus

ŽENE SA MASTODINIJOM MUČINOM ZADRŽAVANJEM

TEKUĆINE PRED MENSTRUACIJUADOLESCENTI

POVEĆAN ITMPOVEĆAN KARDIOVASKULARAN

RIZIK PERIMENOPAUZALNEŽENE BEZ SIMPTOMA

ESTROGENSKOG MANJKA

NE ZA ŽENE S:NISKIM ITM

PERIMENOPAUZALNE ŽENE SASIMPTOMIMA ESTROGENSKOG

MANJKA

NE ZA ŽENE S: NISKIM ITMPERIMENOPAUZALNE ŽENE BEZ

KVR SA SIMPTOMIMAESTROGENSKOG MANJKA

ETINIL ESTRADIOL15-20 μg

Izraženija stimulacija endometrija u odnosu na

EE 15-20 μg

Veća koncentracijaE2 u cirkulaciji u odnosu na

EE 15-20 μg

Rjeđe nuspojave vezane zamanjak estrogena

u odnosu na EE 15-20μg

Veća stimulacijaSHBG, angiotenzinogena,

parametara hemostaze Veći rizik VTE u odnosu na EE 15-20 μg

ŽENE SA OSKUDNIMILI OBILNIM

MENSTRUACIJAMA

NIZAK ITM ADOLESCENTI U 1-2POSTMENARHALNE GODINE BEZ

DOKAZANIH OVULACIJAPERIMENOPAUZALNE ŽENE BEZ KVR SA SIMPTOMIMA ESTROGENSKOG MANJKA

ŽENE SA SIMPTOMIMA ESTROGENSKOG MANJKA UZ

EE 15-20 μg

NE ZA ŽENE S:POVIŠENIM ITM

POVIŠENIM KARDIOVASKULARNIMRIZICIMA

ETINILESTRADIOL15-20 μg

Slika 1. Izbor kombiniranih hormonskih kontraceptiva ovisno o dozi etinil estradiola

EE – etinil estradol, KVR – kardiovaskularni rizik, ITM - indeks tjelesne mase; VTE – venske tromboembolije; SHBG – protein koji veže spolne hormone

2.1.2. Prirodni estrogen

S obzirom na to da je poznato da prirodni estradiol (17-β estradiol, E2) ima kontra-cepcijski potencijal, te vjerojatno sigurniji kardiovaskularni profil u odnosu na EE, či-tav je niz godina neuspješno pokušavano koristiti prirodni estradiol u kontracepcijske svrhe. Razlozi neuspješnih pokušaja leže u činjenici da se E2 nedovoljno apsorbira


232

ako se primijeni oralnim putem što je rezultiralo slabom kontrolom ciklusa i visokom učestalosti nepravilnih krvarenja. Danas na tržištu postoje dva kombinirana oralna kontraceptiva koje sadrže estradiol: estradiol valerat (E2V) u kombinaciji s progestinom dienogestom (DNG) primijenjen u dinamičnom 4-fazičnom estrogen step-down, pro-gestin step-up, 26 dnevnom režimu (3 mg E2V/2 dana; 2 mg E2V + 2 mg DNG/5 dana; 2 mg E2V + 3 mg DNG/7 dana; 1 mg E2V/2 dana i placebo 2 dana), te onaj koji sadrži 17-β estradiol 1.5 mg u kombinaciji s nomegestrol acetatom (NOMAC) u dozi od 2.5 mg primijenjen u monofazičnom režimu.

Čini se da primjena estradiola ima bolji kardiovaskularni profil jer estradiol manje stimuliru sintezu proteina jetre što se klinički očituje smanjenom stimulacijom SHBG-a, anginotenzinogena i hemostatskih parametara. Promjene prokoagulantnih parametara manje su izražene s primjenom estradiola čak i odnosu na kontraceptive koji sadrže levonorgestrel, za kojeg neke epidemiološke studije ukazuju da imaju najmanje rizika nastanka VTE. Ta spoznaja može biti poglavito privlačna za žene starije reprodukcijske dobi kao i za one s povećanim kardiovaskularnim rizicima koji ne predstavljaju kon-traindikaciju za hormonsku kontracepciju. Međutim, bio bi nepravedno pozicionirati kontraceptive s estradiolom samo za starije žene i one s rizicima, jer i mlađe žene zaslužuju primjenu kontraceptiva s dobrim metaboličkim profilom. Iako se metabolički profil kontraceptiva s estradiolom čini sigurnijim od kontraceptiva koji sadrže EE, dok, kada se isto ne dokaže u dugotrajnim dobro dizajniranim studijama, kontraindikacije za korištenje preparata s prirodnim estradiolom, iste su kao i za drugu oralnu kom-biniranu hormonsku kontracepciju. Dokazano je da kontraceptivi s EE-om rade bolju stabilizaciju endometrija u odnosu na one koje sadrže prirodni estradiol, imaju bolju kontrolu ciklusa s manje intracikličkih krvarenja i amenoreje, stoga su pogodni za žene koje ne toleriraju teoretsku pojavu amenoreje ili spottinga (Slika 2).


233

MANJA SINTEZA HEPATALNIH PROTEINA: SHBG, angiotenzinogena,

parametara hemostaze MANJI KARDIOVASKULARNI RIZIK???

BOLJA STIMULACIJA VAGINALNOG EPITELA

STARIJA REPRODUKCIJSKA DOBPOVEĆANI KARDIOVASKULARNI

RIZICI KOJI NE PREDSTAVLJAJUKONTRAINDIKACIJU ZA OHK

SUHOĆA RODNICEUČESTALA KANDIDIJAZA UZ OHK

ESTRADIOLE2V

17βE2

BOLJA KONTROLA KRVARENJAManje intracikličkih krvarenja i

amenoreja

POGODNO ZA ŽENEKOJE NE TOLERIRAJU

AMENOREJU I SPOTTING

ETINILESTRADIOLSvi ostali

kombiniraniOHK

Slika 2. Usporedba kombiniranih hormonskih kontraceptiva

koji sadrže estradiol (E2V i 17βE2) i etinil estradiol (EE)

E2V – estradol valerat, 17βE2 – estradiol; SHBG – globulin koji veže spolne hormone; OHK – oralna hormonska kontracepcija

2.2. Progestinska sastavnica

Sintetski progestini koji se upotrebljavaju u sastavu pripravaka za oralnu kontra-cepciju izvedeni su iz testosterona (derivati 19-nortestosterona), progesterona (deriva-ti 17-OH progesterona i 19-norprogesterona) ili spironolaktona. Progestine bi trebalo klasificirati prema strukturi i bazičnoj farmakologiji, a ne prema vremenu izlaska na tržište (prva, druga, treća i četvrta generacija). Svjetska zdravstvena organizacija ne priznaje klasifikaciju progestina prema generacijama (Slika 3).

DERIVATI TESTOSTERONA DERIVATI PROGESTERONA DERIVATI SPIRONOLAKTONA

PROGESTINI

GestodenDesogestrelNorgestimat

Ciproteronacetat

Klormadinon acetat

DrospirenonPregnani Norpregnani1. generacija

noretisteron

2. generacija

LevonorgestrelNorgestrel

3. generacija

Dienogest Nomegestrol

acetat

Slika 3. Klasifikacija progestina


234

Učinak progestina, ovisi o njihovoj interakciji sa steroidnim receptorima (Slika 4).

AFINITET VEZANJA PROGESTINA ZA RECEPTORE

levonorgestrel

norgestimat

desogestrel

gestoden

CPA

CMA

drospirenon

dienogest

NOMAC

androgenaaktivnost

antiandrogenaaktivnost

antimineralokortikoidnaaktivnost

glukokortikoidnaaktivnost

+

(+)

(+)

(+)

-

-

-

-

-

-

-

-

-

+

+

+

+

(+)

-

-

-

(+)

-

-

+

-

-

-

-

-

-

(+)

-

-

-

-

Slika 4. Afinitet vezanja progestina za različite sterodine receptore

CPA – ciproteron acetat; CMA – klormadinon acetat; NOMAC – nomegestrol acetat

Ako imaju afinitet vezanja za androgene receptore, progestini mogu uzrokovati nastanak akni i specifičan učinak na lipoproteine. Levonorgestrel (LNG) ima zadržanu androgenu aktivnost, dok gestoden (GSD), dienogest (DNG) i norgestimat (NSG) imaju zanemarivu androgenu aktivnost. Progestini s tendencijom vezanja za glukokortikoidni receptor, kao što je ciproteron acetat (CPA) mogu uzrokovati zadržavanje vode i soli te osjećaj nadutosti. Suprotno, progestini s tendencijom blokiranja mineralokortikoidnog receptora, kao što je drospirenon (DRSP) i djelomično gestoden (GSD), smanjuju aku-mulaciju tekućine i ne utječu na tjelesnu težinu. Progestini s antiandrogenim učinkom mogu se kompetitivno vezati za androgeni receptor ili vezanjem za enzim 5α reduktazu interferirati s konverzijom testosterona u njegov aktivni metabolit dihidrotestosteron (DHT). Takvi su ciproteron acetat (CPA), klormadion acetat (CMA), dienogest (DNG) i drospirenon (DRSP).

2.3. Način i režim primjene kombiniranih hormonskih kontraceptiva

Kombinirana hormonska kontracepcija može biti primijenjena u vidu tableta, na-ljepaka i prstena. Većina oralnih kombiniranih hormonskih kontraceptiva primjenjuje se po režimu – 21 aktivna tableta + 7 dana pauze ili placeba (21/7). Sa svrhom izbje-gavanja nuspojava koji se mogu javiti u pill-free intervalu te bolje supresije hipotala-mo-hipofizne osovine, osmišljeni su preparati sa skraćenim pill-free intervalom - 24


235

aktivne tablete + 4 dana placeba (24/4) ili 26 aktivne tablete + 2 dana placeba (26/2). Iz istog razloga napravljen je produljen režim (u kojem se aktivne tablete koriste više od 28 dana, uglavnom 84 aktivne tablete/4 dana placeba) te kontinuirani režim (primje na 365 aktivnih tablete). Sa svrhom izbjegavanja potrebe za svakodnevnim uzimanjem tableta, a time i poboljšanjem suradljivosti, uvedeni su novi načini primjene poput transdermalnih naljepaka i intravaginalnih prstenova. Naljepci se koriste 1 puta tje-dno kroz ukupno 3 tjedna nakon čega slijedi sedmodnevna pauza u korištenju, dok se intravaginalni prstenovi postavljaju prvi dan menstruacije, ostaju unutar vagine kroz 3 tjedna, da bi potom tijekom 7 dnevne pauze u korištenju nastupilo mjesečno krvarenje. Bez obzira na način i režim primjene, kontracepcijski učinak i rizici svih kombiniranih hormonskih kontraceptiva smatraju se istim.

3. PROFIL KORISNICA

Kada se anamnezom utvrdi da korisnica nije u povišenom riziku nastanka bole-sti koje predstavljaju kontraindikaciju za korištenje kontracepcije nije potrebna daljnja obrada niti primjena laboratorijskih testova. U manjem broju žena, kliničar predlaže proširenu obradu u kojoj će se determinanti rizici prepoznati anamnezom. Svakoj se ženi mora utvrditi dob, tjelesna težina, odnosno indeks tjelesne mase (ITM), krvni tlak, eventualni znaci hiperandrogenizma te dobiti uvid u karakteristike menstruacij-skog ciklusa, kao i u njeno subjektivno osjećanje za vrijeme istog.

3.1. Dob korisnice

Dvije su skupine žena kod kojih uglavnom započinjemo hormonsku kontracepciju primjenom ultranisko doziranih preparata: adolescentice i žene starije od 35 godina koje ne puše i nemaju kardiovaskularnih rizika. Razlozi zbog čega se adolescentica-ma preporučuje ultranisko dozirana kontracepcija leži u činjenici da su adolescentice osjetljivije i teže podnose nuspojave od starijih žena, osim toga nisu prošle prirodan probir za nasljedne trombofilije kroz trudnoću kao starije žene. Za žene starije od 35 godina upravo zbog dobno povezanog povišenja rizika nastanka kardiovaskularnih bolesti predlažu se ultranisko dozirani kontraceptivi. Ženama navedene dobne skupine, zbog potencijalno većeg kardiometaboličkog rizika mogu se savjetovati i kontraceptivi s prirodnim estradiolom. Žene starije od 35 godina koje puše ne smiju uzimati oral-nu hormonsku kontracepciju. Za njih se savjetuje korištenje oralnih kontraceptiva s


236

progesteronom (engl. progestin only pill, POP, „mini pilule“), intrauterinog sustava s levnorgestrelom (IUS-LNG) ili bakreni maternični uložak. Unatoč činjenici da ultranisko dozirani kontraceptivi imaju manji rizik nastanka tromboze i uglavnom rjeđe javljanje nuspojava, rutinski se ne preporučuju svim ženama s obzirom na prethodno navedene, potencijalne nedostatke ultraniske doze EE-a (Slika 5).

Adolescentice

Osjetljiviji i težepodnose nus pojaveod starijih ženaNisu prošli prirodan screening zanasljedne trombofilije kroz trudnoću

ULTRANISKODOZIRANA KHK

20-35 godina

OVISI ODRUGIMPARAMETRIMA

≥ 35 godina

Povišenikaridovaskularni i metabolički rizicizbog dobi

≥ 35 godinakoji puše

Kontraindikacijaza kombiniranuhormonskukontracepciju

· POP· IUS· IUD

· ULTRANISKODOZIRANA KHKI PRIRODNIESTRADIOL

Slika 5. Odabir kontraceptiva ovisno o dobi

KHK – kombinirana hormonska kontracepcija; POP – pilule s progesteronom, IUS – intrauterini usustav; IUD – maternični uložak

3.2. Fizičke karakteristike korisnica

3.2.1. Indeks tjelesne mase (ITM)

Poznato je da estrogeni stimuliraju renin-angiotenzin-aldosteronski sustav i uzroku-ju zadržavanje tekućine, odnosno simptome koji se s time povezuju (edemi, napetost dojki, osjećaj napuhnutosti). S druge strani progestini s androgenim djelovanjem mogu temeljem aktivacije androgenih receptora dovesti do androidne distribucije masnog tkiva. Dakle, kod žena s povećanim indeksom tjelesne mase (ITM > 25) savjetuje se primijeniti ultranisko dozirane oralne kontraceptive. U slučaju pojave retencije tekućine savjetuje se primijeniti one koje u svom sastavu imaju progestine s antimineralokor-tikodinim djelovanjem. Kod žena s niskim ITM (ITM ≤ 18) savjetuje se započeti s kon-traceptivima koji sadrže standardnu dozu estrogena s obzirom na to da je moguće da će kod takvih osoba primijena ultraniske doze EE-a dovesti do simptoma estrogenskog manjka. Izbor progestina u ovom slučaju ovisit će o drugim simptomima (Slika 6).


237

Nizak ITM Normalan ITM Povišen ITM

EE 30 µg Progestin – ovisti će od

drugim parametrima

Ovisiti će o drugimparametrima

EE ≤ 20 µg Progestin s

antimineralokortikoidnim učinkom E2

Slika 6. Odabir kontraceptiva ovisno o indeksu tjelesne mase (ITM)

ITM – indeks tjelesne mase; EE – etinil estradiol

Pri odabiru kombinirane hormonske kontracepcije nužno je sagledati više parame-tara koji nam utječu na izbor, kao što je to navedeno u slici 7.

Adolescentice Fertilno doba Perimenopauza

Normalan ITM18.5-24.9 kg/m2

Pretjeran ITM18.5-24.9 kg/m2

Nizak ITM< 18.5 kg/m2

EE 15-20 μgNeutralni progestin

EE 15-20 μg iliprirodni E2

Neutralni progestin ili antiandrogeni progestin

EE 30 μgNeutralni progestin ili umjereno antiandrogeni

EE 20-30 μgNeutralni progestin

EE 15-20 μg iliprirodni E2

Neutralni progestin ili antiandrogeni progestin

EE 30 μgNeutralni progestin ili umjereno antiandrogeni

EE 15-20 μg ili prirodni E2

Neutralni progestin ili antiandrogeni


Neutralni progestin ili antiandrogeni


Neutralni progestin ili umjereno antiandrogeni

Slika 7. Kombinacija više parametara koji utječu

na odabir kombinirane hormonske kontracepcije

ITM – indeks tjelesne mase; EE – etinil estradiol

3.2.2. Hiperandrogenizam

Androgeni su nezaobilazan čimbenik u patogenezi akni, hirzutizma i androgene alo-pecije. Terapija navedenih stanja usmjerena je prema smanjenju stvaranja androgena, smanjenju vrijednosti slobodnih androgena u cirkulaciji te smanjenju aktivnosti andro-gena na razini pilosebaceozne jedinice. Svi kombinirani hormonski kontrace ptivi do-brobitno djeluju na hiperandrogenizam preko progestinom uvjetovane inhibicije lučenja luteotropnog hormona (LH) i time manje proizvodnje androgena u teka stanicama ja-jnika. Dodatno, estrogenska sastavnica povisuje stvaranje SHBG u jetri čime se sman-juju vrijednosti slobodnih androgena u cirkulaciji. No, kod zamjetnog postotka žena taj učinak neće biti dovoljan. To su žene koje imaju povećan broj androgenih receptora na razini pilosebaceozne jedinice, njihovu povećanu osjetljivost ili povećanu aktivnost 5α reduktaze. Kod takvih žena uputno je primijeniti progestine koji blokiraju andro-


238

gene receptore te smanjuju aktivnost 5α reduktaze. To su, poredani po jakosti svojeg učinka CPA, DNG, CMA i DRSP. S obzirom na to da se liječenje hirzutizma prevenira ili smanjuje pretvorba veloznih dlaka u terminalne dlake, a ne utječe na folikul dlake već stimuliran androgenima, potrebno je primjenjivati terapiju najmanje šest mjeseci da bi klinički učinak bio vidljiv. U bolesnica s izraženim hiperandrogenizmom, pored kombi-niranih hormonskih kontraceptiva mogu se primijeniti i anti-androgeni poput flutamida, finasterida i spironolaktona (Slika 8).

Hirzutizam/umjerene akne

Hirzutizam/srednje izražene akne

Kontraceptivi s antiandrogenim

učinkom/meutralnim

androgenim učinkom

Hirzutizam/ izražene akne

Hirzutizam/alopecija


učinkom


učinkom/flutamid, spironolakton


učinkom/finasterid

Slika 8. Odabir kombiniranih hormonskih kontraceptiva kod prisutnog hiperandrogenizma

3.2.3. Karakteristike menstruacijskog krvarenja

Obilnost menstruacijskog krvarenja jedan je od čimbenika koji diktira izbor hormonskih kontraceptiva. Ima li neka žena normalno, oskudno ili obilno krvarenje, možemo zaključiti temeljem informacije dobivene od strane žene, ali i mjerenjem de-bljine endometrija u drugoj fazi ciklusa. One žene koje imaju endometrij debljine manje od 8 mm vjerojatno imaju oskudno menstruacijsko krvarenje, one debljine 8 – 12 mm vjerojatno normalno, a one s endometrijem debljine veće od 12 mm, obilno krvarenje.

Ženama s normalnim menstruacijskim krvarenjem možemo dati hormonski kontra-ceptiv bilo kojeg sastava.

Ženama s oskudnim menstruacijskim krvarenjem, s obzirom na visok rizik nastan-ka amenoreje, uz ultranisko dozirane kontraceptive, savjetuje se primjena kontracepti-va koji sadrže EE u dozi od 30 μg te slabiji progestin. U slučaju da se izostane krvarenje nakon prvog ciklusa primjene započetog hormonskog kontraceptiva, treba promijeniti tip progestina.

Žene koje imaju obilna menstruacijska krvarenja zahtijevaju posebnu pažnju. S obzirom na neadekvatan izbor terapije, može dovesti do pojave spottinga koji će, iako će u većini slučajeva nestati u roku od par mjeseci, često dovesti do prestanka ko-rištenja hormonske kontracepcije. Jedan od načina izbjegavanja ovog problema jest


239

započinjanje korištenja tableta 5. dan ciklusa prvog mjeseca korištenja, kada je za-vršena dekvamacija endometrija, omogućujući djelovanje hormonskog kontraceptiva na sluznicu maternice već u fazi proliferacije. Preporučuje se korištenje pripravaka koji sadrži 30 μg EE ili E2 i progestina sa snažnim progesteronskim učinkom poput dianogesta, gestodena ili nomegestrol acetata.

3.2.4. Subjektivne tegobe povezane s menstruacijskim ciklusom

Prije odabira hormonskog kontraceptiva poželjno je dobiti uvid u preosjetljivost žene na svoje endogene hormone. Odabir hormonskog kontraceptiva ovisno o subje-ktivnim tegobama povezanih s menstruacijskim ciklusom prikazan je na slici 9.

Mastodinija: Žena koja u normalnom menstruacijskom ciklusu ima pred menstru-aciju napetost i bolnost dojki, preosjetljiva je na estrogene. Tim osobama savjetuje se propisati kontraceptive s ultraniskom dozom estrogena. Velik broj žena s mastodinijom ima povišene vrijednosti androgena u cirkulaciji stoga će vjerojatno imati manje tegoba primjenom neutralnih ili antiandrogenih progestina.

Cefalea sama obično se pogoršava u pill free intervalu, stoga se takvim osobama savjetuje korištenje kontraceptiva s kraćim pill free intervalom ili produljena kontra-cepcija. Značajna redukcija trajanja i jačine glavobolja te smanjenje potrebe za ko-rištenjem analgetika primijećeno je uz korištenje oralnog kontraceptiva koji u sebi ima dienogest.

Predmenstrualna mučnina: Žene koje navode pojavu mučnine prije nastupa men-struacije treba primijeniti kontraceptive s ultraniskom dozom estrogena te s neutralnim progestinom kao uzimanje pilule prije spavanja.

Premenstrualno zadržavanje tekućine: Onim ženama koje navode premenstrualno zadržavanje tekućine savjetuje se primjena kontraceptiva s ultraniskom dozom estro-gena i progestina s antimineralokortikoidnim djelovanjem.

Dismenoreja: Poznato je da primjena oralne hormonske kontracepcije dovodi do značajnog smanjenja bolnih menstruacija. U studiji učinjenoj na 1939 žena s dis-menorejama koje se nisu značajno smanjile uz prethodno korištenje oralnih hormonskih kontraceptiva, dismenoreja je gotovo potpuno nestala u 94,6 % žena koje su započele koristiti preparat s klormadinon acetatom (CMA). S obzirom na izraženiji učinak kon-traceptiva s CMA na primarnu dismenoreju u odnosu na ostale oralne hormonske kon-traceptive, spekulira se da specifično vezanje CMA na glukokortikoidni receptor dovodi do smanjenja izlučivanja fofolipaze A2, što u kombinaciji s inhibicijom ciklooksigenaze (što čine i ostali kombinirani hormonski kontraceptivi) rezultira specifičnim djelova-njem na metabolizam prostaglandina na razini endometrija. Zbog smanjenje otpušta-


240

nja antiinflamatornih molekula koje se povezuju s nastankom glavobolje i dismenoreje, primjećeno je smanjenje navedenih simptoma i uz preparat koji sadrži DNG.

Utjecaj na raspoloženje i psihu: Mnoge žene tijekom menstruacijskog ciklusa doživljavaju promjene raspoloženja, iritabilnost, nervozu, razdražljivost, depresiju i anksioznost. Iako nije definirano kao bolest, ti mentalni simptomi mogu značajno utje-cati na kvalitetu života žena. Raspoloženje ovisi o vrijednostima estrogena u cirkulaciji. U normalnom ovulatornom menstruacijskom ciklusu dolazi do promjene raspolože-nja u lutealnoj fazi ciklusa kada su estrogeni najniži. Primjena estrogena poboljšava raspoloženje i smanjuje depresiju. Da bismo izbjegli ove simptome, trebamo dati EE u dozi ne manjoj od 30 μg uz dodatak neutralnog progestina. Istraživanja su pokazala da endogeni progesteron kao i njegovi 3α metaboliti (allopreganolon i epipregnanolon) utječu na stabilnost raspoloženja i anksiolitički učinak preko aktivacije GABA

A rece-ptora. Različiti progestogeni induciraju različita biološka djelovanja na razini CNS-a. S obzirom na to da su androgeni povezani s nastankom predmenstrualne iritabilnosti i disforije, vjeruje se da postoji poveznica između derivata 19-nortestosterona (levo-norgestrel, norethidron) i navedenih tegoba. Dokazano je da CMA i DRSP povisuju ra-zinu allopregnanolona, agonista GABA s anksiolitičkim svojstva, kao i razinu β endor-fina, endogenih opioida uključenih u mehanizam boli i emocionalnog stanja. Dodatno je pokazano da CMA djeluje na limbički sustav (hipokampus i hipotalamus) čime može utjecati na kognitivne funkcije i emocionalna stanja. Stoga se ženama s izraženim pre-menstrualnim promjenama raspoloženja preporučuje korištenje preparata koji sadrže DRSP i CMA.


241

MASTODINIJA20 µg EE + neutralni ili antiandrogeni progestini

Fibrocistična bolest – 20 μg EE + drospirenon (DRSP)

GLAVOBOLJA20 µg EE + progestin irelevantan

Produljen režim

MUČNINA20 µg EE + neutralan progestinUzimanje tableta prije spavanja

ZADRŽAVANJE TEKUĆINE20 µg EE + drospirenon, mogućno gestoden (GSD)

DISMENOREJAklormadinon acetat (CMA), dienogest (DNG)

DEPRESIJA, PROMJENA RASPOLOŽENJADRSP, CMA

GUBITAK LIBIDAEE 30 μg s CMA, DNG ili levonorgestrel (LNG), neutralan progestin

Slika 9. Odabir hormonskih kontraceptiva ovisno o subjektivnim tegobama povezanim s

menstruacijskim ciklusom

EE- etinil estradiol; CMA – klormadinon acetat; DNG – dienogest; DRSP – drospirenon, LNG – levonorgestrel

4. LITERATURA

1. Ågren UM, Anttila M, Mäenpää-Liukko K i sur. Effects of a monophasic combined oral contraceptive containing nomegestrol acetate and 17β-oestradiol compared with one containing levonorgestrel and ethinylestradiol on haemostasis, lipids and carbo-hydrate metabolism. Eur J Contracept Reprod Health Care 2011;16: 444–457.

2. Bitzer J, Amy JJ, Beerthuizen R i sur. Birkhauser M, Bombas T, Crenin M i sur.

3. Gallo MF, Nanda K, Grimes DA, Lopez LM, Schulz KF. 20 µg versus >20 µg es-trogen combined oral contraceptives for contraception. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Jan 19;(1):CD003989.

4. Gaussem P, Alhenc-Gelas M, Thomas JL i sur. Haemostatic effects of a new com-bined oral contraceptive, nomegestrol acetate/17β-estradiol, compared with those of


242

levonorgestrel/ethinyl estradiol. A double-blind, randomised study. Thromb Haemost. 2011;105:560–567.

5. Heinemann LAJ, Dinger JC. Range of published estimates of venous thromboem-bolism incidence in young women. Contraception 2007;75:328–336.

6. Jick SS, Hernandez RK. Risk of non-fatal venous thromboembolism in women us-ing oral contraceptives containing drospirenone compared with women using oral con-traceptives containing levonorgestrel: case-control study using United States claims data. BMJ 2011;340:d2151.

7. Lidegaard Ø, Løkkegaard E, Svendsen AL, Agger C. Hormonal contraception and risk of venous thromboembolism: national follow-up study. BMJ 2009;13;339:b2890.

8. Lidegaard Ø, Nielsen LH, Skovlund CW, Skjeldestad FE, Lokkegaard E. Risk of venous thromboembolism from use of oral contraceptives containing different pro-gestogens and oestrogen doses: Danish cohort study, 2001–9. BMJ 2011;343:d6423.

9. Martínez F, Ramírez I, Pérez-Campos E, Kappa L, Lete I. Venous and pulmonary thromboembolism and combined hormonal contraceptives. Systematic review and meta-analysis. Eur J Contracept Reprod Health Care 2012;17:7–29.

10. Parkin L, Sharples K, Hernandez RK, Jick SS. Risk of venous thromboem-bolism in users of oral contraceptives containing drospirenone or levonorgestrel: nested case-control study based on UK General Practice Research Database. BMJ 2011;340:d2139.

11. Pavičić Baldani D, Skrgatic L, Sprem Goldstajn M. Antiandrogens and androgen inhibitors. U: Lipozenčić J. Update in dermatologic drug therapy. Zagreb, 2012;195-208.

12. Pavičić Baldani D, Šimunić V. Odabrana poglavlja iz hormonske kontracepcije: ISBN 978-953-6413-11-9, Zagreb, Pliva Hrvatska d.o.o., 2016.

13. Speroff L, Darney PD. Clinica Guide for Contraception 4th edition. Lippincot, Philadephia, 2005.

14. Statement on combined hormonal contraceptives containing third- or fourth-gen-eration progestogens or cyproterone acetate, and the associated risk of thromboem-bolism. J Fam Plann Reprod Health Care published online April 12, 2013

15. Van Hylckama Vlieg A, Helmerhorst FM, Vandenbroucke JP, Doggen CJ, Rosendaal FR. The venous thrombotic risk of oral contraceptives, effects of oestrogen dose and progestogen type: results of the MEGA case-control study. BMJ 2009;339:b2921.

243

POSTUPNIK ZA NEPRAVILNA KRVARENJA

UZ KORIŠTENJE OHK-a I HNL-a

Ivan Bolanča, dr. med.

Klinička bolnica ‘’Sestre milosrdnice’’ ZagrebZavod za humanu reprodukciju i endokrinologiju


244

1. UVOD

Nepravilna krvarenja uz oralnu hormonsku kontracepciju i hormonsko nadomjesno liječenje najčešći su razlog odustajanja od liječenja. Iako su najčešće odraz neade-kvatnog odabira liječenja mogu biti odraz i prethodno neprepoznate organske patologije.

2. NEPRAVILNA KRVARENJA UZ ORALNU HORMONSKU KONTRACEPCIJU

Najčešći razlog odustajanja od primjene oralne hormonske kontracepcije je nepravilno krvarenje iz maternice. Neplanirana krvarenja iz maternice i mrljanja (engl. spotting) mogu se javiti uz sve oblike hormonske kontracepcije. Učestalost nepla niranih krvarenja iz maternice jest najveća u prva tri mjeseca primjene i nakon toga se prori-jede. Sve intervencije smanjuju učestalost takvih neželjenih epizoda povećavaju šanse trajnog korištenja hormonske kontracepcije i time sprečavaju neplaniranu trudnoću.

Nakon uvođenja terapije, u prva 3 ciklusa, neplanirana krvarenja nastaju zbog stanjivanja endometrija, pod dominantno progesteronskim djelovanjem hormonske kontracepcije. Dugoročnom primjenom dolazi do promjena endometrija koje se nazi-vaju decidualizacija. U endometriju se stvara mreža fragilnih krvnih žila koje su sklone pucanju i fokalnom krvarenju. Promijenjena aktivnost matriks-metaloproteinaze ima značajnu ulogu u ovom procesu.

Prije uvođenja terapije potrebno je detaljno savjetovanje žena o obliku i načinu krvarenja povezanih s različitim oblicima hormonske kontracepcije. Isto tako, potre-bno je naglasiti da takva krvarenja ne utječu na učinkovitost kontracepcije. Ukoliko su pravovremeno informirane, veća je vjerojatnost da će lakše prihvatiti krvarenja i rjeđe odustajati od terapije.

Važno je naglasiti da nije svako krvarenje nužno vezano uz primjenu kontracepci-je. Uvijek treba razmišljati i o mogućnosti začeća, pogotovo ako postoje i drugi sim-ptomi koji bi na to ukazivali (napetost dojki, mučnine i sl.) kao i mogućnost postaja-nja pridruženih oboljenja koja može dovesti do krvarenja, poput endometritisa, polipa cerviksa ili endometrija, mioma, karcinoma cerviksa i endometrija. Treba detaljnom anamnezom utvrditi i uzimanje terapije koja bi mogla interferirati s hormonskom kon-tracepcijom i dovesti do krvarenja.


245

2.1. Hormonska kontracepcija s cikličkim estrogensko-progesteronskim režimom

Nakon prva tri mjeseca kod većine korisnica prestaju neplanirana krvarenja. Ako krvarenje u roku od tri mjeseca ne prestaje, treba terapijski djelovati. Ako se krva-renja javljaju prvih 9 dana uzimanja tableta, postoji dominacija učinka progestinske sastavnice u oralnoj kombiniranoj hormonskoj kontracepciji. U tom slučaju savjetuje se povećati dozu estrogena ako se koristi niskodozirani preparat. Ukoliko žena već uzima kontracepciju sa standardnom dozom estrogena, dodaje se estradiol u dozi 1 – 2 mg do prestanka krvarenja (uglavnom je dovoljno 7 – 10 dana). Taj se terapijski pristup može ponavljati i svakako je prihvatljiviji od odabira kontracepcije s većom dozom etinilestradiola. Nije dobro savjetovati dvostruku dozu kontraceptiva jer time dodatno pojačavamo progestinski učinak na endometrij u smislu decidualizacije. Ako estrogeni ne zaustave krvarenje, potrebno je isključiti ostale moguće organske uzroke krvarenja. Ultraniskodozirani preparati hormonske kontracepcije imaju veću učestalost probojnih krvarenja od onih sa standardnom dozom. Nadalje, učestalost krvarenja ovisi i o progestinskoj sastavnici. Bolja kontrola ciklusa postiže se uz preparate koji sadrže dienogest, gestoden, norgestimat i nomegestrol acetat. Nepravilna krvarenja su češća kod onih žena koje prelaze s jedne kontracepcije na drugu, kod korisnica duhana i žena s klamidijskom infekcijom.

Krvarenja od sredine pakiranja tableta ukazuju na slabi učinak progestina, pa takvo krvarenje možemo kupirati dodatkom progestina ili promijeniti kontracepciju u onu s potentnijim progestina. Ako se javljaju krvarenja neposredno pred kraj pakiranja, može se prekinuti uzimanje, i nakon 7 dana pauze krenuti s novim pakiranjem. U slučaju perzistiranja takvog obrasca, može se prijeći na produljeni režim uzimanja. U slučaju amenoreje, savjetuje se uvesti estrogen kroz 21 dan, i nakon toga ili nastaviti isti preparat, ili izabrati hormonsku kontracepciju sa standardnom dozom estrogena i slabim progestinom.

Postupnik s nepravilnim krvarenjima iz maternice uz korištenje oralne kombinirane hormonske kontracepcije prikazan je na slici 1.


246

Slika 1. Postupak s nepravilnim krvarenjima uz korištenje oralne kombinirane

hormonske kontracepcije. Preuzeto iz Pavičić Baldani D, Šimunić V.

Odabrana poglavlja hormonske kontracepcije. Pliva Hrvatska d.o.o, 2016.

3. NEPRAVILNA KRVARENJA UZ HORMONSKO NADOMJESNO LIJEČENJE

Hormonsko nadomjesno liječenje (HNL) je visoko učinkovita terapija za ublaža-vanje vazomotornih tegoba i vaginalne suhoće, a može pozitivno djelovati na bolove u mišićima, zglobovima i probleme sa spavanjem čime značajno utječu na poboljšanje kvalitete života u razdoblju perimenopauze i postmenopauze. Ova terapija značajno reducira rizik od osteoporotičnih fraktura i kolorektalnog karcinoma.

Postoje 2 temeljna režima uzimanja HNL – sekvencijski i kontinuirani. Kod sekvencij-skog režima primjene očekuje se krvarenje na kraju progestinske faze i očekivano traje 2 – 4 dana. Normalno krvarenje i ultrazvukom procijenjena debljina endometrija manja od 5 mm na početku uzimanja isključuje patologiju endometrija. Ako se javi nepravilni obrazac krvarenja, svakako pregledom u spekulima treba utvrditi točan iz-vor krvarenja, odnosno isključiti oboljenje cerviksa ili rodnice kao uzroka krvarenja. Osim toga, potrebno je isključiti i mogućnost pogreške prilikom uzimanja terapije. Ako se krvarenje javlja prije očekivanog, radi se o preniskoj dozi progestina pa se savjetuje ili povisiti dozu progestina dodavanjem uz HNL, ili pak promijeniti tip progestina. U slučaju obilnog ili prolongiranog krvarenja potrebno je isključiti oboljenje endometrija. Ako je ona isključena, potrebno je ili sniziti dozu estrogena ili promijeniti progestin. U takvim situacijama dolazi u obzir insercija materničnog sustava s levonorgestrelom (LNG-IUS). Kod krvarenja u estrogenskoj fazi treba također isključiti oboljenje endo-metrija, a potom razmisliti o višoj dozi estrogena. Istovjetna intervencija savjetuje se i u slučaju mrljanja –spottinga (Slika 2.) Kod kontinuiranog režima uzimanja HNL-a,


247

očekuje se nepravilno krvarenje ili mrljanje - spotting tijekom prvih 4 – 6 mjeseci. Svako krvarenje nakon 6 mjeseci od uvođe nja HNL-a ili nakon perioda amenoreje, zahtijeva dijagnostički postupak. Kontroverzna je uloga ultrazvučne dijagnostike u procjeni potrebe za kiretažom ili histeroskopskom evaluacijom endometrija. Dok jedni autori savjetuju kiretažu ili histeroskopiju kod žena s nepravilnim krvarenjem tek ako je endometrij deblji od 4 mm, drugi savjetuju kiretažu neovisno o ultrazvučnoj debljini endometrija. Ako nepravilna krvarenja perzistiraju i nakon isključenja oboljenja, može se promijeniti HNL, uvesti ponovno sekvencijski režim ili uvesti IUS-LNG uz oralnu ili transdermalnu primjenu estrogena.

Slika 2. Postupnik kod nepravilnih krvarenja uz sekvencijsko HNL

(preuzeto uz dozvolu Pavičić Baldani D)

4. LITERATURA

1. Archer DF, Lobo RA, Land HF, Pickar JH. A comparative study of transvaginal uter-ine ultrasound and endometrial biopsy for evaluating the endometrium of postmeno-pausal women taking hormone replacement therapy. Menopause 1999;6(3):201–8.

2. Hickey M, Ambekar M. Abnormal bleeding in postmenopausal hormone users – What do we know today? Maturitas 2009;63(1):45–50.

3. Omodei U, Ferrazzia E, Ruggeri C et al. Endometrial thickness and histological abnormalities in women on hormonal replacement therapy: a transvaginal ultrasound/hysteroscopic study. Ultrasound Obstet Gynecol 2000;15(4):317–20.

4. Pavičić Baldani D, Šimunić V. Odabrana poglavlja hormonske kontracepcije. Pliva Hrvatska d.o.o, 2016.


248

sveučilište u zagrebu, medicinski fakultet stalno ... · izdavač medicinski fakultet...

Documents