Journal f. prakt. Chemie. Band 328, Heft 3, 1986, S. 459-464 J. A. Barth, Leipzig

Substituierte 3,4-Diamino-thieno[2,3-b]pytvole

K. GEWALD*, U. HAIN, M. SCHMIDT

Sektion Chemie der Teohnischen Universitat Dresden

Substituted 3,4-Diamino-thieno [ 2,3-b]pyrroles Die N-Alkylierung von N-Aryl-enaminonitrilen mit akzeptorsubstituierten Halogenmethanen,

verbunden mit einer Thorpe-Ziegler-Cyclisierung ist, wie wir gezeigt haben, ein Syntheseweg zu Amino-azolen 111. Nach einem analogen Reaktionsmuster sind auch schon o-Aminonitrile umgesetzt worden [l]. So wurde von CAGNIANT und Mitarb. bereits die Darstellung von 4-Aminothieno[%,3-b]- pyrrolen aus 2-Acylamino-thiophen-3-carbonitrilen beschrieben [ a ] .

Wir fanden [3], daB sich unter Bedingungen, wie wir sie fur die Synthese von 4-Amino-pyrazolen aus a-(Ary1hydrazono)cyanessigslurederivaten angegeben haben [4], auch die 2,4-Diamino-thiophen-

* 1 1. R?-N=C=S ( RONa) CH2 (CN )2

2. RLCO-CH2-CL

4

R’ C H2=C H -C H2

‘€iH5

C6H5 CH~=CH-CH~

R2 __ OCH3 2.3a OC2H5 3b CH3 3 c CH3 3d

3e 3 f

39

3

R’ CH2 =CH;CHz C6H5

C6H5 CHZTCH-CH~

%H5 C k z C H - C H 2 CH~ZCH-CHZ

460 J. prakt. Cheni. 328 (19%) 3

derivate vom Typ 1 nach dem oben erlaiiterten Prirlzip umsetzen. I n Dimethylformamid nnd in Gegenwurt von Kaliumcarbonat reagieren bei 130- 130°C die 4-aminosubstituierten 2-Phenylamino- nnd 2-Allylamino-thiophen-3-carbonitrile 1 mit a-Halogencarbonylverbindungen wie Rromessig- saureester, Chloraceton nnd Phenacylchlorid in einer Stufe z u den substituierten 3,4-Diamino-thieno- [2,,3-h]pyrrolen 3a- g (45- i.376).

Bei der Alkylierung von 1 wird offensichtlich nur die Allyl- bzw. Phenylaminogruppe in ?-Stellung angegriffen. Offenkettiges Alkylierungsproditkt, dits sich von ciner Reaktion der primaren Amino- gruppe in 4-Position ableitet, sowie die zu 3 alternative, isomere Thieno[3,4-b]pyrrolstruktur 2, lie13 sich nicht nachweisen. 2 a. wurde deshalb bei (i0"C gesondert hergestellt und in Gcgenmart von Natriumalkoholat zu 3 a cyclisiert. Ein Vergleich der 'H-NMR-Spektren von 1 a und 2a, das nicht ganzlich frei von 1 a erhaltcn u-erden konnte, zeigt bereits deutlich den Erhalt der primaren dmino- gruppe in 1 an.

Obgleich man ~ i u s der Struktur 1 verschiedene Reaktivitaten fur die Aminogruppen ableiten kann, ist aher anzunehmen, da13 der Alkylierung eine Deprotonierung vorausgeht. Diese sollte aber wegen einer groSeren Uelokalisierungsmog~ichkeit der Ladung an der 2-Aminogruppe bevorzugt erfolgen [j]. Eine rclativ grol3e Aciditat, zeigt z. B. auch das 2,4-Diamino-thiophen-3,5-dicarbonitril [6]. Eine daraus ableitbare: konkurrierende Alkylierung in der 5-Position diirfte durch die Sub- stituenteii unterdriickt werden. Die geminderte Eignung des reaktiven Phenacylbromids fur die Synthese ist moglicherweise anf eine solche Nebenreaktion zuruckzufuhren.

Fur die Struktur 3 uiid den AusschluS des isomeren Verbindungstyps 4 sprechen bereits die lH-NMR-Spektren von 3 (Tab. 1). Die Folgereaktionen von 3 stehen ebenfalls im Einklang init desscn Struktur: Die Acetylierung von 3 a- c mit Acetanhydrid fiilrrt zu N,N'-Bisacetylderivaten, ausge- wiesen durch Analyseri und H-NMR-Spektren.

Tahelle 1

Xr. UV (EtOH), lmax (log E ) 'H-NMR (DMSO-d,) [ppm]

3 it

Spektron von 3, 4-Diamino-thieno[?,,3-b]pyruolen 3a--g

260 (4,34), 293 (4,34), 320 (4,09)

3,64 (9, 3H, CH,); 3,iO (s, 3H, CH,); 1,64--6,0(i (m, 6H, Allyl); 6,?? (s, 2H, KH,); 7,22 ( s , 2H, NH2)

(q, 2H, CH,); 4,lZ (9, 2H, CH,); 6,42 (s, d H , KH,); 7,24 (s, XH,); 7.24-7,57 (m, C,H, zusammen iH)

0,80 (t, 3H, CH,); 1,93 (s, 3H, CH,); 3,87 (q, 2H, CH,); 635 (9, 2H, NH,); 7,07-7,35 (m, 5H, C6H,)

(s, 3H, CH,); 4,25-5,92 (m, 5H, Allyl), G,10 (s, %H, PITH,); 7,95 (s, d H , NH,)

1,3i (t, 3H, CH,); 4,lG (9, 2H, CH,); 7,10--7,42

3b 262 (4,39), 292 (4,54), 0,92 (t, 3H, CH3); 1 , l i (t, 3H, CH,); 4,O .131 (4,13)

277 (4,35), 304 (4,43), 362 (3,94)

3e

3d 278 (4,33), 305 (4,55), 1 ,O i (t, 3H, CH,); 4,03 (q, d H , CH,); 1,90 3G5 (3,99)

3e 257 (434, 315 (3,43), 388 (3,94) (m, 14H, C,H,, NHA

3f 250 (4,29), 318 (4,43), 3,FO (8 , 3H, CH,); 3,88-5,77 (m, 6H, Allyl); 383 (3,77) 6,83 (s, %H, NH,); 7,21 (s. 2H, NH,); 7,46

(m, 6H, C6H,)

2,1 (s, 3H, CH,); 2,3 (8, 3H, CH,); 4,64-6,14 (m, 3H, Allyl); 6,82 (s, 2H, NH,); 8,14 (s, b H , NH,)

Yg 278 (4,20), 017 (4,53), 341 (4,%5)

I<. G E W ~ L D u.a., S iibstituierte 3, .I--Diarnino-thieno[2,3-b]pyrrole 461

Wie andere o-Aminocarbonsaureester [ 71 rcagieren 3 a,b mit Formamid, hier zweifi~rli, z u den subst,ituierten Pyrimido[4', 5': 4,5]thieno[5,3-b]pyrimido[4,3-b]pyrrol-i, 7-dionen ha, 15. Uas zum gleichen Verbindungstyp gehorende Kondensationsprodukt 6 erhiilt man bei dcr Beliandl ung von 3d mit Formamid. (Diese Substnnzen konnten dlerdings nicht amkristallisiert werden).

5a: R CHz=CH-CH2 5b: R = CgH,

6 . R=CH2=CH-ct i2

Die nls Ausgangsprodukte verwendeten 2.4-Diaminot hiophenderirate I sind mxch bekannter Nethode erhaltlich [S- 111, beschrieben ist aber bisher nnr 1 b. Ini folgenden mird einc allgemein anwendbare Variante ftir die Darstellung von 1 mit angegeben.

Reschreibung der Versuche Die TR- und UV-Spektren wurden mit den Geraten Specord 75 und UV-VTS-Specord des VEB

Carl Zeiss Jena aufgenommen. Zur Aufnahme der NMR-Spektren diente das Gerat WH 90 der Fa. Bruker ; als Standard wurde THS veiwendet . Die Schmelzpunkte wurden auf dem Mikroheiztisch bestirnmt.

2, P-Diamino-thiophen-3-carbonitrile (1 a- d)

Zu einer geriihrten Losung von 6,G g (0,l mol) bfalononitril und 0,1 rnol Phenyl- oder Allyliso- thiocyanat in 15 ml abs. Ethanol tropft man 0, l mol Natriumethylat in 40 ml abs. Etlianol z u ond erwarmt nsch dem Abklingen der exothermen Reaktion noch 30 min auf ungefahr 70°C. AnschlieBend wird unter Ruhren und bei einer Temperatur imtcr 30°C 0,l mol Chloressigsaureester bzw. Chlor- nceton zugetropft und wieder 30 min auf 6O-GO"C crwiirmt. Danach wird erneut eine lronzentriertc Liisung von 1,16 g (50 mg-Atom) Xatrium in nbs. Ethanol zugesetzt und 2 Std. bei 50°C gchalten. Nach dem Erkalten riihrt man in 200 ml Wasser ein und saugt ab. Hei der Herstellung von 1 a ver- wendet man Methanol.

3 - .4m i n o - 6 - a l ly 1 a m i n o - 4 - c y a n - t 11 iop he n - 2 - car b onsii u r em e t h y 1 e s t er (1 a)

Xusb. 13,3 g (56%), Fp. 169-171°C (Ethanol)

C1,H,N,OtS (837,2) Ber. C 60,M H 4,67 N 17,75 S 13,49 Gef. C 50,31 H 4,70 N 17,81 S 13,71

'H-NMR (DMS-4): 6 3 G,50 (a, 2H, NH,); 8,47 ppm (t, I = 6 He, nicht aufgelost. IH, NH).

3 -Amino - 4 - c y a n - 3 - p h e n y 1 a m i n o - t h i o p h e n - 2 - c a r b on s I u r e e t h y 1 es ter (1 b)

Susb. 19,5 g (GSoh), Fp. 212-213°C (Ethanol), (Lit. [Ill Fp. 212-813°C).

5 - A c e t y 1 - 4 - a ru i n o - 2 - p h e n y 1 a m i n o - t h i o p h e n - 3 - c a r b o n i t r i 1 (1 c)

Ausb. 13,7 g (Gdy'), Fp. 2a1-223'C (Eisessig)

C,,HllN,OS (267,3) Ber. C 60,69 H 4,31 N 1G,34 S l2,44 Gef. C 61,Ol H 4 3 5 N 16,75 S 12,60

Ip

Is

Tab

elle

2 3,4-Diamino-thieno[2,,3-b]pyrrole (3

a-

g)

Qs

hTr.

Prod

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ist.)

Yo

(M

olm

asse

) C

H

K S

3a

6-Allyl-3,4-diamino-thieno[2,3-b]-

pyrrol-J,5-dicarbonsauredimethyl-

este

rby)

3b

3,4-Diamino-6-phenyl-thieno[

2,3-

b]-

pyrrol-2,j.dicarbonsaurediethyl-

este

rd)

3c

2-AcetyI-3,4-dismino-6-phenyl-

thie

no[ 2

,3-b

]pyr

rol-

5- ca

rbon

- s6

uree

thyl

este

rf)

3d

2-Acetyl-6-allyl-3,4-diamino-

thieno[%,3-b]pyrrol-6-carbon-

saur

eeth

yles

ter

3e

3,4-Diarnino-5-benzoyl-G-phenyl-

thie

no[ 2

,3- b

]pyr

rol-

2-ca

rbon

saur

e-

ethy

lest

er

3f

6-Allyl-3,4-diamino-5-benzoyl-

thie

no[ 2

,3-b

]pyr

rol-

2-ca

rbon

sLur

e-

met

hyle

ster

3g

2,5-Diacetyl-6-allyl-3,4-diamino-

thie

no[ 2

,3-b

Jpyr

rol

166-

168

73

(M

eOH

)

172-

174

GO

(MeN

O,)

278-

280

51

(A

cOH

)

179-

181

47

(n-P

rOH

)

244-

246

45

(n-P

rOH

)

180-

182

G5

(n

-PrO

H)

229-

23

1 59

(5

Opr

oz. A

cOH

)

50,4

8 h0

,15

57,9

0 57

,Gl

69,4

7 58

,97

5472

54

,7D

65,1

8 G

5,24

C18

H17

N30

3S

F0,8

4 (3

355,3

3 59

,30

C,,H

1,N30

,S

* H

,O

52,8

7 (2

95,3

) 53

,14

4,89

13

,59

4,88

33

,62

$13

11,2

G

5,11

11

,33

4,99

12

,24

4,92

11

,94

5,58

13

,G8

5,90

13

,37

4,72

10

,37

47

7

10,2

4

43

%

11,8

3 4,6

65

12J9

5,80

14,2

3 5,86

14,1

5

10,3

2 10

,19

8,57

8,

84

9,30

9,

39

10,4

0 10

,55

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79

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4 4

10

.80

2 E

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3-G

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N,K

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t: Fp

. 21

2-21

4°C

(E

tOH

). lH

-NM

R (C

DCI

,) 6 =

2,1

2 (s

, 3H

, C

H,);

2,2

2 (s

, 3H

, CH

,); 3

84 (9

, G

H, O

CH,);

4,8

7-6,

26 (rn, 5

H, A

lly])

; 9,1

3 (s

, lH

, NH

); 1

0,08

(8,

lH, P

ITH

); d, N

,N'-B

isac

etyl

deri

vat:

Fp. 2

63-2

55°C

(A

cOH

). lH

-NM

R (D

MSO

-d,):

S =

2,1

8 (s

, 3H

, CH

,); 2

,22

(s, 3

H, C

H,),

9,2

6 (6

, lH

, NH

); 1

0,04

ppm

(s,

lH, N

H);

') M

.S.:

m/e

= 3

73 (

Mi)

; f, N

,N'-

B

isac

etyl

deri

vat:

Fp.

241-

243

(EtO

H).

IH-N

MR

(CD

CI,)

: S =

1,9

2 (s

, 3H

, CH

,); 1

,98

(s,

3H, C

H,);

1,9

6 (s

, 3H

, CH

,). 8

,4 (

s, l

H, N

H),

9,9

2 (s

, lH

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g h

NH

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) M

.S.:

m/e

= 3

43 (

&I+

) +

W

0

3

0

w -

K. GEWALD u. a., Substituierte 3,4-Diamino-thieno[2,3-b]pyrrole

5 -Ace t y 1 - 4 - a m i n o - 2 - a1 1 y 1 a m i n o - t hio p h e n - 3 - e a r b o n i t r i 1 (1 d)

Ausb. 15 g (58y0), F. 194-196°C (Propanol)

C1,H,,N30S (221,2) Ber. C 54,29 H 5,01 N 19,OO S 14,OO Gef. C 54,70 H 4,95 N 18,88 S 14,33

463

3, d-Diamino-thienoI5,3-b]pyrrole (3 a- g) (Allgemeine hrbeitsvorschrift)

Ein Gemiseh von 20 ml abs. Dimethylformamid, 2,s g (20 mmol) gepulvcrtem, wasserfreiem Kaliumcarbonat, 10 mmol Diamino-thiophen-carbonitril 1 und 11-12 mmol der enkprechenden Halogencarbonylverbindung (Bromessigsiiureester, Chloraceton oder Phenacylchlorid) wird unter Ruhren 2 Std. auf 125-130°C erhitzt. Anschlieoend gibt man bei 90°C 1 ml Triethylamin zii und ruhrt noch 1. Std. bei dieser Temperatur. Nach dem Erkalten wird in 200 ml Eis/Wasser eingeruhrt und nach 2 Std. abgesaugt (Tab. 2). Mit Phenacylbromid arbeitet man bei 90°C. Fiir die Herstellung von 3a kann aach 12mmol Chloressigsauremethylester verwendet werden.

N,N’-Bisacetylderivate: 5 mmol 3a-c werden jeweils in 10 ml Acetanhydrid 1 Std. unter gelin- dem RuckfluB erhitzt. AnschlieBend verriihrt man mit wenig Methanol, giel3t in 50 nil Wasser ein und saugt nach mehrstundigem Stehen ab (Tab. 1, FuBnoten).

N-Allyl-N- (4-amino-3-cyan-5-methoxycarbonyl-thien-2-yl) -glycinmethylester (Rohprodukt) (2 a)

Ein Gemisch von 25 ml absol. Dimethylformamid, 5,G g (40 mmol) wasserfreiem Kaliumcarbonat 3,34 g (22 mmol) Bromessigsiiuremethylester und 4,74 g (20 mmol) l b wird untcr Rluhren 2 Std. auf 60°C erwarmt. Nach dem Erkalten wird in 150 ml Eis/Wasser eingeruhrt. Man IaBt, iiber Nacht stehen, u-obei das zunachst abgeschiedene 61 fest wird, und saugt ab. Fp. 118-121°C (MeOH). Ausb. 3,8 g (61%). Das Produkt enthalt noch unumgesetztes la.

C&$,O,S (30933) Ber. C 50,48 H 4,89 N 13,59 S 10,32 Gef. C 50,59 H 5,03 N 14,20 S 10,19

IH-NMR (DMSO-d,), 6 = 5,50 ( s , 3H, CH,); 5,67 ( s , 3H, CH,); 4,33 (8, 2H, CH,); 4,0 (m, 2H), 4,06-6,06 (m, 3H, Allyl-H); G,57 ppm (s, 2H, NH,).

3a aus ‘La: In einer Losung von 0,l g Na in 20 ml abs. Methanol wird 1,54 g (5 mmol) rohes ‘La 16 Min. auf dem siedenden Wasserbad erhitzt. Nach dem Erkalten verdiinnt man mit 30 ml Wasser. Ausb. 1,3 g (BG%), Fp. 162--164°C (EtOH). Die Verbindung (die noch l a enthalten kann) ist im IR-Spektrum identisch mit dem unter Tab. 2 hergestellten 3 a.

6-Ally1-4,7-dioxo-3,4,7,8-tetrahydro-pyrimido[4,5’-4,5]thieno[ 2,%-b]pyrimido [4,8-b] pyrrol (5a)

0,43 g (3 mmol) 3a werden in 26 ml Formamid im Heizbad 35 Min. unter gelindem RiickfIuB erhitzt, wobei 5a bereits in der Hitze ausfallt. Nach dem Erkalten wird abgesaugt, mit heidem Dime- thylformamid gewaschen und das Produkt nacheinander mit Wasser und Ethanol ausgelrocht. Ausb. 0,62 g (65y0), bis 360°C nicht geschmolzen.

C,,H9N,02S. H,O (317,3) Ber. C 49,21 H 3,49 N 21,08 S 10,08 Gef. C 48,43 H 3,44 N 21,37 S 9,85

IH-NMR (DMSO-d6): 6 = 5,10-6,25 (m, 5H); 8,OO (s, 1H); 8,24 ppm (s, 1H).

464 J. prakt. Chem. 328 (1986) 3

(i-Pho1iyl-4,7-dioxo-3;$6,7-tetraliydro-py~lro-pyrimido[I‘,L’ : 451 thieno[ 2,3-b] pyrimido (4,%bjpyrroI (Lb)

Wie fiir angegeben, erlldlt man i i i i s 1 >12 g (:3 mmol) 3b 0,7.‘) g (7504,) ;ib, das bis 360°C niclit sch~niizt~. A4usb. 75%.

Ber. C 20,89 S ! l , Z Uef. c 20,75 s 9,50

’H-XMR (UMSO-c$): S = 730 (111, 5H); 8,Uli (s, 1H); 8,28 ppm (s, ZH).

6-Allyl-4-methyl-7, X-tlihydro-7-oxo-pj~rimitlu”,5’ : 4, Slthieno ~2,3-b]pyrimiilo[ 4,3-b] pyrrol (6)

0,:) g (5 mmol) 3(1 wird in 20 ml Pormamid 2 Std. tinter RiickflulS erhitzt. Nach dem Erkalten m i d abgcsaugt, 1x1 it Methanol gewaschen wid dns Prodnkt nacheinander rnit Wasser und Ethanol aiisgekocht. hiisb. 0,li g (670/b), ab 280°C. Z bis 360°C nirht geschmolzen.

C,,H,,S,OS (-2997,::) Ber. C 3(j,Ci(; H 3,715 N 23,56 S 10,715 Gef. C 5d,62 H 3,7l N 2 3 , U S 10,29

lH-NMR (DMS”0-clJ: 8 = -2,W (s , 3H); 7,99 (s, 1H); 8,99 ppni ( s , IH).

Litcraturvt.l‘zoichiiis 111 Vgl. Glawa~u, K.: Chimia 34 (1980) 101, Lect. Heterocycl. Chem. 6 (1982) 1 2 1 mid die dort

[2] WICRZHICKT, W.; CAGNTANT, D.; C-IQMANT, P.: Bull. Soc. Chini. Fr. 1!)75, 1786. L:3] GEWALL), K.; HUN, U.; ~ c a ~ I l u T , M.: DDR-Pat. 200 470 (1983); Chem. Abstr. !I9 (1983)

[4] GEWALD, K.; C~LUEHON, 0.: Nonatsh. Chem. 108 (1977) 611, GEWALD, I<.; C ~ L D E R O X , 0.;

[.5] vgl. dam die Plotonierung von 2-Amino-tliiophenen: WIE, T. C.; SUNUE, S.; DE W ~ T T BL~NTOY

[(;I GEWALI), K.; KLEINERT, H.; THIELII, B.; HENTSCITEL, M.: J. prakt. Chem. 314 (1972) 303. [7] Vgl. z.B. SCHXIUT, P.; I ~ R U E Y , I.: Helv. Chim. Acta 3!) (1956) 986. fS] GOMWER, R.; KUTTER, E.: Angcu. Chcm. 74 (1962) 251. [ ! I ] LILIBERTE, R.; MEDAWAR, G . : Can. J . Chem. 48 (1970) 2709; 49 (1971) 1372.

mgegebene Liternttir.

I 158 403.

.Jaxscti, H. J . : DUE-Pat. 113 359 (1975); Chem. Abstr. 84 (1976) 135 f i i R .

jun. C.: Tetiahe$ron Lett. 1!)68, 4605.

I101 IALIBERTE, It.: US-Pat. 3 aufj (1968), 307 874 (1970); Chem. Abstr. 73 (1970) 3785, 14672.

[ 111 GEW LLD, K.; HENTSCHEL, &I. : J. prakt. Chem. 318 (1976) 343.

Bei der Itedaktion eingegangen am 11. August 1985.

Anschr. cl. Verf. : Ih. K. GICWILD, Chem.-Ing. U. HAIX, L)ipl.-Chem. &I. ~ C ~ N I I D T , Sektion Chemie der Tcchnischeii Universitit Dresden, UDR-8027 Dresden, iMommscnstr. 13