stresoksidatifdanperanantioksidanpadadiabetesmelitus

Tinjauan Pustaka

Maj Kedokt Indon, Volum: 55, Nomor: 2, Pebruari 200586

Stres Oksidatif dan Peran Antioksidanpada Diabetes Melitus

Bambang Setiawan,* Eko Suhartono**

*Dokter Muda-Asisten Kimia Kedokteran, **Bagian Kimia Kedokteran, Fakultas Kedokteran Universitas Lambung Mangkurat, Banjarbaru, Kalimantan Selatan

Abstrak: Diabetes melitus (DM) merupakan penyakit dengan komponen stres oksidatif. Stresoksidatif adalah keadaan yang ditandai oleh ketidakseimbangan antara oksidan danantioksidan dalam tubuh. Munculnya stres oksidatif pada DM terjadi melalui tiga mekanisme,yakni glikasi nonenzimatik pada protein, jalur poliol sorbitol (aldosa reduktase), danautooksidasi glukosa. Perubahan status oksidatif itu ditandai dengan perubahan aktivitasantioksidan endogen serta meningkatnya kerusakan biomolekul secara oksidatif. Oleh karenaitu diperlukan antioksidan eksogen sebagai penghambat kerusakan oksidatif di dalam tubuh.Antioksidan eksogen tersebut dapat berupa vitamin C, vitamin E, dan glutathion.Kata kunci: diabetes melitus, stres oksidatif, antioksidan

Oxidative Stress and The Roles of Antioxidant in Diabetes Mellitus

Bambang Setiawan,* Eko Suhartono**

*Yunior Doctor-Medical Chemistry Assistent, **Department of Medical Chemistry,Faculty of Medicine Lambung Mangkurat University, Banjarbaru South of Kalimantan

Abstract: Diabetes mellitus is a disease with oxidative stress component. Oxidative stress is acondition caused by imbalance between oxidant and antioxidant in the human body. Oxidativestress in diabetic happen by three mechanisms: nonenzymatic protein glycation, polyol sorbitol(aldose reductase) pathway, and glucose autooxidation. The change of oxidative state is markedby changes in activity of endogenous antioxidant and increase of oxidative damage to biomolecules.Therefore, exogenous antioxidant has a beneficial role to inhibit oxidative damage in diabeticpatients. These antioxidants include vitamin C, vitamin E, and glutathione.Key words: diabetes mellitus, oxidative stress, antioxidant

Stres Oksidatif dan Peran Antioksidan pada Diabetes Melitus


PendahuluanDiabetes melitus (DM) merupakan kelainan endokrin

yang banyak dijumpai di Indonesia dengan prevalensisebesar 1,5-2,3%.1 Diabetes melitus (istilah melitus dalambahasa Latin, diartikan “madu manis”, merujuk pada rasa urinpenderita diabetes) ialah sindrom kronik yang ditandai olehpeningkatan glukosa darah (hiperglikemia) dan sekresiglukosa dalam urin akibat kekurangan jumlah insulin, efekkerja atau keduanya.2,3

Berbagai komplikasi dapat diakibatkan oleh rendahnyakontrol diabetes. Komplikasi tersebut antara lain berupapenyakit vaskular sistemik (percepatan aterosklerosis),penyakit jantung, penyakit mikrovaskular pada mata sebagaipenyebab kebutaan dan degenerasi retina (retinopatidiabetik), katarak, kerusakan ginjal sebagai penyebab gagalginjal serta kerusakan saraf tepi (neuropati diabetik).3

Biasanya begitu diabetes terdeteksi, sindrom ini sudahberkembang dan telah terdapat satu atau dua komplikasi.

Luasnya komplikasi pada diabetes tampaknyaberkorelasi dengan konsentrasi glukosa darah sehinggaglukosa berlebih diduga menjadi penyebab utama kerusakanjaringan.2 Fenomena ini dapat disebabkan oleh kemampuanhiperglikemia secara in vivo dalam modifikasi oksidatifberbagai substrat. Selain itu, hiperglikemia juga terlibat dalamproses pembentukan radikal bebas.4 Hiperglikemiamenyebabkan autooksidasi glukosa, glikasi protein, danaktivasi jalur metabolisme poliol yang selanjutnyamempercepat pembentukan senyawa oksigen reaktif.5

Pembentukan senyawa oksigen reaktif tersebut dapatmeningkatkan modifikasi lipid, DNA, dan protein padaberbagai jaringan.5 Modifikasi molekuler pada berbagaijaringan tersebut mengakibatkan ketidakseimbangan antaraantioksidan protektif (pertahanan antioksidan) danpeningkatan produksi radikal bebas. Hal itu merupakan awalkerusakan oksidatif yang dikenal sebagai stres oksidatif.6

Untuk meredam kerusakan oksidatif tersebut diperlukanantioksidan. Peningkatan suplai antioksidan yang cukup akanmembantu pencegahan komplikasi klinis diabetes melitus,2

meskipun data penelitian belum konsisten. Penelitian padahewan percobaan membuktikan bahwa antioksidan dapatmenghambat tahap awal retinopati, nefropati, dan neuropati.5,7

Demikian juga pada penelitian manusia, antioksidan dapatmenghambat komplikasi mikrovaskular, penurunan insidenspenyakit jantung koroner, perbaikan sistem saraf otonomjantung, dan perbaikan vasodilatasi.8

Dalam tulisan ini dibahas tiga mekanisme utamapeningkatan stres oksidatif (glikasi nonenzimatik pada pro-tein, jalur poliol-sorbitol (aldose reduktase), dan autooksidasiglukosa) pada diabetes melitus serta peran berbagai senya-waan atau bahan antioksidan dalam meredam stres oksidatifakibat status glikemia yang meningkat.

Status Oksidatif pada DMPada diabetes melitus, pertahanan antioksidan dan

sistem perbaikan seluler akan terangsang sebagai responstantangan oksidatif.6 Sumber stres oksidatif yang terjadi

berasal dari peningkatan produksi radikal bebas akibat auto-oksidasi glukosa, penurunan konsentrasi antioksidan beratmolekul rendah di jaringan, dan gangguan aktivitaspertahanan antioksidan enzimatik.7 Kemaknaan stres oksidatifpada patologi penyakit sering tidak tentu.3 Dengan demikianstres oksidatif dan gangguan pertahanan antioksidanmerupakan keistimewaan diabetes melitus yang terjadi sejakawal penyakit. Di samping itu, stres oksidatif juga memilikikontribusi pada perburukan dan perkembangan kejadiankomplikasi.6

Beberapa studi mengungkapkan penurunan statusantioksidan dalam plasma dan serum sampel dibandingkankontrol berdasarkan usia. Fenomena ini dapat terjadi sejakanak-anak serta berjalan secara progresif dan memburuksesuai perjalanan waktu dan berkembangnya komplikasi.6

Pada diabetes anak ditemukan penurunan glutationeritrosit, glutation total, α-tokoferol plasma, dan β-karotenplasma secara bermakna. Penurunan berbagai antioksidantersebut terkait dengan pembentukan senyawa penandaadanya stres oksidatif, misalnya peningkatan lipid hidro-peroksida, diena terkonjugasi, dan protein karbonil secarabermakna.9 Pada diabetes usia 50-60 tahun ditemukanpeningkatan peroksidasi lipid sejak onset diabetes.6

Pertahanan AntioksidanBerbagai studi secara konsisten menunjukkan defisiensi

status pertahanan antioksidan total pada penderita diabe-tes. Status pertahanan tersebut meliputi glutation, vitaminC, antioksidan enzim superoksida dismutase (SOD), dankatalase.6

Beberapa peneliti mengungkapkan adanya penurunanvitamin E pada penderita diabetes.10 Selain vitamin E,glutation juga ditemukan menurun pada penderita diabetes.Glutation dalam bentuk tereduksi (GSH) terdapat dalamplasma manusia, intraseluler, dengan kemampuan sebagaiantioksidan untuk menghambat radikal bebas dengan fungsisecara umum sebagai buffer redoks,7 dan kofaktor enzim GPX.Bukti terbaru mengungkapkan bahwa GSH berperan pentingpada diabetes melitus.10 Perubahan terhadap rasio GSHtereduksi/teroksidasi (GSH/GSSG) mempengaruhi responssel beta terhadap glukosa dan perbaikan aksi insulin,10 sertamenurunkan aktivitas enzim GPX.

Nuttal6 menemukan penurunan status antioksidan to-tal secara bermakna pada penderita diabetes berusia lanjut.Meskipun demikian, pada kelompok tersebut tidakdidapatkan perbedaan konsentrasi vitamin E serum secarabermakna.

Kerusakan OksidatifHiperglikemia menjadi “hallmark” penyakit kronik serta

kematian sel.6,11 Studi oleh Armstrong menunjukkan bahwaterdapat korelasi antara peningkatan lipid hidroperoksidaserum dengan prevalensi retinopati pada penderita diabetesdengan komplikasi.5,9 Penanda lain, yaitu isoporostan F2,juga ditemukan meningkat pada kedua tipe diabetes melitus.8

Kerusakan oksidatif pada DNA yang berkorelasi dengan

87


Maj Kedokt Indon, Volum: 55, Nomor: 1, Januari 2005

peroksidasi asam lemak membran dan status antioksidanyang rendah juga ditemukan pada diabetes melitus.5

Fenomena ini bahkan sudah ditemukan sejak pradiabetes,yakni ketika resistensi insulin muncul,12 atau saat toleransiglukosa terganggu.6 Semakin tinggi derajat resistensi insu-lin pada individu sehat, semakin besar peroksidasi lipidplasmanya.12

Glikasi Non-enzimatik pada ProteinPada keadaan hiperglikemia, produksi berbagai gula

pereduksi antara lain glukosa, glukosa-6-fosfat, dan fruktosa,akan meningkat melalui proses glikolisis dan jalur poliol.Glukosa sebagai gula pereduksi dapat menjadi agen yangbersifat toksik. Sifat toksik tersebut disebabkan olehkemampuan kimiawi gugus karbonil aldehid yang dimilikinya.Meskipun sebagian besar keberadaan gula pereduksi dalamlarutan sebagai struktur cincin nonaldehid, glukosa dalambentuk rantai lurusnya merupakan aldehid.2 Aldehidmerupakan senyawa yang mampu berikatan secara kovalensehingga terjadi modifikasi protein. Modifikasi tersebutdapat dibangkitkan dalam tubuh melalui berbagai mekanismeenzimatik dan nonenzimatik.13

Selain glukosa, semua jenis gula pereduksi juga mampumenyelenggarakan reaksi glikasi pada bermacam protein.Selain protein, target kerusakan lain adalah lipid-amino sepertifosfatidiletanolamin, dan DNA.2

Reaksi pengikatan aldehid pada protein dikenal sebagaireaksi glikasi. Reaksi ini memiliki kemaknaan patologis yangbesar. Berbagai contoh reaksi glikasi protein antara lain he-moglobin glikosilat, albumin, dan kristal lensa mata. Reaksisecara nonenzimatik glukosa darah dengan protein di dalamtubuh akan berlanjut sebagai reaksi browning dan oksidasi.Reaksi tersebut selanjutnya dapat menyebabkan akumulasimodifikasi kimia protein jaringan.9 Pada binatang dengandiabetes, proses glikasi dapat teramati secara luas padaberbagai organ dan jaringan termasuk ginjal, hati, otak, paru,dan saraf.14 Secara keseluruhan, perubahan kimia ini dikenal

sebagai reaksi Maillard.8

Reaksi Maillard dapat terjadi pada kondisi penuaanfisiologis in vivo sebaik kondisi in vitro serta meningkat padakeadaan hiperglikemia,5,14 Selain itu, reaksi Maillard jugaberkaitan dengan komplikasi kronik diabetes mellitus.5 Reaksiini secara umum terdiri atas empat tahap, yaitu:1. Kondensasi nonenzimatik gula pereduksi, aldehid atau

ketosa, dengan gugus amino bebas dari protein atau asamnukleat membentuk glikosilamin. Reaksi ini dikenal sebagaifase 1 serta secara alamiah bersifat reversibel dan terjadidalam beberapa jam (kurang dari 24 jam).15

2. Pada fase 2 akan terjadi penataan ulang glikosilaminmenjadi produk Amadori. Reaksi ini terjadi akibat kadarglukosa yang masih tinggi dalam waktu lebih dari 24 jam.15

Produk Amadori tersebut bersifat toksik bagi jaringannamun masih reversibel.22 Kadar produk Amadori padasejumlah protein meningkat sebanding dengan derajathiperglikemia pada diabetes melitus.16

3. Penataan ulang dan dehidrasi berganda produk Amadorimenjadi amino atau senyawa karbonil reaktivitas tinggiseperti 3-deoxyglucosane.16

4. Reaksi antara senyawa karbonil dengan gugus amino laindilanjutkan proses penataan ulang membentuk beragamadvance glycosylation end products (AGE-products/AGEs) sebagai petunjuk cross linking dan browningpada protein.15,23

AGEs merupakan salah satu produk sebagai penandamodifikasi protein sebagai akibat reaksi gula pereduksiterhadap asam amino.17 Akumulasi AGEs di berbagai jaringanmerupakan sumber utama radikal bebas sehingga mampuberperan dalam peningkatan stres oksidatif,4 serta terkaitdengan patogenesis komplikasi diabetes mirip pada penuaanyang normatif.18 Pada diabetes, akumulasi AGEs secara umummempercepat terjadinya aterosklerosis, nefropati, neuropati,retinopati, serta katarak.5 Pengikatan AGEs terhadap reseptormakrofag spesifik (RAGE) mengakibatkan sintesis sitokin danfaktor pertumbuhan serta peningkatan stres oksidatif.19

Gambar 1. Struktur kimiawi berbagai AGEs, CML: N-(carboxymethyl) lysine; CEL: N-(carboxyethyl)lysine; GOLD:Glyoxal-lysine dimer; MOLD: methylglyoxal-lysine dimer; MGO: methylglyoxal; 3-DG (3-deoxyglucosone).17

88



Terapi pada jalur ini dapat diupayakan melalui penekananpembentukan AGEs, menghalangi interaksi AGEs-RAGE, dan/atau pengurangan peningkatan stres oksidatif seluler yangdiperantarai oleh AGEs-RAGE.20

Jalur Poliol-Sorbitol (Aldosa Reduktase)Pada normoglikemia, sebagian besar glukosa seluler

mengalami fosforilsasi menjadi glukosa-6-fosfat oleh enzimheksokinase. Bagian kecil dari glukosa yang tidak mengalamifosforilasi memasuki jalur poliol, yakni jalur alternatifmetabolisme glukosa.5 Melalui jalur ini, glukosa dalam seldapat diubah menjadi sorbitol dengan bantuan enzim aldosereduktase (AR).21 Enzim aldose reduktase dapat ditemukanpada sejumlah jaringan mamalia termasuk lensa dan retina.Enzim tersebut mengkonversi glukosa menjadi polialkoholsorbitol melalui reduksi gugus aldehid glukosa (Gambar 2).2

Gambar 2. Jalur Metabolisme Utama dan Alternatif Glukosa8

Dalam keadaan normal, konsentrasi sorbitol di dalamsel rendah. Akan tetapi, apabila terjadi keadaan hiperglikemia,konsentrasi sorbitol meningkat. Sorbitol, dengan bantuanenzim sorbitol dehidrogenase (SDH), akan diubah menjadifruktosa. Degradasi sorbitol ini berjalan lambat sehinggasorbitol menumpuk dalam sel, sehingga dapat menyebabkanpeningkatan tekanan osmotik dan selanjutnya dapat merusaksel.21

Masuknya substrat (substrat flux) melalui jalur poliol,selain dapat meningkatkan kadar sorbitol dan fruktosaintraseluler, juga menurunkan rasio NADPH terhadap NADP+.Selain itu, rasio NADH terhadap NAD+ sitosolik jugamenurun. Berkurangnya NADPH di dalam sel akibatmeningkatnya AR dapat menghambat aktivitas enzim lainyang membutuhkan NADPH.21

Autooksidasi GlukosaProses autooksidasi glukosa dikatalisis oleh senyawa

logam dalam jumlah kecil seperti besi dan seng. Hasil katalisistersebut adalah senyawa oksigen reaktif.15 Autooksidasiglukosa terjadi pada fase I proses glikasi nonenzimatik padaprotein yang secara alamiah masih bersifat reversibel.15 Fase

ini merupakan sumber hidrogen peroksida yang mampumenghambat Cu/ZnSOD.1 Selain hidrogen peroksida, radikalsuperoksida juga dihasilkan oleh proses autooksidasiglukosa tersebut serta terkait dengan pembentukan proteinglikasi dalam plasma penderita diabetes.4 Akibat yangditimbulkan berupa peningkatan aktivitas radikal superoksidaserta kerusakan enzim superoksida dismutase.

Batasan AntioksidanDalam pengertian kimia, antioksidan adalah senyawa

pemberi elektron, tetapi secara biologis, pengertian anti-oksidan lebih luas lagi. Pengertian antioksidan dalam artibiologis adalah semua senyawa yang dapat meredam dampaknegatif oksidan, termasuk dalam penghambatan danpenghentian kerusakan oksidatif terhadap suatu molekultarget.22

Definisi antioksidan menurut Panel on Dietary Anti-oxidant and Related Compounds of The Food and Nutri-tion Board adalah bahan makanan yang secara bermaknamampu mengurangi dampak buruk senyawa oksigen reaktif,senyawa nitrogen reaktif atau keduanya dalam kondisi fungsifisiologis normal pada manusia.23 Penderita diabetes me-merlukan asupan antioksidan dalam jumlah besar karenapeningkatan radikal bebas akibat hiperglikemia.11

Vitamin CAsam askorbat (Vitamin C) merupakan mikronutrien

penting yang diperlukan bagi metabolisme normal dalamtubuh. Manusia dan primata lain kehilangan kemampuandalam sintesis asam askorbat akibat mutasi gen pengkode L-gulonolakton oksidase, enzim yang diperlukan dalam sintesisasam askorbat melalui jalur asam glukoronat. Oleh sebab itu,asam askorbat harus diperoleh dalam diet dengan sumberutama meliputi buah segar, sebagian buah jeruk, dansayuran.24

Peran asam askorbat pada perjalanan diabetes adalahsebagai inhibitor enzim aldose reduktase,24 sehinggapenggunaan ekuivalen pereduksi berkurang. Kesediaanekuivalen pereduksi berguna untuk konversi glutationteroksidasi (GSSG) menjadi glutation tereduksi (GSH). Haltersebut selanjutnya dapat mencegah penumpukan sorbitolpada jaringan.

Manfaat lain penggunaan antioksidan adalah mini-malisasi pembentukan AGEs. Kondisi itu analog denganpenggunaan vitamin C dalam meminimalisasi proses “brown-ing” pada makanan. Mekanisme minimalisasi pembentukanAGEs tidak terlepas dari peran vitamin C pada jalur poliolsorbitol (aldose reduktase). Pengurangan penumpukan sor-bitol di jaringan akan menekan fruktosa sehingga prosesglikasi nonenzimatik juga ditekan.

Pada pembuluh darah, asam askorbat akan bekerjasecara ekstraselular di bawah 1 jam setelah infus, selebihnyaakan memasuki sel endotel dan bekerja intraselular.8 Secaraekstraseluler, antioksidan ini meredam radikal superoksidayang dihasilkan pada proses autooksidasi glukosa dan

89



sintesis nitrit oksida. Apabila radikal superoksida berlebih,maka akan terjadi reaksi dengan nitrit oksida menghasilkanradikal peroksinitrit yang bersifat sitotoksik. Penghambatanpembentukan radikal peroksinitrit akan menjaga fungsivasodilatasi pembuluh darah yang diperankan oleh nitritoksida. Di dalam sel endotel, asam askorbat mempengaruhienzim nitrit oksida sintase sehingga radikal superoksidasebagai produk samping pembentukan nitrit oksida dapatditekan.

Mekanisme lain adalah kemampuan asam askorbatbentuk tereduksi maupun teroksidasi dalam menghambatmasuknya glukosa melalui GLUT transporter ke dalam selsehingga mampu mengurangi gangguan vasodilatasitergantung sel endotel.8 Menurut rekomendasi RDA dosisyang diperlukan bagi pencegahan penyakit kronik adalah120 mg/hari.24

Vitamin EPada tikus wistar, pemberian kombinasi antioksidan

vitamin E dan C dosis 1g/kg dan 10 g/kg diet secara jangkapanjang dapat menghambat tahap awal perkembanganretinopati diabetik.7

Pada uji coba yang klinis melibatkan penderita diabetesdengan asupan vitamin E, didapatkan efek dalam pencegahandiabetes, sensitivitas insulin, kontrol glikemik, glikasi pro-tein, komplikasi mikrovaskuler, penyakit kardiovaskuler sertafaktor risikonya.10 Vitamin E memperbaiki potensi sistempertahanan radikal bebas dan memiliki efek menguntungkandalam perbaikan transpor glukosa dan sensitivitas insulin.Selain itu, vitamin E dosis farmakologis (600mg/hari) selama4 minggu dapat meningkatkan level GSH sel darah merahdan rasio GSH/GSSG plasma. Vitamin E juga dapat bereaksidengan antioksidan larut air seperti glutation.

Asupan kronik vitamin E (600mg/hari selama 4 bulan)berguna dalam memperbaiki keseimbangan simpatovagalkardiak terhadap penurunan resiko penyakit kardiovaskuler.Hal yang menarik, perubahan keseimbangan simpatovagaldan stres oksidatif saling terkait.24

Senyawa α-tokoferol 800 mg/hari berperan sebesar 80%terhadap kapasitas antioksidan pada LDL. Selain itu, jugadapat mengurangi glikosidasi hemoglobin dan berbagai pro-tein serum.13 Senyawa α-tokoferol juga mampu menurunkanaktivitas protein kinase C, yaitu enzim yang terkait langsungdengan peningkatan senyawa oksigen reaktif.

Glutation (GSH)Glutation (GSH) merupakan antioksidan pemecah rantai.6

Peran utama GSH adalah menjaga keseimbangan redoksseluler.8 Senyawa ini berperan sebagai substrat enzimglutation peroksidase, enzim antioksidan terhadap berbagaisenyawa peroksida.25

GSH mampu mengurangi derajat komplikasi nefropatidan neuropati pada hewan coba terinduksi streptozotocin.5

Meskipun potensial, preparat glutation belum beredar secarabebas di Indonesia.

KesimpulanDiabetes melitus merupakan salah satu kelainan

metabolik yang dapat menimbulkan komplikasi vaskular dannonvaskular. Salah satu hipotesis penyebab munculnyaberbagai komplikasi tersebut adalah stres oksidatif. Pada dia-betes terdapat tiga jalur munculnya stres oksidatif, yaituglikasi protein nonenzimatik, jalur poliol sorbitol (aldosereduktase), dan autooksidasi glukosa. Meskipun antioksidanmampu berperan pada ketiga jalur tersebut, data penelitian,terutama penelitian klinis yang dihasilkan belum konsisten.

Daftar Pustaka1. Widijanti A, Ratulangi BT. Pemeriksaan laboratorium penderita

diabetes melitus. Medika 2003;3:166-9.2. Rahbani-Nobar ME, Rahimi-Pour A, Rahbani-Nobar M, Adi-Beig

F, Mirhashemi SM. Total antioxidant capacity, superoxidedismutase and glutathione peroxidase in diabetic patients. Medi-cal Journal of Islamic Academy of Sciences 1999;12(4):109-14.

3. Halliwel B, Gutteridge JMC. Free radical in biology and medicine.3rd ed. New York: Oxford University Press;1999.p.639-45.

4. Droge W. Free radicals in the physiological control of cell func-tion. Physiol Rev 2002; 82:47-95.

5. Ueno Y, Kizaki M, Nakagiri R, Kamiya T, Sumi H, Osawa T.Dietary gluthatione protects rats from diabetic nephropathy andneuropathy. J Nutr 2002;132:897-900.

6. Nuttal SL, Dunne F, Kendal MJ, Martin U. Age-independentoxidative stress in elderly patiens with non-insulin dependentdiabetes mellitus. Q J Med 1999;92:33-8.

7. Kowluru RA, Tang J, Kern TS. Abnormalities of retinal metabo-lism in diabetes and experiment galactosemia. Diabetes2001;50:1938-42.

8. Beckman JA, Goldfine AB, Gordon MB, Creager MA. Ascorbaterestores endothelium-dependent vasodilatation impaired by acutehyperglycemia in humans. Circulation 2001;103:1618-23.

9. Haffner SM. The importance of hyperglycemia in the non fast-ing state to the development cardiovasculer state. EndocrineReview 1999;19(5):583-92.

10. Barbagallo M, Dominguez LJ, Tagliamonte MR, Resnick LM,Paolisso G. Effects of vitamin E and glutathione on glucosemetabolism role of magnesium. Hypertension 1999;34:1002-6.

11. Baynes JW, Thorpe SR. Role of oxidative stress in diabetic com-plications: A new perspective on an old paradigm. Diabetes1999;48:1-9.

12. Facchini FS, Humphreys MH, DoNascimento C, Abbasi F, ReavenGM. Relation between insulin resistance and plasma concentra-tions of lipid hydroperoxides, carotenoids, and tocopherols. AmJ Clin Nutr 2000;72:776-9.

13. Anderson MM, Requena JR, Crowley JR, Thorpe SR, HeineckeJW. The myeloperoxidase of human phagocytes generates N-(carboxymethyl)lysine on proteins: a mechanism for producingadvanced glycation end products at sites of inflammation. J ClinInvest 1999;104(1):103-13.

14. Oldfield MD, Bach LA, Forbes JM. Advanced glycation end pro-ducts cause epithelial-myofibrobalst transdifferentiation via thereceptor for advanced glycation end products (RAGE). J ClinInvest 2001;108:1853-63.

15. Soesilowati S. Diabetic neuropathy: pathogenesis and treatment.Acta Medica Indonesiana 2003;35(1):27-34.

16. Niwa T, Katsuzaki T, Miyazaki S. Immunohistochemical detec-tion of imidazolone, a novel advanced glycation end product, inkidney and aortas of diabetic patients. J Clin Invest1997;99(6):1272-80.

17. Carr A, Frei B. Does vitamin C act as pro-oxidant under physi-ological conditions?. FASEB J 1999;13:1007-24.

18. Beckett AH, Kalsi VS. Compelling need for suplementation: Howspecific nutrients help retard the complications of diabetes melitus.

90



Disampaikan pada Symposium “Compeling Need For NutrientTherapy in The Treatment of Diabetes Mellitus and The Associ-ated Complications”, Surabaya, 8 February, 2003.

19. Shoda H, Miyata S, Liu BF. Inhibitory effect of tenilsetam on theMaillard reaction. Endocrinology 1997;138(5):1886-92.

20. Miyata T, Hori O, Zhang J. The receptor for advanced glycationend products (RAGE) is a central mediator of the interaction ofAGE-b2 microglobulin with human mononuclear phagocytes viaan oxidant-sensitive pathway. J Clin Invest 1996;98(5):1088-94.

21. Nishimura CY. Aldose reductase in glucose toxicity: A potentialtargets for the prevention of diabetic complications. Pharmaco-logical Reviews 1998;50(1):21-33.

22. Simanjuntak D, Sudaryati E. Aspek pencegahan radikal bebasmelalui antioksidan. Maj Kedokt Indon 1998;48(1):50-4.

23. Carr AC, Frei B. Toward a new recommended dietary allowancefor vitamin C based on antioxidant and health effects in humans.Am J Clin Nutr 1999;69:1086-107.

24. Cunningham JJ. The glucose/insulin system and vitamin C: Im-plications in insulin-dependent diabetes mellitus. J Am Col ofNutr1998;17(2):105-8.

25. Soeatmadji DW. Peran stress oksidatif dalam patogenesis angiopatimikro dan angiopati makro diabetes melitus. Medika1998;(5):318-25.

EV

91

Efek Antiinflamasi Sediaan Metilprednisolon Dalam Bentuk LiposomStres Oksidatif dan Peran Antioksidanpada Diabetes Melitus

Maj Kedokt Indon, Volum: 55, Nomor: 1, Januari 2005

Surat Konfirmasi Pemasangan IklanNo. : 119 / YP-IDI / 2004Tanggal : 20 Desember 2004

Bersama ini kami atas nama perusahaan mengkonfirmasikan pemasangan iklan di mediaYayasan Penerbitan IDI dengan rincian sebagai berikut:

Nama Perusahaan : PT Guardian Pharmatama

Kontak Personal : Ibu Melany

Jabatan : Sekretaris Perusahaan

Alamat : Green Ville Maisonette Blok F A 18 - 19 Green Ville, Jakarta Barat

Pilihan Media*)

Majalah Kedokteran Indonesia (MKI)Berita Ikatan Dokter Indonesia (BIDI)The Journal of the Indonesian Medical Association (JIMA)WebsiteModul PKB Uji DiriJasa MailingBuku-buku .....................................................................Lain-lain

Untuk itu kami menyatakan telah memahami ketentuan promosi yang telah disampaikan olehYayasan Penerbitan IDI kepada kami.Selanjutnya kami mohon kepada YP-IDI untuk menerbitkan surat kontrak pemasangan iklanatau kegiatan promosi lain sebagaimana yang kami sampaikan terlampir.

Surat konfirmasi ini dibuat di : Jakarta, tanggal 20 Desember 2004

Mengetahui,Petugas Promosi YP-IDI

( Ibu Melany ) ( Hj. Susilowati Abbas ) Sekretaris Promosi

Keterangan:*) Beri tanda pada pilihan media. Bila pilihannya lebih dari satu media, beri juga tanda pada media yang dipilih.

Lampiran Surat Konfirmasi No: 119 / YP-IDI / 2004

Media : Majalah Kedokteran Indonesia (MKI)

Bank Mandiri Cabang Kebon Sirih No. Rek: 121.007200024-7

Nama Produk Posisi/Letak Frekuensi Edisi Harga (X)

Goforan Pendamping makalah Cross: Rp 10.500.000,-Patogenesis, Diagnosis.... Disc: -oleh: Herdiman T. Pohan PPn: Rp 1.050.000,-

Net: Rp 11.550.000,-

Gross: Disc: Net.:

Gross: Disc: Net.:

Gross: Disc: Net.:

Biaya pembuatan film separasi Rp 250.000,-

Nama Perusahaan : PT. Guardian Pharmatama

( Ibu Melany ) Sekretaris

Tarif dan Ketentuan Iklan 2005Majalah Kedokteran Indonesia (MKI)

POSISI UKURAN HARGA Satu Halaman FC Kontrak Tahun (21 cm x 28,5 cm) 2004 2005

JAKET - Tipe 1 2 Halaman Cover 19.200.000,- 21.120.000,- - Tipe 2 Cover Depan 21 x 15 12.500.000,- 13.750.000,-

COVER - Cover 4 1 Halaman 13.500.000,- 14.850.000,- - Cover 2 1 Halaman 12.000.000,- 13.200.000,- - Cover 3 1 Halaman 11.000.000,- 12.100.000,-

I S I 1 Halaman 10.500.000,- 11.550.000,- 1/2 Halaman 6.300.000,- 7.000.000,-

Sisipan Jadi 1 Halaman B/B 7.500.000,- 8.250.000,- (Bahan sisipan dari pemesan)

Artikel sponsor termasuk iklan 1 Halaman 18.000.000,- 20.000.000,- (maksimal delapan halaman)

Sampul Pengiriman Majalah 3.500,-/eks. 4.000,-/eks. (minimal 1.000 eks.)

Berita Ikatan Dokter Indonesia (BIDI) POSISI UKURAN HARGA

Kontrak Tahun 2004 2005

Pendamping Logo 10 cm x 5 cm 7.000.000,- 7.700.000,- Halaman Muka 2 Kolom x 20 cm 7.000.000,- 7.700.000,- Icon Halaman (penanda hal.) 10 cm x 1 cm 500.000,- 750.000,- Iklan Kolom Milimeter kolom B/W 10.000,- 12.500,-

-”- -”- F/C 12.500,- 15.000,- Pendamping Rubrik 2 Kolom x 7 cm 2.000.000,- 2.500.000,- Adventorial Milimeter x kolom B/W 15.000,- 16.500,- Sampul Pengiriman Minimal 1.000 eks. 1.500,-/eks. 2.000,-/eks. (Bahan dari pemesan)

Harga dinyatakan dalam Rupiah perbulan dan belum termasuk PPN 10%, dan pembuatan film separasi iklan

Harga dinyatakan dalam rupiah perbulan, dan belum termasuk PPN 10%, dan pembuatan film separasi

Buku Standar Pelayanan Medis (SPM)

POSISI UKURAN HARGA Satu Halaman FC Kontrak Tahun (16 cm x 23 cm) 2004 2005

COVER- Cover 4 1 Halaman 15.000.000,- 16.500.000,-- Cover 2 1 Halaman 13.500.000,- 14.850.000.-- Cover 3 1 Halaman 11.000.000,- 12.100.000,-

ISI 1 Halaman 10.000.000,- 11.000.000,- Ear Divider 1 Halaman 13.000.000,- 14.300.000,- Book Mark Maks. 2 Macam 8.000.000,- 8.800.000,- (Bahan dari pemesan) 6 cm x 15 cm

Modul Pendidikan Kedokteran Berkelanjutan (PKB) Uji Diri

POSISI UKURAN EKSP. (Oplag) Satu Halaman FC Kontrak Tahun 2004 - 2005 (15 cm x 21 cm) < 3.000 3.001-5.000 5.001-10.000

Jumlah halaman 52 A5 14.250.000,- 16.500.000,- 21.500.000,- Termasuk cover

Jumlah halaman 52-76 A5 16.500.000,- 21.500.000,- 28.000.000,-

Jumlah halaman 76 lebih A5 21.500.000,- 28.000.000,- 36.500.000,-

Jasa “Mailing Service” Maks. 20 gram 2.500.000,- 4.000.000,- 6.000.000,- Biaya packing Rp 250,-/alamat, biaya pengiriman sesuai dengan tarif kantor pos.

Ketentuan pemasang iklan :1. Pemasang iklan harus mengirimkan konfirmasi pemasangan sekurang-kurangnya 2 bulan sebelum deadline terbit.2. Posisi iklan yang alokasinya hanya 1 tempat, akan diberikan kepada pihak yang memberikan konfirmasi palingawal.3. Surat kontrak pemasangan iklan akan diberikan setelah surat konfirmasi diterima oleh YP-IDI.4. Posisi iklan pada modul PKB Uji Diri hanya di cover 2 dan 3 + sisipan jadi dari pemesan (kalau ada)

Jakarta, Juli 2004Yayasan Penerbitan IDI

Badan Usaha

DAFTAR PEMASANG IKLANTAHUN 2005

Media : Majalah Kedokteran Indonesia (MKI)

No Perusahaan Produk Posisi/Letak Frekuensi Edisi

1. UCB Pharma Cirrus Jaket Tipe 2 12 Kali Januari-Desember

2. PT. Otsuka Ind. Mucosta Jaket Tipe 2 6 Kali Jan, Mar, Mei, Jul.Sept, Nov.

3. PT. Otsuka Ind. Ada Artik. Set. Daf. Isi 4 Kali Sesuai Artik. Psychi.

DAFTAR PEMASANG IKLANTAHUN 2005

Media : Berita Ikatan Dokter Indonesia (BIDI)

No Perusahaan Produk Posisi/Letak Frekuensi Edisi

1. UCB Pharma Ryzen Pend. Logo 12 Kali Januari-Desember

2. PT. Utsuka Ind. Mucosta Pend. Logo 6 Kali Januari-Juni Edisi I

3. PT. Utsuka Ind. ...... ? Hal. Dalam 1 Kali April

Tarif dan Ketentuan Iklan 2005

Majalah Kedokteran Indonesia (MKI) POSISI UKURAN HARGA

Satu Halaman FC Kontrak Tahun (21 cm x 28,5 cm) 2004 2005

JAKET - Tipe 1 2 Halaman Cover 20.200.000,- 22.120.000,- - Tipe 2 Cover Depan 21 x 15 12.950.000,- 14.200.000,-

COVER - Cover 4 1 Halaman 13.950.000,- 15.300.000,- - Cover 2 1 Halaman 12.450.000,- 13.650.000,- - Cover 3 1 Halaman 11.450.000,- 12.550.000,-

I S I 1 Halaman 10.950.000,- 12.100.000,- 1/2 Halaman 6.650.000,- 7.450.000,-

Sisipan Jadi 1 Halaman B/B 7.950.000,- 8.700.000,- (Bahan sisipan dari pemesan) Artikel sponsor termasuk iklan 1 Halaman 18.450.000,- 20.450.000,- (maksimal delapan halaman) Sampul Pengiriman Majalah 4.500,-/eks. 5.000,-/eks. (minimal 1.000 eks.)

Berita Ikatan Dokter Indonesia (BIDI) POSISI UKURAN HARGA

Kontrak Tahun 2004 2005

Pendamping Logo 10 cm x 5 cm 7.250.000,- 7.950.000,- Halaman Muka 2 Kolom x 20 cm 7.250.000,- 7.950.000,- Icon Halaman (penanda hal) 10 cm x 1 cm 600.000,- 850.000,- Iklan Kolom Milimeter kolom B/W 12.500,- 14.500,-

-”- -”- F/C 14.500,- 17.000,- Pendamping Rubrik 2 Kolom x 7 cm 2.100.000,- 1.600.000,- Adventorial Milimeter x kolom B/W 16.500,- 18.000,- Sampul Pengiriman Minimal 1.000 eks. 1.700,-/eks. 2.200,-/eks. (Bahan dari pemesan)

Harga dinyatakan dalam Rupiah perbulan dan belum termasuk PPN 10%, dan pembuatan film separasi iklanHarga dinyatakan dalam rupiah perbulan, dan belum termasuk PPN 10%

Buku Standar Pelayanan Medis (SPM)

POSISI UKURAN HARGA Satu Halaman FC Kontrak Tahun (16 cm x 23 cm) 2004 2005

COVER- Cover 4 1 Halaman 15.500.000,- 17.100.000,-- Cover 2 1 Halaman 14.100.000,- 15.350.000.-- Cover 3 1 Halaman 11.500.000,- 12.600.000,-

ISI 1 Halaman 10.500.000,- 11.500.000,- Ear Divider 1 Halaman 13.500.000,- 14.800.000,- Book Mark Maks. 2 Macam 8.350.000,- 9.250.000,- (Bahan dari pemesan) 6 cm x 15 cm

Modul Pendidikan Kedokteran Berkelanjutan (PKB) Uji Diri

POSISI UKURAN EKSP. (Oplag) Satu Halaman FC Kontrak Tahun 2004 - 2005 (15 cm x 21 cm) < 3.000 3.001-5.000 5.001-10.000

Jumlah halaman 52 A5 15.150.000,- 17.400.000,- 22.400.000,- Termasuk cover

Jumlah halaman 52-76 A5 17.400.000,- 22.400.000,- 28.900.000,-

Jumlah halaman 76 lebih A5 22.400.000,- 28.900.000,- 37.400.000,-

Jasa “Mailing Service” Maks. 20 gr. 2.900.000,- 4.400.000,- 6.400.000,- Biaya packing Rp 250,-/alamat, biaya pengiriman sesuai dengan tarif kantor pos.

Ketentuan pemasang iklan :1. Pemasang iklan harus mengirimkan konfirmasi pemasangan sekurang-kurangnya 2 bulan sebelum deadline terbit.2. Posisi iklan yang alokasinya hanya 1 tempat, akan diberikan kepada pihak yang memberikan konfirmasi paling

awal.3. Surat kontrak pemasangan iklan akan diberikan setelah surat konfirmasi diterima oleh YP-IDI.4. Posisi iklan pada modul PKB Uji Diri hanya di cover 2 dan 3 + sisipan jadi dari pemesan (kalau ada)

Jakarta, Juli 2004Yayasan Penerbitan IDI

Badan Usaha

KAMLING TERPADU, RT. 09, 10, 14/RW. 03 KELURAHAN CIPINANG MUARA, KECAMATAN JATINEGARA

JAKARTA TIMUR

No. : 04/KT-RT/03/X/04 Jakarta, Oktober 2004Lamp. : -Hal : Permohonan Zakat, Infaq, Sodaqoh

Yang terhormat,Bapak/Ibu/Sdra/i Warga Kamling TerpadudiTempat

Assalamu’alaikum wr. wb.

“Selamat menunaikan ibadah puasa”, dan salam sejahtera kami sampaikankepada Bapak/Ibu/Sdra/i, semoga senantiasa selalu mendapatkan limpahanrahmat serta karunia dari Allah SWT.Puji syukur kita panjatkan, karena tahun ini pelaksanaan / kegiatan KamlingTerpadu telah memasuki tahun ke-tiga. Bersama ini kami panitia Kamling Terpadu dalam bulan suci Ramadhan ini,ingin mengajak Bapak/Ibu/Sdra/i untuk beramal, infaq, dan sodaqoh denganmenyisihkan sebagian rizki-nya, yang nantinya akan kami salurkan kembalikepada para petugas jaga, pelaksanaan ini hanya dilakukan oleh satu sumberpanitia Kamling Terpadu. “Selamat menyambut datangnya Hari Raya Idul Fitri 1425 H.”Demikian permohonan kami, teriring do’a semoga amal, infaq, sodaqoh paraBapak/Ibu/Sdra/i mendapatkan ridho’/pahala berlimpah dari Allah SWT.Atas perhatian serta kerjasamanya kami ucapkan terima kasih.

Billahit taufiq walhidayah wassalamu’alaikum wr. wb.

Kamling Terpadu RT. 09, 10, 14/RW. 03Kelurahan Cip. Muara, Kec. Jatinegara

Ketua, Pelaksana,

Suratto HS. Muhammad Yusuf

Mengetahui Ketua RT. 14

Edo Sudirdjo

KAMLING TERPADU, RT. 09, 10, 14/RW. 03 KELURAHAN CIPINANG MUARA, KECAMATAN JATINEGARA

JAKARTA TIMUR

21.

22.

23.

24.

25.

26.

27.

28.

29.

30.

31.

32.

33.

34.

35.

36.

37.

38.

39.

40.

No. N a m a Jenis Amal Paraf Keterangan

Uang / Barang

Uniform Requirements Writing and Editing for Biomedical Publication Updated

Uniform Requirements Writing and Editing for Biomedical Publication Updated

SS

stresoksidatifdanperanantioksidanpadadiabetesmelitus

Documents