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Statusseminar „Klinische Studien“

Herausforderungen und Probleme in der Studienvorbereitung

Workshop 1 Luntz / Lieb

http://i-archiv/folienarchiv/fotoarchiv/album/DFG_Logos/slides/dfg_logo_blau.html


Dank an alle Diskutanten

• Armin Koch

• Bruno Allolio

• Gerd Antes

• Michael Molls

• Michael Friede

• Michael Kölch

• Dorothee von Laer

• Joop van Gerven

• Martin Fey

• Manfred Westphal

• Sebastian Harder

• N. Donner-Banzhoff• Gerd Otto• Otmar Bayer• Mathias Freudigmann• Ludwig Gortner• Frank Brunkhorst• Friederike Jansen• Britta Mädge• Eva Müller-Fries• Klaus Lieb• Steffen Luntz



• Gründe für das Fortführen des Programms

• Herausforderungen bei Antragstellung und

Begutachtung

• Herausforderungen bei der Studienvorbereitung

• Empfehlungen

Bericht der Arbeitsgruppe I



• Notwendigkeit klinischer Studien in allen Bereichen, in denen

bisher keine Studien durchgeführt wurden (z.B. Neonatologie)

und unabhängig von kommerziellen Interessen

• Spitzenposition in klinischer Forschung von großer Bedeutung

für den Forschungsstandort Deutschland

• Infrastruktur Studienzentren und Studiennetze als Nukleus für

weitere erfolgreiche Durchführung von (Industrie-)Studien

Gründe für das Fortführen des Programms



• Einheitliches und unabhängiges DFG/BMBF-Programm mit

zentralem Ablauf und Expertise bei Begutachtung erforderlich für

Erfolg

• Priorisierung von Fragestellungen geht nur in einem

geschlossenen Programm

• Nachhaltigkeit der Strukturmaßnahmen KKS/IZKS kann nur mit

weiteren klinischen Studien erreicht werden




• Skizze: Rationale und Hypothese besser herausarbeiten

– Platz schaffen durch Vermeiden von redundanten

Abfragen

• relativ hohe Ablehnquote der Vollanträge

– Verhältnis Aufwand / Erfolg

Herausforderungen bei der Antragstellung



• Gefahr der falsch negativen/ falsch positiven Begutachtung

– Was wird aus abgelehnten Anträgen?

• Verschiedene Gutachter für Skizze und Antrag

– Bezug zur Erstbegutachtung der Skizze geht verloren

• GA können Unklarheiten i.d.R. schlecht klären

• Transparente, ausführlichere Rückmeldung

für edukativen Aspekt u. weitere Qualifizierung

Herausforderungen bei der Begutachtung



• Bedeutung der Annerkennung der klinischen Forschung –

Nachwuchsförderung und Qualifizierung

• Mythos: 36 Monate-Korsett (verwaltungstechnisches Korsett) –

Folge: 2 Monate für Studienprotokoll

• Wissenschaftlich-methodische Begleitung durch professionelle

Infrastruktur: zentrale Rolle von KKS/IZKS

Herausforderungen bei der Studienvorbereitung



• Ethikkommissionen und Behörden: heterogene Probleme;

Details sollten eruiert werden; Zeiten müssen realistisch

eingeplant werden

• Rekrutierung: Fast immer zu optimistisch; Studie über

Bedingungen für gute Rekrutierung; Öffnung ins Ausland weiter

ermöglichen; regionale Netzwerke fördern;

• Finanzierung oft nicht ausreichend

Herausforderungen bei der Studienvorbereitung



Ausschreibung

• unbedingt fortführen

• Bottom up Ansatz weiter zulassen

• Erweiterung um „Phase II bzw. Pilotprojekte“ für lückenlose

translationale Strecke

• Training von Studienpersonal integrieren

Antragstellung/ Begutachtung

• mehr Raum für wissenschaftliche Rationale & Studienidee

• weniger Vollanträge zulassen mit höherer Förderquote

• Transparente Begutachtung; GA-Austausch untereinander und mit

Antragstellern, ggf. persönliche Verteidigung des Antrages

Empfehlungen 1/2



Studienvorbereitung

• Zeitpläne realistisch beantragen und einfordern

• Advice during development (Wie bei EMA: auch PEI, BfArM)

• Ausbau der Studienstrukturen, Vernetzung mit berücksichtigen

– Ausbau und Unterstützung regionaler/ nationaler Netzwerke

– PM, DM, etc. in zentraler Verantwortung (z.B. KKS)

• Verbesserung Rekrutierung

– Prestudy-Visiten mit klaren, vom Förderer eingeforderten

Konsequenzen

– Klare Abbruchkriterien für inaktive Zentren

– Mittel für Change-Management

• Case-Payment am echten Aufwand orientiert

– Start mit Anschub (Study Nurse)

Empfehlungen 2/2



• Bei Zuordnung in DFG-Normalverfahren würde

Bündelung verloren gehen

• Industrieunabhängigkeit

• Klinische Studien in Bereichen, in denen bisher keine

Studien durchgeführt wurden (z.B. Neonatologie), wo kein

Industrie-Interesse besteht

• Spitzenposition in klinische Forschung wirklich einnehmen

(nicht Einwohnerzahl-bereinigt)




• Lernkurve steigt weiter an (wäre viel zu früh aufzuhören)

• Translationale Strecke komplett

• Infrastruktur aufgebaut für weitere erfolgreiche (Industrie-)

studien (incl. Studiennetze)

• internationale Sichtbarkeit

• Wenig Geld im internationalen Kontext

• Ausgewogenheit zw. Strukturförderung und Förderung

von Studien




• Priorisierung geht nur in einem geschlossenen

Programm/Andockung an IQWiG

• Aber auch bottom up (Fey)

• Essentieller Teil des Forschungsstandorts Deutschland




• Pathophysiologischen Unterbau stärker begründen,

Rationale besser herausarbeiten

• Gutachter – falsch negative nachverfolgen (evtl. mehr Zeit

für GA-Austausch)

• wieviel Vollanträge durchgehen lassen? Evtl. Skizzen

etwas ausführlicher und dafür weniger Skizzen in die

Vollanträge

• Gutachterkommentare ausführlicher, kommen am

Schluss und keine Interaktion (edukativer Aspekt)

Herausforderungen bei Antragstellung/Begutachtung



• Gutachter-Abstimmung, wenn verschiedene GA für

Skizze und Vollantrag

• Zentrale Bedeutung des Studienprotokolls (auch für

erfolgreiche Durchführung) – aber zeitlicher Kraftakt (nur

bei hoher Förderwahrscheinlichkeit)

• Probevortrag vor GA

• Auswahl der Gutachter

• Strukturentwicklung: Wie bei EMA: Advice during

development (auch PEI, BfArM)

Herausforderungen bei Antragstellung/Begutachtung



• Studienprotokoll 6 Monate! In 36 Monate gepresst

(verwaltungstechnisches Korsett)

• Ethikkommissionen: gut in Zeitplan einplanen

• Rekrutierung: Fast immer zu optimistisch; Studie über

Bedingungen für gute Rekrutierung

• Öffnung ins Ausland weiter ermöglichen; regionale

Netzwerke fördern;

• Anschubfinanzierung, dann Fallpauschalen, aber Geld ist

nicht alles

Herausforderungen bei Studienvorbereitung



• bei Konkurrenzstudien Start der Studie freier wählen

können

• Casepayment muss voll ausfinanziert sein

• Organisation/Koordination: Prestudy-Visiten, um vor

Studienbeginn Rekrutierung zu prüfen; Change-Mittel

•

Herausforderungen bei Studienvorbereitung



Die Zahl positiv begutachteter Anträge wird nach Abschluss der Begutachtung des siebten Calls steigen.

I. Eckdaten „Klinische Studien“

Anzahl Skizzen und geförderte Studien pro Call

398

202 192 191 201

241

199

42 32 4068 56 59 45

17 18 16 23 16 19

0

100

200

300

400

500

1 2 3 4 5 6 7

eingereichte Skizzen eigereichte Vollanträge positiv begutachtete Vollanträge



Fächerverteilung Ausschreibungen 1-6

I. Eckdaten „Klinische Studien“ ?? Zuordnung ??



Beantragte und bewilligte Mittel der ersten fünf Calls. Die Daten sind für das BMBF und die DFG

zusammengefasst.

Übersicht Mittel [Mio €]

117

1723

0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800 2000

bewilligte Mittel BMBF +DFG

beantragte Mittel




Angefragte Gutachter und Gutachterzusagen für die Vollanträge. Die Daten gelten nur für das BMBF.

Gutachterzahlen Vollanträge

460

1380

0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600

Gutachterzusagen

angefragte Gutachter




• Die eingereichten Skizzen wurden von 244 Gutachtern geprüft. Im Mittel begutachtete jeder dieser

Gutachter 18 Skizzen. Bezieht sich dies auf die Summe aller Ausschreibungen? Alex?

• Es wurden bisher drei der vom BMBF und der DFG geförderten Studien abgebrochen.


Zusätzliche Informationen



Anzahl eingereichter und geförderter Anträge

78

242

0 50 100 150 200 250 300

Anträge gefördert

Anträge gesamt

Anzahl eingereichter Anträge und förderungswürdiger Reviews aller sieben Calls.

II. Eckdaten „Systematische Reviews“



Anzahl eingereichter Anträge und förderungswürdiger Reviews aller sieben Calls.


Anzahl Skizzen und geförderte systematische Reviews pro Call

0

10

20

30

40

50

60

1 2 3 4 5 6 7

Anzahl Anträge geförderte Anträge



Zuordnung der geförderten systematischen Reviews aller Calls zu den einzelnen Fachgebieten.

Absolute Zahlen.

Fachgebiete

20

16

8

7

6

4

3

2

2

2

2

1

1

1

1

0 5 10 15 20 25

Psychiatrie / Psychologie

Hämatologie / Onkologie

Chirurgie

Sonstige

Kardiologie

Allgemeinmedizin

Pharmakologie

Anästhesiologie

Neurologie

Orthopädie

Dermatologie

Gastroenterologie

Gynäkologie

Ophthalmologie

Radiologie




Beantragte und bewilligte Mittel von Call 2 bis 7.

Übersicht Mittel [Mio €]

5,75

17,44

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

bewilligt

beantragt





Zusätzliche Information

Die systematischen Reviews wurden insgesamt von 126 Gutachtern bewertet.



Statusseminar „klinische Studien“

Bestandsaufnahme im Förderprogramm

• Grundlage hierfür ist eine Online-Befragung unter allen Geförderten:

Klinische Studien: http://www.pt-it.de/ptconference/conference/PKS

Systematische Reviews: http://www.pt-it.de/ptconference/conference/PKSR

Rücklauf

• Klinische Studien: insgesamt 96 Datensätze sind eingegangen, das entspricht einer Rücklaufquote von 76,8% (die Rücklaufquote für BMBF-geförderte Studien war 90,5%)

• Systematische Reviews: Rücklaufquote einfügen

• Rücklauf über die Calls verteilt anschauen




Charakterisierung der geförderten Studien

Randomisierte kontrollierte Studie 92

Diagnostische Studie 2

Prognostische Studie 1

Sonstiger Studientyp * 1

* Nicht randomisierte Studie mit historischer Kontrollgruppe

nur AMG 47

weder AMG noch MPG 42

nur MPG 4

AMG und MPG 1

Studientyp

Gesetzliche Vorgaben für die Studie aufgrund AMG und/ oder MPG





nationaler/ internationaler Studienkontext

5

4

10

16

60

0 10 20 30 40 50 60 70

Sonstiges

Beteiligung von Zentren im Ausland (eigene Finanzierung),Studienzentrale im Ausland

Beteiligung von Zentren im Ausland (eigeneFinanzierung), Studienzentrale in Deutschland

Beteiligung von Zentren im Ausland (mit DFG/ BMBF-Finanzierung), Studienzentrale in Deutschland

Die Studie wird nur in Deutschland durchgeführt.

Anzahl der Studien





Studiendurchführung in etabliertem Studiennetzwerk

24

40

30

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

ja nein zum Teil

An

zah

l S

tud

ien





Einschluss v. Probanden unter 18 Jahren

12

83

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

ja nein

Anz

ahl S

tudi

en





Seltene Erkrankung im Fokus der Studie

23

70

0

10

20

30

40

50

60

70

80

ja nein

An

zah

l S

tud

ien




Finanzierung der geförderten Studien

Übersicht Mittel [€]

117

1723

0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800 2000

bewilligte Mittel BMBF +DFG

beantragte Mittel

Förderung durch andere Geldquellen muss noch ergänzt werden




Ablauf der Studie – die Vorbereitungsphase

Vorbereitungsphase

26

46

17

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

plangerechteVorbereitung

Verzögerungen beider Vorbereitung

noch nichtabgeschlossen




Verzögerung beim Einschluss des 1. Patienten

54

35

0

10

20

30

40

50

60

ja nein

An

zah

l S

tud

ien

Ablauf der Studie – die Rekrutierung

Verzögerung beim Einschluss des 1. Patienten

Gründe f. Verzögerungen beim Einschluss des 1. Patienten

17

11

13

16

31

28

33

0 5 10 15 20 25 30 35

Sonstige

Schwierigkeiten mit der Studienmedikation

Verzögerte Personaleinstellung

Zulassungsbehörden

Vertragliche Probleme

Einbindung der Studienzentren

Ethikkommissionen

Anzahl Studien




Ablauf der Studie – die Rekrutierung

62 Studien berichten über Verzögerungen beim Verlauf der Rekrutierung, in 25 Studien liegt die Rekrutierung im Plan

Gründe für zeitliche Verzögerungen (Grafik)

Maßnahmen, um Rekrutierungszahlen zu verbessern?




Studienzentren

• Wie viele Zentren ursprünglich geplant?

• Wie viele zusätzlich initiiert?

• Wie viele Zentren mussten geschlossen werden?




Wissenschaftsdienstleister

Beteiligung Wissenschaftsdienstleister

0

10

20

30

40

50

60

70

ja, KKS ja, CRO nein sonstige




Abweichungen vom Studienprotokoll

Gründe f. Abweichungen vom Protokoll

0

2

4

6

8

10

12

Gutachterempfehlungen Probleme mit demStudiendesign

Rekrutierungsprobleme Sonstige




Unerwartete Probleme/ Herausforderungen bei der Studiendurchführung




Ergebnisse der Studien

• Publikationen

• Patente

• Leitlinien




Allgemeine Rückmeldung

• Bedeutung des Förderprogramms für persönliche Karriere/ Entwicklung/ Reputation als Forscher

• Positive Aspekte im Förderprogramm

• Verbesserungsbedarf im Förderprogramm

• Sonstige Anmerkungen



O-Töne

Für mich als Forscher bietet sich damit die Möglichkeit, viele Jahre Wissenschaft zu klinischer Bedeutung zu bringen. Es erweitert somit das eigene Ansehen als Forscher um eine Errungenschaft. Dies fördert nicht nur die persönliche Zufriedenheit, denn durch den Forscher initiierte klinische Studien sind die höchstrangigsten Studien, es hat mir auch eine Reputation verschaffen, welche von Fördermittelgebern und internationalen strategischen Organen (z.B. dem NIH) genutzt wird, welche bemüht sind, Produkte zur klinischen Anwendung zu bringen.

Eine Förderung im Programm "Klinische Studien" der DFG/BMBF ist durchaus als wissenschaftliche Auszeichnung für den wissenschaftlich aktiven Chirurgen zu sehen. Somit ist eine solche Förderung positiv für die wissenschaftliche Anerkennung in- und außerhalb der eigenen Klinik. Durch eine adäquate Finanzierung wird zudem eine zeitgerechte Durchführung der Studie ermöglicht, so dass die Förderung sich ebenso positiv auf die Habilitationsleistung auswirken kann.



O-Töne „Das Programm ist sehr wichtig. Es gibt keine Alternative in Deutschland,

industrieunabhängige hochqualitative klinische Studien durchzuführen.“

„Durch die Interdisziplinärität wird die Kommunikation zwischen den Abteilungen gefördert. „

„Verbesserung der Forschungsmöglichkeiten für klinische Forschung. Zusammenarbeit mit KKS“

„zweistufiges Ausschreibungsverfahren, hilfreiche Gutachterkommentare für Vollantrag, rasche Rückmeldungen“



Verwendete Methoden

36

8

4

2

2

2

2

2

1

1

0 5 10 15 20 25 30 35 40

Standardreview

Analyse von individuellen Patientendaten (IPD)

Sonstiges

Analyse zur Arzneimittelsicherheit

Zusammenfassung verschiedener systematischer Review s (Meta-Metaanalyse)

Einbeziehung qualitativer Primärstudien

Netzw erkanalyse

Prognose

Update eines systematischen Review s

Diagnostische Fragestellung

IV. Fragebogen-Auswertung „Systematische Reviews“

Absolute Zahlen. Sonstiges: z.B. Kombination aus Standardreview und Meta-Analyse, Einbeziehung nicht-

randomiserter Beobachtungsstudien.



Internationale Beteiligung

23

38

0 5 10 15 20 25 30 35 40

nein

ja

Absolute Zahlen.




Absolute Zahlen.


Aufgaben der ausländischen Partner

12

5

4

8

12

16

11

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18

Unterstützung beiLiteraturrecherche

Unterstützung bei Beurteilung derStudienqualität

Unterstützung beiDatenextraktion aus Studien

Zur Verfügung stellen vonindividuellen Patientendaten

Unterstützung mit klinischerExpertise

Unterstützung mit methodischerExpertise

Peer-Review Verfahren fürProtokoll und Manuskript



Zeitliche Verzögerung

36

25

0 5 10 15 20 25 30 35 40

ja

nein

Anzahl der Arbeitsgruppen, deren Vorhaben zeitlich verzögert ist.




Absolute Zahlen.

Dauer der Verzögerung

1

3

6

23

0 5 10 15 20 25

19 -24 Monate

13 bis 18 Monate

7 bis 12 Monate

1 bis 6 Monate




Absolute Zahlen. Hier waren Mehrfachnennungen möglich.

Verzögerungsgründe

17

10

10

9

6

5

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18

Verzögerungen bei der Publikation

Verzögerungen bei der Literaturrecherche und Bewertung

Verzögerungen bei der Datenextraktion

Verzögerungen in der Vorbereitung (Definition vonSuchalgorithmen, Ein-/ Ausschlusskriterien von Studien usw.)

Verzögerungen bei der Datensynthese

Verzögerung bei der Zusammenstellung individuellerPatientendaten




Absolute Zahlen.


Unerwartete Probleme und Herausforderungen bei der Durchführung des systematischen Reviews

23

36

0 5 10 15 20 25 30 35 40

Ja

Nein





Aufschlüsselung der unerwarteten Probleme und Herausforderungen

10

3

3

3

2

1

1

1

1

1

0 2 4 6 8 10 12

Verzögerung bei Abstimmung, Registrierung, Publikation mit Cochrane Review Group

Entsprechend qualifiziertes Personal nicht vorhanden

Verzögerung bzw. Probleme bei IPD-Bereitstellung

Mehr Studien als erwartet

Probleme bei Identifizierung relevanter Studien

Probleme bei Datenanalyse

Verzögerung bei Auftragsvergabe

Erhöhte Personalkosten

Verzögertes bzw. zeitaufwändiges Einholen von Informationen zu Primärstudien

Verzögerte Publikation von relevanten Primärstudien





Strategien zur Problemlösung

5

3

3

3

2

2

1

1

1

0 1 2 3 4 5 6

Mehrarbeit außerhalb der Finanzierung durch das BMBF

Anpassung des Review-Protokolls

Intensivierung der Kommunikation

Zeitl. Umstrukturierung des Projektes / Verschiebung von Arbeitspaketen

Geringer qualifiziertes Personal eingestellt

Kostenneutrale Verlängerung

Aktualisierung der Literaturrecherche zum Ende des Reviews

Verzögerung der Publikation des Reviews wg. unpublizierter RCTs

Internationaler Informationsaustausch



Weiterführende Ergebnisse

7

20

21

22

45

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

Sonstige

Berücksichtigung der Arbeit bei der Erstellung von Leitlinien/ -änderungen

weiterführende wissenschaftliche Untersuchungen auf Basis derErgebnisse des systematischen Reviews

Transfer der Ergebnisse in die Versorgung z.B. in der Klinik

Einrichtung einer Infrastruktur oder fester Kooperation (z. B.Arbeitsgruppe systematische Reviews, Teilnahme an einer

Cochrane Review Gruppe)


Absolute Zahlen. Hier waren Mehrfachnennungen möglich. Sonstige: z.B. Erarbeitung von Publikationen,

Vorstellung der Daten auf Kongressen, Weiterqualifikation der Beteiligten





Aufschlüsselung zu "Einrichtung einer festen Kooperation oder Infrastruktur"

30

7

11

12

9

4

6

8

0 5 10 15 20 25 30 35

Feste Kooperation / aktive Mitarbeit in Cochrane Review Group

Stärkung der Arbeitsgruppe syst. Reviews an eigener Institution

Gründung einer neuen Arbeitsgruppe syst. Reviews an eigenerInstitution

Kooperation mit Deutschem Cochrane Zentrum

Kooperation mit dt. Studiengruppe

Kooperation mit Cochrane Methodological Group

Neue externe, nationale Kooperation

Ausbau internationaler Kooperationen



• Bedeutung für persönliche Karriere / Entwicklung / Reputation als Forscher



• Was gefällt Ihnen besonders am Förderprogramm “Systematische Reviews”?



• Verbesserungsvorschläge



Einschätzung der Auswirkungen der Förderung auf die Entwicklung der Arbeitsgruppe. Absolute Zahlen.

Auswirkungen

0

0

26

32

0 5 10 15 20 25 30 35

keine Auswirkung

geringe Auswirkung

deutliche Auswirkung

große Auswirkung




Anzahl der systematischen Reviews, die das Ziel erreicht haben bzw. noch nicht abgeschlossen sind.


Ziele erreicht?

24

36

0 5 10 15 20 25 30 35 40

ja

Übersichtsarbeit noch nichtabgeschlossen




Zusätzliche Information

82 Publikationen gingen aus den systematischen Reviews hervor. Hier sind die Protokolle eingerechnet.




• Schriftart Arial

• Schriftgröße für Überschriften 20pt

• Schriftgröße für Text: 14pt

• Farben in Grafiken:


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