Statistikk som “bevis”Kliniske prøvninger

HSTAT1101: 3. november 2004

Odd Aalen

Bevistyngde i statistiske materialer Kliniske prøvninger

kan ideelt sett trekke sikre slutninger om kausalitet

Epidemiologiske studier (cohort, case/control) slutninger om kausalitet er usikre

Hvorfor kliniske prøvninger?

Regresjonseffekten

Figuren viser naturlig forløp av en sykdom. Legen oppsøkes når tilstanden er dårlig, og en vil derfor forvente oppgang etterpå.

Bra

DårligTid

“Regression to the mean” - generell lovmessighet

Sir Francis Galton 1886: “regression towards mediocrity”

Spesielt høye eller lave observasjoner vil bli etterfulgt av mer normale velkjent i epidemiologi gjelder også rangering av institusjoner f.eks.

Kan gi feilslutninger Hvor mye av placebo-effekten er “regression to the

mean”?

Randomisert klinisk prøvning Regnes som gullstandarden Sentralt element: randomisering

(loddtrekning) Kan danne grunnlag for en logisk

uangripelig slutning om behandlingseffekt, dvs en slutning om kausalitet

To grupper følges parallellt, en får behandling A, den andre får behandling B

Brukes hyppigst Krever flere pasienter Det enkleste, og dermed minst sårbare

opplegg Forutsetter “equipoise” (vet ikke om ny

behandling er bedre). Ikke uproblematisk Etisk dilemma: Er det riktig å fordele

behandling ved randomisering?

Parallell-studier

Example

F. Zijlstra et al, The New England Journal of Medicine, 1999, 341, 1413-1419

Treatment of acute myocardial infarction. Comparing two treatments:streptokinase: medication dissolving blood

clotsangioplasty: inflating a tiny balloon in blood

vessel

Treatment of acute myocardial infarction Analyzed

by Cox model, adjusted hazard ratio 2.31

Propor-tionality?

Overkrysningsstudier

Overkrysningsstudier (“cross-over”): Alle pasienter får begge behandlinger

Brukes ved sykdom som varer over tid og er forholdsvis stabil

Krever et mindre antall pasienter Sårbar mot

overførings-effekter (“carry over effects”) periode-effekter frafall

Randomisering Variasjon (som kunne gitt systematisk skjevhet) gjøres om til tilfeldig

variasjon Parallellstudier: Variasjon mellom individer Overkrysn.studier: Variasjon innen individer

Variasjonens effekt kan dermed beregnes Komplett randomisering

Kan gi ujevne grupper Stratifisert randomisering

Særlig multisenter-studier: randomisering på hvert senter Blokk-randomisering

Blokker av typen: AABB ABAB ABBA BBAA BABA BAAB

Praktisk utføring: Dataprogrammer, tabeller over tilfeldige tall

Blindhet Randomiseringen sikrer et “rettferdig”

utgangspunkt Blindhet skal sikre at dette ikke ødelegges

under studiens gang. Helst dobbeltblindt opplegg

Blinding er et generelt eksperimentelt prinsipp (f.eks. blind vurdering av røntgenbilder eller prøver)

Frafall i klinisk prøvning Sitater fra forsøksprotokoller:

“Compliance utenfor 75%-125% av foreskrevet dose er eksklusjonsgrunn fra data-bearbeidingen”

“Pasienter som ikke følger den oppsatte prøvningsplanen, ekskluderes fra studien og skal straks erstattes av nye”

Er dette fornuftige strategier?

Frafall - Intention to treat-prinsippet

Frafall er problematisk hvis det har relasjon til behandlingen

Intention to treat-prinsippet: Sammenlikner grupper i hht randomisering, uansett om behandlingen ble gjennomførtForhindrer skjevhet pga frafall el. dårlig

“compliance”Kan være vanskelig å anvende pga mangelfull

informasjon

Fremskritt i medisinsk behandling Hvorfor er randomiserte kliniske prøvninger viktige: Fremskritt er ofte små - gjennombruddene sjeldne. Små effekter er likevel viktige hvis sykdommen rammer

mange Eksempel: Økning i fem års overlevelse fra 50% til 60% for en

kreftform ville være av stor betydning. Små effekter er vanskelig å oppdage

sårbare overfor “confounding” krever godt kontrollerte studier krever store studier

Effektene skal balanseres mot, kanskje alvorlige, bivirkninger

Eksempel: behandling etter hjerteinfarkt Studie publisert i tidsskriftet The Lancet 6. juli 1996 Bruk av d-sotalol vs placebo etter hjerteinfarkt. (d-

sotalol skulle forhindre arytmier som kan lede til plutselig død)

Planla å innrullere 6400 pasienter med nylig hjerteinfarkt.

Randomisert i to grupper (parallellstudie) Dobbeltblindt

Resultater Studien ble stoppet etter at 3121 pasienter var

inkludert Da var:

78 døde i behandlingsgruppen 48 døde i placebogruppen

Relativ risiko 1.65. Signifikant med P-verdi 0.005 Konklusjon: Det nye medikamentet øker risikoen

for at pasientene dør. Dette er en konklusjon om kausalitet som bare er mulig pga randomisering

Lærdommer Effekten kan gå i uventet retning Effekten kunne neppe vært oppdaget uten

i en randomisert klinisk prøvning Prøvningen ble stoppet tidlig

Meta-analyse Formål er å samle en rekke studier over

samme tema og “summere opp” deres bevistyngde.

Akilleshælen: Begrenset eller skjevt utvalg av studier. Skal helst ha alle studier

Resultater i Cochrane-databasen (“Evidence Based Medicine”) presenteres gjerne som meta-analyser

“Publication bias” Publiseringen av resultater fra kliniske forsøk

er selektiv: Større sjanse for å få publisert “signifikante”

resultater Seleksjon av gunstige resultater?

Skjevhet i litteraturen er dokumentert: behandlingers verdi overdrives

Kan motvirkes ved registrering av alle igangsatte kliniske prøvninger

Hvor stor skal studien være?

Effekt av tilfeldig variasjon neddempes når studiens størrelse øker

Studien må være så stor at det blir statistisk signifikante utslag når det er en klinisk viktig forskjell mellom behandlingene

Beregning av forsøksstørrelse er et essensielt element i planleggingen av studien

En stor nok studie er interessant også om den er negativ

Typer av feil

Type I feil: Å konkludere at en effekt er tilstede når den i virkeligheten ikke er der Probability: (sigifikansnivå) Kan f.eks. velge lik 5% eller 1%

Type II error: Å ikke oppdage en reell effekt Sannsynlighet: Styrke: 1- (sannsynlighet for å oppdage effekten) Kan f.eks. Velge styrke lik 80%

Beregning Beregning av forsøksstørrelse kan skje v. hj. a.

følgende formel fra læreboka, s. 208. Skal sammenlikne to grupper med antatte sannsynligheter p1 og p2.

np p p p

p pf

1 1 2 2

2 12

1 1( ) (

( )( , ))

Eksempler

To behandlinger mot kreft skal sammenliknes. Bedres overlevelsen?Anta fem års overlevelse med standard beh.

er 50%. En bedring til 70% ansees klinisk betydningsfull. Det kreves da 91 pasienter i hver gruppe

Bedring til 60%: det kreves 387 pasienter i hver gruppe

Presidential election in the U.S. in 1936

Candidates: Landon and Roosevelt The journal Literary Digest sent out 10 million questionnaires

based on readership lists of car owners telephone directories

2.4 mill. responded: 57% pro Landon, 43% pro Roosevelt George Gallup chose a sample of 50.000 people and asked

them about their preference: 56% pro Roosevelt Result of election: 62% pro Roosevelt