Starzenie układu endokrynnego: melanopauza, somatopauza. Cechy fizjologiczne, możliwości

terapeutyczne, zasadność terapii

Dr n. med. Marta Jonas

Zespół Kliniczno-Badawczy Epigenetyki Człowieka Instytut Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej

Polskiej Akademii Nauk

Melanopauzat

Melatonina

• wydzielana przez szyszynkę (znikoma produkcja w siatkówce, jelitach). Objętość szyszynki rośnie do ok. 20 r.ż., a następnie stopniowo maleje do osiągnięcia wieku dojrzałego i pozostaje na tym samym poziomie; pojawiają się zwapnienia, największe u osób starych z demencją.

• Syntetyzowana z serotoniny uwalnianej w ciemności pod wpływem stymulacji przez noradrenalinę

• Obecna we wszystkich płynach ustrojowych i tkankach. Poziom we krwi odzwierciedla produkcję w szyszynce. Większość związana z albuminami.

• Lipofilna, więc →bariera krew-mózg (możliwe receptory również wewnątrzkomórkowe)

• Metabolizowana przez wątrobę

Rytm dobowy melatoniny zmienia się z wiekiem

20

40

60

80

100

120

140

10:00 14:00 18:00 22:00 02:00 06:00

Me

lato

nin

a (

pg

/m

l)

Godzina

20-40 lat

41-50 lat

51-60 lat

>80 lat

>100 lat

Puzianowska-Kuźnicka M- modyfikacja

Melatonina- informator, kiedy jest ciemno

• !!! Stymulatorem do wytwarzania melatoniny jest brak światła, a oświetlenie wpływa hamująco. Aktywność nocna (w ciemności) nie ma znaczenia.

• Światło nie ma bezpośredniego wpływu na szyszynkę

• Rytm światło-ciemność nadawany przez podwzgórze ma kilkudniową bezwładność.

Zmiany poziomu melatoniny w ciągu życia

3-4 m.ż. 1 - 3 r.ż. 20 r.ż.

Przyczyny zmniejszenia nocnej syntezy melatoniny

• Zmniejszona fotostymulacja jądra nadskrzyżowaniowego podwzgórza (mniej przezierne oko→ mniejsza absorpcja fal >460 nm, ograniczenie rozwarcia źrenicy)-~40-50r.ż. 50% fotostymulacji, >90 r.ż. 10%. .

• Upośledzenie niewzrokowych komórek zwojowych siatkówki i dróg nerwowych od siatkówki do podwzgórza i wzgórza

• Ograniczenie stymulacji szyszynki przez sygnały z jądra nadskrzyżowaniowego

• Zmiany degeneracyjne serotoninergicznego i noradrenergicznego unerwienia szyszynki

Poziom melatoniny mogą zaburzać:

• βadrenolityki (głównie propranolol)-zaburzona stymulacja noradrenergiczna do szyszynki

• Metoksypsoralen- hamuje metabolizm wątrobowy

• Etanol

• Kofeina Mechanizm nieznany

Objawy niedoboru melatoniny

• Zaburzenie rytmów dobowych- u 40-70% zaburzenia długości snu, pory, faz snu (większość snu w fazie 1)→ senność w ciągu dnia, zmęczenie, pogorszenie koordynacji wzrokowo-ruchowej. Konieczna dodatkowa przyczyna.

• Spadek potencjału antyoksydacyjnego krwi (korelacja ze stężeniem melatoniny we krwi) → kumulacja uszkodzeń oksydacyjnych i starzenie komórek → większa toksyczność metali

• Nasilenie syntezy amyloidu β, złogów amyloidu• Upośledzenie funkcji układu odpornościowego: obniżona

stymulacja tworzenia progenitorów dla granulocytów i makrofagów, produkcji komórek NK i CD4+, zaburzona synteza i uwalnianie cytokin Z NK i limfocytów pomocniczych

• Osłabienie działania antyonkogennego

Diagnostyka niedoboru melatoniny

• Orientacyjny przesiew: poziom w ślinie : 25-30% stężenia melatoniny we krwi (odpowiada melatoninie niezwiązanej z albuminami)

Leczenie (1)

• Dawki fizjologiczne niemal pozbawione działań niepożądanych

• Ogromna indywidualna zmienność w biodostępności , szczególnie u ludzi starych (zaburzenia metabolizmu w wątrobie) . Dawki 1-10mg powodują pik w osoczu 3-60x powyżej fizjologicznych

• 0,05 mg preparatu z olejem kukurydzianym = 0,3 mg z mikrokrystaliczną celulozą

• tabl. a 1-5 mg w Polsce jako lek bez recepty

Leczenie (2)

1) U starszych w celu przyśpieszenia zasypiania lub/i poprawy jakości snu:

• początkowo 0,3 mg → jeśli brak efektu po tygodniu podwoić dawkę; można zwiększać do 5-10 mg (ewentualnie drugholiday- w celu przywrócenia wrażliwości receptorów)

• Przyjęta w ciągu dnia → efekt nasenny po 3 godz.,

• Przyjęta wieczorem → efekt nasenny po 1 godz.

2) U chorych z chorobą Alzheimera- zmniejsza też popołudniową nadaktywność, spowalnia progresję choroby

3) U chorych z nocnym nadciśnieniem tętniczym niezwiązanym z zaburzeniami snu, ALE potrzeba dalszych badań

Badania nad onkostatycznymdziałaniem melatoniny

Postulowane działanie:

• antyestrogenowe w hormonozależnych rakach piersi- bezpośrednio działanie modulujące na receptor estrogenowy i działanie na aromatazęmiejscowo w komórkach nowotworowych

• Niebezpośrednie działanie obniżające aktywność osi podwzgórzowo-przysadkowo-gonadalnej prowadzące do obniżenia poziomu we krwi gonadalnych estrogenów

Przeciwwskazania do leczenia melatoniną:

• przyjmowanie doustnych antykoagulantów

• napady drgawkowe

Spodziewane efekty leczenia melatoniną:

• Wydłużenie snu, poprawa jakości snu

• Ułatwienie zasypiania

• Zmniejszenie zmęczenia i senności dziennej

• Nie poprawia funkcji psychicznych u starych chorych z demencją

Dawki suprafizjologiczne nietoksyczne, ALE:

niepozbawione działań niepożądanych:

• Niewielki wzrost prolaktyny

• Nieznaczne obniżenie temperatury ciała

• Osłabienie funkcji psychicznych z powodu senności dziennej

• Nasilenie zaburzeń snu (desensytywizacjareceptorów)

Melatonina to hormon młodości?

Brak danych, aby podawanie melatoniny opóźniało starzenie i

wydłużało życie.

Agoniści melatoniny

Nie mają istotnego zastosowania w leczeniu ludzi starych:

• Ramelteon- tylko w USA- leczenie bezsenności

• Tasimelteon- jet-lag i praca w bardzo wczesnych godzinach porannych

Somatopauza

Hormon wzrostu (GH) – działanie (1)

metabolizm białek :

- ↑ wychwytu aminokwasów, ↑ transkrypcji i translacji

metabolizm lipidów:

- ↑ lipoliza, ↑ stężenie wolnych kwasów tłuszczowych

metabolizm węglowodanów – antagonistyczne do insuliny:

-↑ glukoneogenezy

-↓ zużycia glukozy w mięśniach

-↓ oksydacji glukozy

Hormon wzrostu – działanie (2)

Tkanka kostna:

- bezpośrednio: ↑ różnicowania i proliferacji osteoblastów

- pośrednio (przez IGF): ↑ macierzy, ↓ kolagenazy

Gospodarka wapniowo-fosforanowa

- ↑ wchłaniania Ca i Pi w jelitach i nerkach

Mięśnie:

- ↑ masy i siły mięśniowej

Gonady:

- ↑ produkcji hormonów płciowych

Regulacja wydzielania GH

Czynniki pobudzające:

GHRH (somatoliberyna)

receptory α2

hipoglikemia

grelina

estradiol

Czynniki hamujące:

SST (somatostatyna)

receptory β2

glukoza

Od 40rż dochodzi do obniżenia sekrecji GHRH przez neurony jądra łukowatego (tym

samym GH i IGF-1)

Somatopauza

• Sekrecja GHRH- obniża się z wiekiem wskutek zmniejszenia odpowiedzi na stymulację greliną (mniej greliny i jej receptorów z powodu podwyższonego kortyzolu)

• Sekrecja i aktywność biologiczna somatostatyny ???

• Hormon wzrostu (GH) w starzeniu:

- Podstawowe wydzielanie i częstość pulsów nie ulega zmianie

- Zmniejsza się amplituda pulsów

- Zanik zależnych od płci różnic w średnim i szczytowym wydzielaniu (w młodości >2x wyższe u kobiet)

Somatopauza c.d.- Zmniejszenie ilości receptorów dla GH w

mózgu i receptorów dla GHRH w przysadce

- Zachowana odpowiedź GH na hipoglikemię, ale upośledzona na GHRH, L-argininę lub grelinę

- Obniżenie stężenia IGF-1 o 50% (chociaż produkcja w wątrobie nie zmienia się z wiekiem), ale wydzielanie GH nie wzrasta adekwatnie do niskiego IGF-1

Objawy obniżonego stężenia GH i IGF-1

• Spadek beztłuszczowej masy ciała (↓ masy narządów wewnętrznych, mięśni i kości)

• Odkładanie się tkanki tłuszczowej w centralnym kompartmencie ciała

• Narastanie oporności na insulinę

• Hiperlipidemia (↑ T-CH ↑ LDL-CH ↓ HDL-CH)

• Osłabienie siły mięśniowej, sarkopenia → spadek wydolności fizycznej

• Przyspieszona utrata masy kostnej

• Zaburzenia funkcji poznawczych, kontroli emocji oraz niska samoocena, depresja (GH działa neuroprotekcyjnie)

• Nasilenie inwolucji grasicy (upośledzenie limfocytów T i B)

• Niski IGF-1 sprzyja odkładaniu amyloidu β

• upośledzenie procesów naprawczych

• pogorszenie jakości życia, zmęczenie

Diagnostyka somatopauzy

• Kryteria kliniczne:

Zmiana składu ciała

Zaburzenia funkcji fizycznych

Zaburzenia psychologiczne• Obniżony poziom IGF-1 u chorych z organicznym

uszkodzeniem przysadki• Zaburzone testy stymulacyjne: hipoglikemia

poinsulinowa, z glukagonem, GHRH, L-DOPA, klonidyną

Testy czynnościowe:

Nie są wykonywane rutynowo – tylko w przypadku przedwczesnego wystąpienia somatopauzy

Leczenie- próby u osób starych-czy, kogo, jak?

• tak, ALE:

• Tylko chorych z udokumentowanym niedoborem GH i ciężkimi objawami

• Spodziewany efekt tym mniejszy im starszy pacjent

• Najlepiej w połączeniu z hormonami płciowymi

• Korekta niedoboru nie naśladuje profilu fizjologicznego

• rhGH s.c. 1x dziennie wieczorem; zwykle 5 μg/kg m.c., wyższe dawki u kobiet przyjmujących estrogeny p.o.niż transdermalnie i mężczyzn

Leczenie c.d. Nie zaleca się podawania GH w celu leczenia

„fizjologicznej” somatopauzy

Pomimo wczesnych, obiecujących wyników jedynym udokumentowanym skutkiem podawania GH osobom po 65rż jest przyrost masy mięśniowej, który ma miejsce jedynie przy równoczesnych intensywnych ćwiczeniach fizycznych

Podawanie GH może nasilać insulinooporność

Otwarta pozostaje kwestia związku ↑ stężeń IGF a występowaniem raka

Działania niepożądane terapii GH u osób starych

• Obrzęki

• Bóle mięśniowo-stawowe, parestezje

• Zespół cieśni nadgarstka

• Ginekomastia, cechy akromegalii

• Nasilenie oporności na insulinę (głównie u mężczyzn)

• Duże dawki zwiększają śmiertelność w przypadku ciężkich chorób towarzyszących

Tak, ALE:

Niska aktywność osi GH - IGF-1 wydłuża życie (badania na zwierzętach)

Konkluzja:

Leczenie GH poprawia jakość życia, ale go nie wydłuża, a w przypadku długotrwałego leczenia może skrócić

Brak rekomendacji do podawania GH u ludzi starych

Leczenie- próby u osób starych

Leczenie alternatywne zwiększające poziom GH- próby

Podawanie estrogenów kobietom po menopauzie zwiększa kilkukrotnie wydzielanie GH poprzez:- zwiększenie potencjału stymulacyjnego GHRH i greliny-zmniejszenie potencjału hamującego somatostatyny-osłabienie pętli negatywnego sprzężenia zwrotnegoPodawanie testosteronu starym mężczyznom z niedoborem testosteronu powoduje zwiększenie poziomu GH poprzez: -zwiększenie wyrzutu GH w pojedynczym pulsie bez zwiększania częstości pulsów GH:-estradiol powstały wskutek aromatyzacji testosteronu obniża poziom IGF-1 → stymulacja wyrzutu GH-Metabolity testosteronu???

Zaburzenia wydzielania prolaktyny

Nieznaczny wzrost wskutek osłabienia funkcji układu dopaminergicznego podwzgórza

Zmiany hormonalne a niektóre procesy patologiczne w starzeniu

• Osteoporoza- niedobory E, T, GH, DHEA; nadmiar PTH

• Zanik i osłabienie mięśni- niedobór GH, T, DHEA

• Zmniejszenie odporności- niedobór DHEA, melatoniny

• Rozwój miażdżycy- niedobór E, T, DHEA, GH

• Zwiększenie kancerogenezy- niedobór DHEA, melatoniny

Od kiedy zaczyna się starzenie???

• Somatopauza 50-60-70-…. r.ż.

• Menopauza od ~50 r.ż.

• Andropauza od 40-50-60-80- nigdy?

• Adrenopauza 35 r.ż. ?

• Melanopauza od 20 r.ż.?

? od 35 r.ż. ?