1

ST Yükselmesiz AKS

Yeni Antitrombosit Tedavi Stratejisi

Dr. Seçkin Pehlivanoğlu

Başkent Üniversitesi, İstanbul Hastanesi

09.06.2012

12 Haziran 2010, İstanbul 09 Haziran 2012, İstanbul

2

USAP/Non-ST Mİ’de Antitrombosit tedavi için önerileri

I I I IIa IIa IIa IIb IIb IIb III III III I I I IIa IIa IIa IIb IIb IIb III III III I I I IIa IIa IIa IIb IIb IIb III III III IIa IIa IIa IIb IIb IIb III III III

Kesin veya olası kararsız USAP/Non-ST Mİ tanısı konup girişim planlanan hastalar ikili antitrombosit almalı. - Aspirin başvuruda başlanmalı.

- Klopidogrel (PKG’den önce veya sırasında )

-Prasugrel (PKG sırasında)

ikinci antitrombosit ajan olarak önerilir.

I I I IIa IIa IIa IIb IIb IIb III III III I I I IIa IIa IIa IIb IIb IIb III III III I I I IIa IIa IIa IIb IIb IIb III III III IIa IIa IIa IIb IIb IIb III III III

veya

Yeni öneri

09.06.2012

4

Yeni Antiplatelet İlaçlar ve Tedavideki Yerleri

Günümüzde Kılavuzlar; NSTE-AKS ve STEMI’da akut ve kronik (12 ay)

dönemde “ASA + Clopidogrel tx (DAT)” önermektedir

Clopidogrel’in etkinliği birçok nedenle sekteye uğramaktadır;

– Etki başlangıcının yavaş olması ve aktif metabolit oluşumunun

değişik düzeylerde oluşması (genetik-hücresel-klinik faktörler)

– Orta düzeyde ve değişken platelet inhibisyonu

– Clopidogrel cevabı zayıf olgularda (“poor responders”) stent

trombozu ve MI riskinin artması

09.06.2012

5

Yeni kuşak tienopiridin P2Y12 ADP reseptör antagonistlerinin özellikleri

Uygulama Metabolizma Tepe etki süresi

Yarı ömrü

Klopidogrel Ağızdan Prodrog 2-6 saat Geri dönüşsüz

Prasugrel Ağızdan Prodrog 1 saat Geri dönüşsüz

TRITON-TIMI 38

Kangrelor İV Aktif 30 dak 3-5 dak CHAMPION PCI

Tikagrelor Ağızdan Aktif 2 saat 12 saat PLATO

09.06.2012

6 09.06.2012

9

TRial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet InhibitioN with

Prasugrel

TRITON-TIMI 38 AHA 2007 Orlando, Florida

NEJ M 2007; 357: 2001-2015 09.06.2012

10

Çift-kör

AKS (STEMI veya UA/NSTEMI) & Planlanmış PKG ASA

PRASUGREL 60 mg LD/ 10 mg MD

CLOPIDOGREL 300 mg LD/ 75 mg MD

Primer sonlanım: CV ölüm, MI, İnme Sekonder sonlanım: CV ölüm, MI, İnme, Rehosp-Rek. iskemi CV ölüm, MI, Acil TVR Stent Thrombozu (ARC kesin/olası.) Güvenlik sonlanım: TIMI major kanama, Yaşamı tehdit eden kanama

Ortalama - 12 ay

N= 13,600 -10,074 (NSTEMI) - 3,534 (STEMI)

TRITON-TIMI 38

09.06.2012

11

0

5

10

15

0 30 60 90 180 270 360 450

HR 0.81 (0.73-0.90) P=0.0004

Prasugrel

Clopidogrel

HR 0.80 P=0.0003

HR 0.77 P=0.0001

Günler

Prim

er S

onla

nım

(%)

12.1 (781)

9.9 (643)

Tüm AKS Olguları

Primer Sonlanım : CV Ölüm, MI, İnme

NNT= 46

TRITON-TIMI 38

NSTE-AKS: Primer son noktada %18 RR (p=0.002)

Primer / sekonder son nokta analizi (tüm grup): - CV ölüm de fark yok

- MI riskinde anlamlı azalma (p<0.001) ** Acil TVR’da anlamlı azalma (p<0.001) (sekonder sonlanım)

- İnme riskinde fark yok

13

CV Ölüm / MI / İnme Major Subgruplar / DM

Tüm

No GPI GPI

DES BMS

DM No DM

>75 65-74

<65 Female

Male STEMI

UA/NSTEMI

0.5 1 2 Prasugrel daha iyi Clopidogrel daha iyi

Hazard Ratio

Risk azalma oranı (%) 18

21 12 25 14 6 14 30 20 18 21 16

19

21

Pint=NS CrCl ≥60 CrCl <60 14

20

Age

Wiviott SD et al. NEJM 2007;357:2001-2015

TRITON-TIMI 38

09.06.2012

NSTE-MI : DM - Nondiabetik hastalara kıyasla Primer son noktada daha etkin (HR 0.86; p=0.02 vs HR:0.70; p<0.001) - DM hastalarda majör kanama prasugrel ve clopidogrel kollarında benzer - Net klinik yarar DM hastalarda daha belirgin (%14.6 rölatif artış) (HR 0.94; p=0.0001 vs HR 0.92; p=0.05)

14

Stent Thrombozu (ARC Kesin + Muhtemel)

0

1

2

3

0 30 60 90 180 270 360 450

HR 0.48 P <0.0001

Prasugrel

Clopidogrel 2.4

(142)

NNT= 77

1.1 (68)

Günler

Sonl

anım

(%)

Index PKG’de herhangi stent N= 12,844

TRITON-TIMI 38

09.06.2012

NSTE-AKS : %57 RR (p=0.002) STE-AKS : %42 RR

15

0

5

10

15

0 30 60 90 180 270 360 450

HR 0.81 (0.73-0.90) P=0.0004

Prasugrel

Clopidogrel

Günler

Sonl

anım

(%)

12.1

9.9

HR 1.32 (1.03-1.68)

P=0.03

Prasugrel

Clopidogrel 1.8 2.4

138 olay

35 olay

Etkinlik vs Güvenlik Dengesi

CV Ölüm / MI / İnme

Non-CABG TIMI Major Kanama

NNT = 46

NNH = 167

TRITON-TIMI 38

02.06.2012

16

Net Klinik Yarar Subgruplarda Kanama Riski

Tümü

>=60 kg < 60 kg

< 75 >=75

No Yes

0.5 1 2

Önceki İnme / TIA

Yaş

Kilo

Risk (%) + 37

-16

-1

-16

+3

-14

-13

Prasugrel Daha iyi Clopidogrel Daha iyi HR

Pint = 0.006

Pint = 0.18

Pint = 0.36

Post-hoc analiz

TRITON-TIMI 38

09.06.2012

17

Güvenlik Ciddi kanamada

anlamlı artış (%32 artış)

Eski CVO / TIA

olgularında kullanma

Etkinlik 1. Klinik sonuçlarda anlamlı azalma: CV Ölüm / MI / İnme % 19 Stent Thrombozu % 52 Acil TVR % 34 MI % 24 2. Erken ve kalıcı etkinlik 3. Tüm AKS spektrumunda etkinlik

Prasugrel 60 mg LD/10mg MD vs Clopidogrel 300 mg LD/ 75 mg MD

Sonuç: Yüksek IPA AKS’dePKG etkinliğini artırmaktadır

Net klinik yarar anlamlı olarak Prasugrel lehine Kanama riski yüksek hastalarda Prasugrel idame dozunun

optimizasyonu yarar artışına yol açabilir (risk dengesi)

TRITON-TIMI 38

09.06.2012

18

- Erken klinik yarara rağmen, ancak artmış kanama riski uzun dönem kullanımda yararın etkisini azaltabilir Ancak….İnme olguları dışarıda bırakıldığında kanama riski belirgin azalıyor

TRITON-TIMI 38 Prasugrel ve TRITON ile ilgili sorunlar

- Prasugrel koIunda kanser (örn. kolon Ca) olgularında artış gözlenmiş Ancak…FDA’ın mevcut dataları değerlendirmesi sonucu prasugrelin kanser riskini artırma olasılığı konusundaki yorumu; Bunun desteleyecek biyolojik bir izah veya diğer çalışmalarda bu yönde bir veri olmadığı yönündedir

09.06.2012

19

TRITON-TIMI 38 Prasugrel ve TRITON ile ilgili sorunlar

NSTE-MI olgularında; clopidogrel 300 mg dozu hemen prosedür öncesi verilmiş ve bu nedenle yarar “Prasugrel lehine” olduğundan daha fazla bulunmuştur

NSTE-MI olgularında; Parasugrel ile (clopidogrel 300 mg kıyasla) mortalite artışı gözlenmiştir * - USAP / NSTE-MI : + 30 ölüm - STE-MI : - 9 ölüm

* FDA-secondary analysis ; “First-site reported deaths” (vs centrally adjudicated deaths)

09.06.2012

20 NEJM 2009;361(11):1045-1057

Yeni Antiplatelet İlaçlar ve Tedavideki Yerleri

09.06.2012

21

Primer etkinlik sonlanımı: CV ölüm + MI + İnme Primer güvenlik sonlanımı: Total major kanama

6–12 ay ilaç kullanımı

Clopidogrel Pre-treated: Ek yükleme dozu yok Naïve: standard 300 mg yükleme dozu, takiben 75 mg/gün idame; (PKG esnasında ek 300 mg kullanılabilir)

Ticagrelor 180 mg yükleme dozu, takiben 2x90 mg idame; (PKG öncesi ek 90 mg)

NSTE-AKS (orta-yüksek risk) STEMI (primer PKG uygulanan) Clopidogrel (pre-treated veya naive) İlk 24 saat içinde randomizasyon (N=18,624)

PLATO : Çalışma Dizaynı

09.06.2012

PLATO vs TRITON:

- NSTE-AKS : %59 vs %74 - Randomizasyon: PLATO’da KAG öncesi vs TRITON’da PKG kararı sonrası - Clopidogrel dozu: PLATO’da 300-600 mg vs TRITON’da 300 mg

22

Days after Randomisation 0 60 120 180 240 300 360

12 11 10

9 8 7 6 5 4 3 2 1 0

13 C

umul

ativ

e in

cide

nce

(%)

9.8

11.7

No. at risk

Ticagrelor 9,333 8,628 8,460 6,743 5,161 Clopidogrel 9,291 8,521 8,362 8,124 6,743 5,096 4,047

4,147 8,219

HR 0.84 (95% CI 0.77–0.92), p<0.001

Clopidogrel

Ticagrelor

PLATO : Primer Sonlanım (Genel sonuç)

Time to first primary efficacy event (composite of CV death, MI or stroke)

Wallentin et al. New Eng J Med 2009; 361(11): 1045-1057 09.06.2012

Primer son nokta analizi (tüm grup): - Tüm nedenler bağlı ölüm de anlamlı azalma (p<0.001)

- CV ölümde anlamlı azalma (p=0.001)

- MI riskinde anlamlı azalma (p=0.005) * İnme riskinde fark yok

24

11.6 11.2

7.9 7.7 4.5 3.8

7.4 7.9

5.3 5.8

P=0.03

P=0.03

P=NS

P=NS

K-M

est

imat

ed ra

te (%

per

yea

r)

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

10

12 11

13

Ticagrelor, CABG Ticagrelor, Non-CABG

Clopidogrel, CABG Clopidogrel, Non-CABG

2.8 2.2

TIMI Major Kanama PLATO Major Kanama

PLATO : CABG vs Non-CABG Kanama

Wallentin et al. New Eng J Med 2009; 361(11): 1045-1057

P=NS

P=NS

09.06.2012

25

Ticagrelor (n=5,640)

Clopidogrel (n=5,649)

HR (95% CI) p value

Stent thrombozu n (%)

Kesin

Muhtemel veya kesin

Olası, muhtemel, kesi

71 (1.3)

118 (2.1)

155 (2.8)

106 (1.9)

158 (2.8)

202 (3.6)

0.67 (0.50–0.91)

0.75 (0.59–0.95)

0.77 (0.62–0.95)

0.009

0.02

0.01

*Time-at-risk is calculated from first stent insertion in the study or date of randomisation

PLATO : Stent Trombozu

09.06.2012

PKG: %64 olgu (NSTE-AKS veya STE-MI

Primer Etkinlik Sonlanım Noktası

Tikagrelor Grubu

Klopidogrel Grubu

HR (%95 CI) p p*

MI / KV Ölüm / İnme, K-M %

PLATO (n=18,624)

PLATO-INVASIVE (n=13,408) PLATO-MEDICAL (n=5,216) PLATO-STEMI (n=8,430) PLATO-CABG (n=1,261) PLATO-DIABETES Diyabeti olmayan (n=13,951) Diyabetli(n=4,662) PLATO-GENETICS CYP2C19 fonksiyon kaybı alleli olmayan (n=3554)

Tüm CYP2C19 fonksiyon kaybı allelleri (n=1384)

9.8

9.0 12.0 9.3

10.5

8.4 14.1

8.8 8.6

11.7

10.7 14.5 11.0 12.6

10.2 16.2

10.0 11.2

0.84 (0.74-0.92)

0.84 (0.75-0.97) 0.85 (0.73-1.00) 0.85 (0.74-0.97) 0.84 (0.60-1.16)

0.83 (0.74-0.93) 0.88 (0.76-1.03)

0.86 (0.74-1.01) 0.77 (0.60-0.99)

<0.001

<0.01 0.04 0.02 0.29

<0.05 >0.05

>0.05 <0.05

0.49

0.46

PLATO: Özet

*etkileşim için p değeri

27 Serebruany & Atar. Eur. Heart J. 2009

Tikagrelor ve Adenozin Arasındaki Potansiyel Etkileşim

Asistol Hücre Koruması

Apopitoz Vazodilatasyon

Dispne Bronkospazm

Ajitasyon Anksiyete

P2Y12 inhibisyonu

Agregasyon Sekresyon

Ürik Asit Kreatinin

TİKAGRELOR

KLOPİDOGREL, PRASUGREL ADENOZİN

PLATO : Yan etki vs Koruyucu Etki

09.06.2012

29

CV Ölüm, MI, İnme

KM at month 12 Geographic region

Asia / Australia

Central America / South America

Europe / Middle East / Africa

North America

Total patients

1714

1237

13859

1814

Clop

14.8

17.9

11.0

9.6

Interaction p-values HR (95% CI)

0.80 (0.61, 1.04)

0.86 (0.65, 1.13)

0.80 (0.72, 0.90)

1.25 (0.93, 1.67)

0.045

Clopidogrel better

Ticagrelor better

0.5 1.0 2.0

11.4

15.2

8.8

11.9

Tic

0.01

PLATO : Coğrafik Bölgelere Göre Etkinlik Karşılaştırması

09.06.2012

30

• NSTE-AKS ve STE-MI olgularında; ticagrelor ile Clopidogrele kıyasla geri dönüşümlü, daha etkin P2Y12 receptor inhibisyonu (1 yıl süre ile) daha etkin bir tedavi yöntemidir;

– MI ve stent thrombozu riskinde azalma

– Kardiovasküler ve total mortalitede azalma

– Toplam major kanama riskinde artış yok

Ticagrelor AKS olgularının akut ve uzun dönem tedavisinde

iskemik olayların, stent trombozunun ve ölümün önlenmesinde

Clopidogrele kıyasla daha etkin bir tedavi alternatifidir

Yorum PLATO : NSTE-MI & STE-MI

09.06.2012

31

Yüksek Doz Klopidogrel 600mg yükleme, 2-7 gün 150 mg/gün;

8-30 gün 75mg/gün

Randomizasyon

ASA düşük doz En az 300mg 1. gün;

75–100mg 2-30 gün

ASA yüksek doz En az 300mg 1. gün;

300-325mg 2-30 gün

İlk 24 saatta Erken İnvazif strateji planlanan UA/NSTEMI/STEMI hastalar (16,000 hasta)

Randomizasyon

Clopidogrel optimal loading dose Usage to Reduce Recurrent EveNTs/Optimal Antiplatelet Strategy for InterventionS

CURRENT/OASIS 7

Standart Doz Klopidogrel 300mg yükleme, 2-30 gün 75 mg/gün

ASA düşük doz En az 300mg 1. gün;

75–100mg 2-30 gün

ASA yüksek doz En az 300mg 1. gün;

300-325mg 2-30 gün

Randomizasyon

09.06.2012 Shamir Mehta et al; Lancet 2010; 376:1233-1243

32

Standard Double HR 95% CI P Intn P

CV Death/MI/Stroke

PCI (2N=17,232) 4.5 3.9 0.85 0.74-0.99 0.036 0.016

No PCI (2N=7855) 4.2 4.9 1.17 0.95-1.44 0.14

Overall (2N=25,087) 4.4 4.2 0.95 0.84-1.07 0.370

MI

PCI (2N=17,232) 2.6 2.0 0.78 0.64-0.95 0.012 0.025

No PCI (2N=7855) 1.4 1.7 1.25 0.87-1.79 0.23

Overall (2N=25,087) 2.2 1.9 0.86 0.73-1.03 0.097

CV Death

PCI (2N=17,232) 1.9 1.9 0.96 0.77-1.19 0.68 1.0

No PCI (2N=7855) 2.8 2.7 0.96 0.74-1.26 0.77

Overall (2N=25,087) 2.2 2.1 0.96 0.81-1.14 0.628

Stroke

PCI (2N=17,232) 0.4 0.4 0.88 0.55-1.41 0.59 0.50

No PCI (2N=7855) 0.8 0.9 1.11 0.68-1.82 0.67

Overall (2N=25,087) 0.5 0.5 0.99 0.70-1.39 0.950

Clopidogrel: Double vs Standard Doz Primer Sonlanım: PCI vs No-PCI

09.06.2012

33

CURRENT PCI N=17,232

TRITON N=13,608

CV Ölüm, MI veya İnme ↓ 15% ↓ 21% (yüksek doz ASA)

↓ 19%

Kesin Stent Thrombozu ↓ 42% ↓ 51% (yüksek doz ASA)

↓ 58%

TIMI Major Kanama Artış yok ↑ 32% CABG-ilişkili Kanama Artış yok ↑ 4-kat Ölümcül Kanama Artış yok ↑ 4-kat

CURRENT vs TRITON

09.06.2012

34 09.06.2012

2010

35 09.06.2012

2011

36 36 02.06.2012

2011

Değiştirilmiş öneri : - Klopidogrel (300 mg yükleme, 75 mg/gün idame) ticagrelor veya prasugrel verilemeyen hastalarda kullanılmalıdır (sınıf I-A) - Klopidogrel 600 mg yükleme (veya 300 mg yükleme yapılmış olgularda, PKG esnasında 300 mg ek doz) PKG planlanan ve ticagrelor veya prasugrel verilemeyen (sınıf I-B), ve PKG sonrası 150 mg/gün idame tedavisi PKG planlanan ve artmış kanama riski olmayan hastalarda önerilmektedir (sınıf II-A)

Yeni öneri : Prasugrel (60 mg yükleme ve 10 mg/gün idame dozu); koroner anatomi görüldükten ve PKG kararı alındıktan sonra, yüksek kanama riski (önceden serebrovasküler olay geçirmiş, yaş >75 veya vücut ağırlığı < 60 kg olanlarda) olmayan ve daha önce klopidogrel kullanmayan NSTE-AKS olgularında (özellikle diyabetik hastalarda) kullanılmalıdır (sınıf I-B)

Yeni öneri: Ticagrelor (180 mg yükleme, 2x90 mg/gün idame dozu); orta ve yüksek riskli (örneğin artmış troponin) NSTE-AKS olgularında (daha önceden tiyenopiridine kullanımından bağımsız olarak) önerilmektedir (sınıf I-B).

Yeni öneri : P2Y12 inhibitör tedavisi almakta olan hastalardan, acil olmayan major cerrahiye (CABG dahil) gidecek olanlarda, klinik olarak uygun ve iskemik riski yüksek olmayanlarda operasyon ertelenmeli; klopidogrel ve ticagrelor operasyondan 5 gün önce, prasugrel 7 gün önce kesilmelidir. Ticagrelor veya klopidogrel, post-CABG güvenli olan en erken dönemde başlanılmalıdır (sınıf IIa-C)

37 09.06.2012