st ll t stellenwert von levosimendan in der therapie kritisch ti kkt...

St ll t Stellenwert von LevosimendanLevosimendan

in der Therapie kritisch k k P ti tkranker Patienten.

Fakten, Mythen..?Univ.Doz.Dr.Alexander Geppert

IntensivstationIntensivstation3. Medizinische Abteilung

mit Kardiologie und internistischer Notaufnahmemit Kardiologie und internistischer NotaufnahmeWilhelminenspital der Stadt Wien

Was ist Levosimendan ?Was ist Levosimendan ?

• Levosimendan ist eine positiv inotropeS b t it i i i ti Substanz mit einem einzigartigen Wirkmechanismus

• Durch diesen einzigartigen Wirkmechanismus ergeben sich viele Wirkmechanismus ergeben sich viele potentielle Vorteile

WirkungsmechanismusWirkungsmechanismus• Die Bindung von Kalzium an TnC verursacht eine

Konformationsänderungen, die Myosinbindungs-Stellen von Actinfreilegt und somit eine bessere Interaktion ermöglicht

• Levosimendan verstärkt die Bindung von Kalziuman das TnC es stabilisiert die Interaktion vonan das TnC- es stabilisiert die Interaktion von Troponin C und Troponin I.

• Levosmendan dissoziert von TnC wenn Ca2+ sinktd h tö t i ht di di t li h l tid.h. es stört nicht die distolische Relaxation

TnC TnT

TnI

CN

Levosimendan Ca2+

P itiActinTropomyosin

CCN

N

M i Bi di Sit

Positivinotrop

Myosin Head

Myosin-Binding Sites

Vorteile: kein erhöhter Sauerstoffverbrauch, theoretische Vorteile: anti-stunning, Vasodilatation

POSITIV INOTROPE SUBSTANZ MIT Weitere (positive) Wirkungen

POSITIV INOTROPE SUBSTANZ MIT Weitere (positive) WirkungenW r (p ) W r ung nW r (p ) W r ung n

Aktivierung der ATP-gabhängigen K+-Kanäle

• Anti stunning

• Anti ischämisch

• Periphere Vasodilatation

Wirkungen von LevosimendanWirkungen von Levosimendan

Ohne erhöhtem O2 Verbrauch !

Levosimendan-pharmacokinetics andmetabolism

Levosimendan-pharmacokinetics andmetabolismmetabolismmetabolism

• Intravenous agent• 97% is bound to plasma proteinsp p• Fast elimination half live• Active metabolites with long eliminationghalf lives

Einsatzgebiete von Levosimendan bei kritisch kranken Patientenran n a n n

• Akut dekompensierte Herzinsuffizienz

• Kardiogener Schockg

• Septische Kardiomyopathiep y p

• Perioperativ (Hoch-Risiko-Patienten)Perioperativ (Hoch Risiko Patienten)

• Post CPRPost CPR

Das klinische Präsentationsprofil von Patienten mit AHF (auf ICU´s + CCU´s)

Das klinische Präsentationsprofil von Patienten mit AHF (auf ICU´s + CCU´s)

• Patienten mit kardiogenem Schock (29%)EFICA Study, Zannad et al. EJHF 2006

– 4-Wo Mortalität 27.4%, nicht ausschließlich Ischämie getriggert (nur 64% mit IHD)

• Patienten ohne kardiogenem Schock, hypertensiv + Lungenödem (15%)hypertensiv Lungenödem (15%)

– 4-Wo Mortalität 7%

• Patienten ohne kardiogenem Schock, normotensiv (SBP <160mmHg) (56%)( g) ( )

– 4-Wo Mortalität 17%, Meistens IHD und schlechte LVFdecompensated heart failure“– „decompensated heart failure

Akut dekompensiertes HerzversagenAkut dekompensiertes Herzversagen

4%

3% Decompensated HF

Pulmonary edema

16%

4% 12% Cardiogenic shock

Hypertensive HF

65%16%

Right HF

3500 Patienten

Nieminen et. al: EuroHeart Failure Survey II; European Heart Journal, 2006

3500 Patienten

Decompensated HF

5629

Hypertensive HF + Pulm EdemaOn ICU´s CCU´s

N=599EFICA Study 5615 ShockEFICA StudyZannad t al. EJHF 2006

Was kann ich mir vom Was kann ich mir vom Was kann ich mir vom Levosimendan bei der Was kann ich mir vom Levosimendan bei der

ADHF erwarten ?ADHF erwarten ?

Akut dekompensiertes Herzversagen: Inotrope Therapien p p

9% 6%

AdrenalinDobutaminD i

13%

DopaminLevosimendanNoradrenalin

34%

38%

Nieminen et. al: EuroHeart Failure Survey II; European Heart Journal, 2006

Effects of Levosimendan and Dobutamine on inflammatory markers in adv. HF

Effects of Levosimendan and Dobutamine on inflammatory markers in adv. HF

Avgeropoulou et al. EJHF 2005; 7: 882-887

d.h. Levosimendan reduziert die IL-6 Spiegel um ca 35%

14 00 13 10

während es unter Dobutamin zu einem Anstieg von rund 30% kommt

10 00

12,00

14,00

10,90

13,10

6 00

8,00

10,00 8,607,90

6,104 80P

g/ml

2,00

4,00

6,00 4,80P

0,00

,00

Levosimendan IL6 Dobutamin IL6Baseline to day 5Baseline to day 5

Levosimendan day 5 significantly different from baseline, p < 0.05.levosimendan day 5 significantly different from dobutamine, p < 0.05.

Adamopoulos et al AJC 2006;98:102-106

At day 1

At day 3At day 3

Einfluss der Änderungen von Fas und IL-6auf Überleben

Einfluss der Änderungen von Fas und IL-6auf Überlebenauf Ü r nauf Ü r n

Adamopoulos et al AJC 2006;98:102-106

Grosse klinische Studien zu LevosimendanGrosse klinische Studien zu Levosimendan

• RUSSLAN (Levosimendan vs. Placebo, 6hr treatment)

• LIDO (Levosimendan vs. Dobutamine, 24hr treatment)

• CASINO (Levosimendan vs. Dobutamine vs. Placebo, 24hr t t t)treatment)

• REVIVE (Levosimendan vs Placebo 24hr treatment)• REVIVE (Levosimendan vs. Placebo, 24hr treatment)

SURVIVE• SURVIVE (Levosimendan vs. Dobutamine, >24hr treatment for Dobutamine)

STRENG NACH EMBSTRENG NACH EMB

Studien mit:Studien mit:Studien mit:Studien mit:

Hämodynamischem Endpunkt (LIDO)• Hämodynamischem Endpunkt (LIDO)

Kli i h E d kt (RUSSLAN REVIVE)• Klinischem Endpunkt (RUSSLAN, REVIVE)

M li E d k (SURVIVE C i )EMB

• Mortalitäts Endpunkt (SURVIVE, Casino)

• Mit Levosimendan als rescue Substanz (kardiogener Schock)

RUSSLAN:Objective

RUSSLAN:ObjectiveObjectiveObjective

Evaluate the safety and efficacy (risk/benefit efficacy (risk/benefit relation) of different Levosimendan doses in Levosimendan doses in patients with left ventricular failure complicating an acute failure complicating an acute MI

Moiseyev VS et al. Eur Heart J 2002;23:1422-1432.

RUSSLAN:P ti t P l tiRUSSLAN:

P ti t P l tiPatient PopulationPatient Population– AMI within 5 days no RV-MI RR>90 AMI within 5 days, no RV MI, RR>90

mmHg, no use of β-adrenergic agonist 30mins before study drug, no patients

ith i di t d f PCI CABGwith immediate need for PCI or CABG– Randomised to:

• Levosimendan (n=402) (4x100)• Levosimendan (n=402) (4x100)• Placebo (n=102)

– Left ventricular failure due to acute Left ventricular failure due to acute MI (pulmonary congestion or oedemaon chest X-ray despite conventional therapy with nitrates and diuretics)therapy with nitrates and diuretics)

– Clinical need for inotropic therapy


RUSSLAN:Methods

RUSSLAN:MethodsMethodsMethods

• Study drug administered for 6 hours– Levosimendan: 10 min loading dose +

maintenance infusion• 6 mcg/kg + 0 1 mcg/kg/min (100 pts)6 mcg/kg + 0.1 mcg/kg/min (100 pts)• 12 mcg/kg + 0.2 mcg/kg/min (100 pts)• 24 mcg/kg + 0.2 mcg/kg/min (100 pts)

24 /k 0 4 /k / i (100 t )• 24 mcg/kg + 0.4 mcg/kg/min (100 pts)– Placebo (100 pts)


RUSSLAN:Primary Study Endpoint

RUSSLAN:Primary Study EndpointPrimary Study EndpointPrimary Study Endpoint

• Proportion of patients developing p p p gclinically significant hypotension and/or ischaemia (not only during i f i )infusion)

• Combined risk of death and Secondary Study Endpoints

fworsening heart failure during the 6hr infusion and 24hr after infusion, h f h f l change in symptoms of heart failure

at the end of infusion and all cause mortality at 14 daysmortality at 14 days


RUSSLAN:RUSSLAN:RUSSLAN:Incidence of Clinically Significant

Hypotension or Ischaemia

RUSSLAN:Incidence of Clinically Significant

Hypotension or IschaemiaHypotension or IschaemiaHypotension or IschaemiaNo significant differences among the 5 treatement groups !

20%

s (%

)

Placebo

Levosimendan higher frequency ofischemia and

13%11%

10%

15%

of P

atie

nts ischemia and

hypotensionin patients with thehighest levosimendaninfusion rate

5%

Perc

ent o

p=0.456

infusion rate(24µg/kg + 0.4µg/kg.min)19% !

0%

P


RUSSLAN:RUSSLAN:RUSSLAN:Death or Worsening Heart Failure

at 24 Hours

RUSSLAN:Death or Worsening Heart Failure

at 24 Hoursat 24 Hoursat 24 Hours

p = 0.042% vs. 5.9%

The combined risk of death and worsening HF was 4.0% in the levosimendan group and 8.8% in placebo group at 24hr


RUSSLAN:RUSSLAN:RUSSLAN:Death or Worsening Heart Failure

at 6 and 24 Hours

RUSSLAN:Death or Worsening Heart Failure

at 6 and 24 Hoursat 6 and 24 Hoursat 6 and 24 Hours

8,8

10

8

10

6 hrs, 24 hrs,

5,86

8

atien

ts

5,96

8

patie

nts

p=0.09424 hrs, p=0.089

3,0 3,0

4,0

2

4

% o

f pa

2,92,0 2,02

4

% o

f p

0

placeb

6 /0.1

12/0.2

24/0.2

24/0.4

1,0

0

placebo6 /0.1

12/0.2

24/0.2

24/0.4


ebo 1 2 2 4bo

RUSSLAN:RUSSLAN:RUSSLAN:Mortality

at 6 and 24 Hours

RUSSLAN:Mortality

at 6 and 24 Hoursat 6 and 24 Hoursat 6 and 24 Hours

6 h 0 015 24 h 0 13

8

10

8

106 hrs, p=0.015 24 hrs, p=0.13

4,9

6

8

patie

nts

6

8

patie

nts

,3,9

2,02

4

% o

f p3,9

1,92

4

% o

f p

1,0 1,0

0

placebo6 /0.1

12/0.2

24/0.2

24/0.4

1,00,0 0,00

placebo6 /0.1

12/0.2

24/0.2

24/0.4


bo 2 2 4o

RUSSLAN: RUSSLAN: Overall Survival at 180 DaysOverall Survival at 180 Days

p = 0,05

Overall survival in 180 days after start the infusion. 22.6% (levosimendan) vs. 31.4% (placebo). (11.7% vs. 19.6% at 14 days, p=0.03)


LIDO StudyLevosimendan Infusion versus DObutamine

LIDO StudyLevosimendan Infusion versus DObutamineLevosimendan Infusion versus DObutamineLevosimendan Infusion versus DObutamine

• 203 patients with low-output HF.• Levosimendam vs. dobutamine infusions(24 h).

ObjectiveObjective• - proportion of patients with haemodynamic improvementhaemodynamic improvement

increase of 30% or more in CO anddecrease of 25% or more in PCWP at 24 hdecrease of 25% or more in PCWP at 24 h.

Follath F et al. Lancet 2002;360:196-202

LIDO StudyPatient population


– Patients with low-output heart failure judged to require hemodynamic

Patient populationPatient populationj g q ymonitoring and treatment with an intravenous inotropic agent (patients after cardiac surgery allowed but only 3%after cardiac surgery allowed but only 3%) EF <35% (echo or ventriculographywithin 1 month) , CI<2.5 and PCWP >15, RR 85 H f βRRsys>85 mmHg, no use of β-adrenergic agonist 30mins before study drug, y g,

– Randomised to:• Levosimendan (n=103)• Dobutamine (n=100)

Levosimendan: 24µg/kg Bolus over 10min than 0.1µg/kg/min for 24hrsDobutamine 5µg/kg/minDobutamine 5µg/kg/min

Study drug doubled if no hemodynamic response at 3hrs



50% ith ICMP

Patient populationPatient population

• 50% with ICMP• Mean PAOP 24-25, CVP 9-11, SBP 112-117

LIDO StudyLIDO StudyPrimary endpoint: Increase in CO bei 30%Primary endpoint: Increase in CO bei 30% anda decrease in PAOP bei 25% (but at least 4mmHg)

25

30 Dobutamine 40p=0.022 p=0.029

20

25 Levosimendan

3038 %28 %

10

15 2038 %

26 %

28 %

5 1026 %

15 %

0Primary endpoint (%)

0Primary endpoint (%)at 24 H 180 days

Dyspnoea improved in 68% of patients with levosimendan

Follath F et al. Lancet 2002;360:196-202

Dyspnoea improved in 68% of patients with levosimendan and 59% of patients with dobutamine (p=0.87)

LIDO StudyLIDO Study

Follath F et al. Lancet 2002; 360:196-202

LIDO StudyLIDO StudySynergism

between

L D u yL D u y

between Levosimendan and Beta-blockersblockers

Beta-blockers blockers attenuated the effect of d b dobutamine but not the effect of effect of levosimendan

Follat F et al. Lancet 2002; 360:196

LIDO StudyConclusionsLIDO StudyConclusions

• In patients with severe, low-output h t f il L i d i d

ConclusionsConclusions

heart failure, Levosimendan improved haemodynamic performance more effectively than Dobutamineeffectively than Dobutamine.

• This benefit was accompanied by lower This benefit was accompanied by lower mortality in the Levosimendan group than in the Dobutamine group.

Follat F et al. Lancet 2002; 360:196

Mortalität LIDO & RUSSLANMortalität LIDO & RUSSLAN

50

60 Levosimendan LIDO

Levosimendan RUSSLAN

D b t i LIDOp=0.029

40

50

38

31 4ät (%)

Dobutamin LIDO

Placebo RUSSLAN p=0.053

20

30 2622,6

1719,6

31,4

rtalitä

p=0.049p=0.031

10

20

811,7

17

Mor

014 31 180 180

TageTageLancet 2002;360:196-202Eur Heart J 2002;23:1422

REVIVE Program• Randomized double-blind study • Levosimendan vs Placebo added to standard-of-care in patients with decompensated heart

REVIVE Program• Levosimendan vs. Placebo added to standard-of-care in patients with decompensated heart

failure• REVIVE-1 - Initial 100 patients analyzed to assess Clinical Composite Endpoint • REVIVE-2 - Subsequent 600 patients in pivotal trial [α = 0.05, Power = 90%]

24 H Entry Levosimendan + SOC

Std Care

Placebo + SOC•Hospitalized for HF

24 h 5 d 31 d 90 dPrimary

Placebo SOCp•Dyspnea at rest despite IV diuretics

•EF < 35%

endpoint

SafetySurvivalSOC = standard of care

REVIVE IClinical Composite Endpoint: Adjudicated Post-hoc

• At least moderate improvement also required at 6 hoursAt least moderate improvement also required at 6 hours• Defines worsening CHF using only clinical criteria• Includes worsening CHF treated with IV diureticsIncludes worsening CHF treated with IV diuretics

60

5049%nt

s

40

30

Levosimendan

Placebo33%

49%43%

37%t of P

atie

20

1014%

p=0.02924%

Perc

ent

0

Improved

14%

Unchanged WorseImproved Unchanged Worse

Clinical Resource Use:REVIVE-1

Levosimendan +Standard of Care Standard of Care

mean days Standard of CareN = 50

Standard of CareN = 49

Total Length of Stay*

6.2 7.4

ICU Length of Stay 4.4 5.1Stay

Primary endpoint: Clinical Composite Response

*ANOVA p = 0.092

REVIVE IBrain Natriuretic Peptide

741pg/m

l)pg

/ml)

800

1000

Levosimendan

Placebo

863

741

Bas

elin

e (

Bas

elin

e (

400

600

24 Hours Day 5

Placebo

99 577 5

p=0.001 p=0.027

ange

Fro

m

ange

Fro

m

0

20024 Hours Day 5

-376

-99.5

-303

-77.5

p=0.261

Med

ian

Cha

Med

ian

Cha

-400

-200 Baseline

MM

REVIVEREVIVE

November 17th, 2005 38© 2005 Abbott

More patients improved and fewer patients worsened on Simdax compared to Standard of CareSimdax compared to Standard of Care

Primary Endpoint (6h + 24h + 5d)

Levosimendan Levosimendan N = 299N = 299

PlaceboPlaceboN = 301N = 301

N % N % 33%• 33% more Simdax patients

Improved 58 19.4% 44 14.6%

Unchanged 183 61.2% 175 58.1%

improved over the course of hospitalization

g

Worse 58 19.4% 82 27.2% • 29% fewer patients worsened over the same i fp-value = 0.015

29%time frame


On a background therapy of standard-of-care

Simdax demonstrates rapid and sustained response on a quantitative measure of clinical status - BNPquantitative measure of clinical status - BNP

B-Type Naturetic Peptide

50

0

pg/m

l)yp p

P < 0.001 P=0.001

-85 -102

150

-100

-50

m b

asel

ine

(p

Simdax + SOC

-248 -259250

-200

-150

chan

gr fr

om Simdax + SOCPlacebo + SOC

-300

-250

Mea

n

24 hours 5 days

Multiple studies have demonstrated that elevated serum levels of BNP are correlated with adverse outcomes in patients with heart failure


correlated with adverse outcomes in patients with heart failure

On average, treatment with Simdax results in shorter hospitalizationshospitalizations

Mean days

Average8.9 daysSOC Average

1.9 days lessP = < 0.001

7.0 daysSimdax y


Calcium Sensitizer or Inotrope or None in Low Output Heart Failure Study: (CASINO Trial)

Calcium Sensitizer or Inotrope or None in Low Output Heart Failure Study: (CASINO Trial)p y

227 ti t lti t ith • 227 patients multicenter with decompensated low output HF and LVEF< 35% assigned to Levosimendan (74) 35%, assigned to Levosimendan (74), Dobutamine (76) or placebo (77) infused for 24 hrs

• Primary endpoint: composite of death or h it li ti d t HF irehospitalization due to HF worsening

h d h d • 6 months primary endpoint reached in 30,6% of Levo, 52,7% of Dobu; and 48 1% of placebo48,1% of placebo

Zairis and all. JACC 2004:43(5); 207 A (abstract)

Data of the1st interim analysis

Zairis and all. JACC 2004:43(5); 207 A (abstract)

1st interim analysiswith 227 patients

CASINO-studyCASINO-studyCASINO studyfinal results (n=299)

CASINO studyfinal results (n=299)

Levo Dobu plc P

180-day mortality 18% 42% 30 3% ?180 day mortality 18% 42% 30.3% ?

rehospitalization 38 5% 51 1% 54 2% 0 002 vrehospitalization 38.5% 51.1% 54.2% 0.002 v P and D

180-day 41% 67% 63 6%180 day mortality+rehospitalization

41% 67% 63.6%

p

CASINO-studyCASINO-studyCASINO studyfinal results (n=299)

CASINO studyfinal results (n=299)

Levo Dobu plc P

24h li 2 4 2 NS24h mortality 2 4 2 NS

I h it l 4 6 3 NSIn hospital mortality

4 6 3 NS

Ad t 7 6 2Adverse eventsLeading to temp. discontinuation

7(SBP↓)

6(nsVT)

2

discontinuation

CASINO-studyfinal results (n=299)

CASINO-studyfinal results (n=299)final results (n=299)

remarksfinal results (n=299)

remarks• Most benefit in patients with ICMP• Dobutamine more out-of-hospital suddend h f d b ! F d deaths, no tapering of dobutamine ! Fixed dose !• Treatment at rehospitalization at random• Treatment at rehospitalization at randombut mostly dobutamine• Dosage higher than in LIDO: necessary toDosage higher than in LIDO necessary toachieve the results ? High SBP at entryprerequisite for the higher levosimendan dose ?dose ?• How many patients had ischemic events atfollow-up? Anti-stunning effects offollow up? Anti stunning effects oflevosimendan?

SURVIVE TrialSURVIVE Trial

Conducted in EuropeConducted in Europe Primary endpoint: 180d mortality

Levosimendan0.2 mcg/kg/min

12 mcg/kg 0.1 mcg/gk/min

5 – 40 mcg/kg/min

0.05

Dobutamine

Increase levosimendan at 60 min if well toleratedDobutamine: flexible dosing according to clinical needs

SURVIVEEndpointsSURVIVEEndpointsEndpointsEndpoints

• Primary: All-cause mortality during 180 y y gdays• Secondary:y

– Number of days alive and out of hospital during 180 days

– All-cause mortality during 31 days– Cardiovascular mortality during 180 days– Global Assessment at 24 hours– Change in patient’s evaluation of dyspnoea

at 24 hoursat 24 hours

SURVIVE-trialInclusion Criteria (1)

SURVIVE-trialInclusion Criteria (1)Inclusion Criteria (1)Inclusion Criteria (1)

• Hospitalised patients with acutely • Hospitalised patients with acutely decompensated HF

• LVEF <30% within 12 months, assessed by echo, RNV or contrast angiographyy g g p y



• Clinical need for IV inotropic support as id d b i ffi i t t IV di ti

Inclusion Criteria (2)Inclusion Criteria (2)

evidenced by insufficient response to IV diuretics and/or vasodilators and at least one of the following at screening:g g

– Oliguria (mean urine output <30 mL/hour for g ( pat least 6 hours); not a result of hypovolaemia

– Dyspnoea at rest or mechanical ventilation for HF

– Haemodynamic impairment in patients with Swan-Ganz (PCWP >18 mmHg and/or CI <2.2 L/min/m2)L/min/m )

Eine Rolle für Levosimendan ?Eine Rolle für Levosimendan ?

SURVIVE Patient Deaths

Day 5 14 31 180Simdax 29 59 79 173Simdax 29 59 79 173

Dobutamine 40 69 91 185Dobutamine 40 69 91 185

RRR 27% 14% 13% 6%RRR 27% 14% 13% 6%

p-value .17 .33 .29 .40p value .17 .33 .29 .40

Target was 25%

SURVIVE: SURVIVE: PrePre--Specified StratumSpecified Stratum

All-Cause Mortality by Country – 180 DaysAll-Cause Mortality by Country – 180 DaysFavors Levosimendan

Overall (N = 1327)

Favors Dobutamine

Finland (n = 95)France (n = 183)Germany (n = 77)*

Treatment-by-country interaction, P=0.060

Germany (n = 77)Israel (n = 142)Latvia (n = 98)Poland (n = 189)Russia (n = 461)UK (n = 82)

0,1 1 10

UK (n = 82)

0.5 2Hazard Ratio (95% CI)*Including Austria (n = 2)

In SURVIVE, Simdax had a significant impact on BNP compared to dobutamine

Change From Baseline in B-Type Natriuretic Peptide0

ne

compared to dobutamine

-10

m B

asel

in

D b t i

-30

-20

ange

Fro

m Dobutamine

-40

ntag

e C

ha

-60

-50

0 1 2 3 4 5 6

Perc

en Levosimendan

0 1 2 3 4 5 6

Days Since Start of Study Drug Infusion

P<0 0001 for the comparison between treatment groups at all time points


P<0.0001 for the comparison between treatment groups at all time points

Survival trends for Simdax in SURVIVE were consistent with effects seen in other comparator studies in the first month of t t t l d lt l f Si d

Study

treatment – pooled results always favor Simdax

Study

LIDO (N = 203)

Favors Levosimendan Favors Dobutamine

( )

CASINO (N = 200)

SURVIVE (N = 1327)

SURVIVE, LIDO, CASINO (pooled) P=0.032

0,1 1 10R l ti Ri k (95% CI)


Relative Risk (95% CI)

Levosimendan im kardiogenenLevosimendan im kardiogenenLevosimendan im kardiogenenSchock

Levosimendan im kardiogenenSchock

The main hemodynamic events in ADHFSVRI , CI , PCWP .

The main hemodynamic events in ADHFSVRI , CI , PCWP .V , , W .V , , W .

Af l d Mi h

Ongoing Contractility Acute Resistance

Afterload Mismatch

g g y(Cpi) (SVRi)

Cardiac Index(CI)

Ischemia Neurohumoralactivation

(CI)

Wedge(PCWP)(PCWP)

SaO2 <90%

Pulmonary Edema Adapted from Cotter et al. EJHF 2002;4:227-234

Das klassische Schock-Paradigma

MyokardinfarktMyokardinfarkt

MyokardialeMyokardiale EinschränkungEinschränkungSystolischSystolisch DiastolischDiastolisch

LVEDPLVEDPHerzleistungHerzleistung

HypotonieHypotonie

LVEDPLVEDPLungenstauungLungenstauung

SystemSystem

HerzleistungHerzleistungSchlagvolumenSchlagvolumenCI <2.2 L/min.m² PAOP >15-18

koronarerkoronarerP f i d kP f i d k

HypoxämieHypoxämie

HypotonieHypotonieSystem.System.PerfusionPerfusion MAP<60

PerfusionsdruckPerfusionsdruckypyp

Ischämie

ZunehmendemyokardialeEi h ä k

kompensatorischekompensatorischeVasokonstriktionVasokonstriktionSVR ↑↑

nach Hochman J.S. Circ 2003;107:2998-3002

Einschränkung

TodMOF

DER KARDIOGENE PRÄSCHOCK

niedriger CIhoher SVRhoher SVR

niedrige SvO2Zentralisation undperipherer Zyanose

+Oligurie

ORGAN-HYPOPERFUSIONOligurie

Agitation-zerebrale VerwirrtheitHYPOPERFUSION

SVRi im kardiogenen Schock nur marginal erhöht SVRi im kardiogenen Schock nur marginal erhöht

C tt t l EJHF 2003 5 443 451Cotter et al. EJHF 2003; 5:443-451

Hämodynmisches Profil der unterschiedlichen Formen der akuten Herzinsuffizienz

Hämodynmisches Profil der unterschiedlichen Formen der akuten Herzinsuffizienz F rm n r a u n H rz n uff z nz F rm n r a u n H rz n uff z nz

Cotter et al. EJHF 2003; 5:443-451

Cpi = CI x MAP/451

Cpi = 0.31, p . ,SVRi = 2009N=51Geppert et al. CCM 2002

D.h. wir haben deutliche Hinweise für eine inappropriate Vasodilatation im klassischen D.h. wir haben deutliche Hinweise für eine inappropriate Vasodilatation im klassischen inappropriate Vasodilatation im klassischen

hypotensiven kardiogenen Schockinappropriate Vasodilatation im klassischen

hypotensiven kardiogenen Schock

Eines der Charakteristika Eines der Charakteristika...., das Wesen des therapierefraktären (des längerdauernden)

kardiogenen Schockskardiogenen Schocks....ist eine inappropriateVasodilatation

Simplified scheme of hypoperfusionand it´s consequences ...

Simplified scheme of hypoperfusionand it´s consequences ...qq

IL-36

Hypoperfusion/Hypoxiebei erhaltenem MAP bei erhaltenem MAP (nicht hypotensiver CS)

Zytokinexpression

NO-Synthetase expressionNO Synthetase expression

NO MOF ???MOF ???NO MOF ???MOF ???

InappropriateVasodilatation

negative Inotropie

VasodilatationMAP

Endothelial Cell Activation in Patients With Decompensated Heart Failure (on inotropes)

Endothelial Cell Activation in Patients With Decompensated Heart Failure (on inotropes)D mp n a H ar Fa ur ( p )D mp n a H ar Fa ur ( p )

Colombo et al. Circulation 2005;111:58Colombo et al. Circulation 2005;111:58--6262

Venous EC

Endothelial Cell Activation in Patients With Decompensated Heart Failure (on inotropes)

Endothelial Cell Activation in Patients With Decompensated Heart Failure (on inotropes)D mp n a H ar Fa ur ( p )D mp n a H ar Fa ur ( p )

Colombo et al. Circulation 2005;111:58Colombo et al. Circulation 2005;111:58--6262

Intracellular marker of oxidative stressIntracellular marker of oxidative stress

Return to a compensated state resulted in a significant reduction in nitrotyrosineimmunoreactivity, COX-2, and iNOS expression.

Höhere IL-6 Spiegel beim akuten Myokardinfarkt sind mit einer höheren Schockrate assoziert: Das COMMA-trial

20 Théroux et al. EHJ 2005;26:1964-1970

12

16

8

12 IL6 Q1IL6 Q2IL6 Q3

4

8IL6 Q4

0shock shock/deathshock shock/death

Baseline IL-6 levels are associated with an increased shock and death rate (OR of a twofold increase in IL-6 for shock 1.5 (1.12-2.01) p=0.006

Pexelizumab Therapie reduziert die IL-6 Spiegel nach 24h (51 vs. 64pg/ml, p=0.04)

Die Zytokinaktivierung im CS gibt es !!

600

***500

***p<0.001

(pg/

ml)

400

300**

IL-6

( 300

200

100

*16918221111N =

0 *

Geppert et al. CCM 2002; 30:1987-1994

Der missing link Der missing link Der missing link zwischen

neurohumoraler Aktivierung und SVRi

Der missing link zwischen

neurohumoraler Aktivierung und SVRigAnstieg als Trigger für die akute

Herzinsuffizienz

gAnstieg als Trigger für die akute

Herzinsuffizienz

undund

der inappropriaten Vasodilatation im therapierefraktären kardiogenen Schock

der inappropriaten Vasodilatation im therapierefraktären kardiogenen Schockp g

ist

p g

ist

die anhaltende Gewebehypoperfusionmit Aktivierung inflammatorischer

die anhaltende Gewebehypoperfusionmit Aktivierung inflammatorischermit Aktivierung inflammatorischer

Netzwerkemit Aktivierung inflammatorischer

Netzwerke

The TNF-2 polymorphismin Cardiogenic Shockin Cardiogenic Shock

• not more frequent in the CS population. q p pCS 7/33, healthy volunteers 13/48; p=0.61

• Not associated with higher TNF-α levelsA i t d ith hi h i l t

50

• Associated with a higher survival rate • In sepsis: higher TNF, higher mortality with TNF-2

100

40

50

ls

80

100

71

S

P=0.016

20

30

plas

ma

leve

l

40

60

surv

ival

in C

10

2014

16

TNF

p(0-228) (0-117)

20

40

19

ICU

s

0TNF1 TNF-2

(0 228) (0 117)

Appoloni et al. Chest 2004; 125:2232-2237

0TNF1 TNF-2

Levosimendan im kardiogenen Schock

Delle Karth, Acta Anaesthesiol Scand 2003;47:1251-1256

Levosimendan in CS after PCILevosimendan in CS after PCIGarcia Gonzalez, EJHF 2006

N=11 in jeder GruppeSVR ziemlich hoch: 1700SVR ziemlich hoch: 1700Shock after sucessfull PCIIABP nur bei 1 PatientenMAP 75mmHgKeine ANGABE ÜBER VPKeine ANGABE ÜBER VP

Kein signifikant höhererNoradrenalin oder Noradrenalin oder

DobutaminBedarf in einer der 2

GruppenppGegenüber der anderen

Levosimendan vs. Enoximone in Cardiogenic Schock

Levosimendan vs. Enoximone in Cardiogenic Schock

25 Pat., CS – acute low output + IABP (88% output + IABP (88% erfolgreiche PCI), randomisiert

100Levo-Bolus: 24µg/kg – 0.1 µg/kg/min- 60 min.- 0.2 µg/kg/min – 23h

60

80

100LEVO

ENOXIMONE

ntµg g

Enoximone-Bolus: 0.5mg/kg – 2-10 µg/kg/min

33,3

53,8

40

60

Percen

µg/kg/min

• Keine Unterschiede im 0

20

Hospital MortalityKeine Unterschiede imhämodynamsichenAnsprechen!

Hospital Mortality

Fuhrmann et al. Circulation, Supl III, 2004;110:478

Todesursachen in der Studie Levosimendan vs. EnoximoneL m n an . En m n

Verhindert Levosimendan MOF?

Cardiac Index und Levosimendan im therapierefraktären kardiogenen Schock

Cardiac Index und Levosimendan im therapierefraktären kardiogenen Schock

Russ et al. CCM 2007, 35: 2732-2739

Aber: Hypotension vor allem kurz nach Beginn der Therapie möglichVasopressoren mussten um 30% gesteigert werden (0.15-> 0.19), Volumenzufuhr um 1700ml/24h erhöht werden (70ml/h)

IABP vs. LevosimendanIABP vs. LevosimendanChristop et al. Acute Cardiac Care 2007: 1-9

2,722,823

2 18

2,662,79

2,5

3,0At 3hrs 38% CI increase in Levo group vs.10% CI increase only in IABP group

1,97 1,982,18

1,5

2,0

² or w

att/m

²

baseline3h

10% CI increase only in IABP group

0 5

1,0

L/m

in/m

²

24h48h

0,0

0,5

CI with L CI with IABP

Und beides ???

Levosimendan bei septischerLevosimendan bei septischerLevosimendan bei septischerKardiomyopathie

Levosimendan bei septischerKardiomyopathie

Myocardial dysfunction in septic shockMyocardial dysfunction in septic shock

• Häufige Komplikation/Häufiges Problem: wie häufig?g• 25-50% haben systolische Dysfunktion, weitere 40% diastolische Dysfunktion • Kein Consensus für eine Definition (Echo?)

• Folge: Reduzierte EF, für die Erfordernisse des septischen Patienten inadäquat niedriges HZV HZV

Überlebende haben erhöhtes EDV und ESV

und damitErhaltenes SV

bei reduzierter EF

•Aber reversibel

•Ursache: z.B. IL1, TnFα, IL-6 -> NO-Expression

• Direct inhibition of myocardial Direct inhibition of myocardial contractility• Pro-inflammatory• Reduced catecholamine responsiveness• Reduced catecholamine responsiveness• Systemc vasodilatation

Finkel et al. Science 1992;257:387-389The negative inotropic effects of NO are related to Calcium Desensitation

Myocardial dysfunctionMyocardial dysfunctiony ySeptische Kardiomyopathie

+/- Myokardnekrose ?

y ySeptische Kardiomyopathie

+/- Myokardnekrose ?

oderoder

Myokardinfarkt ?Myokardinfarkt ?

Unterschiedliche Ursachen fü BNP/T i E höh b i S i für BNP/Troponin Erhöhung bei Sepsis

BNP in Sepsis: The FINNSEPSIS studyBNP in Sepsis: The FINNSEPSIS studyVarpula et al for the FinnSEPSIS study group, CCM 2007:35: 1277-1283

Prospective , multicenter study in 24 ICUs of Finnland


M di 4396 / l M di 2889 / lMedian 4396pg/ml Median 2889 pg/ml

Nur 5 Patienten Nt-pro BNP normal (<125pg/ml) bei Aufnahme


Nicht sehr spezifisch für Mortalität aber negative predictive value 81-85%

= PATIENTS WITH LOW NT-pro-BNP usually survive

BNP in Sepsis: The FINNSEPSIS studyKorrelation mit Füllungsdrucken?

BNP in Sepsis: The FINNSEPSIS studyKorrelation mit Füllungsdrucken?

Varpula et al for the FinnSEPSIS study group, CCM 2007:35: 1277-1283

Aber: widersprüchliche Ergebnisse von anderen Autoren,Aber: widersprüchliche Ergebnisse von anderen Autoren, BNP ist kein surrogat Marker für einen adäquaten Füllungsdruck

Levosimendan in der Levosimendan in der Levosimendan in der Herzchirurgie

Levosimendan in der Herzchirurgie

Tritapepe et al. BJA 2009Tritapepe et al. BJA 2009

ZusammenfassungZusammenfassung

• Levosimendan hat eindeutig nachgewiesene positive hämodynamischeEff kt mit ni NWEffekte mit weniger NW• Symptome der HI reduziert/Spitalsaufenthalte verkürztreduziert/Spitalsaufenthalte verkürzt• Es reduziert nicht die Mortalität bei ADHF aber im kard SchockADHF aber im kard. Schock• Der Einsatz im kardiogenen Schock bedarf gewisser Voraussetzungenf g g• Positive Effekte in der Herzchirurgie (weaning, weniger TnI…)g g• Experimentelle Einsatzgebiete, wenig abgesichert: septische Kardiomyopathie

st ll t stellenwert von levosimendan in der therapie kritisch ti kkt...

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