spinal osteoporosis: structural changes (diagram)legeforeningen.no/pagefiles/245555/osteoporose...
TRANSCRIPT
2
Osteoporotic fractures: Comparison with other diseases
1996 new cases, all ages 184 300
750 000 vertebr
al
250 000 other sites
250 000
forearm
250 000 hip
0
500
1000
1500
2000
Osteoporotic Fractures
Heart Attack
Stroke Breast Cancer
An
nu
al in
cid
ence
x 1
00
0
1 500 000
annual incidence all ages
513 000
annual estimate women 29+
228 000
annual estimate women 30+
American Heart Association,1996 American Cancer Society,1996
Riggs BL & Melton LJ 3rd, Bone, 1995;17(5 suppl):505S-511S
3
Vertebrae
Hip
Wrist
50 60 70 80
40
30
20
10
Age (Years)
An
nu
al in
cid
ence
per
1
00
0 w
om
en
Incidence of osteoporotic fractures in women
Wasnich RD, Osteoporos Int 1997;7 Suppl 3:68-72
4
Incidence of osteoporotic fractures in men
Age (Years)
Vertebrae
Hip
Wrist
50 60 70 80
An
nu
al in
cid
ence
p
er 1
00
,00
0 m
en
Wasnich RD, Osteoporos Int 1997;7 Suppl 3:68-72
40
30
20
10
Osteoporose
• Pasientene faller mellom mange stoler :
• Går ikke til lege før bruddene gir symptomer
• Osteoporose mistenkes ikke som bakenforliggende årsak til plager
• De som behandler bruddene har ikke fokus på kartlegging av årsak og sekundærprofylakse, og følger ikke opp pas (ferdigbehandlet)
• Vi som behandler sykdommer/gir medikamenter som øker risiko for osteoporose, tar ikke godt nok ansvar for monitorering og profylakse for OP
• Pasienten: Dårlig kompliance for profylakse og behandling
Siri Dyvik 10.2.16 8
18
Interpretation of bone mineral density (BMD)
Z score: -1.0 (age-dependent)
T score: -2.5 (age-independent)
BMD of patient A is 0.72 g/cm
0.72
T Z + 1SD
- 1SD
Age (yr)
A
BMD g/cm2
59
19
WHO criteria for osteoporosis in women
Kanis JA et al, J Bone Miner Res, 1994;9:1137-1141
T-Score
Normal -1 and above
Low bone mass -1 to -2.5
Osteoporosis < -2.5
Established
osteoporosis
< -2.5 and one or more
fractures
23
Osteoporosis affects the entire skeleton
NIH/ORBD (www.osteo.org), 2000
• Spine, hip, and wrist fractures are most common
Other Vertebral Hip Wrist
15 % 19 %
19 %
46 %
Siri Dyvik 10.2.16
Siri Dyvik 10.2.16
Osteomalasi: Redusert beinmineralisering med normal eller økt matrix
(photomicrograph)
Siri Dyvik 10.2.16
Osteoporosis definition
• “A skeletal disorder characterized by
compromised bone strength predisposing to
an increased risk of fracture. Bone strength
reflects the integration of two main features:
bone density and bone quality.”
30
Shifting the Osteoporosis Paradigm
Bone Strength NIH Consensus Statement 2000
aBMD (areal) = g/cm2
vBMD (volumetric) = g/cm3
Bone
Quality
Bone Strength and
• Microarchitecture • Geometry • Turnover Rate • Damage Accumulation • Degree of Mineralization • Properties of the Collagen
/mineral Matrix
Bone Mineral Density
NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis, Prevention, Diagnosis, and Therapy. JAMA 2001;285:785-95 Siri Dyvik 10.2.16 31
Bruddrisiko
• “The FRAX® algorithms give the 10-year probability of fracture.”
• Samlet effekt av BMD og fallrisiko
• Alder, gc
Siri Dyvik 10.2.16 32
33
Hip
fra
ctu
re r
isk
(% p
er 1
0 Y
ears
)
-3
60
70
80 AGE
0
5
10
15
20
50
BMD T-score
-2.5 -2 -1.5 -1 -0.5 0 0.5 1
10-Year Fracture Risk: age and BMD
Kanis JA et al, Osteoporos Int, 2001;12:989-995 Siri Dyvik 10.2.16
Patients on glucocorticoids have a higher risk of fracture at the same BMD
van Staa. Arth Rheum 2003; 48: 3224-9
GC users n=56
Nonusers n=1,899
Femoral neck BMD
40
30
20
10
0
-4.5 -3.5 -2.5 -1.5 -0.5 0.5 One Y
ea
r V
ert
Fx I
ncid
ence %
-4.5 -3.5 -2.5 -1.5 -0.5 0.5
Effect of Daily Glucocorticoid Dose on Non-Vertebral
Fractures
van Staa TP. Rheumatology 2000;39:1383-89
1.1
1.2 1.3
1.4 1.5
1.6 1.7
1.1 1.8
1.9 2.0
2.1 2.2
2.3 2.4
2.5
2.6 2.7
2.8
Adjusted Relative Rate
of Fracture (and 95% CIs)
Average Daily Corticosteroid dosage (mg)
5 10 15 20 25 0
Siri Dyvik 10.2.16 35
36
Risk Factors for Osteoporotic Fracture
Brown JP & Josse RG, CMAJ, 2002;167(10 suppl):S1-S34
With Relative Risk ≥ 2 (Major)
• Age > 70 • Menopause < 45 • Hypogonadism • Fragility Fracture • Hip Fracture in Parents • Glucocorticoids • Malabsorption • High Bone Turnover • Anorexia Nervosa • BMI < 18 • Immobilisation • Chronic Renal Failure • Transplantation
• Estrogen Deficiency • Calcium Intake < 500 mg/d • Primary Hyperparathyroidism • Rheumatoid Arthritis • Bechterew Disease • Anticonvulsivants • Hyperthyroidism • Diabetes Mellitus • Smoking • Alcohol Excess
With Relative Risk 1 - 2 (Moderate)
Osteocyttene
• Monitorerer stress i bein og styrer
remodellering
• Beskyttes av østrogen og bisfosfonat
• Gc doseavhengig negativ effekt
• Høge gc-doser gis osteocytt-død og i
verste fall aseptisk beinnekrose
Siri Dyvik 10.2.16 38
Osteoporosebehandling
• 1. Eliminere risikofaktorer: alkohol, røyk, immobilitet, medik.
• 2. Nok calcium og D-vitamin
• 3. Østrogen/(testosteron)?
• 4. Antiresorptiv medikamentell beh?
• 5.Anabol medikamentell behandling?
• 6. Smertebehandling
• 7.Pasientopplæring
Siri Dyvik 10.2.16 39
Prolia: pretreatment
• Patients who have hypocalcemia should not receive denosumab until hypocalcemia is corrected.
• Patients with vitamin D deficiency should be replaced with vitamin D prior to administering denosumab.
• In addition, all patients should be adequately supplemented with calcium and vitamin D.
Siri Dyvik 10.2.16 40
Months
0 3 6 12 18 Endpoint
Perc
en
t C
han
ge in
BM
DM
ean
± S
E
0
2
4
6
8
10
Teriparatide
Alendronate
‡
‡
‡
‡
Lumbar Spine BMD
Alendronate N = 195 184 173 159 148 195
Teriparatide N = 198 183 178 170 156 198 ‡P<0.001
*Saag KG et al. N Eng J Med. Nov 15, 2007 Siri Dyvik 10.2.16 41
Osteoporosis Treatments Have Different Effects on the Bone Remodeling Cycle
ActiActi
Action Antiresorptive Agents1 Anabolic Agents2
Function Decrease bone resorption Increase new bone formation
Primary Effect Decrease osteoclast activity Increase osteoblast activity
Secondary
Effect
Decrease osteoblast activity Increase osteoclast activity
Bone turnover Decrease turnover Increase turnover
BMD effect Fill in the remodeling space;
Increase mineralization of
existing bone
Increase new bone formation
Bone volume No effect Increase bone volume
Siri Dyvik 10.2.16
Behandling (uptodate)
• “An optimal diet for treatment (or prevention) of osteoporosis includes an adequate intake of calories (to avoid malnutrition), calcium, and vitamin D.”
• Ca-tilskudd 500-1000mg daglig, delt dose, til måltid, dvs totalt 1200mg
• “Women should also ingest a total of 800 international units (=20 ug)of vitamin D daily. Higher doses are required if they have malabsorption or rapid metabolism of vitamin D due to concomitant anticonvulsant drug therapy.”
Siri Dyvik 10.2.16 43
Får du i deg nok kalsium i løpet av dagen?
• 3 glass melk = 450 mg
• 4 skiver gulost = 300 mg
• 1 beger naturell yoghurt = 225 mg
• 1 dl mandler = 150 mg
• 3 skiver Gudbrandsdalsost = 85 mg
• 1 porsjon (125 mg) brokkoli = 60 mg
• 4 skiver brød = 50 mg
• 1 egg = 30 mg
• 1 glass appelsinjuice = 15 mg
Siri Dyvik 10.2.16 44
Medikamentutgifter pr år 2016:
• Calcigran Forte 1000/800 kr 1160 • Calcigran Forte 500/400 x2 kr 1374 • Kalcipos 500mg/800mg kr 708 • Alendronate 70mg/uke kr 1824 • Alendronate 10mgx1 kr 3520 • Optinate 35mg/uke kr 3144 • Bonviva tbl 150mg hver mnd kr 3572 • Bonviva inf 3mg hver 3. mnd kr 4080 • Aclasta inf 5mg iv årlig kr 3019/(1572) • Prolia 60mg sc inj hver 6.mnd kr 4252 • Forsteo inj penn 20ugx1 kr 45540 • Miacalcic inj kr 80/dose 100ie
Siri Dyvik 10.2.16 45
Wedge deformity Biconcave deformity Crush deformity
Normal (Grade 0) Normal
(Grade 0)
Mild deformity (Grade 1)
Moderate deformity (Grade 2)
Severe deformity (Grade 3)
Reproduced from Genant, et al., J Bone Miner Res 1993:8:1137-1148 with permission of the American Society for Bone and Mineral Research
Fracture Grade
1 - Mild (20-25%)
2 - Moderate (26-40%)
3 - Severe (>40%)
0- Normal
Semiquantitative Visual Grading of Vertebral Deformities
Denosumab (PROLIA)
• Nytt behandlingsprinsipp ved osteoporose.
• Fullhumant monoklonalt antistoff (mab) mot RANKL (reseptor activator of nuclear factor-KB ligand) som blokker binding til reseptoren RANK.
• Imiterer OPG
• =>hemmer utvikling og aktivering av osteoklaster , minsker benresporbsjon og øker beintetthet.
Siri Dyvik 10.2.16 48
Osteoprotegrin (OPG) • Kroppens naturlige beskyttelse mot beinnedbrytning.
• RANKL/OPG: dominerende pathway i regulering av
osteoclastdannelse og remodellering
49 Siri Dyvik 10.2.16
Denosumab (Prolia)
• Gis s.c.60 mg hver 6 mnd
• Tilstrekkelig Ca. og vit D
• Cellulitt sett, men ikke signfikant økning.
• Blir ikke inkorporert i benvev.
• Ikke sett utvikling av nøytaliserende As.
• Dosereduksjon ikke nødvendig ved redusert nyrefunksjon.
• Bør ikke gis sammen med annen biologisk beh pga økt infeksjonsrisiko
• Obs hypocalcemi hos risikopas (nyresykd, malabs, hypoPTH)
50 Siri Dyvik 10.2.16
Prolia
• Gir bein med normal kvalitet og arkitektur, dvs virker både på kortikalt og trabeculært bein
• Effekt opphører straks det seponeres.
• På blå resept ved M80, kvinner >75 år gml
• Menn med ca prost og økt bruddrisiko/M80
Søke individuell refusjon 3a og 5.14 da alt ref, evt 5.22 da 90% refunderes.
Siri Dyvik 10.2.16 52
1 10
20
30
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn
Leu
Gly
Lys His Leu Asn Ser Met Glu Arg Val Glu
Trp
Leu
Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val H
i
s
Asn Phe
50
40
60 70
80
-
COOH
H 2
N -
hPTH 1-84 (crystal structure)
Adapted from Niall, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1974;71:384
Adapted from Jin, et al. J Biol Chem 2000;35:27238
Human Parathyroid Hormone 1-34 [teriparatide] and 1-84
hPTH/PTHrP
Receptor
hPTH (1-34)
Siri Dyvik 10.2.16 53
Intermittent Continuous
RANKL
OPG
Osteoclast number/function
bone resorption
serum Ca++
Osteoblast apoptosis
Bone lining
cells
Runx2
BMP
Wnt signal
IGF I,II
amphiregulin
Osteoblast differentiation/function
bone formation
bone mass/strength
RANKL
OPG
Sclerostin
PTH
Dobnig 1995; Hock 2001; Jilka , et al., 1999; Kalu, et al. 1970;
Ma et al. 2001; Neer et al. 2001; Podbesek et al. 1983; Tam et al. 1982
Siri Dyvik 10.2.16 54
Increased Bone Remodeling (formation > resorption)
Renewed periosteal modeling
Positive remodeling
balance
Microstructural repair/ renewed trabecular
modeling
Bone Anabolic Therapy
Improved bone
geometry
Increase BMD Trabecular +++
Cortical ++
Improved microarchitecture
Decreased fractures
Riggs & Parfitt. J Bone Miner Res (2005);20:177-184 Siri Dyvik 10.2.16 55
Untreated Baseline After hPTH(1-34) Treatment
Slide Modified: on: 1/22/2002 9:14:44 AM SL36 Rev: 353 on: 7/23/2003 11:53:02 AM SL10 Rev: 596 on: 9/4/2003 8:11:16 AM SL18 Rev: 72 on: 9/25/2003 6:38:58 PM SL1 Rev: 128
Memo: modified text around photos; modified notes 23Jul03 - MR modified notes 07Aug03 - MR Reviewed - minor changes 21Sep04 - MR
Clinical Trial Milestones hPTH(1-34) Increases Trabecular Bone Volume
Review: WPDF global kit #LX200308c (Li Xie) 090403 WPDF for update 2004: J.Alam #ja200411a
Reviewer Memo:
Source: see article referenced in speaker notes
70% increase
Reeve, Meunier, et al. BMJ 1980;280:1340-1344 (slides taken from patients enrolled in the study)
Effect of Teriparatide on Skeletal Architecture
Baseline Follow up: 21 Months Treatment *
Jiang et al., J Bone Miner Res 2003;18:1932-40 Eriksen, Drugs Today 2004;40:935-948
Patient treated with teriparatide 20µg Female, age 65
Duration of therapy: 637 days (approx. 21 months) BMD Change: Lumbar Spine: +7.4% (group mean = 9.7 ± 7.4%) Total Hip: +5.2% (group mean = 2.6 ± 4.9%)
Siri Dyvik 10.2.16 57
PTH
• Teriparatide: Forsteo 20 mcg s.c. inj dgl i 24
mndr
• (Parathormon:Preotact,100mcg s.c. Kr 62.000 pr år,
UTGÅTT 2014))
• Ingen refusjon Blårespt
• Søke inividuell ref eller bidrag til med. på kvit resept
• Nyttig ved frakturtilheling, steroidbruk, menn med OP,
pasienter som får nye frakturer på tross av
resorpsjonshemmende beh.
Siri Dyvik 10.2.16 58
Teriparatide Increases Lumbar Spine and Femoral Neck BMD
Fracture Prevention Trial Lumbar Spine BMD - GHAC
Months
0 3 6 12 18 24
% c
ha
ng
e (
me
an
+/-
SE
)
0
2
4
6
8
10
12
14
16
Endpoint
BM
D %
ch
ange
± S
E
*
*
*
* *
*
Placebo
TPTD20
GHAC - Femoral Neck BMD
Months
0 12 24
% c
ha
ng
e +
/-S
E
-2
-1
0
1
2
3
4
5
6
Endpoint
Femoral Neck
*
*
Lumbar Spine
Sourced from Marcus, et al. J Bone Miner Res 2003;18:18-23 *P<0.001 vs. placebo
Months
Siri Dyvik 10.2.16 59
Teriparatide Reduces Risk of Nonvertebral Fragility Fractures
Fracture Prevention Trial
†Percent of women who had one or more nonvertebral fragility fractures during the study
Time to First Fracture
*P<0.05 vs. placebo
Months since randomization
0
1
2 4 10 8 6 12 14 16 18 0
2
3
4
5
6
7
8
Placebo
TPTD20
*
20
Neer, et al. N Engl J Med 2001;344:1434-41 Siri Dyvik 10.2.16 60
Months
NTx = bone resorption PINP = bone formation
TPTD - Bone Formation Resorption Markers
Months
0 1 3 6 12
Mean %
change w
ith S
E
-100
-50
0
50
100
150
200
250
NTx
PINP
Teriparatide ALN - bone formation and resorption markers
Months
0 1 3 6 12
Me
an
% c
ha
ng
e w
ith
SE
-100
-50
0
50
100
150
200
250
NTx
PINP
*Alendronate
% Change from baseline (Mean SE)
FACT Study: Bone Formation and Resorption Markers
McClung M et al. Arch Int Med 2005; 165:1762-1768 Arlot M, Meunier P et al. JBMR, 2005;20:1244-53
P<0.001 between-group difference teriparatide vs. alendronate
2005
Teriparatide Reduces Risk of Moderate or Severe New Vertebral Fractures
Fracture Prevention Trial Moderate or Severe Fractures
% o
f w
om
en
with
>1
mo
de
rate
or
se
ve
re fra
ctu
re
0
2
4
6
8
10
Placebo(42 / 448)
TPTD20(4 / 444)
% o
f w
om
en w
ith
>1
mo
de
rate
or
seve
re f
ract
ure
RR 90%*
Placebo (42 / 448)
TPTD20 (4 / 444)
ARR = 8.47%
3
3
Severe fracture
Severe fracture
Moderate or Severe
RR = relative risk vs. placebo ARR = absolute risk reduction
*P<0.001 vs. placebo
Neer, et al. N Engl J Med 2001; 344:1434-41
Image permission of IOF and ESSR 2004 Siri Dyvik 10.2.16 62
Teriparatide Increases BMD in Men TPTD Trial in Men
Effects on Lumbar Spine BMD
Months
0 3 6 12
Me
an
% c
ha
ng
e fro
m b
ase
line
0
1
2
3
4
5
6
7
*
*
*
Placebo
TPTD20
*P<0.001 vs placebo
Mean %
change
from
baselin
e ±
SE
Femoral Neck - BMD - GHAJ
Mea
n %
ch
an
ge
fro
m b
aselin
e ±
SE
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0 1.53
0.31
*P<0.001
P=0.029
Placebo TPTD20
Lumbar Spine Femoral Neck
† P=0.029 vs. placebo
†
Orwoll, et al. J Bone Miner Res 2003;18:9-17 Siri Dyvik 10.2.16 63
Alendronate in postmenopausal osteoporosis
Black, et al. Lancet 1996; 348:1535-1541
• 2027
postmenopausal
women
• 55 - 80 years old
• osteoporosis
• vertebral fracture
• Treatment for 3 years
• Fosamax 10 mg
daily
• placebo
• 500 mg calcium +
250 IU vitamin D
Fractures
0
1
2
3
4
5
6
placebo pl
a
c
e
b
o
Clinical
vertebral fractures
Fosamax
51% reduction
p<0.01
Fosamax
55% reduction
p<0.001
Perc
etn
age o
f patients
with n
ew
fra
ctu
res
Hip fractures
Siri Dyvik 10.2.16 64
Bisfosfonater
• Cave infusjonene ved GFR<35
• Infusjon: ikke dehydrert, eldre væske i.v.
• Dårlig absorpsjon po: 0,6%
• Øvre GI-irritasjon, iv?
• Bygges inn i beinvev, lang T1/2
• Iv: Øker inflammasjon
• VitD >75 nmol/l , måle
Siri Dyvik 10.2.16 65
Alendronate (FK)
• Hypokalsemi må korrigeres før behandlingsstart. Andre sykdommer som påvirker mineralmetabolismen (f.eks. D-vitaminmangel og hypoparatyreoidisme) bør også bli effektivt behandlet. Hos disse pasientene bør serumkalsium og symptomer på hypokalsemi følges nøye under behandlingen
Siri Dyvik 10.2.16 66
Alendronate 70mg
• M05B A04_1 Alendronsyre - 70 mg • Refusjonsberettiget bruk: • Behandling av postmenopausal osteoporose. Behandling av etablert
osteoporose hos menn. • - • ICD Vilkår nr • M80 Osteoporose med patologisk brudd - • M81 Osteoporose uten patologisk brudd - • Z94 Status etter transplantert organ og vev 136 • Vilkår: • 136 Refusjon ytes selv om legemidlet skal brukes i mindre enn tre
måneder.
Siri Dyvik 10.2.16 67
Alendronate 10mg
• Refusjonsberettiget bruk: • Behandling av postmenopausal osteoporose. Behandling av etablert
osteoporose hos menn. Forebygging og behandling av kortikosteroidindusert osteoporose.
• ICD Vilkår nr • -62 Forebygging av kortikosteroidindusert osteoporose -
• M80 Osteoporose med patologisk brudd - • M81 Osteoporose uten patologisk brudd - • Z94 Status etter transplantert organ og vev 136 • Vilkår: • 136 Refusjon ytes selv om legemidlet skal brukes i mindre enn tre
måneder.
Siri Dyvik 10.2.16 68
Aclasta (Zolendronsyre) FK • Kontraindisert ved kreatininclearance <35 ml/minutt. Dosejustering er ikke
nødvendig ved kreatininclearance ≥35 ml/minutt. • Pasienten må være godt hydrert før administrering, spesielt gjelder dette eldre
og pasienter behandlet med diuretika. Gis i.v. • Serumkalsiummåling anbefales før infusjon. • Pasienter med hypokalsemi må behandles med tilstrekkelig tilskudd av kalsium
og vitamin D før behandling igangsettes.
• Hos pasienter med en nylig lavtraume hoftefraktur anbefales en
startdose på 50 000-125 000 IE vitamin D (peroralt eller i.m.) i forkant av første infusjon.
• Etter en nylig lavtraume hoftefraktur anbefales det at infusjonen gis 2 eller flere uker etter hofteoperasjonen.
• Nadir v 10dg
Siri Dyvik 10.2.16 69
Bonviva inf
• ICD Vilkår nr • M80 Osteoporose med patologisk brudd 56,
128 • Vilkår: • 56 - Benmasse (BMD/BMC) 2,5 standardavvik eller
mer under gjennomsnittet til friske, unge voksne kvinner/menn (T-score < -2,5) og - ett eller flere lavenergibrudd (osteoporosebrudd). Hvis benmassemåling av medisinske grunner ikke kan gjennomføres eller det er forhold som gjør tolkningen av undersøkelsen vanskelig, må årsaken journalføres.
• Tabl : ikke ref, evt søke
Siri Dyvik 10.2.16 70
Bivirkninger av resorpsjonshemmere
• Osteonekrose i kjeven (cancerpas)
• Patologisk fremurfraktur
• Bisfosfonater:
• Kvalme, oppkast
• Øvre GI-ubehag
• Økt inflammasjon
1-3 pr 100 OP-frakturer som forebygges
Siri Dyvik 10.2.16 72
Osteonekrose i kjeven
• OP-pas: 1: 20-30.000
• Cancerpas: 2-5: 100
• i.v.beh, høge doser, komedik.
• Kartlegge tannstatus og evt behandle tilstander som krever kirurgi i kjeven før beh.
• Unngå kirurgi i kjeven under beh med resorpsjonshemmere
• God munnhygiene
• Actinomyces: antiseptikk/antibiotika v/inngrep
Siri Dyvik 10.2.16 73
Calcitonin
• Ikke registrert som osteoporosebeh. nå i
Norge
• Analgetisk effekt
• Miacalcic 100ie x1 eller 50ie x 2 sc/im
• Indik: Langvarig immobilisering f.eks ved
fraktur (profylakse),osteoporotiske
frakturer, Paget, hypercalcemi ved cancer
Siri Dyvik 10.2.16 74
Trening
• Trening øker BMD (liten effekt!) i columna og lårhals (kvinner, pre-og postmenopausale)
• Reduserer bruddforekomst i lårhals (RR 0,49)
• Vekttrening mest effektiv for lårhals, blandet trening best for rygg (økt D-vitaminutnytting)
• Hard trening best effekt
• Sanns. størst effekt på nevromuskulære forhold/ redusert fallrisiko
Siri Dyvik 10.2.16 75
Bone
GCs
Osteoblasts Osteocytes Osteoclasts
↓ osteoblastogenesis
↑ apoptosis
↓ synthetic function (continual)
↓ osteoclastogenesis
↓ apoptosis
↑ survival (early, transient)
↑ apoptosis
↓ canalicular circulation
↓ function
FRACTURE
↓ bone quality
1. Weinstein RS. In Rosen CJ, ed. Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. 7th ed. Washington, DC:ASBMR. 2008;267-272.
76
Effects of GCs on Bone Cells1
↓ bone formation
(continual) ↑ bone resorption
(early, transient)
Siri Dyvik 10.2.16 76
Glucocorticosteroider (gc)
• Vanligste årsak til sekundær osteoporose • Som en ekstrem postmenopausal OP • Hemmer proteinsyntese i osteoblasten • Aktiverer RANK-ligand-systemet • Hemmer Ca-opptak i tarmen • Demper/hemmer prod. av kjønnshormoner • Akselerert beintap , mest første 3-6 mndr • Størst effekt på trabekulært bein, som har høyest
beinomsetning • Dvs primært columnafrakturer
Siri Dyvik 10.2.16 77
Gc-beh
• 30-50% av Gc-beh pas får brudd.
• Predn. 10 mg pr dg > 90 dg.=> hoftebrudd øker x7,
• Ingen trygg dose. (Unntak: Inhalasjonsmed.lokalbeh,
interemitterende) Hvert mg en reduserer dosen, reduserer
risiko for brudd. • BMD stiger etter sep.
Siri Dyvik 10.2.16 78
GIO
• Gc: Ingen trygg dose, laveste effektive
• Svekket muskelkraft (steroidmyopati)
• Økt frakturrisiko allerede ved BMD <-1,0; starte med bisfosfonat
• Hvis T-score <-2,5 ved oppstart gc-beh: starte osteoporosebeh
• Bisfosfonater ikke effektive nok. Gå rett på PTH. Refunderes etter §5.22-(pas.leverer kvitt)
Siri Dyvik 10.2.16 79
Vi?
• Ortopedene
• Radiologene
• Indremedisin
• Endokrinologene
• Hematologene
• Gastroenterologene
• Geriaterne
• Revmatologene
• Gynekologene
• Kirurgene
• Intensivmedisin
• Nevrologene
• Psykiaterne
• Hudlegene
• Almenpraktikerne/almenhelsetjenesten
Siri Dyvik 10.2.16 80
Spesialisthelsetjenesten, ansvar for hva?
• Behandle sykdommen ”vår”
• Forebygge/behandle komplikasjoner til sykdommen, også OP
• Forbygge bivirkninger av medikamentene/behandlingene vi forordner
• Identifisere komorbiditet OP?
• informere pas, plassere ansvar for behandlingen
• obs eldre, fremmedspråklige
Siri Dyvik 10.2.16 81
Siri Dyvik 10.2.16 83
PTH
• Parathyroid hormone levels are dramatically suppressed when VTD levels are maintained at >50 nmol/L67;
• levels begin to rise when 25-hydroxyvitamin D levels fall <78 nmol/L
Siri Dyvik 10.2.16 84
Ulike enhetsangivelser VitD:
• VitD 10 mikrogram = 400 i.e
• Serumnivå 40 mikrog/ml = 100nM/l
Bisphosphonates
• Inhibits osteoclasts
• Alendronat 70 (10)mg and Risedronat (Optinate) 35 mg
• 1 tablet weekly with water 30 minutes before breakfast
• Ibandronat (Bonviva) 150 mg
• 1 tablet monthly with water 60 minutes before breakfast
kr 3600/år
• Ibandronat (Bonviva) 3 mg
• Intravenous injection every third month Kr 4080 kr/år
• Zoledronic acid (Aclasta) 5 mg
• Intravenous infusion yearly
Siri Dyvik 10.2.16 85
Siri Dyvik 10.2.16 86
Endogent VitD
• Skrivemåter:
• 25(OH) D3 = 25hydroxyvitamin D= 25D = VTD = calcidiol
• 1.25(OH)2D3 (mest)aktiv form =1.25dihydroxyvitaminD =1.25D= VTD= calcitriol
Postmenopausal osteporose
• redusert Østrogen => økning i RANK –
ligand
økt osteoklastdannelse, -funksjon og levetid
• =>
– økt beinresorpsjon
– redusert beintetthet og styrke
– økt risk for frakturer i hele skjelettet.
Siri Dyvik 10.2.16 87
Indikasjon for profylakse ved
• gc-beh menn+ premenopausal kvinne: Calcigran Forte (CF) 1000mg/800i.e. kvit resept
• Postmenopause: CF,østrogen?, bisfosfonat
• Malabsorpsjon: CF, solarium?, glutenfri kost?
• Postmenopause, osteopeni, gc-steroider: CF og Alendronate 10mgx1/70mg/uke
• Menn med OP: (testosteron?) CF,bisfosfonat, PTH
• Osteoporose med og uten brudd
Siri Dyvik 10.2.16 88
• Parathyreoideahormon (PTH)
• Vedvarende forhøyet PTH vs puls
• Eneste beinanabole, stimulerer osteoblastene
• Indik: postmenopausal osteoporose med høy bruddrisiko
• Teriparatide: Forsteo 20 mcg s.c. inj dgl i 24 mndr kr 60.000
• Parathormon:Preotact,100mcg s.c dgl i max 24mndr. Kr 62.000
• Søke inividuell ref §3a eller bidrag til med.på kvit resept
Siri Dyvik 10.2.16 89
Cortical Bone
• Dense outer shell of compact bone; defines bone shape
• 80% of skeletal mass
• Essential functions – Provides biomechanical strength
– Attachment site for tendon and muscle
– Protection against excess trauma
• Turnover rate of 2–3% per year
Dempster DW. Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. 6th ed. 2006:7-11. Siri Dyvik 10.2.16 90
• Osteoporose kan ofte forebygges!
• Progresjon kan bremses
• Vår felles oppgave: Forebygge og behandle
brudd, smerter og redusert livskvalitet
Siri Dyvik 10.2.16 91
Anabol behandling: PTH
• stimulerer osteoblastene
• Nedregulerer sclerostin (SOST), som hemmer
osteoblastproliferasjon
Vedvarende forhøyet PTH vs puls: ulik effekt
• Øker BMD i lårhals og col., red.fracturrisiko i col.
• Nyttig ved frakturtilheling, steroidbruk, menn
med OP
Siri Dyvik 10.2.16 92
Trabecular Bone
• A sponge-like network of delicate plates of bone known as trabeculae
• 20% of skeletal mass
• Essential functions
– Mineral metabolism
– Strength and elasticity
• Higher turnover rate compared to cortical bone
Dempster DW. Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. 6th ed. 2006:7-11. Image courtesy of A. Boyde Siri Dyvik 10.2.16 93
Siri Dyvik 10.2.16
Spinal osteoporose: klinikk
• Ingen tidlige varselsignaler
• Mer plager jo flere/mer alvorlige frakturer, bare 25% gir sympt
• Høydetap
• Dorsal kyfose/utrettet lumbal lordose
• Paraspinal musklesmerte, kissing spine, costa/crista
• Restriktiv lungesykdom
• Prominerende abdomen,tidlig metthetsfølelse, luftplager og
obstipasjon, kvalme
94
Baseline After 18 mos of TPTD20
Teriparatide Improves Skeletal Architecture
Slide Modified:
on: 5/21/2003 1:16:56 PM SL15 Rev: 168
on: 6/16/2003 10:28:54 AM SL24 Rev: 181
on: 2/10/2006 9:52:30 AM SL25 Rev: 192
Review: K. Engstrom 030503
JAHANGIR ALAM 062303
Reviewer Memo:
Source:
RMP.B3DSGHAC.SASPGM(BDL001KE) and
the CT-Rom location of this data is
GHAC/SUBMISS/BMD/BDL01.
WPDF #DWD200305d (David W. Donley)
Memo: Patient #1237
New Slide from John Krege added January 2006.
Jiang UCSF
Female, age 63
Duration of therapy: 356 days
BMD Change:
Lumbar Spine: +3.5% (group mean = 9.7 ± 7.4%)
Femoral Neck: +1.5% (group mean = 2.6 ± 4.9%)
Siri Dyvik 10.2.16 95
• NATIONAL VARIATION IN HIP FRACTURE RATE IN SWEDEN DEPENDS ON LATITUDE AND SEASON - A COHORT STUDY OF 26 MILLION OBSERVATION YEARS</h4><h5><U>Johnell J</U><SUP>1</SUP>, Odén A<SUP>2</SUP>, Rosengren B<SUP>1</SUP>, Mellström D<SUP>3</SUP>, Kanis J<SUP>4</SUP>; <SUP>1</SUP>Dept of Orthopaedics, Malmö University Hospital, Malmö, Sweden,<SUP
Siri Dyvik 10.2.16 96
• We studied the entire Swedish population aged 50 years or more between 1987 and 1996. In men 36,800 hip fractures occurred in 12 million years of observation and in women 98,000 hip fractures arose in 14 million observation years
Siri Dyvik 10.2.16 97
• The effect of latitude was highly significant and a 10-degree increase in latitude (more northern) was associated with a 46% (95% CI = 39-52%) increased risk for men and a 27% (23-30%) risk in women. There was also a marked seasonal variation.
• The pathophysiology of the effect of season and latitude is unknown, but may be related to differences in vitamin D status.
Siri Dyvik 10.2.16 98
Approaches for Treatment of Osteoporosis: Bone Forming Therapy
Teriparatide, PTH(1-84)
Targets osteoblasts
Increases bone formation
Increases bone volume
Restores cancellous micro- architecture
Increases cortical thickness and improves cortical bone geometry
Reduces fracture risk Siri Dyvik 10.2.16 102
Therapeutic Management of Postmenopausal
Osteoporosis
Osteoporosis prevention
T-score >–2.5
Osteoporosis treatment with
or without
previous fracture
Osteoporosis treatment
with multiple fractures and at risk
for hip fracture
50 55 60 65 70 75 80 85 90
Age (years)
HRT=hormone replacement therapy
HRT?
PTH
Bisphosphonates
Treatment time ?
Raloxifene
Siri Dyvik 10.2.16 103
Osteoporoserisikofaktorer
• Alder
• Hypogonadisme (50-30)
• Malabsorpsjon/malnutrisjon
• Røyking, alkoholisme
• Fysisk inaktiv/hyperaktiv
• Hormonforstyrrelser: hyperPTH, hyperthyreose, Cushing,D-vitaminmangel
• Autoimmune inflamm. sykd
• Medikamenter:
• Glukokortikoider
• Marevan, heparin
• Antiepileptika
Siri Dyvik 10.2.16 109
Antiresorptiv
• SERM: Raloxifen (Evista) Raloxifen 60 mg
• 1 tablet daily UTGÅTT 2014
• ø-reseptor agonist/antagonist
• Agonist på beinmetabol. Øker beinmasse, reduserer columnafrakturer
• Antagonist på mamma, endometrium,ovarier
• Bivrikninger: Genital slimhinneatrofi,hetetokter, venøs trombose
Siri Dyvik 10.2.16 110
Bruddrisiko
Grad av osteoporose, alder, medikamenter (Gc)
Atferd
Økt falltendens:
• Nevromuskulære problemer: svimmelhet, demens, muskelsvakhet, medikamentbivirkninger
Siri Dyvik 10.2.16 111
Revmatologi
• Inflammatoriske immunologiske
sykdommer
• Corticosteroidbruk
• Inaktivitet
• Alder
Siri Dyvik 10.2.16 114
Osteomalasi
• Vit D-mangel, rakitt
• Skjelettsmerter, beinsmerter
• Barn med beinbrudd
Siri Dyvik 10.2.16 115
Antiresorptive (hemmer osteoclastene)
Bisfosfonater:
Alendronat (Fosamax) 70mg/uke
Ibandronat (Bonviva)po 150mg/mnd eller
3mg i.v./3.mnd
Zoledronsyre (Aclasta)5mg i.v./år (GFR>35ml/min)
Siri Dyvik 10.2.16 116
Pamidronat iv:
• tumorindusert hypercalcemi,
skjelettmetastaser,
• multippelt myelom, RES-sykdom
• osteogenesis imperfekta
Siri Dyvik 10.2.16 117
• Østrogen: Ikke anbefalt som 1.valg, men
nyttig hvis ellers indisert
• Ø-reseptor alfa er nødvendig for at
vektbelastning skal gi sterkere bein
• Tibolon (Livial) –østr/gest/andr, indik
osteoporose
• SERM: Raloxifen (Evista) ø-reseptor
agonist/antagonist
Siri Dyvik 10.2.16 118
Bisfosfonater, dokumentasjon gr A
• Postmenopausale kvinner m/ T-score
=<2,5 u/ tidl fract=> red risk for klinisk fract
med 50% (alendronat/risedronate)
• Postmenopausale kvinner m/ col fract +
BMD<- 1,6 => red på 50% både
vert./nonvert. fract.
• GC indusert OP: hindrer bentap v/ Gcbeh>
3mndr. Ikke konklusiv ang fract.
119 Siri Dyvik 10.2.16
Zoledronate, Aclasta • Gis i.v. 1 g årlig, a 5mg.
• Får raskere effekt på benresorbsjonsmarkører enn po/uke hos kv med med lav BMD
• Forsiktighet ved red nyrefunksjon og hypocalcemi.
• Sett redusert mortalitet etter lårhalsbrudd
• Red. mortalitet på 28% (alle årsaker!?)
• Nå evaluert bruk i opptil 5 år
120 Siri Dyvik 10.2.16
Bisfosfonater og brudd
• ” there was also no difference in nonunion rates between zoledronic acid and placebo when zoledronic was administered early (within two weeks), between two and four weeks, four and six weeks, or six weeks after hip fracture repair [16) “ uptodate
Siri Dyvik 10.2.16 121
Denosumab (PROLIA)
• Nytt behandlingsprinsipp ved osteoporose.
• Fullhumant monoklonalt antistoff mot RANKL (reseptor activator of nuclear factor-KB ligand) som blokker binding til reseptoren RANK.
• Imiterer OPG
• =>hemmer utvikling og aktivering av osteoklaster , minsker benresporbsjon og øker bentetthet.
• Gir ben med normal kvalitet og arkitektur, dvs virker både på kortikalt og trabeculært ben.
122 Siri Dyvik 10.2.16
Denosumab
• Effekt på bentetthet
– Virker raskt, signifikant allerede etter første
mnd.
– Sett vedvarende økning av bentethet i 6 år,
tils. 13,4% økn fra baseline.
• Bivirkn.: Ingen forskj. mel beh.gr og
placebo ang infeksjon, malignitet, forsinket
tilheling
123 Siri Dyvik 10.2.16
Osteoporose(OP) og Cardiovaskulær
sykdom (CVD) Prof. Erik Fink Eriksen, Oslo Univ.sh. HF Aker, 030910
• Mange av benmatrixproteinene finnes også i blodkar.
• OP kv. 3,9x økt risk for CV hendelser enn de med osteopeni. ( dvs på linje med Diab.mell.!)
• Risk for slag øker for hvert SD fall i BMD
• OPG finnes i karveggen. RANKL er bare uttrykt i de arteriosclerotiske kar. Finner osteoclaster i art.scl. plaques. Pos korrelasjon mel OPG og overlev.v/MSTEMI
• Mange proinflammatorisk cytokiner felles ben og kar.
• Lipider påvirker begge systemer.
• Høyere mortalitet ved høy OPG.
• Zoledronsyre 5mg => red mort.risk på 28% (alle årsaker)
• Lav vit K=> økt benturnover(inflammasjon) fra ben til karvegg.
124 Siri Dyvik 10.2.16
Gc-indusert OP (GIO)
• En ekstremvariant av postmenopausal
osteoporose
• Transplantasjonsosteoporose
• Størst beinomsetning i trabekulært bein ->
columnafrakturer
• BMD ved beh.start
Siri Dyvik 10.2.16 127
Glucocorticosteroider (Gc)
• Stimulerer osteoclastene,
• Hemmer osteoblastene
• Hemmer Ca-opptak i tarm
• Hemmer prod. av kjønnshormoner
Siri Dyvik 10.2.16 128
Denosumab
• Effekt på beintetthet
– Virker raskt, signifikant allerede etter første
mnd.
– Sett vedvarende økning av bentethet i 6 år,
tils. 13,4% økn fra baseline.
• Bivirkn.: Ingen forskj. mel beh.gr og
placebo ang infeksjon, malignitet, forsinket
tilheling
129 Siri Dyvik 10.2.16
Denosumab (Prolia)
• Gis s.c. hver 6 mnd a 60 mg.
• Tilstrekkelig Ca. og vit D til alle.
• Cellulitt sett, men ikke signf. økn.
• Blir ikke inkorporert i benvev.
• Ikke sett antistoff utvikl.
• Dosered. ikke nødvendig ved red nyrefunksjon.
• Effekt opphører straks det sep.
• Er registrert. Søke individuell refusjon 3a og 5.14 da alt ref, evt 5.22 da 90% refunderes.
130 Siri Dyvik 10.2.16
Bisfosfonater, dokumentasjon gr A
• Postmenopausale kvinner m/ T-score
=<2,5 u/ tidl fract=> red risk for klinisk fract
med 50% (alendronat/risedronate)
• Postmenopausale kvinner m/ col fract +
BMD<- 1,6 => red på 50% både
vert./nonvert. fract.
• GC indusert OP: hindrer bentap v/ Gcbeh>
3mndr. Ikke konklusiv ang fract.
131 Siri Dyvik 10.2.16