spatii de curbe experimentale - wordpress.com · web viewcalculul valorilor de echilibru ale...

INTRODUCERE

Lucrarea de fata vine sa revizuaiasca si sa completeze cartea “Dalia Simona Miron si Constantin Mircioiu: SEMINARII DE MATEMATICI APLICATE IN FARMACIE”, editura Tehnoplast, Bucuresti 2000.

Aceasta editie extinde in primul rand volumul exercitiilor rezolvate si propuse pentru rezolvare la fiecare capitol in parte.

O schimbare esentiala o reprezinta adaugarea unor capitole noi, de matematici aplicate in farmacie, in conformitate cu programa actualizata a cursului tinut studentilor anul I.

Capitolele adaugate noi sunt legate de analiza datelor de eliberare a substantelor farmaceutic active din formularile farmaceutice, deci de domeniul “biofarmaciei” (Spatii de curbe experimentale. Modelarea datelor de dizolvare. Criterii de comparare a modelelor. Aplicarea criteriilor matematice in selectia modelelor de dizolvare. Metrici de dizolvare) si de analiza “farmacocinetica“ (Determinarea parametrilor farmacocinetici. Modelul farmacocinetic monocompartimental, cazul administrarii extravasculare. Calculul valorilor de echilibru ale concentratiei dupa administrari repetate intr-un model monocompartimental, in cazul administrarii i.v.).

Aceste capitole au accentuat caracterul aplicativ al cursului si au dat o interpretare cantitativa unitara a unor aspecte de biofarmacie prezentate pe parcursul anilor la discipline separate, cu notatii si interpretari calitative diferite, care permit cu greu aplicarea acestor notiuni la evaluarea de laborator a medicamentelor, la monitorizarea clinica a tratamentelor medicamentoase. Extinderea mult mai mare a acestor metode este prezentata in anul IV la cursul de biostatistica.

Cartea se adreseaza in egala masura si masteranzilor si doctoranzilor prin prezentarea metodelor fundamentale de evaluare cantitativa a medicamentelor si tratamentelor medicamentoase.

Uram succes tuturor celor care vor cauta in aceasta carticica exemple de abordari cantitative riguroase in farmacie si medicina.

AUTORII

Bucuresti, octombrie 2010

1

SPATII DE CURBE EXPERIMENTALE

MODELAREA DATELOR DE DIZOLVARE

Cinetica de dizolvare modele

O dreapta este definita de ecuatia de forma Y = bX + a, unde a reprezintă interceptul lui Y (valoarea lui Y când X = 0) şi b este panta. b = (Y2 – Y1) / (X2 – X1) pentru oricare două puncte de pe dreaptă.

Se pune problema determinării dreptei care descrie “cel mai bine” această dependenţa liniara a unor puncte (date). O soluţie a acestei probleme o constituie “dreapta prin cele mai mici pătrate”, dreapta pentru care suma pătratelor distanţelor de la ea la punctele experimentale este minimă.Valorile lui a şi b care minimizează suma pătratelor erorilor sunt soluţiile sistemului

Aplicand regula lui Cramer se obţine:

şi

2

Aplicatii.

1. FORMULAREA 1

Consideram datele experimentale obtinute la cedarea metoprololului dintr-o formulare cu cedare prelungita

Legea lui Higuchi: Rexp = R%

Determinarea automata in excel:

b = 24.447

t(ore) Rexp%2 304 456 588 64

t(ore) Rexp

2 1.41 30.81 43.574 2.00 44.49 88.996 2.45 57.77 141.508 2.83 64.52 182.50

20 8.69 197.59 456.56

3

2

2 222

;

i ii i

i i i i i

i i ii

y bx a

x yx y y x x x ynb a

x n x xx

n

exptR

(%)

(%)

i

i

i i

t xR y

tR x y

(%)R k t

2. FORMULAREA 2


b = 22.977

3. FORMULAREA 3


t(ore) Rexp

2 1.41 30.99 43.824 2.00 44.99 89.976 2.45 57.25 140.228 2.83 62.58 177.00

20 8.69 195.80 451.02

t(ore) Rexp

2 1.41 39.07 55.264 2.00 54.41 108.816 2.45 68.32 167.358 2.83 84.35 238.57

20 8.69 246.14 569.99

4

exptR

(%)

(%)

i

i

i i

t xR y

tR x y

(%)R k t

2

2 222

;

i ii i

i i i i i

i i ii

y bx a


x n x xx

n

exptR

(%)R k t

b = 31.578

4. FORMULAREA 4


b = 17.848

5. FORMULAREA 5


t(ore) Rexp

2 1.41 17.68 25.004 2.00 26.75 53.516 2.45 35.07 85.918 2.83 43.01 121.66

20 8.69 122.52 286.09

t(ore) Rexp

2 1.41 20.64 29.194 2.00 44.12 88.236 2.45 62.35 152.728 2.83 71.94 203.48

20 8.69 199.04 473.62

5

exptR

(%)R k t (%)

(%)

i

i

i i

t xR y

tR x y

2

2 222

;

i ii i

i i i i i

i i ii

y bx a


x n x xx

n

exptR

(%)R k t(%)

(%)

i

i

i i

t xR y

tR x y

2

2 222

;

i ii i

i i i i i

i i ii

y bx a


x n x xx

n

b = 36.964

6. FORMULAREA 6


b = 11.64

t(ore) Rexp

2 1.41 59.86 84.654 2.00 80.03 160.066 2.45 78.61 192.558 2.83 77.01 217.83

20 8.69 295.51 655.09

6

2

2 222

;

i ii i

i i i i i

i i ii

y bx a


x n x xx

n

exptR

(%)R k t(%)

(%)

i

i

i i

t xR y

tR x y

2

2 222

;

i ii i

i i i i i

i i ii

y bx a


x n x xx

n

7. FORMULAREA 7


b = 21.881

8. FORMULAREA 8


t(ore) Rexp

2 1.41 5 7.074 2.00 10 20.006 2.45 25 61.248 2.83 35 98.99

20 8.69 75 187.30

t(ore) Rexp

4 2 10 2016 4 20 8036 6 30 18064 8 40 320

12020 100

600

7

(%)

(%)

i

i

i i

t xR y

tR x y

exptR

(%)R k t

2

2 222

;

i ii i

i i i i i

i i ii

y bx a


x n x xx

n

(%)

(%)

i

i

i i

t xR y

tR x y

exptR

(%)R k t

b = 5

9. FORMULAREA 9


t(ore) Rexp

4 2 12 2416 4 16 6436 6 20 12064 8 24 192

120 20 72 400

8

(%)

(%)

i

i

i i

t xR y

tR x y

exptR

(%)R k t

2

2 222

;

i ii i

i i i i i

i i ii

y bx a


x n x xx

n

b = 2

9

2

2 222

;

i ii i

i i i i i

i i ii

y bx a


x n x xx

n

CRITERII DE COMPARARE A MODELELOR

Criteriul Akaike (AIC)

- ne permite sa determinam care dintre modele este mai adecvat si cuantifica cu cat este mai adecvat.

- ne permite sa comparam atat modelele cu clasificare in trepte cat si pe cele fara clasificare in trepte.

- combina teoria probabilitatilor, teoria informatiei si conceptul de entropia informatiei.

Folosind criteriul Akaike calculele sunt mai simple. Daca se accepta ipotezele uzuale pentru regresia nonliniara (ca imprastierea punctelor in apropierea curbei urmeaza o distributie gaussiana), criteriul Akaike este definit de ecuatia de mai jos:

unde:- n este numarul de puncte experimentale, - p este numarul de parametri - WSS este suma patratelor distantelor de la punctele experimentale la curba, masurate

pe verticala

O valoare obtinuta cu criteriul /testul Akaike are semnificatie relativa la diferenta a doua modele; indicele pentru un singur model nu ne spune nimic.

Criteriul Schwarz (SC)Criteriul lui Schwarz, desi diferit de criteriul lui Akaike se bazeaza ca si acesta pe suma “erorilor” corectata printr-o “penalizare” proportionala cu numarul de parametri (p) ai modelului:

(1)(2)

in care este suma patratelor deviatiilor modelului cu p parametri definita ca

(3)

unde este ponderea punctelor.Modelul ecuatiei cu cea mai mica valoare AIC si/sau SC este cea mai buna

modelare a evolutiei in timp a modelului.

10

Aplicarea criteriilor matematice in selectia modelelor de dizolvare Consideram in continuare date experimentale privind cedarea din formulari farmaceutice cu cedare prelungita pe baza de metoprolol (I Prasacu, C Mircioiu, R Sandulovici, F Enache; “Eliberarea metoprololului din forme farmaceutice solide. Alegerea si validarea unui model teoretic”, Farmacia, 2009, vol. LVII, (1), 89-98 )

1. FORMULAREA 1

Modelarea folosind legea lui Higuchi

Legea lui Higuchi:

Unul din parametrii comuni la orice evaluare a performantelor modelelor este suma patratelor abaterilor datelor experimentale de la datele prezise de model numita si “suma erorilor”. Notam suma cu WSS de la denumirea din limba engleza “weighted sum of squares” – suma ponderata a patratelor erorilor:

WSS calculat fara ponderile w i

Rt = 24.447 -3.7262=

Dupa cum se vede din grafic, dreapta care exprima cel mai bine dependenta cantitatii (%) cedate de radicalul timpului este Rt = 24.447 -3.7262 = 30.85.Suma patratelor distantelor de la date la dreapta WSS este calculata in tabelul de mai sus.

t(ore) Rexp= R%2 1.41 30.814 2.00 44.496 2.45 57.778 2.83 64.52

Rt Rexp (Rt - Rexp)2

30.85 30.81 0.00145.17 44.49 0.45656.16 57.77 2.59765.42 64.52 0.808

WSS= 3.86

11

2exp( )i teoretic erimentalWSS w R R

(%)R k t

Calculul indicilor AIC (Akaike), SC (Schwarz)

index AKAIKE: AIC = n*lnWSS+2p = 4*lnWSS+2*1 = 7.40

CRIT. SCHWARZ: SC = n*lnWSS + p*ln(n) = 4*ln3.86+ 1*ln4 = 6.79

2. FORMULAREA 2

Legea lui Higuchi:

-

- este media datelor experimentale Rexp.

y = 22.977x - 0.9811R2 = 0.9897

0.0010.0020.0030.0040.0050.0060.0070.00

0.00 1.00 2.00 3.00sqrt(t)

R%

WSS calculat fara ponderile wi

R teoretic= 22.977* - 0.9811=

index AKAIKE=n*lnWSS+2p=4*lnWSS+2*1=9.235

CRIT. SCHWARZ: SC = n*lnWSS + p*ln(n) = 4*ln6.10+ 1*ln4=8.621

3. FORMULAREA 3

t(ore) Rexp

2 1.41 30.994 2.00 44.996 2.45 57.258 2.83 62.58

Rt Rexp (Rt -Rexp)2

31.51 30.99 0.2844.97 44.99 0.0055.30 57.25 3.7964.01 62.58 2.04

WSS= 6.10

12

2exp( )teoretic erimentalWSS R R


48.95calcy

(%)R k t

Legea lui Higuchi:

-

- - este media datelor experimentale Rexp.


R teoretic= 31.587* - 7.0831=

index AKAIKE=n*lnWSS+2p=4*lnWSS+2*1=12.348


4. FORMULAREA 4

Legea lui Higuchi:

t(ore) Rexp

2 1.41 39.074 2.00 54.416 2.45 68.328 2.83 84.35

Rt Rexp (Rt -Rexp)2

31.51 39.07 2.2444.97 54.41 2.7855.30 68.32 3.7964.01 84.35 4.47

WSS= 13.29

13(%)R k t



61.54calcy

(%)R k t

-

- este media datelor experimentale Rexp.


R teoretic= 17.848* -8.1529=

index AKAIKE = n*lnWSS+2p=4*lnWSS+2*1= 4.095


t(ore) Rexp

2 1.41 17.684 2.00 26.756 2.45 35.078 2.83 43.01

Rt Rexp (Rt -Rexp)2

17.09 17.68 0.3527.54 26.75 0.6235.57 35.07 0.2442.33 43.01 0.47

WSS= 1.69

14



30.63calcy

Metrici de dizolvare

Consideram ca doua produse sub forma de tablete ( testat – T si referinta – R) contin aceeasi substanta activa, in aceeasi concentratie si ca am obtinut urmatoarele rezultate in ceea ce priveste cedarea:

Cantitatea de s.a.(%) dizolvata in timp

00 5 1025

50

1520

90

60

40

85

0

20

40

60

80

100

0 10 20 30 40 50

Timp (min.)

Can

titat

ea d

e s.

a. (%

)

Testat Referinta

Sa se calculeze “distantele” f1, f2, δ, δs, ρ, ρw intre profilele de dizolvare.

Rezolvare:

Metricile sunt functii de diferente si/sau de patratele acestora :

( - )2

0 0 0 015 5 10 10020 10 10 10040 25 15 22560 50 10 10090 85 5 25

f1 =

Deci f1 = = ≈ 0.285

Factorul

timp(min.)

Cantitatea eliberata %

0 0 010 15 520 20 1030 40 2545 60 5060 90 85

15

f2 = 50*lg

f2 = 50*lg 50*lg = 50*lg =

50*0.98 <50

Facem observatia ca in cazul factorului f2 este stabilita prin recomandari ale autoritatilor de reglementare, o bariera intre similaritate si non-similaritate intre curbe, si anume valoarea de 50. Un factor mai mare de 50 justifica decizia de similaritate

Se admite ca profilele de dizolvare sunt similare si in cazul in care f2 < 50, cu conditia ca ambele produse sa elibereze peste 85% din substanta activa in primele 15 minute.

Distantele δ, δs sunt: δ =

( - )2 +0 0 0 0 015 5 10 100 2020 10 10 100 3040 25 15 225 6560 50 10 100 11090 85 5 25 175

δ = = 2* = 2* =

δs =4* = 4*

Distantele ρ, ρw (weighted, fiecare punct i fiind poderat cu )

sunt:

ρ =

16

ρw =

ρ =

Pentru normele de tipul δ, ρ nu exista reglementari care sa stabileasca limitele intre similaritate si non-imilaritate. Norma de siguranta dc provenita din norma cubica dc(R,T) = max va da in acest caz:dc(R,T) = 15Deci curbele nu difera in nici un punct cu mai mult de 15%.

FUNCTII DIFERENTIABILE

Timp com

primat

10 20 30 45 60

1 10 10 30 50 802 20 30 40 60 903 15 20 40 70 864 20 30 50 70 1005 10 20 30 50 846 15 10 50 60 100

15 20 40 60 90

+

0 0 015 5 3 2020 10 2 3040 25 40/25=1.6 6560 50 60/50=1.2 11090 85 90/85=1.06 175

Timp comprimat

10 20 30 45 60

1 5 10 20 65 802 3 5 15 40 753 10 15 20 35 864 4 13 30 40 905 3 20 25 75 846 5 7 30 45 95

5 10 25 50 85

17

DERIVATE, DIFERENTIALE

Derivate partiale de ordin I ale unei functii de mai multe variabile.

Fie f : E R3 R o functie reala de trei variabile. Derivata partiala a lui f este derivata ordinara a functiei in raport cu x, in raport cu y, respectiv in raport cu z, si se

noteaza astfel: , , respectiv

Derivate partiale de ordin II ale unei functii de mai multe variabile.

Fie f : E R2 R o functie reala de doua variabile. Derivatele partiale de ordin II ale functiei f(x,y) se noteaza:

Diferentiala unei functii de mai multe variabile f(x, y, z): df = + + .

Reguli de diferentiere:

a. Diferentiala unei sume:

Din relatia f = u + v, unde u si v sunt functii de x, avem

b. Diferentiala unui produs:

Fie u si v doua functii de x. Din relatia f = uv avem

c. Diferentiala functiei-cat:

Daca , atunci

Derivata dupa o directie data , a unei functii de trei variabile u = f(x, y, z)

18

unde sunt unghiurile dintre

directia si axele corespunzatoare.

Determinantul functional (jacobianul):

J(x, y, z) =

Exercitii:

Sa se calculeze derivatele partiale ale functiilor:

1.

Solutie:

; ;

2.

Solutie:

; ;

3.

Solutie:

; ;

4.

5. 6. 7. 8.

19

9.

10.

11.

12.

II. Sa se calculeze diferentiala totala a functiei:

1. Solutie:

;

df = +

2. 3. 4. 5. 6. 7.

III. Sa se calculeze diferentialele totale de ordinul I si II pentru functiile urmatoare:

1.

Solutie:Metoda 1: Se calculeaza derivatele de ordinul I ale functiei:

; .

Diferentiala de ordinul I este: df = + = + .

Derivatele de ordin II sunt:

; ;

Diferentiala de ordinul II este:

= + + = .

Metoda 2: Prin diferentiere se obtine:

20

df = .

Diferentiind inca o data si tinand cont ca dx si dy nu depind de x si y se obtine:

=

2. 3.

IV. Sa se calculeze cu aproximatie:

1. Solutie:Se considera functia .Numarul ce trebuie calculat poate fi considerat ca o crestere a acestei functii cand x = 1, y = 3,

x = 0.02 si y = 0.01.Valoarea initiala a functiei este f = 13 = 1

fAtunci

2. 3. 4. 5.

6. Inaltimea unui con este H = 30 cm si raza R = 10 cm. Cum se va modifica volumul conului daca inaltimea creste cu 3mm iar raza scade cu 1mm?

Solutie:

Volumul conului este

Modificarea volumului poate fi aproximata prin diferentiala:

7. Cu cat trebuie sa creasca raza astfel incat aria sectorului sa ramana neschimbata cand unghiul scade cu un grad? (R = 15 cm, = 60o).

Solutie:

Aria sectorului de cerc este este o functie de doua variabile, R si .

Daca aria ramane neschimbata, diferentiala functiei este zero.

21

8. O latura a unui dreptunghi este a = 10 cm, iar cealalta este b = 4 cm. cum se modifica diagonala dreptunghiului daca a creste cu 4 mm, iar b scade cu 1 mm?

V. Sa se calculeze cresterea si diferentiala functiei

1. , pentru x = 1 si

Solutie:

dy = y’dx = (6x - 1)dx



VI. 1. Sa se rezolve ecuatia facand substitutia u = x si v = x

+ y.Solutie:Consideram functia f ca fiind dependenta de variabilele u si v, .

u = x si

v = x + y si

Se calculeaza derivatele partiale de ordin I:

Se calculeaza derivatele partiale de ordin II:

22

Se obtine

Inlocuind in ecuatie se obtine:

constant , unde si sunt

functii numai de v.

2. Sa se arate ca functia satisface ecuatia Laplace: 0.

Solutie:Se calculeaza mai intai derivatele partiale de ordinul I:

Se calculeaza si derivatele partiale de ordinul II:

Prin insumarea ultimelor doua relatii se obtine

+ , deci este satisfacuta ecuatia Laplace.

VII. Sa se calculeze Jacobianul in cazul urmatoarelor transformari de coordonate:

23

1. sferice:

Solutie:

2. polare:

unde

Solutie:

3. cilindrice:

unde .

VIII. Sa se afle derivata functiei in punctul P(1,0) pe directia ce face un unghi de cu axa Ox.

Solutie:

;

24

OPERATORI DIFERENTIALI

, ( - nabla)

Prin aplicarea operatorului diferential unei functii scalare , se obtine un vector, gradientul campului scalar:

= =

Prin aplicarea produsului scalar intre operatorul diferential si o functie vectoriala se obtine divergenta campului vectorial

Prin aplicarea produsului vectorial intre operatorul diferential si o functie vectoriala se obtine rotorul campului vectorial

x rotRotorul campului vectorial se calculeaza prin dezvoltarea formala a determinantului

x =

Aplicatii:

25

1. Sa se calculeze in punctul P(1,0,0) unde .Solutie:Se calculeaza derivatele partiale si valorile lor in punctul P(1,0,0):

Atunci, = 2i sau = (2,0,0)

2. Se dau si . Sa se calculeze x

Solutie:

x

3. Sa se verifice urmatoarele reguli:

a. div( ) =

Solutie:

= = =

b. div( ) = x

Solutie:

x =

26

4. Daca este vectorul de pozitie in coordonate carteziene, sa se calculeze:

unde

Solutie:

= (x, y, z) =1 + 1+ 1 = 3

=

=

x =

5. Sa se calculeze gradientul functiei

6. Fie . Sa se calculeze .

SERII TAYLOR27

Fie f o functie reala derivabila de n ori pe intervalul [a,b]. Se considera si x doua puncte distincte, . Seria de puteri

Se numeste seria Taylor a functiei f(x) in vecinatatea punctului . Deseori se dezvolta in serie in jurul originii, = 0, iar seria astfel obtinuta se numeste serie MacLaurin:

.

Se noteaza cu suma tuturor termenilor seriei Taylor de la termenul de rang (n+1) pana la . Acesta este restul de ordin n al dezvoltarii:

Formula lui Lagrange pentru evaluarea restului:

, unde

Aplicatii

Sa se dezvolte in serie MacLaurin seriile:

1. f : R [-1,1], f(x) = sinx

Solutie:

Dezvoltarea in serie MacLaurin a unei functii este:

.

Calculam derivatele functiei f(x) = sinx:

.............................................

Dezvoltarea in serie MacLaurin a functiei sinus este:

sin x =

28

2. f : R [-1,1], f(x) = cosx

Solutie:


.

Calculam derivatele functiei f(x) = sinx:

...............................................

Dezvoltarea in serie MacLaurin a functiei cosinus este:

cos x =

3. f : R R, f(x) =

Solutie:

Calculam derivatele functiei f(x) =

.............................................


.

29

Dezvoltarea in serie MacLaurin a functiei este:

.

Pentru x = 1 se obtine dezvoltarea in serie pentru e:

.

4. f : R R, f(x) =

Solutie:

Dezvoltarea in serie pentru aceasta functie se poate obtine direct, inlocuindu-l pe x cu –x in seria MacLaurin a lui . Se obtine:

.

5. sh : R R, (sinus hiperbolic)

ch : R R, , (cosinus hiperbolic)

Solutie:

Folosind dezvoltarile in serie ale functiilor si se obtine:

.

.

+ =

30

- =

6. Formulele Euler

Solutie:

Formulele Euler se obtin plecand de la seria MacLaurin a lui

si inlocuindu-l pe x cu ix si respectiv cu –ix se obtine:

=

=

= rel. (1)

=

=

= rel. (2)

Adunand relatiille (1) si (2) se obtin formulele lui Euler.

= =

31

=

Analog se procedeaza pentru calcularea lui

7. Sa se dezvolte in serie MacLaurin functiile: ln(1 + x), ln(1 - x), ln

Solutie:

Se observa ca

Pentru , suma seriei geometrice cu ratia (-x) este:

Prin integrare termen cu termen se poate obtine seria cautata fara a calcula derivatele succesive necesare dezvoltarii in serie:

(1)

Prin integrare termen cu termen rezulta:

(2)

Stiind ca si scazand relatiile (1) si (2) se obtine:

Folosind aceste dezvoltari in serie se pot calcula, cu aproximatie, logaritmii numerelor.

Sa se calculeze: ln 0,9; ln 1,1; ln 12

ln12 =

32

8. Seria binomiala

Fie functia f : R R, f(x) = , R. Se cere dezvoltarea in serie MacLaurin a functiei.

Solutie:

f(x) =

……………………………………………………….

Inlocuind in formula se obtine:

Pentru N, se obtine formula lui Newton:

Cu ajutorul seriei binomiale se poate calcula cu aproximatie radicalul unui numar.

Aplicatii

Sa se calculeze:

Solutie:

a)

Dupa inlocuire se obtine:

33

b)

9. Sa se dezvolte in serie functia arctg x. Sa se calculeze arctg 1.

Solutie:

Se observa ca:

Prin integrare termen cu termen se obtine:

Dar si se poate calcula cu aproximatie .

10. Sa se calculeze integrala Solutie:

11. Sa se determine functiile ale caror dezvoltari sunt urmatoarele:

a)

b)

c)

d)

34

e)

12. Sa se calculeze derivata de ordin n pentru in punctul x = 0

EXTREME ALE FUNCTIILOR DE MAI MULTE VARIABILE

Punctele de minim si de maxim ale unei functii se numesc puncte de extrem. Pentru functiile de o singura variabila derivata functiei se anuleaza in punctele de extreme. In cazul functiilor de doua variabile, punctele in care se anuleaza derivata functiei se numesc puncte critice si o parte din ele sunt si puncte de extrem.

Fie f(x,y) o functie reala de doua variabile f : E R2 R

Definitie: Un punct (a,b) E se numeste punct stationar al lui f(x,y) daca functia f este diferentiabila in punctul (a,b) si daca diferentiala sa este nula in acest punct,

35

df(a,b) = 0

Teorema: Daca (a,b) este punct stationar al functiei f(x,y) si daca functia f(x,y) are derivate partiale de ordin doi continue intr-o vecinatate V a lui (a,b), atunci:

1. < 0, derivatele partiale fiind calculate in (a,b), atunci

(a,b) este punct de extrem local al functiei f(x,y) si anume:

Daca (a,b) > 0 (a,b) este punct de minim

Daca (a,b) < 0 (a,b) este punct de maxim

2. > 0, atunci (a,b) nu este punct de extrem local al

functiei f(x,y).

Puncte de extrem cu legaturi ale functiei f(x,y) cu conditia f(x,y)

Cand se da o relatie de legatura intre variabilele unei functii, extremele acesteia se numesc extreme conditionate sau extreme cu legaturiPentru a afla punctele de extrem cu legaturi se scrie functia lui Lagrange:

F(x,y) = f(x,y) + f(x,y), unde este un multiplicator nedeterminat.

Punctele de extrem legat se obtin prin rezolvarea urmatorului sistem de trei ecuatii cu trei necunoscute:

Extremele functiilor de n variabile

Fie f : E Rn R, o functie de n variabil; fie punct stationar.

36

Se noteaza cu derivatele partiale de ordin 2 calculate

pentru punctul stationar. Se scriu urmatorii determinanti:

Daca: 1. determinantii atunci functia f are un punct de minim in punctul stationar 2. determinantii , atunci functia f are punct de maxim in punctul stationar

Exercitii rezolvate

I. Sa se gaseasca punctele de extrem ale functiilor:

1. f(x,y) = x 3+ y3 – 3xy

Solutie:

Se calculeaza intai derivatele partiale de ordinul I si se rezolva urmatorul sistem:

Se obtin urmatoarele solutii: si P1(0,0) si P2(1,1) sunt puncte

critice. Se verifica daca aceste doua puncte sunt sau nu puncte de extrem:- se calculeaza derivatele partiale de ordinul II si se verifica relatia 1. din

teorema enuntata mai sus.

37

Calculam = (-32) – 6 = 9 – 36xy.

Pentru se obtine = 9 – 36 >0 P1(0,0) nu este punct de

extrem.

Pentru se obtine = 9 – 36 < 0 P2(1,1) este punct

de extrem.

P2(1,1) este punct de minim.

2. f(x,y) = x 3+ 3xy2 – 15x- 12y

Solutie:

Se calculeaza intai derivatele partiale de ordinul I si se rezolva urmatorul sistem:

. Rezulta urmatoarele doua sisteme:

si

din rezolvarea carora se obtin punctele P1(1,2), P2(2,1), P3(-1,-2), P4(-2,-1).

Calculam = (6y)2 – 6 = 36(y2 - x2)

38

Se calculeaza pentru fiecare din cele patru puncte:

Pentru se obtine = 36(4 - 1) = 108 > 0 P1(0,0) nu este punct

de extrem.

Pentru se obtine = 36(- 4 + 1) = -108 < 0 P2(2,1) este punct

de extrem.

P2(2,1) este punct de minim.

Analog pentru celelalte doua puncte P3(-1,-2), P4(-2,-1) : - P3(-1,-2) nu este punct de extrem - P4(-2,-1) punct de maxim.

3. f(x,y) = sinx + siny + sin(x+y); x, y [0, /2]

Solutie:

Se calculeaza derivatele partiale de ordinul I si se rezolva urmatorul sistem:

Adunand cele doua ecuatii ale sistemului se va obtine:.

Rezultatul obtinut se introduce in prima ecuatie a sistemului si se obtine:

Notam = t si inlocuind in ultima ecuatie aceasta devine:2t2 + t -1 = 0 t1 = -2

t2 = 1 = 1/2

Calculam =

Pentru x = y = = -9/4 < 0 punct de extrem.

39

punct de maxim.

Pentru x = y = = 0 nu se poate afirma nimic despre punctul .

II. Sa se gaseasca punctele de extrem conditionat ale functiilor:

1. f(x,y) = 6 - 4x – 3y stiind ca variabilele x si y satisfac ecuatia x2 + y2 = 1

Solutie:

Se noteaza = = 0. Se scrie functia lui Lagrange: = + = +

Inlocuind in ultima ecuatie a sistemului se obtine:

si

Pentru se obtine

Pentru se obtine

; ; = - 4 < 0 exista puncte de

extrem.

40

punct

de maxim

punct de minim

2. f(x,y) = x2 + y2 stiind ca =

Solutie:

= + = x2 + y2 +

Inlocuind in ultima ecuatie a

sistemului se obtine:

si

; ;

= - 4 < 0 punct de extrem.

punct de minim

41

3. f(x,y,z) = xyz stiind ca = xy + yz + xz – a = 0

Solutie:

Se scrie functia lui Lagrange:= + = xyz + ( xy + yz + xz – a).

Se rezolva urmatorul sistem:

Se inmulteste prima ecuatie cu x, a doua cu y si a treia cu z; se aduna cele trei

ecuatii si, tinand cont de cea de-a patra ecuatie, se obtine: . Se

inlocuieste in sistemul de mai sus rezultand urmatorul sistem:

Deoarece x,y,z care

pot fi puncte de maxim sau de minim.

Exercitii propuse:

1. f(x,y) = x2 –xy + y2 + 3x – 2y +12. f(x,y) = x4 + y4 – 4xy3. f(x,y) = x + y - x2 – 2y2 -4xy4. f(x,y) = x3 + 3xy2 - 15x – 12y5. f(x,y) = 6 – 4x – 3y, x2 + y2 = 16. f(x,y,z) = x2 + y2 -xy + x + y – 1, x2 + y2 – 5 = 0 7. f(x,y,z) = xy + yz + xz, xyz = 18. f(x,y,z) = x2 - y2 + z2 – 2x , x + 2y - z = 09. f(x,y,z) = x - 2y + 2z, x2 + y2 + z2 = 1

42

10. f(x,y,z) = x2 + y2 + z2 +12xy + 2z

SERII NUMERICE, SIRURI SI SERII DE FUNCTII, SERII DE PUTERI

SERII NUMERICE

Se numeste serie un sir de numere despartite intre ele prin semnul + si se noteaza:

unde se numesc termenii seriei.an se numeste termen general al seriei.

Sumele partiale ale seriei:

...........................

formeaza sirul sumelor partiale notat (sn).

Def. (serie convergenta)

Seria este convergenta daca sirul sumelor partiale

(sn) este convergent.

Daca S este limita sirului sumelor partiale (sn), vom spune ca S este suma seriei si vom scrie:

Daca sau limita nu exista vom spune ca seria este divergenta.

Studiul unei serii cuprinde doua etape:

43

1. se stabileste natura seriei (seria este convergenta sau divergenta);2. daca seria este convergenta, se afla suma seriei.

Proprietati ale sirului termenilor si ale sumelor partiale

1. daca , sirul sumelor partiale este marginit.Reciproca nu este adevarata. Exemplu: seria 1 – 1 + 1 – 1 + … este divergenta desi sirul sumelor partiale 1, 0, 1, 0, … este marginit.

2. daca este formata din termeni pozitivi iar sirul sumelor partiale este marginit, seria este convergenta.

3. daca

4. daca nu este convergent catre 0, seria este divergenta

CRITERII DE CONVERGENTA

I. Criteriul comparatiei (Weierstrass)

1. daca pentru , unde fixat, si daca

2. daca pentru , unde fixat, si daca

divergenta divergenta.

II. Criteriul radacinii (Cauchy)

Fie seria si .

1. daca

2. daca divergenta

III. Criteriul raportului (D’Alembert)

Fie seria si .

1. daca

2. daca divergenta

In cazul in care prin aplicarea criterului radacinii si al raportului se obtine l = 1 seria poate fi convergenta sau divergenta.

44

Daca .

Daca divergenta.

Seria Riemann este convergenta pentru si divergenta pentru .

Serii de functii

Fie (fn) un sir de functii definit pe o multime E si presupunem ca sirul fn(x) este convergent pentru orice .

Se defineste functia: , unde f se numeste limita punctuala (simpla) a lui (fn) pe multimea E. Se spune ca sirul (fn) converge punctual la f pe multimea E.

Criteriul lui Cauchy pentru convergenta uniforma:

Fie un sir de functii fn : E R si o functie f : E R. Atunci (fn)

Exercitii

I. Sa se studieze convergenta urmatoarelor serii:

4. Seria geometrica cu ratia r:

Solutie:

Sumele partiale ale seriei sunt:

Pentru a afla suma S se calculeaza

.

45

Rezulta ca . Pentru seria este

convergenta. In rest, seria este divergenta.

5. Seria armonica

Solutie:

Aplicand criteriul raportului se obtine nu se poate

stabili natura seriei.

Aplicand criteriul radicalului se obtine nu se poate

stabili natura seriei.

Daca se considera seria Riemann (seria armonica generalizata)

,

pentru se obtine ca seria armonica este divergenta.

6. Seria armonica

Solutie:

Se aplica criteriul radicalului si se obtine:

seria este divergenta.

7.

Solutie:

Se aplica criteriul raportului si se obtine:

s

eria este convergenta.

46

8.

Solutie:

Se aplica criteriul raportului si se obtine:

seria este convergenta.

9.

Solutie:

seria este divergenta.

10.

Solutie:

Se aplica criteriul comparatiei si se obtine:

Cum este serie convergenta seria este convergenta.

11.

Solutie:

Se aplica criteriul comparatiei si se obtine:

47

Se noteaza cu

seria este convergenta seria

este

convergenta.

12.

Solutie:

Aplicand criteriul radicalului se obtine:

seria este convergenta.

II. Sa se studieze convergenta urmatoarelor serii:

1. (R: convergenta)

2. (R: divergenta)

3. (R: divergenta)

4. (R: convergenta)

5. (R: convergenta)

48

6. (R: convergenta)

7. (R: convergenta)

8.

R: aplicand criteriul raportului se obtine ca seria convergenta pe

9.

R: seria este uniform convergenta deoarece

10.

R: seria este uniform convergenta pentru

SERII FOURIER

Seria trigonometrica este o serie de forma:

Constantele , , sunt coeficientii seriei trigonometrice. Daca seria este convergenta, atunci suma sa este o functie periodica cu perioada deoarece cos nx si sin nx sunt functii periodice cu perioada .

49

Determinarea coeficientilor seriei Fourier

O functie periodica cu perioada poate fi reprezentata ca o functie trigonometrica ai carei coeficienti sunt:

Seria Fourier a unei functii pare sau impare

Daca f(t) este o functie para (f(-t) = f(t)) si integrabila pe intervalul [-1, 1], atunci

, iar seria sa Fourier este , cu coeficientii

si , unde T- perioada, - pulsatia

Daca f(t) este o functie impara (f(-t) = -f(t)) si integrabila pe intervalul [-1, 1], atunci

, iar seria sa Fourier este , cu coeficientii

, unde - perioada, - pulsatia

Aplicatii:

Sa se dezvolte ca serii Fourier urmatoarele functii:

1. functia periodica f(x) cu perioada definita astfel: f(x) = x,

Solutie:

50

Functia este reprezentata de seria:

2. functia periodica f(x) cu perioada definita astfel:

Solutie:



51

Solutie:

Se determina coeficientii seriei Fourier:



f(x) = ,

Solutie:


52



Solutie:


53


+

6. Sa se reprezinte printr-o serie Fourier functia Solutie:

este functie para, periodica, de perioada


=

=

54

Integrale improprii. Integrale duble pe domenii din R2. Integrale curbilinii

Fie f o functie definita pe [a,b] si integrabila pe [a,b]

Daca limita

.

este finita, integrala este convergenta sau functia f(x) este integrabila pe . Daca limita este infinita sau nu exista, integrala este divergenta. Analog se introduc integralele:

sau

Integrale improprii

Aplicatii:

Sa se calculeze:

1.

55

2.

integrala nu

este convergenta.

3.

4.

şi spunem că integrala este convergentă.

5.

,deci integrala este convergentă.

6.

integrala este convergentă

Exercitii propuse:

56

a. ; b. ; c. ; d. ; e.

f. ; g.

Integrale duble pe R 2

In conditii asemanatoare, cand se schimba rolul variabilelor x prin y, se obtine:

Aplicatii:

Sa se calculeze:

1.

.

2. , unde D este

.

57

3.

4. , unde D este domeniul marginit de dreptele

si de paralelele la Oy cu ecuatiile

5.

6.

7. . , ,

Integrale curbilinii de speta I

Aplicatii:

1. ,

2.

58

R.: intrucat functia este simetrica fata de origine

3.

R.:

4.

R.:

Integrale curbilinii de speta a II-a

daca ,

Aplicatii:

1.

2.

3.

4.

59

TRANSFORMATA LAPLACE

Functia se numeste transformata Laplace a functiei f(t).

Proprietati ale transformatei Laplace:

este o transformare liniara: £[f(t) + g(t)] = £[f(t)] + £[g(t)] (1)

teorema asemanarii: £[f( t)]=

teorema intarzierii: £[f(t - )] £[f(t)]

teorema deplasarii: F(p – q) = £[ f(t)]

derivarea originalului: £[ ]

£[ ]

Aplicatii:

I. Sa se determine imaginile functiilor:

1. f(t) = 1Solutie:

=

imaginea functiei unitate este .

2. f(t) =

60

Solutie:

=

=

imaginea functiei este .

3.

Solutie:

Functiile (unde este o constanta reala sau complexa) pot fi exprimate prin combinatii liniare de exponentiale:

Stiind ca £ [ ] si folosind proprietatea de liniaritate se obtine:

£ (2)

£ (3)

£

£ .

4.

Solutie:

Cu ajutorul relatiilor (1), (2) si (3) se obtine:

£[f(t)] =

61

II. Sa se determine functia original a carei imagine este:

1. F(p) =

Solutie:

Functia F(p) poate fi scrisa sub forma:

F(p) =

Tinand cont de relatiile (1), (2) si (3) se obtine:

2. F(p) =

Solutie:

Functia se descompune astfel:

Se obtine:

Functia original este:

.

3. Sa se calculeze originalele functiilor urmatoare: , , …

Solutie:

Se cere calculul functiei f(t) stiind ca £[ f(t)] = .

4. Sa se calculeze

62

III. Sa se rezolve ecuatiile cu conditiile initiale precizate :

1. cu conditiile si

Solutie:

Stiind ca £[ ] £[ ]

obtinem relatiile de mai jos£[ ]£[ ]

Dupa aplicarea transformatei Laplace ecuatia initiala devine

Astfel, prin identificarea coeficientilor se obtine si

Tinand cont de relatiile urmatoare

£[ ] ; £[1] = ; £[ ] = £[ ] =

se obtine £[ ] = £ - £[ ]

2. cu conditiile si

Functiile Euler (gamma) si (beta)

Functia (gamma) sau functia Euler de speta a doua:

63

Functia (beta) sau functia Euler de prima speta:

Aplicatii:

1. Sa se verifice ca si 2. Sa se calculeze cu ajutorul functiei integralele

a)

b)

3. Sa se arate ca

64

Modelul monocompartimental, administrare extravasculara

Se considera un medicament administrat extravascular (intramuscular, subcutan, rectal sau oral) care se distribuie numai in compartimentul central, apos, intra si extracelular. Intre sange si apa intra si extracelulara se stabileste foarte rapid echilibrul si se poate aproxima ca medicamentul urmeaza un model farmacocinetic monocompartimental, reprezentat in fig. 1.

De la locul administrarii substanta activa, pentru a ajunge in plasma, sufera un proces de absorbtie. Se considera ca este un proces de ordinul I si viteza lui este exprimata prin constanta aparenta de absorbtie, ka. Aceasta constanta, ka, exprima viteza cu care substanta activa este indepartata din depozitul creat la locul de administrare si totodata viteza cu care ea apare in plasma.

C1

C2

ka

ke

Fig. 1

65

Se considera ca la locul administrarii concentratia initiala este c0, iar in sange, fiind la prima administrare concentratia initiala este 0.

Conform axiomelor farmacocineticii liniare, cantitatea de substanta activa ce paraseste un compartiment este proportionala cu cantitatea existenta in acel compartiment si deci variatia concentratiei in timp poate fi descrisa de urmatoarele ecuatii diferentiale :

(1)

Sistemul va fi rezolvat prin metoda transformatei Laplace. Definitia transformatei Laplace este:

Deoarece functia cu care lucram este concentratia c(t) iar c si C sunt mai greu de distins ( cel putin in prezentarile scrise de mana) vom schimba notatia uzuala si vom scrie in continuare Aplicand direct definitia se verifica doua proprietati de care avem nevoie in rezolvarea ecuatiilor farmacocineticii si anume: transformata unei functii derivate este

iar transformata unei functii exponentiale este

Aplicand transformata Laplace sistemului (1) se obtine:

Din prima ecuatie rezulta .

Stiind ce 1/(p+) este transformata Laplace a functiei e-t se obtine

adica la locul administrarii concentratia scade exponential.Pentru a afla se rezolva sistemul cu regula lui Cramer

Pentru a afla functia original se cauta o descompunere de forma

deci

Aducand la acelasi numitor si egaland numaratorii se obtine identitatea p Dand in particular lui p valoarea -ka se obtine imediat valoarea lui A

66

Similar pentru p = -ke rezulta si deci am obtinut

Deci

Si , deoarece este transformata lui

. Reprezentarea grafica (fig.2) a acestei functii duce la o curba care porneste din 0, creste pana la o valoare maxima, apoi scade “exponential” spre 0, curba numita in practica farmacocinetica curba absorbtie – eliminare.

Solutia obtinuta, desi este derivata in conditii foarte restrictive ( in fond foarte putine medicamente urmeaza un model monocompartimental) este foarte des aplicata in practica si constituie baza pentru aproape toate calculele de individualizarea tratamentului medicamentos in functie de parametrii farmacocinetici individuali in cadrul serviciilor de farmacie clinica.

Ajustarea ratei de perfuzie a medicamentelor

I. Sa se scrie si sa se rezolve ecuatiile farmacocinetice asociate cu administrarea in perfuzie a unui medicament

R0

ke

C

67

se va lua

Indicatie: rezultatul este unde R0 este rata de

administrare iar Cl este clearance-ul

Rezolvare

pentru p = 0

pentru p =

Metoda 2

68

II. Probleme1. Nafcilina este administrata in rata de infuzie constanta de 20 mg/h.

Calculati concentratia de nafcilina in sange la 8 h dupa administrare.

Property or characteristic Nafcillin Tocainide CyclosporinePolarity of un-ionized form Polar Non-polar Non-polarpKa 3.0 (weak

acid)(amine) Not an acid or a

baseUsual dose (mg) 250 400-600 350Volume of distribution (L) 25 210 245Fraction unbound (fu) 0.1 0.9 0.06

69

Half-life (hr) 1 14 8Fraction excreted unchanged (fe)

0.27 0.14 <0.01

Solutie:

Datele de farmacocinetica nafcilinei sunt: Doza uzuala: 250 mg Volumul de distributie (L): 25 L

Deci,

Disease State / Condition

Half –life (h) Central volume of distribution (Vc) (L/kg)

Volume of distribution for entire body (Varea) (L/kg)

Adult, normal liver function

1,5 (range, 1-2) 0,5 (range, 0,4-0,6) 1,5 (range, 1-2)

Adult, hepatic disease (liver cirrhosis or acute hepatitis)

5 0,6 2,6

Adult, heart failure 2 0,3 1Adult, postmyocardial infarction (<12h)

4 0,5 1,5

Adult, obese (>30% over ideal body weight)

Acording to other disease states or conditions that affect lidocaine pharmacokinetics



2. Un pacient de 50 ani, 75 kg, 1.78 m, barbat cu tahicardie ventriculara are nevoie de lidocaina i.v.

Sugerati un regim initial de administrare astfel incat sa se ajunga la o doza de echilibru de .Solutie:

70

, dar

Datele de farmacocinetica din literatura sunt: pentru un adult cu functia hepatica normala

Volumul de distributie Deci,

Doza de incarcare va fi Timpul pana la stabilirea echilibrului:

3. Un pacient de 60 ani, 85 kg, 1.85 m, cu fibrilatie ventriculara necesita tratament. El este bolnav de ciroza hepatica (Child Pugh surse 11).

Sugerati un regim de administrare pentru a ajunge la o concentratie de echilibru de .Solutie:

Timpul de injumatatire este

Constanta de eliminare va fi

Pacientul nu este obez astfel incat volumul de distributie central si volumul total se pot calcula pornind de la greutatea efectiva:

Clearance-ul va fi Doza de incarcare este:

Rata de administrare va fi:

Modelul bicompartimental deschis

cu administrare extravasculara

Considerarea organismului ca un singur compartiment reprezinta o simplificare drastica. Astfel, pentru a se absorbi bine, substantele medicamentoase ar trebui sa fie solubile in membranele celulare si deci lipofile, iar pentru a ramane in sange in concentratii mai mari, ar trebui sa fie hidrofile. Practic toate medicamentele sunt amfifile, avand o parte hidrofila si o parte lipofila. Ca urmare a caracterului partial lipofil, ele se vor repartiza si in lipidele organismului si nu vor mai respecta

71

modelul monocompartimental. Se considera un medicament administrat extravascular care se distribuie in doua compartimente, pe care le vom numi generic sange si lipide .

Schema modelului bicompartimental este prezentata in fig.3.

Se noteaza cu c1 – concentratia substantei active la locul administrarii, cu c2 – concentratia substantei active in sange si cu c3 – concentratia in lipide.

Conditii initiale :Se considera ca la locul administrarii concentratia initiala este c0, iar in sange si in lipide concentratiile initiale sunt 0 ( consideram cazul primei administrari).

c1(0) = c0 , c2(0) = 0, c3(0) = 0.Conform axiomelor farmacocineticii liniare, variatia concentratiei in timp se exprima prin urmatoarele ecuatii diferentiale :

(2)

Dupa aplicarea transformatei Laplace se obtine sistemul:

Din prima ecuatie rezulta c1(t) = c0 e-kat

adica la locul administrarii concentratia substantei active scade exponential.Prin rezolvarea sistemului cu regula lui Cramer se obtine :


C2 C3C1Ka

(locul administrarii) (sange) (lipide)

Ke

K23

K32

72

al carei original este cunoscut

Se determina constantele A, B, C din identitatea obtinuta prin aducerea la acelasi numitor si identificarea numaratorilor, valabila pentru p, -

Atunci, pentru p = -

pentru p = -

pentru p = -

Deci,

unde sunt respectiv radacinile ecuatiei . Pentru a afla functia original se cauta o descompunere de forma

Se determina constantele A’, B’, C’ din identitatea valabila pentru p, -


pentru p = -

pentru p = -

Si , deoarece este transformata lui

Trebuie mentionat faptul foarte important ca, daca in cazul modelului monocompartimental valorile se puteau calcula ca functii de parametrii farmacocinetici de transfer care au o semnificatie fizicochimica si fiziologica, valorile nu se mai au o semnificatie fenomenologica directa. In

2t ttc t Ae Be Ce

3 ' ' 't ttc t A e B e C e

73

cazul solutiei obtinute, daca obtinem din analiza datelor experimentale parametrii si valorilor coeficientilor A, B si C , se pot calcula, in functie de

acestia, constantele fenomenologice care pot fi “validate” si prin modele in vitro, mult mai accesibile experimental. Aceasta validare se impune im primul rand din motivul ca solutiile obtinute pentru parametrii fenomenologici plecand de la cei “empirici’ de regula nu sunt solutii unice.

Modelul tricompartimental deschis

cu administrare extravasculara

Modelul tricompartimental se utilizeaza in cazul medicamentelor cu indice terapeutic scazut (exemplu: digoxina)

Reprezentarea grafica a modelului tricompartimental este prezentata in figura de mai jos:

Conditii initiale:c1(0) = c0 , c2(0) = 0, c3(0) = 0.

Variatia concentratiei substantei active in cele trei compartimente este redata de urmatoarele ecuatii diferentiale:

(2)

Dupa aplicarea transformatei Laplace se obtine sistemul:

ke

k12 k31

k13k21

C2 C1 C3

Conditii initiale:C1(0) = C0

C2(0) = 0C3(0) = 0

74

Prin rezolvarea sistemului cu regula lui Cramer se obtine :


al carei original este cunoscut

Determinarea constantelor A, B, C: -

Pentru p = -

Pentru p = -

pentru p = -

Deci,

unde sunt respectiv radacinile ecuatiei . Pentru a afla functia original se cauta o descompunere de forma

1t ttc t Ae Be Ce

75

Se determina constantele A’, B’, C’ din identitatea valabila pentru p, -


pentru p = -

pentru p = -

Determinarea constantelor A”, B” si C”:

Pentru p = -

pentru p = -

pentru p = -

2 ' ' 't ttc t A e B e C e

76

DETERMINAREA PARAMETRILOR FARMACOCINETICICALCULUL VALORILOR DE ECHILIBRUALE CONCENTRATIEI DUPA

ADMINISTRARI REPETATE

Determinarea parametrilor farmacocinetici

I. Cazul administrarii intravenoase (i.v.), in bolus – model farmacocinetic monocompartimental

I.1 Determinarea C0 si ke

Variatia concentratiei in timp este descrisa de functia

(1) unde:- - concentratia plasmatica a substantei active la momentul t = 0 [mg/L]- ke – constanta de eliminare (exprimata de obicei in minute -1)- t – timp (minute)

Prin logaritmarea expresiei (1) se obtine:

V,C

Doza D

la t = 0 ke

lnCC

77

Reprezentarea grafica a lui in functie de timp este o dreapta (care se determina prin metoda celor mai mici patrate) cu panta ke si ordonata la origine . Determinarea constantei de eliminare se poate face prin determinarea pantei dreptei ce trece prin doua puncte experimentale date (t1, C1) si (t2, C2).

I.2 Determinarea timpului de injumatatire

lnC0

t/2 tt

lnC

t

lnC1

lnC2

t1 t2

C0

C0/2

78

Timpul de injumatatire este intervalul de timp in care concentratia substantei active ajunge la jumatate fata de concentratia initiala.

Considerand si

II. Modelul farmacocinetic monocompartimental, cazul administrarii extravasculare

II.1 Determinarea ka si ke prin metoda rezidualelor

Se considera, in particular, expresia concentratiei ca functie de timp in cazul unui model monocompartimental, in cazul administrarii extravasculare este

- ke – constanta de eliminare- ka – constanta de absorbtie

Considerand pentru un t suficient de mare si se poate aproxima ca

Prin logaritmare se obtine a carei reprezentare grafica este o dreapta cu panta si ordonata la origine A. Revenind la expresia lui C

C1

ke ka

79

se noteaza

Prin logaritmarea lui C1 se obtine . Daca se reprezinta grafic , panta dreptei obtinute este chiar ka. Se obtin

rezultate satisfacatoare pentru .

ExempluFie cazul unui medicament cu urmatoarele constante farmacocinetice: ka=0.3, ke=0.03 min-1 si , in urma administrarii orale sa presupunem ca s-a realizat in intestin o concentratie initiala c0=10 µg/ml .In ipoteza unui model monocompartimental concentratia in sange va fi data de formula

Inlocuind constantele si concentratia initiala in formula se obtin concentratiile din tabelul de mai jos.Pornim mai departe de la concentratiile in sange, aplicam metoda rezidualelor si incercam sa regasim constantele.

,

Reprezentand datele logaritmate pe coada se obtine o dreapta a carei panta ( calculata de programul EXCEL prin metoda celor mai mici patrate este 0.03, deci o valoare egala cu valoarea reala ( 0.03 ).

t c(t) lnC c1(t) ln(-C1)1 5.1 -5.64 1.735 7.7 -1.91 0.65

15 7.0 1.9 -0.08 -2.5630 4.5 1.5 0.0060 1.8 0.6 0.00

120 0.3 -1.2 0.00

80

Calculand mai departe, asa cum s-a aratat mai sus C1 (t) si reprezentand lnC1 in functie de t pentru primele puncte de aceasta data se obtine o dreapta a carei panta este 0.3093, dci o valoare appropiata de valoarea reala ( 0.3 ).

Deci aplicand metoda rezidualelor este posibil sa se regaseasca valori apropiate de constantele adevarate.

II.2 Determinarea tmax

In cazul functiei

t lnC 30 1.560 0.6

120 -1.2

c(t)

0.02.04.06.08.0

10.0

0 50 100 150

c(t)

81

se calculeaza timpul concentratiei maxime tmax.tmax se obtine ca timpul pentru care se anuleaza derivate.

II.3 Determinarea ariei de sub curba (ASC)Determinarea ASC prin metoda trapezelor.

Deci,

Calculul valorilor de echilibru ale concentratiei dupa administrari repetate intr-un model monocompartimental, in cazul administrarii i.v.

82

Se considera ca se administreaza i.v. o cantitate D dintr-o substanta activa. Concentratia substantei active la momentul initial este

la (Vd = volumul de distributie)

Concentratia substantei active la un moment t este Se noteaza cu intervalul dintre doua administrari. Inainte de a doua administrare, in organism se ajunge la o concentratie minima a substantei active: . Imediat dupa a doua administrare (aceeasi cantitate D din substanta activa), concentratia substantei active devine:

In cazul celei de a treia administrari, la momentul , concentratiile substantei active inainte si dupa administrare vor fi:

La momentul , concentratiile substantei active inainte si dupa administrare sunt:

Pentru (in cazul unui numar foarte mare de administrari) In aceste conditii, expresiile concentratiilor minima si maxima sunt:

(1)

(2)

Daca se considera ca a doua administrare se face cand concentratia substantei active este o fractie q din concentratia initiala si cum , rezulta ca .

83

Concentratia maxima atinsa in sange la echilibru va fi: . Pentru

Pentru a afla dupa cate administrari se atinge cu aproximatie starea de echilibru, se calculeaza raportul intre concentratia maxima dupa n administrari si concentratia maxima dupa un numar foarte mare de administrari ( ):

Probleme propuse

1. Se administreaza unui subiect uman 1 mg digoxina, i.v. (in bolus). Determinand radioimunologic concentratia digoxinei in sange, intr-un interval de 2 ore se obtin urmatoarele date experimentale:

Dat fiind ca distributia digoxinei in compartimentul lipidic si in muschiul cardiac este o distributie lenta, in primele doua ore modelul aplicabil poate fi aproximat ca monocompartimental. In aceasta ipoteza, sa se determine concentratia initiala C0, constanta de eliminare , timpul de injumatatire t1/2, si aria de sub curba AUC0-2h.(R: =0.0294min-1, t1/2 = 23.5 min, AUC0-2h = 653 min/ml)

2. Un voluntar primeste oral un comprimat X. Se considera ca medicamentul urmeaza in organism un model monocompartimental. Determinand concentratia medicamentului in sange la diferite intervale de timp se obtin urmatoarele date experimentale:

t(min) C(ng/ml) lnC1 19 2.945 16.8 2.8215 12.5 2.5260 3.4 1.22120 0.54 -0.6

y = -0.0297x + 2.9726

-1

-0.5

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

3.5

0 20 40 60 80 100 120 140

t(min)

lnC

lnC

Linear (lnC)

84

t(min) C(ng/ml) lnC1 5.1 1.635 14.16 2.6515 14.5 2.7560 3.55 1.27120 0.6 -0.5240 0.016 -4.1

Utilizand metoda rezidualelor, sa se determine constantele de absorbtie si eliminare ale medicamentului, concentratia maxima teoretica Cmax si timpul acesteia ( Tmax), timpul de injumatatire precum si aria de sub curba . Presupunem ca avem ka > ke.

Indicatie : Solutia unui model monocompartimental cu administrare orala este

. Aflarea constantelor si este posibila numai prin

simplificarea solutiei la forma . Deoarece ka > ke, dupa un timp ka t >> ket -ka t << - ket si . Deci, pe coada (t suficient de mare)

Reprezentand grafic punctele de la 15 la 240 min observam ca intradevar lnC depinde liniar de t. Din panta dreptei deducem ; ordonata la origine este lnA.Se obtine =0.029min-1 , 0.38min-1, t1/2 = 24 min, AUC0-4h = 638 min/ml, Tmax=7,48 min, Cmax=14.9 /mlMai departe, pentru aflarea constantei de absorbtie, se calculeaza

Logaritmand si deteminand panta dreptei, similar ca mai sus , se obtine 0.38min-1, AUC0-4h = 638 min/ml, Tmax=7,48 min

3. Unui bolnav i se administreaza i.v. (in bolus) un medicament X a) Presupunand ca a doua administrare se face cand concentratia plasmatica este

jumatate din concentratia initiala C0, sa se stabileasca care este concentratia maxima de echilibru si dupa cate administrari se ajunge la 99% din concentratia de echilibru.

b) Presupunand ca a doua administrare se face cand concentratia plasmatica este o treime din concentratia initiala C0, sa se stabileasca care este concentratia maxima de echilibru si dupa cate administrari se atinge practice starea de echilibru.

4. Sa se calculeze raportul concentratiilor la echilibru in cazul unui medicament administrat intravenous, in bolus, intervalul dintre doua administrari fiind egal cu timpul de injumatatire al medicamentului in organism.

85

Solutie: Cunoscand expresia constantei de eliminare si substituind pe cu

in relatiile 1 si 2 se obtine raportul concentratiilor la echilibru:

Se observa ca, daca intervalul dintre doua administrari este egal cu timpul de injumatatire al medicamentului in organism., atunci concentratia maxima este dublul concentratiei minime de echilibru si cantitatea de medicament din organism variaza intre o doza si doua doze. Pentruun astfel de model farmacocinetic se poate considera ca schema de tratament ca doza initiala sa fie de doua ori mai mare decat doza de intretinere.

5. Un pacient primeste un tratament cu un antibiotic. Cunoscand ecuatia de variatie a concentratiei de echilibru a medicamentului sa se determine concentratiile de echilibru maxima si minima stiind ca intervalul dintre doua doze este 6 ore (3)

Solutie: Concentratia minima de echilibru se obtine pentru t = 6

Pentru a determina tmax se anuleaza derivata ecuatiei (3) in raport cu timpul

Dupa logaritmare rezulta:

Cunoscand se poate afla si concentratia maxima de echilibru inlocuind in relatia (3):

Raportul concentratiilor de echilibru:

ECUATII DIFERENTIALE

86

O ecuatie diferentiala este o ecuatie care contine variabila independenta x, o functie necunoscuta y = f(x) si derivatele sale Solutia sau integrala unei ecuatii diferentiale este orice functie y = f(x) care prin inlocuire in ecuatie duce la obtinerea unei identitati.

Ecuatii diferentiale de ordinul I

O ecuatie diferentiala de ordinul I este o relatie de forma:

Solutia generala a ecuatiei diferentiale de ordinul I este o functie

, C - constanta

Solutia particulara a ecuatiei diferentiale de ordinul I este o functie

care se obtine din solutia generala a ecuatiei prin inlocuirea constantei arbitrare C cu o valoare definita

1. Ecuatii diferentiale de ordinul I cu variabile separate.

O ecuatie diferentiala de forma:

(1)

unde f1 este o functie dependenta numai de x si f2 este o functie dependenta numai de y se numeste ecuatie cu variabile separate. Pentru , ecuatia poate fi scrisa sub forma

Prin integrarea ecuatiei in stanga in raport cu y iar in dreapta in raport cu x se obtine:

2. Ecuatii diferentiale de ordinul I cu variabile separabile.

O ecuatie de forma

(2)se numeste ecuatie cu variabile separabile deoarece poate fi redusa la o ecuatie cu variabile separate prin impartirea ambilor termeni ai ecuatiei prin . Asfel se obtine:

87

,

ecuatie asemanatoare cu ecuatia (1).

3. Ecuatii diferentiale de ordinul I, liniare.

O ecuatie liniara de ordinul I cuprinde o functie necunoscuta si derivata sa in forma

(3)

unde P(x) si Q(x) sunt functii continue de x.Se cauta o solutie sub forma unui produs de doua functii de x:

(4)

Prin diferentiere se obtine:

.

Daca se inlocuieste ultima expresie obtinuta in (3) rezulta:

(5)

Se considera o functie v astfel incat:

(6)

Separand diferentialele in ecuatia diferentiala (4)

Prin integrare se obtine:

, unde C1 este o constanta.

Se considera . Cu aceasta valoarea pentru , ecuatia (5) se reduce la:

Substituind in (4) se obtine in final:

(7)

Daca se noteaza atunci expresia (7) va fi scrisa:

88

(8)

Valoarea C se determina din ecuatia (8) care trebuie sa satisfaca conditiile initiale:

4. Ecuatia Bernoulli

Se considera o ecuatie de forma

(9)

unde P si Q sunt functii continue, iar .Impartind toti termenii ecuatiei la se obtine:

(10)

Se face substitutia si inlocuind in ecuatia (10) se

ajunge la forma

(11)

care este o ecuatie liniara de tipul anterior.

5. Ecuatii liniare diferentiale de ordinul n, cu coeficienti constanti.

Se considera ecuatia liniara omogena de ordinul n, cu coeficienti constanti:

Se cauta o solutie de forma:

………………………..

89

Inlocuind in ecuatie se obtine:

Deoarece nu poate fi nul

(ecuatia caracteristica).

Se calculeaza radacinile ecuatiei caracteristice: . In functie de caracterul radacinilor se scriu solutiile particulare ale ecuatiei:

Pentru fiecare radacina reala a ecuatiei caracteristice, , exista o solutie

particulara Pentru perechile de radacini conjugate complexe avem doua

solutii particulare independente: si

Daca sunt solutiile particulare independente ale ecuatiei atunci solutia generala a ecuatiei este:

,

unde C1, C2, …, Cn sunt constante arbitrare.

In cazul ecuatiilor neomogene

,

se rezolva mai intai ecuatia omogena si apoi se cauta o solutie particulara yp(x) de aceeasi forma cu termenul liber. Solutia ecuatiei neomogene este:

,

unde este solutia ecuatiei omogene si este solutia particulara.

Exercitii rezolvate

I. Sa se rezolve urmatoarele ecuatii diferentiale cu variabile separate si separabile:

13. xdx + ydy = 0

Solutie:

Prin integrare

90

Se va nota aceasta este ecuatia unei familii de cercuri concentrice cu centrul in origine si raza C.

14.

Solutie:

Se separa variabilele si se integreaza:

Daca notam Solutia

generala a ecuatiei este .

15.

Solutie:

Dupa separarea variabilelor si integrare se obtine:

16.

Solutie:

Separand variabilele se obtine:

Notam

, unde C este o

constanta pozitiva arbitrara91

17.

Solutie:Se imparte cu si se obtine o ecuatie cu variabile separate care prin integrare duce la solutia

18.

19.20.

Solutie:

Separand variabilele se obtine:

Notam

21.

10.

11.

12.

92

II. Sa se rezolve urmatoarele ecuatii diferentiale de ordinul I, liniare:

1. , a si b constante

Solutie:

Separand variabilele

Se noteaza

2.

Solutie:

Pasul I: se rezolva ecuatia omogena:

Prin integrare se obtine:

(am notat cu lnC constanta de integrare)

Pasul II: se cauta o solutie a ecuatiei neomogene

de aceeasi forma cu solutia ecuatiei omogene in care vom considera constanta C ca o functie de x, C = C(x):

(1)

93

Vom scrie mai simplu:

Inlocuind in ecuatia initiala se obtine:

Inlocuind pe C(x) in relatia (1) se obtine:

3.

4.

5.

IV. Sa se rezolve ecuatiile diferentiale de ordin n cu coeficienti constanti:

1.

Solutie:

Se formeaza ecuatia caracteristica:

Radacinile ecuatiei sunt: , , , .

Solutia ecuatiei:

2.

Solutie:Ecuatia caracteristica:

94

Radacinile ecuatiei caracteristice sunt: , , .

Solutia generala a ecuatiei:

3.

Solutie:Ecuatia caracteristica: are radacinile

, , .


4.

Solutie:Ecuatia caracteristica: are radacinile

, , ,


5.

Solutie:Se afla mai intai solutia ecuatia omogene:

Se scrie ecuatia caracteristica: Se calculeaza discriminantul ecuatiei caracteristice

unde , sunt radacinile ecuatiei caracteristice. Se obtine solutia ecuatiei omogene:Se cauta o solutie particulara de aceeasi forma ca cel de-al doilea membru al ecuatiei (ecuatie de gradul I):

Inlocuind aceste expresii in ecuatia initiala

95

Conform metodei coeficientilor nedeterminati se obtine:

Prin rezolvarea sistemului se obtin valorile:

Solutia particulara a ecuatiei:

Solutia ecuatiei este:

6.


Se scrie ecuatia caracteristica:

Se calculeaza discriminantul ecuatiei caracteristice

(Solutia ecuatiei caracteristice cand este )

unde , sunt radacinile ecuatiei caracteristice

Se obtine solutia ecuatiei omogene:

Se cauta o solutie particulara de aceeasi forma cu al doilea membru al ecuatiei:


Conform metodei coeficientilor nedeterminati 96




7.


Se scrie ecuatia caracteristica:

Se calculeaza discriminantul ecuatiei caracteristice

(Solutia ecuatiei caracteristice cand este )

unde , sunt radacinile ecuatiei caracteristice

Solutia ecuatiei omogene:

Se cauta o solutie particulara de aceeasi forma cu al doilea membru al ecuatiei:


Conform metodei coeficientilor nedeterminati

97




8.

9.

10.

ALGEBRA LINIARA

VECTORI SI VALORI PROPRII AI UNEI TRANSFORMARI LINIARE

Definitii:

98

Un vector diferit de zero a carui imagine printr-o transformare liniara A este un vector coliniar cu el se numeste vector propriu al transformarii A.

Un scalar se numeste se numeste valoare proprie pentru aplicatia A daca exista cel putin un vector nenul u astfel incat Au = u.

Pentru determinarea vectorilor si valorilor proprii pentru o aplicatie liniara A se rescrie definitia Au = u sub forma

(A - E)u = 0, (1)unde E este matricea unitate.Relatia (1) reprezinta scrierea matriceala a unui sistem omogen. Coordonatele vectorului propriu sunt solutiile sistemului omogen (1). Deoarece vectorii proprii sunt diferiti de zero, pentru ca sistemul (1) sa aiba solutii nebanale pentru , determinantul sistemului trebuie sa fie zero:

P( ) = det(A - E) = 0

Polinomul P( ) se numeste polinomul caracteristic asociat aplicatiei liniare A, iar ecuatia P( ) = 0 se numeste ecuatia caracteristica asociata aplicatiei liniare A.

A = ; E =

det(A - E) = 0 det = 0

Aplicatii.

Sa se determine vectorii si valorile proprii ale urmatoarelor matrici:

99

1. A = ; 2. A = ; 3. A =

Solutie:

1. Ecuatia caracteristica este:

det(A - E) = 0 = 0 valorile proprii

ale

matricii sunt si

Determinarea vectorilor proprii:

(A - E)u = 0

Pentru

Se obtine sistemul :

vectorul poate fi scris .Asadar , un vector propriu al matricii este (1, 2).

Pentru

Se obtine sistemul :

vectorul poate fi scris .Asadar , un vector propriu al matricii este (1, 2).

3.

100

= 0 valorile proprii ale matricii sunt: si

Deteminarea vectorilor proprii.

Pentru

Ecuatia admite ca solutii, in particular, urmatorii vectori: (1, 1, 0)T; (2, 0, -1)T; (0, 2, 1)T.

Pentru

Vectorul poate fi scris un vector propriu al matricii este (1, 3, 2)T.

4.

Solutie :

101

Valorile proprii ale matricii sunt: , si

Vectorii proprii sunt : (1, 2, -3)T; (3, 2, 9)T; (-24, 8, 9)T.

5.

Solutie :

Valorile proprii ale matricii sunt: , si

Vectorii proprii sunt : (1, 2, -3)T; (3, 2, 9)T; (-24, 8, 9)T.

6.

Solutie :

Polinomul caracteristic : P( ) = det(A - E) = 0

Valorile proprii ale ecuatiei sunt: si

Deteminarea vectorilor proprii.

Pentru

102

ELEMENTE DE GEOMETRIE DIFERENTIALA

Triedrul Frenet

Triedrul mobil este un sistem ortonormat asociat unui punct de pe o curba. Este considerat ca fiind legat rigid in fiecare punct al curbei si de aici, forma curbei poate fi complet caracterizata prin descrierea miscarii triedrului in spatiu, in momentul cand originea lui se deplaseaza de-a lungul curbei.

Daca o curba este data ca functie de un parametru t, se obtin vectorii tangent, binormal si normal, ai caror versori formeaza triedrul mobil.

Tangenta

tangenta:

versorul tangentei: ;

ecuatia tangentei:

Binormala

binormala:

versorul binormalei: ;

ecuatia binormalei:

Normala normala:

versorul normalei: ;

ecuatia normalei:

Normala si binormala formeaza planul normal, a carui ecuatie este:

103

Normala si tangenta formeaza planul osculator a carui ecuatie este:

Tangenta si binormala formeaza planul rectificator, a carui ecuatie este:

Normala la suprafata

Considerand o suprafata , vectorul normal la suprafata este dr drNdu dv

.

Daca o suprafata este data prin ecuatia F(x,y,z) = 0 atunci:

normala este: F F FN i j kx y z

ecuatia normalei: 0 0 0x x y y z z

F F Fx y z

ecuatia planului tangent: 0 0 0 0F F Fx x y y z zx y z

Aplicatii:

I. Sa se scrie ecuatiile tangentei, normalei si binormalei precum si ecuatiile planelor normal, osculator si rectificator pentru urmatoarele curbe:

1. 2 3, ,x t y t z t in punctul t = 1

Solutie: 2 3, , 1,1,1r t t t

Tangenta: 21,2 ,3 1,2,3drT t tdt

Versorul tangentei: 2 2 2

1,2,3 1 2 3, ,14 14 141 2 3

TT

Ecuatia tangentei: 0 0 0 1 1 11 2 3x y z

x x y y z z x y zT T T

2

2 0,2,6 0,2,6d r tdt

104

Binormala: 2

2 1 2 3 (6, 6,2) 2 (3, 3,1)0 2 6

i j kd r d rBdt dt

Versorul binormalei: 2 2 2

(3, 3,1) 3 3 1, ,19 19 193 ( 3) 1

BB

Ecuatia binormalei: 0 0 0 1 1 13 3 1x y z

x x y y z z x y zB B B

Normala: 3 3 1 ( 11, 8,9)1 2 3

i j kN B T

Versorul normalei: 2 2 2

( 11, 8,9) 11 8 9, ,226 226 22611 ( 8) 9

NN

Ecuatia normalei: 0 0 0 1 1 111 8 9x y z

x x y y z z x y zN N N

Ecuatia planului normal este: 0 0 0 0 1 1 2 1 3 1 0x y zT x x T y y T z z x y z

Ecuatia planului osculator este: 0 0 0 0 3 1 ( 3) 1 1 1 0x y zB x x B y y B z z x y z

Ecuatia planului rectificator este: 0 0 0 0 ( 11) 1 ( 8) 1 9 1 0x y zN x x N y y N z z x y z

2. cos , sin ,x a t y a t z bt , pentru t = 4

Solutie:

2 2cos , sin , , ,2 2 4

a a br a t b t bt

Tangenta: 2 2sin , cos , , ,2 2

dr a aT a t a t b bdt

105

Versorul tangentei:

2 2 2 2 2 2 2 2

2

2 2, ,2 2

, ,2( ) 2( ) 2( )2 2

2 2

a a bT a a bT a b a b a ba a b

Ecuatia tangentei: 0 0 0

2 22 2 42 2

2 2x y z

a a bx y zx x y y z zT T T ba a

2

2

2 2cos , sin ,0 , ,02 2

d r a aa t a tdt

Binormala: 2

22

2 2 2 2, ,2 2 2 2

2 2 02 2

i j k

d r d r a a ab abB b adt dt

a a

Versorul binormalei:

2

2 2

4

2 2 2 2 2 2 2 2 2

2 2, ,2 2

2 22 2

, ,2 ( ) 2 ( ) 2 ( )

ab ab aBB ab ab a

ab ab a

a a b a a b a a b

Ecuatia binormalei: 0 0 02

2 22 2 42 2

2 2x y z

a a bx y zx x y y z zB B B aab ab

Normala: 2 2 2 2 2 22 2 2 2( ), ( ),2 2 2 2

2 22 2

i j k

ab ab a aN B T b b a a b a b

a a b

106

Versorul normalei:

2 2 2 2 2

2 222 2 2 2 2

2 2( ), ( ),2 2

2 2( ) ( )2 2

a ab a a b a bNN a ab a a b a b

2 2 2 22

2 2 4 2 2 2 4 2 2 2 4 2

2 2( ) ( )2 2, ,

a ab a a b a b

a b a a b a b a a b a b a a b

Ecuatia normalei:

0 0 0

22 2 2 2

2 22 2 4

2 2 ( )2 2

x y z

a a bx y zx x y y z zN N N a ba ab a a b

Ecuatia planului normal este:

0 0 02 20

2 2

2 2 02 2 4

x y za aT x x T y y T z z x

a a by b z

Ecuatia planului osculator este:

0 0 0

2

2 202 2

2 2 02 2 4

x y zab aB x x B y y B z z x

ab a by a z

Ecuatia planului rectificator este: 0 0 0 0x y zN x x N y y N z z

2 2

2 2 22 2 2 2 0

2 2 2 2 4

a b a a ab a bx a b y a b z

3.2 3 42, ,2 3 2t t tx y z , in punctul

1 2 1, ,2 3 2

M

107

4. Se da curba: c(t) 22 , , ln , 0t t t t . Sa se arate ca aceasta curba trece prin punctele P(2, 1, 0) si Q(4, 4, ln2). Sa se scrie ecuatiile muchiilor si fetelor triedrului Frenet in punctul P.

Solutie:2 2 1 2 1 2 1 2 2(1), (2), , , , , , , , ,3 3 3 3 3 3 3 3 3

P c Q c T B N

5. Sa se scrie ecuatia planului tangent la curba

sin , 1 cos , 4sin2tx t t y t z si cosinusurile unghiurilor pe care le

formeaza cu axele de coordonate.

Solutie:0 0 0

0 0 0sin cos cos2 2 2

x x y y z zt t t

0 00

1cos sin , cos sin , cos cos2 2 2t tt

II. Sa se scrie ecuatiile normalei si planului tangent pentru urmatoarele suprafete:

1. sfera 2 2 2 14x y z in punctul P(1,2,3)

Solutie:F(x, y, z) = 2 2 2 14 0x y z

1 32

2 2; 2 4; 2 6x zy

F F Fx y zx y z

Ecuatiile normalei sunt: 1 2 3 1 2 3

2 4 6 1 2 3x y z x y zsau

Ecuatia planului tangent: 2 1 4 2 6 3 0x y z

2. paraboloid 2 2x y z Solutie:

2 , 2 ,1N x y

3. Sa se gaseasca ecuatia planului tangent la suprafata: 2 22 4z x y in punctul M(1, 2, 12)

Solutie:8x + 8y – z = 12

108

4. Sa se scrie ecuatia planului tangent la hiperboloidul: 2 2 2

2 2 2 1x y za b c

in punctul 1 1 1, ,x y z

Solutie:1 1 1

2 2 2 1xx yy zza b c

5. Sa se scrie ecuatia normalei la suprafata: 2 2 24 2 6x y z in punctul M(2, 2, 3)

Solutie:y + 4x = 10 si 3x – z = 3

ELEMENTE DE ANALIZA NUMERICA

Metoda aproximatiilor succesive

Iteratia este o aplicatie repetata a unei functii, 1n nx f x ,obtinandu-se un sir recurent. Pentru rezolvarea unor ecuatii neliniare, aplicand metoda aproximatiilor successive, se ajunge din ce in ce mai aproape de solutie.Se alege un puct de plecare 0x si se aplica algoritmul recursiv:

1 0x f x

2 1x f x

…………………

1n nx f x

Considerand functia f continua si presupunand ca sirul este covergent, *,n nx x

unde *x este solutia ecuatiei.

Metoda (tangentei) lui Newton

Pentru rezolvarea ecuatiei 0f x se parcurg mai multe etape:1. se alege un punct de plecare 0x

2. se calculeaza valoarea functiei in punctul 0x , 0f x

3. se scrie ecutia tangentei in punctul 0 0 x , f x :

0 0 0'y f x f x x x

109

4. se intersecteaza tangenta cu axa Ox si se noteaza punctul de intersectie 1x :

01 0

0'f x

x xf x

5. se calculeaza in continuare tangenta in punctul 1x , apoi se inersecteaza

tangenta cu axa Ox si se noteaza punctul de intersectie 2x :

12 1

1'f x

x xf x

si

asa mai departe 1 '

nn n

n

f xx x

f x

Exercitii rezolvate:

1. cosnf x x

Solutie:

1 0cosx x

2 1cosx x

3 2 0cos cos cos cosx x x …………………………………..

11 0cos ( )n

n nx x f x

Se considera 0x = 1. In acest caz se obtin valorile successive: 1 0,54x , 2 0,86x , ……. 12 0,75x , 13 0,7391x , 14 0,74x , …, 29 0,7391x , 30 0,7391x

Considerand functia f continua si presupunand ca sirul este covergent, *,n nx x

unde *x = 0,7391 si mai mult, toate sirurile converg mai repede sau

mai incet, in functie de valoarea de start 0x la aceeasi limita.

2. Sa se studieze existenta punctelor stationare pentru functia 2( )f x x

Solutie:

Se considera punctual de plecare 0x si se aplica algoritmul recursive:2

1 0x x

22 2 42 1 0 0x x x x

…………………………………..2

1 0n

nx x

Pornind de la 012

x , 0nx .

110

Pornind de la 0 2x , nx .Pornind de la 0 1x , 1nx .

0

20 0

0

0, 1lim 1, 1,1

, 1

n

n

pentru xx pentru x

pentru x

punctele fixe sunt 0 si 1, bazinul lui 0 este intervalul (-1,1), iar bazinul lui 1 este multimea 1,1

3. Sa se rezolve ecuatia 2x – cosx = 0 facand alegeri dferite pentru c.

Solutie:

Solutia se gaseste in apropiere de 12

. Se considera 012

x si trei valori diferite

pentru c:

0 0,5x ; c = 1; 0

1 1,'( ) '( )n

n

c cf x f x

1x 0,38 0,45063 0,45062

2x 0,55 0,45019 0,45018

3x 0,30 0,45018 0,45108

Se observa ca pentru c = 1, algoritnul este divergent.

Sirurile corespunzatoare pentru 0

1 1,'( ) '( )n

n

c cf x f x

, sunt convergente, dar

pentru c ales conform metodei lui Newton convergenta este mai rapida .

4. Sa se calculeze solutia ecuatiei f(x) = x2 - b.

Solutie:

f(x) = x2 – b, *x b

Se aplica metoda tangentei 1 '

nn n

n

f xx x

f x si se obtine:

2

11

2 2n

n n nn n

x b bx x xx x

F(x) = 12

bxx

111

F’(x) = 2

12

bxx

F’(x) = 0, ceea ce ne asigura de o convergena rapida a algoritmului.Pentru b = 4, 2( ) 4f x x Daca se considera 0 1x se obtin urmatoarele valori: 1 2,05x , 2 2,0006x etc.

5. Sa se rezolve ecuatia 1 0ax

prin metoda lui Newton.

Solutie:

Derivata functiei este 2

1'( )f xx

. Aplicand regula lui Newton se obtine:

21

2

1

21n

n n n n

n

ax

x x x ax

x

In particular, pentru a = 2, solutia este 1*2

x .

Scazand 12

din ambii membri se obtine “eroarea”:

2

11 122 2n nx x

Daca punctul de plecare este departe de 12

, eroarea devine din ce in ce mai mare.

6. Sa se calculeze cu doua zecimale radacina ecuatiei 2x- lnx -4 = 0 cuprinsa intre 2 si 3, atat prin metoda iterative cat si prin cea a lui Newton .

Solutie:

f(x) = x2 – b, *x bSe calculeaza radacina ecuatiei prin metoda iterativa.

Ecuatia poate fi rescrisa sub forma: 12 ln2

x x . Se alege ca punct de pornire

0 2,5x si se calculeaza:

1 01 12 ln 2 ln 2,5 2,4582 2

x x

2 11 12 ln 2 ln 2, 458 2,4502 2

x x

3 21 12 ln 2 ln 2,45 2,4482 2

x x

4 31 12 ln 2 ln 2,448 2,4482 2

x x

112

Calculul poate fi oprit aici deoarece a treia zecimala a ramas neschimbata. Calculul radacinii prin metoda lui Newton:

Se noteaza f(x) = 2x- lnx -4 1'( ) 2f xx

Se alege ca punct de pornire 0 3x .

1

2 ln 41' 2

n n nn n n

n

n

f x x xx x xf x

x

0 01 0

0

2 ln 4 2 3 ln 3 43 2,45921 12 23

x xx x

x

1 12 1

1

2 ln 4 2 2,4592 ln 2,4592 42,4592 2,44811 12 22,4592

x xx x

x

2 23 2

2

2 ln 4 2 2,4481 ln 2,4481 42,4481 2,44771 12 22,4481

x xx x

x

3 34 3

3

2 ln 4 2 2,4477 ln 2,4477 42,4477 2,44751 12 22,4477

x xx x

x

Calculul se poate opri aici deoarece rezultatul nu difera la a treia zecimala.Radacina ecuatiei este 2,45 .

7. Sa se calculeze o radacina a ecuatiei 3 2 1 0x x x in intervalul 1,6; 2 .

Solutie:

Ecuatia data poate fi scrisa sub forma:

2

1 11xx x

Conditia de convergenta este indeplinita pe intervalul dat, 1,6; 2 .Relatia de recurenta este:

1 2

1 11kk k

xx x

113

Se considera ca punct de pornire 0 1,6x si se obtine sirul de iteratii:

1x = 2,015; 2x = 1,740; 3x = 1,904; 4x = 1,900.Solutia ecuatiei din intervalul mentionatt este x = 1,90.

Exercitii propuse

Sa se calculeze radacinile reale ale ecuatiilor de mai jos:

41. 0.5 1.55 0x x in intervalul (0,2) : 1.01R x

2. 2 4x x in intervalul (0,5) : 0.31 4R x si x

3. 4 7sin 0x x in intervalul (-1,2) : 0 1.73R x si x 54. 2 0x x in intervalul (1,2) : 1.27R x

35. 4 0x xe e in intervalul (0,2) : 1.38R x 36. 3 1 0x x in intervalele (-2,0) , (0,1) si (1,3) : 1.88; 0.35;1.53R

7. 4 cosx x in intervalul (0,2) : 0.24R x 38. 3 0.5 0x x in intervalul (0,1) : 0.165R x 4 29. 2 2 0x x x in intervalele (-1,1) si (1,2)

: 0.67 1.31R x si x

114

CUPRINS

FUNCTII DE MAI MULTE VARIABILESpatii de curbe experimentale. Modelarea datelor de dizolvare 2Aplicatii 3Criterii de comparare a modelelor 9Aplicarea criteriilor matematice in selectia modelelor de dizolvare 10Metrici de dizolvare 14Functii diferentiabile. Derivate, diferentiale 17Operatori diferentiali 23Serii Taylor 28Extreme ale functiilor de mai multe variabile.

Puncte de extrem cu legaturi ale functiei f(x,y) cu conditia f(x,y) 34

ANALIZA ARMONICASerii numerice 44Serii de functii 46Serii Fourier 50

CALCUL INTEGRALIntegrale improprii 56Integrale duble pe domenii din R2. 58 Integrale curbilinii 59Transformata Laplace 61

Functiile Euler (gamma) si (beta) 64ECUATIILE FARMACOCINETICII

Modelul monocompartimental, administrare extravasculara 66Ajustarea ratei de perfuzie a medicamentelor 68

Modelul bicompartimental deschis cu administrare extravasculara 72

Modelul tricompartimental deschis cu administrare extravasculara75

Determinarea parametrilor farmacocinetici 78

Modelul farmacocinetic monocompartimental, cazul administrarii extravasculare

80

Calculul valorilor de echilibru ale concentratiei dupa administrari repetate intr-un model monocompartimental, in cazul administrarii i.v. 84

ECUATII DIFERENTIALE Ecuatii diferentiale 88MATEMATICI SPECIALE

Vectori si valori proprii ai unei transformari liniare 100 Elemente de geometrie diferentiala 104Elemente de analiza numerica. Metoda aproximatiilor succesive.

Metoda (tangentei) lui Newton 110

115

spatii de curbe experimentale - wordpress.com · web viewcalculul valorilor de echilibru ale...

Documents