sost. grigiaperiacqueduttale

n. ventricolaremagno

locusceruleus

corteccia

talamo ipotalamo

NA

ENK

5-HT

Fibre A, C

5-HTkinine

prostaglandineistaminaac. lattico

neurokininesostanza P

VIP

Modulazione del dolore

CLASSIFICAZIONE degli OPPIOIDI

oppiacei morfina, codeinaOrigine composti sintetici metadone, meperidina, fentanil

opiopeptine encefaline, β-endorfina, dinorfina

fenantrenici morfinafenileptilamine propossifene

Struttura chimica fenilpiperidine difenossilato, loperamidemorfinani butorfanolobenzomorfani pentazocina

agonisti puri morfina, eroina, metadone, fentanil Interazione recettoriale agonisti parziali buprenorfina, codeina

agonisti-antagonisti pentazocina, buprenorfinaantagonisti naloxone, naltrexone

proteine G

inibizioneAC

aperturacanali K+

chiusuracanali Ca++

AMPciperpolarizz.

cellulare releasemediatori

selettività recettoriale

μ δ κ

PEPTIDI ENDOGENI (opiopeptine)

β-endorfina +++ +++ +++

leu-encefalina + +++

met-encefalina ++ +++

dinorfina + + +++

morfina pentazocina

metadone meperidina fentanil sufentanil

selettività recettoriale

μ δ κ

AGONISTI PURImorfina (← codeina) +++ + +ossimorfone +++ + +destropropossifene +++ + +metadone +++meperidina ++ + +fentanil, sufentanil +++ +

AGONISTI (parziali)-- ANTAGONISTI

buprenorfina (+++) – –pentazocina – + ++codeina (+?)tramadolo (+?)

ANTAGONISTInaloxone – – – – – –naltrexone – – – – – – –

+ agonisti (+) agonisti parziali – antagonisti

O-dealchilazione della codeina

da parte del CYP2D6

CYP2D6

Blocco re-uptake diNA (S,S) e 5HT (R,R)

Agonista μ (R,R)

ATTIVAZIONE METABOLICA DEL TRAMADOLO

Rapporto selettività recettoriale-effetto

μ δ κ

Analgesiasopraspinale +++spinale ++ ++ +periferica ++ ++

Depressione respiratoria +++ ++Miosi ++ +↓ Motilità intestinale ++ ++ +Euforia +++Sedazione ++ ++Dipendenza fisica +++ +

Via di somministrazione Dose morfina

orale 1

sottocutanea, endovenosa 1/3

peridurale 1/10

subaracnoidea 1/100

FARMACOGENETICADEGLI OPPIOIDI

S.N.C.

PLASMA

FEGATO

farmaco

farmaco

farmaco

recettori μ, δ, κ

metabolita/i

Enzimi:CYP2D6UGT2B7

barriera E-E

bile

P-gp

trasduzione segnale

P-gp

modulazione del doloreCOMTMC1R

OPRM1

ABCB1

ABCB1

CYP2D6UGT2B7

polimorfismi

MODULAZIONE FARMACOGENETICA DELL’EFFETTO ANALGESICO

GENE variante frequenza farmaci coinvolti effetto analgesico

OPRM1 118>G 17.2% alfentanil ridotto (50-70%) (recettore μ) morfina

6-glucuronide l-metadone

COMPT 472G>A 46.2% morfina aumentato (20%) (catecol-O-metiltransferasi)

MC1R 29insA 2% morfina aumentato (60-70%)

(recettore 451C>T 4.5% 6-glucuronide aumentato (30-40%)

melanocortina) 478C>T 4.3% pentazocina aumentato solo nelle donne

CYP2D6 2549>del 2% codeina assente

(citocromo duplicazione 2% codeina intossicazioneP450 2D6) tramadolo aumentato

1846G>A 20.7% tramadolo ridotto (35%)

ABCB1 3435C>T 47.6% morfina aumentato (90%) (glicoproteina P) fentanil maggiore depressione

respiratoria

EFFETTO ANALGESICO

Oppioidi ad alta efficacia:morfina, idromorfone, ossimorfonemetadonefentanil, sufentanil, remifentanil

Oppioidi a media efficacia:buprenorfinapentazocina

Oppioidi a bassa efficacia:codeina, diidrocodeina, ossicodonetramadolopropossifene

J Pharmacol Exp Ther 1969; 167: 1

Effetto morfina = analgesia (test piastra calda)Effetto naloxone = sindrome da astinenza

naloxonemorfina

DE

50 m

orfin

a

DE

50 n

alox

one

0 12 24 36 48 60 72 oreore di esposizione alla morfina

morfina400

300

200

100

0

adenilatociclasi

AMPc

%

tempo

Ipotesi di meccanismo biochimico della tolleranza e dipendenza

Proc Natl Acad Sci USA 1975; 72: 3092

coma di IV grado

0 1 2 3 4

0

5

10

15

20

5

1520

10

0.4 mg 0.4 mg 1.2 mg

completamente cosciente

Ore

Volume minuto(L/min)

Pressione sanguigna(mmHg)

Frequenza respiratoria(atti respiratori al minuto)

8050

10050

9050

10050

16080

16075

Naloxone

ALTRI FARMACI ANALGESICI:

Ziconotide (bloccante i canali del Ca+2 di tipo N, via intratecale)

Ketamina (antagonista recettori NMDA, dosi sub-anestetiche)

Tetraidrocannabinolo (agonista recettori CB1)

Anticonvulsivanti (gabapentina, carbamazepina, etc.)

Antiaritmici (mexiletina)

Antidepressivi (bloccanti il re-uptake di NA e 5-HT)

Glucocorticoidi

doloreneuropatico

farmaciadiuvanti