sop y la insulina
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SOP y la Insulina y ovariosPoliquisticosTRANSCRIPT
Síndrome de Ovario Poliquístico (SOP) y
Resistencia a la Insulina: Su impacto en la Fertilidad y
Lípidos J. Ricardo Loret de Mola, MDDirector, División de Endocrinología Reproductiva e
Infertilidad Case Western Reserve
University
University Hospitals of Cleveland
MacDonald Women’s Hospital
Temas a Cubrir
• ¿Que es el Síndrome de Ovario Poliquístico (SOP)?
• Las razones para usar los sensitizadores a la insulina en SOP
• El uso de sensibilizadores de la insulina en la fertilidad
• Efectos del SOP en el perfíl de Lípido• ¿Pueden los sensibilizadores de la insulina
mejorar el perfíl Lípido?• Nuestra experiencia en el Hospital de la Mujer
MacDonald y Case Western Reserve University
Enfermedad Poliquística del Ovario
NO ES POLIQUISTICA…NO ES SOLAMENTE
OVARICA…Y NO ES UNA
ENFERMEDAD…
SOP: ¿Una sola Enfermedad?
Obesidad
Hiperactividad AdrenalHiperinsulinemiaAnovulacion
Defectos de ReceptorDefectos Post-receptorEtc. etc. etc.
SOP
**Debemos de pensar de manera similar al Sindrome de Cushing’s**
Antecedentes
• SOP tiene anovulación crónica, hiperandrogenismo, y recientemente se ha descrito resistencia a la insulina
• La resistencia a la insulina conlleva hiperinsulinemia compensatoria y dislipidemia
• A largo plazo pacientes con SOP tienen un incremento en la prevalencia de diabetes no-insulino dependiente o tipo 2 en comparación a pacientes control.
• 40% desarrolla intolerancia a glucosa o diabetes a los 40 años
• La evidencia actual indica que las pacientes con SOP tienen alta incidencia de hipertensión y enfermedad cardiovascular
Antecedentes
• La resistencia a la insulina en pacientes con SOP se puede deber a causas “naturales” (defectos genéticos) o “adquiridas” (obesidad).
• Los adipositos son las células blanco de la insulina, y en pacientes con SOP tienen una deficiencia del trasportador de glucosa GLUT 4 el cuál es esencial para el paso de la glucosa a la célula y determina la sensibilidad a la insulina
• La hiperinsulinemia por si sola no afecta la esteroidogénesis de manera obvia, pero permite a mujeres con predisposición al SOP a desenmascarar anormalidades latentes en la esteroidogénesis
Prevalencia: SOP un problema enorme
• 4-6% de las mujeres en eded reproductiva (¡depende de donde!)
• Anovulación representa el 40% de las causas de infertilidad en las mujeres
• Es la causa mas común de disfunción ovulatoria• Podría ser la culpable de serios problemas a la
salud pública• Clínica de Diabetes**: de 49 mujeres
premenopáusicas DM tipo 2, 82% tenían ovarios poliquísticos en ultrasonido
• 52% evidencia de hiperandrogenismo/anormalidades menstruales **Conn JJ et al: “The prevalence of polycystic ovaries in
women with type 2 diabetes” Clin Endocrinol (Oxf) 52:81-86, 2000
Criterio Diagnóstico del Síndrome de Ovario Poliquistico
• Hiperandrogenismo y/o hiperandrogenemia
• Oligo-ovulación (<6 reglas al año)• Exclusión de otras enfermedades
(Cushing, hiperprolactinemia, hyperplasia adrenal, tiroides)
El consenso de NIH El consenso de NIH 19901990
Dunaif A 1992 Blackwell
Criterio Diagnóstico del Síndrome de Ovario Poliquistico
• Hiperandrogenismo (Clínico y/o bioquímico)• Oligo-ovulación o anovulación• Ovarios con apariencia poliquistica en
ultrasonido• Exclusión de otras enfermedades (Cushing,
hiperprolactinemia, hyperplasia adrenal, tiroides)
• (2 de 3 hace el diagnóstico)
El consenso de El consenso de Rotterdam 2003Rotterdam 2003
¿Porque es tan difícil definir la enfermedad?
• Ovarios de apariencia poliquística ~80%• Obesidad 50%• Reglas irregulares 70-85%• Relación de 3:1 LH/FSH 60%
Ovalle et al Fert Steril 77:1095:2002
En la resistencia a la insulina existe un defecto en el gen (s) del
receptor: Hiperglicemia
La resistencia a la Insulina es la inhabilidad de la insulina para transportar glucosa dentro de
las células del músculo esquelético y tejido adiposo.
Glucosa
(azúcar)
Insulina La Célula
Resistencia a la Insulina
La Glucosa
(azúcar) no entra a las
células
Resistencia a la InsulinaProporción de Insulina/Glucosa
en Ayunas
• La prueba de laboratorio mas útil
• Menos de 4.5 se considera anormal
• Sensitividad 95%• Especificidad 85%
Legro RS et al. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:2694
ProducciónSHBG**
Resistencia a la insulina e hiperinsulinemia
SOP
AnormalidadesLH/FSH
Hiperandrogenismo Anovulación
Producción Andrógeno
Ovárico
Hiperinsulinemia
**SHBG= Globulina ligadora de hormonas sexuales
Prevalencia de la Obesidad en los Estados Unidos 1976-1999: ¿Mas
ovarios poliquísticos en el futuro?
Prevalencia de la Obesidad en niños y adolescentes....... ¿Todavía mas SOP?
Razones para usar sensibilizadores a la insulina en
SOP
• Mejoría en los niveles de Andrógenos• Normalización de las reglas• Incremento en la ovulación espontánea• Mejor respuesta a la inducción de la
ovulación• Mejoría en los parámetros metabólicos y
lípidos• Mejoría al entorno de la implantación (?)
¿Como actua la Metformina?
• La metformina reduce el nivel de glucosa sin causar una reducción de los niveles de glucosa en sujetos normoglucémicos.
• Potencialización de los efectos metabólicos de la insulina en los tejidos periféricos.
• Esto resulta de un transporte incrementado de glucosa en el interior de la célula, un aumento de la oxidación de glucosa y a un incremento en la incorporación a glucógeno.
• En el hígado, la metformina inhibe la gluco neogénesis
• Reducción en la oxidación de los acidos grasos
¿Como actua la Metformina?
• Hay un incremento en la sensibilidad a la insulina. • Agregado a su efecto antihiperglucémico, la
metformina tiene efectos favorables sobre el metabolismo de grasas.
• Los niveles de triglicéridos y colesterol se reducen con el tratamiento en pacientes diabéticas.
• La actividad anoréxica de la metformina favorece la pérdida de peso y, por lo tanto, da soporte a las medidas de reducción y/o conservación de peso.
Mecanismo de Acción de la Metformina en SOP
•Cambios en la función ovárica
…..No hay evidencia de que la metformina de manera independiente afecte la producción de testosterona por las células de la teca humana in vitro
Nestler et al.: J Basic Clin Physiol Pharmacol 1998:197-204
• Incremento en la sensibilidad periférica a la insulina
Mecanismo de Acción de la Metformina en SOP
Moghetti et al. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85:139.
Diamanti-Kandarakis et al.Eur J Endocrinol. 1998; 138:269.
Razones para utilizar los sensibilizadores a la Insulina en SOP:
MEJORIA EN LOS ANDROGENOS
• Reducción de la testosterona sérica libre
….Numerosos estudios han demostrado que tanto las mujeres delgadas y obesas con SOP reducen sus niveles de testosterona libre cuando son tratadas con metformina, troglitazona o d-chiro-inositol. Esto puede estar acompañado de incrementos en SHBG.
• Metformina y dieta alta en proteína y baja en carbohidratos (DACBC)puede restaurar los ciclos menstruales en niñas con SOP
• Una dieta DACBC con Metformina (1.5-2.55 g/day) se les dió por 10.5 +/- 6.4 meses (rango, 4.5-26.5 meses) a 11 adolescentes
• Pre-Metformina, 5 eran amenorreicas, 3 tuvieron 1 regla en el año anterior y 3 tuvieron > o =6 reglas/año
• Con Metformina, 10 de 11 pacientes (91%) retornaron a ciclos menstruales normales; 39% de las visitas de seguimiento en pacientes con reglas regulares fueron ovulatorias (progesterona> o =2.3 ng/mL).
• De las 11, 9 (82%) perdió peso. Glueck CJ et al Metformin to restore normal menses in oligo-amenorrheic teenage girls with polycystic ovary syndrome
(PCOS).J Adolesc Health. 2001 Sep;29(3):160-9
Razones para utilizar los sensibilizadores a la Insulina en SOP:
MEJORIA EN LAS REGLAS
• Objetivo de los Estudios: Determinar si el tratamiento con metformina incrementa la respuesta ovulatoria al citrato de clomifeno e incrementa la tasa de embarazo en mujeres con falla ovulatoria documentada a una dosis de 150 mg de clomifeno
Razones para utilizar los sensibilizadores a la Insulina en SOP:
MEJORIA EN LA OVULACION
Nestler et al, Effects of metformin on spontaneous and clomiphene-induced ovulation in the polycystic ovary syndrome, N Engl J Med 1998 Jun 25;338(26):1876-80
Vandermolen et al. Metformin increases the ovulatory rate and pregnancy rate from clomiphene citrate in patients with polycystic ovary syndrome who are resistant to clomiphene citrate alone. Fertil Steril 2001 Feb;75(2):310-5
Nestler et al., New Engl J Med 1998
61 mujeres con IMC >28
USA Venezuela Italia
26 mujeres - Placebo
35 mujeres - Metformina 1500 mg/dia
1 14 28 35 Progesterona 8 ng/ml
1 ovularon (4%)
14 ovularon (34%)
P<0.001
SOP: Metformina para la inducción de la Ovulación
Nestler et al., New Engl J Med 1998
61 mujeres con IMC >28
USA Venezuela Italia
25 mujeres - Placebo
21 mujeres - Metformina 1500 mg/dia + Citrato de Clomifeno 50 mg/dia por 5
dias1 14 28 35 Progesterona 8
ng/ml
2 ovularon (8%)
19 ovularon (90%)
P<0.001
SOP: Metformina para la inducción de la Ovulación
SOP: Metformina para inducción de la ovulación
Todos los estudios son randomizados con control placebo
Autor Muestra
Dosis Metformina
DiariaDosis
ClomifenoPlacebo + Clomifeno
Metformina + Clomifeno
Nestler 1998 61 1500 mg 50 mg x 5d 8 90Vandermolen 2001 27 1500 mg 50-150 x 5d 27 75Kocak 2002 56 1700 mg 100 mg X 5 d 14 78
%Ovulación
Riezgos a la Salud en la Mujer: Percepción
Finanzas de la Salud 2%
Cáncer de
Mama 46%
Otros Cánceres 16%
SIDA 4%
Cardiovascular 4%
Cáncer Ovario/Utero 3%
Misceláneo 18%
No puede dar riesgo 7%
Otros Cánceres 13%
SIDA <1%
Cardiovascular 36%
Cáncer de Mama <5%
Misceláneos 19%
ACV 9%
Neumonía 4%
Otra Enfermedad Pulmonar 4%
Accidentes 3%
Cáncer del Pulmón 6%
Riezgos a la Salud en la Mujer: Realidad
Enfermedad Cardiovascular: La Primera causa de Muerte en Mujeres en los E.U. en 1995
9.9
33.1
31.9
43.8
45.1
48.9
60.6
96.4
375
0 50 100 150 200 250 300 350 400
Muertes (1,000)
Cáncer Ovárico
Diabetes
Accidentes
Cáncer de Mama
Neumonía/Influenza
EPOC*
Cáncer del Pulmón
Enfermedad Cerebrovascular
Enfermedad Cardíaca
*EPOC=enfermedad pulmonar obstructive crónicaAdaptada de Anderson RN et al. Monthly Vital Statistics Report.Vol 45(suppl 2):June 12, 1997.
Hipertensión
Obesidad Hiper-insulinemi
a
Diabetes Hipertri-gliceridem
ia
LDL pequeño-
denso
HDL bajo
Hipercoagu-labilidad
Aterosclerosis
Resistencia a la Insulina
Interrelación entre la Aterosclerosis y Resistencia a la
Insulina
0
1
2
3
Mortalidad
Coronaria (por
1,000)
Fontbonne AM et al. Diabetes Care. 1991;14:461-469.
29 30-50 51-72 73-114 115
Quintiles (pmol) insulina plasmática en ayunas
P<0.01
Mortalidad Coronaria e hiperinsulinemia:Estudio
Prospectivo de Paris (n=943)
Lípidos y SOP
• La obesidad, resistencia a la insulina e hiperandrogenismo son características del SOP y pueden afectar el metabolismo de los lípidos
• Hay una correlación inversa en niveles de lípidos entre SOP obesas y delgadas
• Niveles normales de colesterol pueden ser engañosos en pacientes con SOP ya que LDL existe en forma de sub-poblaciones de partículas de diferente tamaño y potencial aterogénico
• Partículas pequeñas de LDL son mas aterogénicas y ocurren con triglicéridos elevados
Pirwany IR et al. Lipids and lipoprotein subfractions in women with PCOS: relationship to metabolic and endocrine parameters.
Clin Endocrinol (Oxf) 2001 Apr;54(4):447-53
Rajkhowa M et al. Altered composition of high density lipoproteins in women with the polycystic ovary syndrome. J Clin
Endocrinol Metab 1997 Oct;82(10):3389-94
(Sub) Clases de Lipoproteinas
Las diferentes Subclases de Lipoproteinas no tienen el mismo riesgo de causar Enfermedad Cardiovascular
Colesterol Total (+)
Riesgo de Enfermedad Cardiovascular: Positivo (+) Negativo (-)
• Perdida de peso–Dieta (bajos
carbohidratos)–Ejercicio–Cirugía
• Terminar el Fumar• Ácidos Grasos Omega 3• Ácido Fólico• Aspirina• Control de la Hiperinsulinemia:
- Metformina• Control de la Hipertensión:
- Inhibidores de enzima convertidora de angiotensina)
• Medicamentos para mejorar Lípidos:
- Pravastatin(Pravachol)- Zetia
• Si se desea embarazo:- Citrato de Clomiféno
• Contracepción:- Pastillas
anticonceptivas• Hirsutismo:
- Pastillas con Progestágeno de 3 generación
- Espironolactona - inhibidor de 5-
reductasa
Opciones Terapéuticas para mejorar el SOP y la Sensibilidad a la Insulina
Nuestro Equipo
James Liu, MD
Francisco Arredondo, MD, MPH
Maggie Tetrokalasvilli, MD
Sherry Halm
Deloris Gray, RN
Diane Carlslile, RN
Chris Gindlesperger
Alicia Scipione
Doina Glavan
Vicky Gindlesperger
Karen Giardina
Sylvia Tonhauser
Campus de Case Western Reserve University y University Hospitals of
Cleveland