slayt başlığı yoktorakskisokulu.com/2018_files/kistik-fibrozispdf.pdfkistik fibrozis •beyaz...
TRANSCRIPT
KİSTİK FİBROZİS
Dr. Bülent KaradağMarmara Üni.
Çocuk Göğüs Hast. BD
AC. 23 yaşında, bronşiektazisi olan bir hasta. Balgamında
Pseudomonas üremesi mevcut.
İlk önce hangi testi istersiniz?
a)Tam kan sayımı
b)İmmunglobülinler
c)Silya biyopsisi
d)Ter testi
e)Ekshale Nitrik Oksit
Kistik Fibrozis
• Beyaz ırkın en sık rastlanan
öldürücü kalıtsal hastalığıdır
• Sıklığı:
– Anglosakson, 1/2500
– Afrika, 1/17000
Türkiye sıklık1/3000 -1/ 4000?
Olması gereken 20 000 hasta????Var olan hasta sayısı 2500-3000????
Antibiotik
Nutrisyon
KF’de yıllar içinde değişen yaşam süresi
Sıklık
Kistik Fibroziste Genetik GeçişOtozomal Resesiftir
Taşıyıcıbaba
Taşıyıcıanne
Etkilenmemiş çocukTaşıyıcı değil
Etkilenmemiş çocukTaşıyıcı
Kistik Fibrozisli çocuk
Kistik Fibrozis Genetik
Mutasyon7. Kromozomda yer alan kistik fibrozis trans
membran regülatör (CFTR) geninde mutasyon vardır
Kistik Fibrozis
Genetik
• 7q31 yerleşimli CFTR geninde mutasyon (5 sınıf)
• Tanımlanan 1994 mutasyon var
• En sık: 508. pozisyonda fenilalanin delesyonu (%66)
•Kuzey Avrupa’da (%70-80)
•Güney Avrupa’da (%50-55)
•Askenazi Yahudilerinde (%30)
•Türk CF hastalarında F508 mutasyonu %32
•Delta F508 %18.8
•1677 delTA %7.3
•G542X ve 2183AAG mutasyonu %4.9
Patofizyoloji
CFTR
SİLYA
KFTR epitel hücresinin apikal membranında klor kanalı olarak görev yapar
AKCİĞER
PANKREAS
ÜREME ORGANLARI
KARACİĞER
TER BEZLERİ
Kistik Fibroziste organ tutulumları
BARSAKLAR
Bronşiektazi
Ölüm
Kronik Solunum Yetmezliği
KF Gen Mutasyonu
Tekrarlayan ASYE
Kistik Fibroziste Akciğer Hastalığının Patofizyolojisi
Sağlıklı kişide sağ alt lob
KF hastasında sağ alt lob
Kistik Fibroziste akciğer hastalığı zamanla ilerleyici bir seyir gösterir
Pankreas yetmezliği
– Pankreas enzimleri kanallarda birikir, barsağa
ulaşamaz ve enzim yetersizliği oluşur
– Kronik yağlı ishal
– Malabsorbiyon
– Büyüme gelişme geriliği
– Yağda eriyen vitaminlerde eksiklik
– Pankreatik endokrin disfonksiyon (KF ilişkili diabet)
KLİNİK:KF’te bulgular yaşa göre değişiklik gösterir
•İnfertilite
•Ergenlik gecikmesi
•Diabet
•KC ve pankreas yetmezlikleri
•Kronik pankreatit
KF’li hastalarda adolesan ve erişkindönemde rastlanan semptomlar
KF TANISI
KF düşündüren klinik bulgular (≥1 ) veyaKF’li kardeş öyküsü veya YD tarama testi pozitifliği
KFTR bozukluğunu gösteren laboratuvar bulgusuTer testi pozitifliği veya
Anormal nazal potansiyel fark veya 2 KF mutasyon varlığı
ve
Rosenstein BJ, et al. J Pediatr 1998;132:589-595
Kistik Fibrozis Yenidoğan Tarama Programı
CFF Patient Registry Annual Report 2013
Yenidoğan Tarama Programları Erken Tanıyı Arttırmaktadır
TARAMA İLE ERKEN TANININ FAYDALARI
Dijk FN, et al.Arch Dis Child. 2011
İlk psödomonas enfeksiyonu saptanma yaşı ve mukoid psödomonas kolonizasyonunun gelişme yaşı da tarama ile saptananlarda daha geç
Türkiye’de IRT/IRT uygulanıyor
• Taşıyıcı tespit edilmiyor
• Genetik danışmanlığa gerek yok
IRT (1-3. gün)
IRT tekrarla(2.
hafta)
Ter Testi (2-
4.hafta)
>100 ng/mL
>70 ng/mL2. teste ihtiyaç var
Yanlış pozitiflik oranı yüksek
Ailede endişe !
ANCAK
•Standart ter testi metodu kantitatif pilokarpin iontoforez
yöntemi ile ter toplanmasıdır
•Toplanan terde Cl¯ veya kondaktivite ile elektrolitler ölçülür
TER TESTİ UYGULANMASI
TER TESTİ SONUÇLARININ DEĞERLENDİRİLMESİ
Normal Şüpheli(ara değer)
Yüksek
Terde Cl¯ (<6 ay) <30 30-59 >60
Terde Cl¯ (>6 ay) <40 40-59 >60
Kondaktivite(Her yaş için)
<50 50-89 >90
Tanı alan hasta izlemi
Kistik Fibrozis Merkezi
Çocuk Göğüs Hastalıkları Uzmanı
Ç.Gastroenteroloji
Uzmanı
DiyetisyenFizyoterapist
Erişkin Göğüs
Hastalıkları
Uzmanı
Ç.Endokrinoloji
Uzmanı
Mikrobiyolog
Hasta ve Ailesi
TransplantasyonÜnitesi Ürolog,Jinekolog
K.B.B. Uzmanı Psikiatrist - Psikolog
AİLE H
EKİM
LİĞİ
Tanı alan hasta izlemi
▪KF tanısı alan hastalar KF merkezleri tarafından izlenir.
▪KF merkezinin bulunmadığı illerde eğitim almış çocuk uzmanı izlemde yardımcı olabilir. Bu hastaların da yılda en az 1 kez en yakın KF merkezinde kontrolü önerilir.
▪Hastalar 2-3 aylık aralıklarla izlenmelidir,
▪Klinik problemi olan hastalar daha sık görülebilir.
KF Tedavisi
• Fizyoterapi
• Bronkodilatörler
• Mukolitik tedaviler
(NAC, HS, rhDNase)
• Antibiyotikler
• Antiinflamatuarlar
• Non invaziv mekanik ventilasyon
• Akciğer transplantasyonu
• Beslenme
• Klor kanalını çalıştırmaya yönelik tedaviler
• Gen tedavisi
ENFEKSİYONLARIN TEDAVİSİ
ENFLAMASYONUN TEDAVİSİ
Kistik Fibroziste
Solunum Yolu
Tedavisi
HAVA YOLU TEMİZLİĞİ
• Göğüs fizyoterapisi– Postüral drenaj-perküsyon– Nefes egzersizleri– P.E.P valve, Flutter valve– Fizyoterapi yelekleri
• Bronkodilatör (Salbutamol-İpratropium)– Bronkodilatör etki– Siliyer fonksiyonlarda düzelme
• Mukolitik tedavi– Dornase alpha/recombinant DNase– Hipertonik salin nebulizasyonu– Mannitol
HAVA YOLU TEMİZLİĞİ
➢ Kistik fibrozis tanısı kesinleşen her hasta fizyoterapiste yönlendirilmelidir.
➢ Hastaya fizyoterapi eğitimi KF konusunda deneyimli fizyoterapist tarafından verilmeli ve hasta düzenli aralıklarla değerlendirmelidir.
➢ Hasta asemptomatik olsa dahi her aileye ve hastaya uygun olan fizyoterapi yöntemi öğretilmelidir ve solunum semptomu olur olmaz başlanmalıdır.
➢ Yaşa ve hastalık şiddetinde değişime göre yöntem değiştirilebilir
KF’de Göğüs Fizyoterapisi
Havayolunda Ossilasyon Sağlayan Aletler
Flutter - P.E.P➢Ekspirasyon sırasında PEP ile birlikte ossilasyonlaroluştururarak sekresyonun santral solunum yoluna hareket etmesine yardımcı olur. ➢Öksürme ve zorlu ekspirasyonları takiben sekresyonlar atılır
Fizyoterapi yelekleri
Yüksek Frekanslı Göğüs Duvarı Ossilasyonu (Vest)➢Şişebilen bir yelek, hava jeneratörü ve göğüs duvarı ossilatöründen oluşur. ➢Saniyede 20 Hz eksternal göğüs duvarı ossilasyonu yapar. ➢Kalın yapışkan sekresyonların atılımını sağlar. ➢Konvansiyonel göğüs fizyoterapisine göre daha fazla mukus temizliği sağlar ve SFT’yi düzeltir
MUKOLİTİK TEDAVİLER
1.HİPERTONİK SALİN (%7)
2.REKOMBİNAN DNASE
3.MANNİTOL
KF’de hava yolu klirensinin sağlanması
➢Dornaz alfa tedavisinin SFT ne olursa olsun 6 yaşına gelen tüm hastalara başlanması önerilmektedir
➢Okul öncesi dönemde ise solunum semptomları olan hastalarda başlanabilir
➢Akciğer grafisinde persistan ya da fokal değişiklikleri olan hastalara başlanması önerilir.
Dornase Alfa başlama endikasyonları
Dentice R, Elkins M . 2013
Hipertonik Salin
• Mukosilyer klirensi arttırır
• İnfeksiyonları azaltır
• FEV1 veya FVC düşüşünü önlemez
• Havayolu inflamasyonunu ve infeksiyon yükünü azaltmaz.
Bronchitol
• İnhale Mannitol 400 mg bid
• Kuru toz
>6 yaş
SFT’de belirgin düzelme
Hastane yatışı aynı
İNHALE BRONKODİLATÖRLER
1. Fizyoterapi2. Wheezing3. Bronş hiperreaktivitesi4. Nebülize tedavilerden
önce
B. D. 28 yaşında, 2 yaşından beri öksürük şikayeti var. 8 yaşında
tüberküloz tedavisi görmüş. 15 yaşından sonra astım tedavisi alıyor.
20 yaşında iken çekilen BT’sinde bronşiektazi saptanmış. Size
balgam çıkarma ve kültürde son 1 yılda 4. kez saptanan
pseudomonas aeruginosa üremesi ile başvuruyor. Aşağıdakilerden
hangisi tedavide uygun seçenek değildir?
a) Kliniği iyi değilse IV Seftazidim + Amikasin 2 hafta verilmesi
infeksiyonu kontrol edebilir.
b) Uzun dönem profilaktik tedavide azitromisin kullanılabilir.
c) Oral sefalosporin 3 hafta, Nebül tobramisin 4 hafta kullanılması
eradikasyonu sağlayabilir.
d) Kültürde üreme oldukça 1 ay nebül tobramisin verilmesi
uygundur.
e) H. İnfluenza üremelerinde sefalosporin kullanılması
pseudomonas kolonizasyonunu arttırır.
ENFEKSİYONLARIN TEDAVİSİ
Gerçek enfeksiyon mu? Kolonizasyon mu?
Enfeksiyonu eradike etmek güçtür:
Antibiyotik dirençleri
Sekresyon içine yetersiz antibiyotik girişi
Alginate üretimi ile mukoid Psödomonas (biofilm)
KF-ilişkili mukozal savunma defektleri
KF hastalarında yaşa göre enfeksiyon prevalansı
0
20
40
60
80
100
0 - 1 2 - 5 6 - 10 11 - 17 18 - 24 25 - 34 35 - 44 >45Yaş (yıl)
%
Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry Data. 2005
P. aeruginosa
S. aureus
MRSA
H. influenza
S. maltophilia B. cepacia
• Kronik kolonizasyonu önlemek için yeni kazanılmış psödomonas enfeksiyonunun erken dönemde eradikasyonu KF’de tedavinin önemli bir parçasıdır.
• Pseudomonas aeruginosa ile erken karşılaşmanın uzun dönemde akciğer hastalığı ve yaşam üzerinde olumsuz etkisi olduğu gösterilmiştir
• Erken eradikasyon tedavisinde direnç gelişimini önleyebilmek için kombine antibiyotik tedavisi kullanılmalıdır.
• İnhale tobramisinin 28 gün ve 56 gün uygulamasında benzer eradikasyon oranı (%93 ve %92)
Psödomonas enfeksiyonunun eradikasyonu
Treggiari MM et al 2009
Proesman M et al 2013
Nixon GM et al. 2001
Geç dönemde yerleşen mikroorganizmalar
P. aeruginosa
Burkholderia cepacia (genomovar 3)
(B. cenocepacia)
Stenotrophomonas maltophilia
Achromobacter xylosoxidans
MRSA
Non-tuberküloz mikobakteriler
Aspergillus fumigatus (ABPA)
•Öksürük ve balgamda hafif artış
•Genel durum iyi
•SFT %10 dan fazla düşme yok
•SpO2 normal
Hafif atak
•Öksürük& balgamda artış
•Genel durum kötü
•SFT ≥% 10 düşme var
•SpO2 düşük
Ağır atak
Pulmoner Alevlenmenin Tedavisi
• PO Antibiyotik tedavisi
• Hastanın yakın izlemi
• İV Antibiyotik tedavisi
• Hastane yatışı
• Evde tedavi ?
• İlk pseudomonas üremesi
• Oral antibiyotik direnci
• Semptomların tedaviye rağmen ilerlemesi
• Yüksek doz IV antibiyotik ihtiyacı
ANTİBİYOTİK TEDAVİSİHastaneye Yatış Endikasyonları
• Genellikle inhale tobramisin (nebul veya kuru toz)
• Antibiyotik direncini azaltmak için 1 ay kullanılır, 1 ay kullanılmaz
• Nebulize form günde 2 defa
• Diğer seçenekler
– aztreonam,
– vancomycin
– kolimisin
İnhale Antibiyotik Tedavisi
Antibiyotik Tedavisinde Yenilikler P.aeruginosa kolonizasyonu-TOBI
* Hastaneye yatış oranlarında da %26 azalma.
%12 ↑%12 ↑
ENFLAMASYONUN TEDAVİSİ
• İdeal ilaç– Erken başlanabilmeli
– Hastalığın ilerlemesini engellemeli
– En az yan etki
– Bakteri yükü ve kolonizasyonuna en az etki
• İlaç seçenekleri– Kortikosteroidler
– Ibuprofen
– Azitromisin
➢ Anti-enflamatuvar özellikleri hem antimikrobiyal hem de immünomodülatöretkilerine bağlıdır
➢ Pulmoner alevlenme sayısını azaltır
➢ FEV1de ortalama % 5.5 luk bir artış, ve oral antibiyotik kullanımında azalma gösterilmiştir
➢ Etkinin başlaması yavaştır. ( en az iki ay) minumun 4 ay bir tedavi denemesi sonrasında yanıtın değerlendirilmesi uygundur
➢ Günde tek doz, haftada 3 gün verilir
Jaffe A, et al. 1998
Wolter J, et al. 2002
Equi A, et al. 2002
Saiman L, et al. 2003
Hoffmann N, et al. 2007
Clement A, et al. 2006
Southern KW, et al. 2012
Azitromisin Tedavisi
0 4 12 24 28
-4
-2
0
2
4
5
Hafta
Azitromisin
Plasebo
1
-1
-3
3
FE
V1
değ
işim
(%
bekle
ne
n)
8 16 20
KİSTİK FİBROZİSTE ANTİİNFLAMATUAR TEDAVİ
KF patogenezinde inflamasyon önemlidir
ORAL STEROİDLER: YAN ETKİLER nedeni ile uzun süreli tedavide yeri yoktur
IBUPROFEN: SFT’de ve klinikte iyileşme?
INHALE STEROİDLER: Antiinflamatuar etkinlikGüvenilir
Birçok merkezde giderek daha yaygın olarak kullanılmaktadır
Tedaviye dirençli solunum problemleri• Dirençli Pseudomonas
• Atipik mikobakteri
• Allerjik bronkopulmoner aspergillozis
• Burkholderia Cepacia kompleks
KF’de Akciğer Transplantasyonu
• Bilateral akciğer transplantasyonu
• KF dışı nakillere benzer prognoz
• Sorunlar
– Uzun bekleme listesi
– Çok sayıda dışlama kriterleri
• Canlı donör nakli ?
Akciğer Transplantasyonu
FEV1 < %30 çocukların %50`den fazlası2 yıl içerisinde kaybediliyor
Woo MS. Paed Respir Rev 2004; 5: 249-54.
KFTR defekt tipleri
Ivacaftor: FEV1’deki değişiklikler
24. Haftada tedavietkisi
+10.6%
P<0.0001
48. Haftada tedavietkisi
+10.5%
P<0.0001
15
10
5
0
-5
Day 15 Week 8 Week 16 Week 24 Week 32 Week 40 Week 48
Ab
so
lute
ch
an
ge i
n %
pre
dic
ted
FE
V1
(me
an
, 9
5%
CI)
Placebo
Ivacaftor
CI, confidence interval; FEV1, forced expiratory volume in 1 second
Ramsey BW, et al. N Engl J Med. 2011;365:1663–72.
Class III
• Sonuç: Ivacaftor grubunda
• Akut alevlenmede % 56 azalma
• Qol (CFQ-R) artışı
• Plaseboya göre 2.7 kg tartı fazlalığı
• Ter testinde 48.1 mmol/L düşme
Ivacaftor (VX-770)
• Kalydeco
• FDA onaylı (31 Ocak 2012)– ≥ 6 yaş tb (2 x 150 mg) – 2-6 yaş granül (2x 50-75mg)
• 311.000 $ /yıl
Kalydeco (Ivacaftor-VX 770)
DeltaF508 homozigot hastalarda Lumacaftor/Ivacaftor ile tedavide
FEV1’de düzelme
Ab
so
lute
ch
an
ge in
perc
en
tag
e o
f p
red
icte
d
FE
V1 (p
erc
en
tag
e p
oin
ts) 4
2
0
–2
6
BL Day 15 Week 4 Week 8 Week 16 Week 24
Lumacaftor 600 mg/day–ivacaftor
Lumacaftor 400 mg/day q12h–ivacaftor
Placebo
Visit
BL, baseline; FEV1, forced expiratory volume in 1 second; q12h, every 12 hours
Wainwright CE, et al. N Engl J Med. 2015;373:220–31.
Class II
Lumacaftor (VX-809) ve Ivacaftor(vx-770)
Orkambi
•2x2 tb (200/125 mg tb)
•Mayıs 2015’te 12 yaş üzeri FDA
onayı ve US’da kullanılmaya
başlandı
•20 Kasım 2015 Avrupa da onay
aldı
•259.000$/yıl
Sonuç: KF tanı ve tedavisindeki gelişmeler ile birlikte
sağkalım artmaktadır...A
ge (
year
s)
Pancreatic Enzymes
antistaphylococcal antibioticsantipseudomonal antibiotics
rhDNaseInhaled Tobramycin
Airway clearance
0
5
1015
20
25
30
35
40
1st pathologicdescription
CF geneidentified
Discoveryof high salt
in sweat
Sweat chloridetest developed
1st successfulpregnancy
AzithromycinHTS
AZLI
TIP
Colobreathe
Ivacaftor
Bronchitol
Inhaled colistin
Neonatalscreening
Mist tents
Centre care
Personalized Medicine for CF
NPD andCl transport
RCTs
•Kanada: 49.7 yaş
•Amerika: 41.1 yaş
•İngiltere: 43.5 yaş
Middle East Cystic Fibrosis Association
Increasing awareness and disseminating knowledge about the treatment
of
cystic fibrosis in the Middle East
email us: [email protected] www.mecfa.org
2nd Middle East Cystic Fibrosis
Conference
Izmir, Turkey
22-24 March 2018
“