skripta za ginekologiju

8/18/2019 Skripta Za ginekologiju

1/212

Neuroendokrinologijareprodukcije

Neuroendokrinologija se bavi specifičnom grupom neurona koja se nalazi u hipotalamusu. Produkti lučenjaovih neurona krvotokom se prenose u udaljena tkiva i utiču na njihovu funkciju, što je osnovna odlika endokrinećelije, a sa neuronima centralnog nervnog sistema komuniciraju putem nervnih nastavaka odnosno putemelektričnih impulsa što je osnovna odlika nervne ćelije.

Prema tome ovo su neuroni sa dvojnom, odnosno neuroendokrinom funkcijom i praktično vrlo su važni jerpovezuju nervni i endokrini sistem u kontroli osnovnih životnih funkcija, kao što su rastenje, razvoj, ponašanje,reprodukcija, kontrola metabolizma i kontrola komunikacije jedinke.ormoni neuroendokrinih ćelija izlučuju se u portalnu cirkulaciju i utiču na funkciju prednjeg režnja hipofize,samim tim i na funkciju ostalih perifernih endokrinih žlezda.

Neuron koji izlučuje osloba!ajući hormon za gonadotropine ili gonadotropni rilizing hormon ili "n#, jeneuroendokrina ćelija i praktično je važan jer je centar integrativne kontrole funkcije jajnika.Promene iz spoljašnje srednine i promene iz unutrašnje srednine prenose se do "n# neurona i utiču na izlučivanjegonadotropin rilizing hormona i samim tim na funkciju gonadne osovine.

Kakav je odnos CNS i gonadne osovine$ %ksperimentalno kada je odvojen mediobazalni hipotalamus odostalih delova &N'(a, vi!eno je da se menstrualni ciklus potpuno ne ometano nastavlja. Prema tome, &N' nijeneophodan da bi se menstrualni ciklus odvijao, ali ono što se zaista dešava u fiziološkim uslovima jeste, da mnogineuronski impulsi dolaze do "n# neurona i utiču na njegovu funkciju.

Koji su vezni putevi$ Najbolje proučeni dovodni uzlazni putevi idu iz moždanog stabla i obrazuju ih aksoniserotoninskih i noradrinergičnih neurona. Najgušća projekcija što se tiče dovodnih silaznih puteva, ide iz limbičkog

sistema i pošto znamo da je limbički sistem odgovoran za formiranje naših emocija i za ispoljavanje naših emocija,ovo je u stvari anatomska baza za dobro poznati podatak da su psihogeni me!u najjačim stimulusima koji utiču nafunkciju endokrinog sistema uopšte, a posebno na funkciju gonadne osovine. )ako!e postoje neuroni koji izneposredne blizine utiču na funkciju "n# neurona. )i neuroni imaju kratke neuronske nastavke i praktično delujuiz neposredne okoline i nalaze se u mediobazalnom hipotalamusu. * takav neuronski sistem spadaju "++ neuroni.

* svim tim nervnim putevima izlučuju se odre!eni neurotransmiteri. Postoje oprečni podaci u literaturi odejstvu tih neurotransmitera. Neka saglasnost je danas postignuta da recimo, serotonin, "++, opioidni peptidi -P/vazoaktivni intestinalni polipeptid0, kortikotropni osloba!ajući hormon i prolaktin, smanjuju izlučivanje rilizinghormona, da noradrenalin i neuropeptid 1, povećavaju, a da dopamin se smatra da i povećava i smanjujeosloba!anje "n#. * stvari, ako se dopamin daje in vitro, znači ako deluje direktno na "n# neuron on ćepovećati osloba!anje, me!utim, ako ga date in vivo, onda će smanjiti.

2bjašnjenje je sledeće, da kada se da dopamin in vivo, aktiviraju se okolni neuroni i da onda ti lokalnineuroni imaju mnogo jače dejstvo na "n# neuron, nego sam dopamin koji je primarno dat i koji je primarnodelovao.

-ećina neurotransmitera deluje na neuron koji luči osloba!ajući hormon za gonadotropine posredstvomsvojih receptora. Na "n# neuronu postoje receptori sledećeg tipa3 b 4 adrinergički, dopaminski 5 ( 4, receptoriza prolaktin, receptori za "++ ( u i b tipa, za glutamat i za fibroblastni faktor rasta. %strogeni i opioidi nemajusvojih receptora na "n# neuronu.6 Putem krvotoka, periferne endokrine žlezde deluju na izlučivanje "n#. 2d toga su najvažniji uticaji izgonadne osovine /hipotalamus ( hipofiza ( ovarijumi0, koja je složenija od drugih sistema hipofiza ( ciljna žlezda,zbog toga što ima više tropnih hormona i ima više hormona ciljne žlezde. ma više tropnih hormona /7', 8 iprolaktin0 i više hormona ciljne žlezde, /estradiol, progesteron i inhibin, koji je nesteroidni hormon jajnika0.*nutar gonadne osovine ima više tipova povratnih dejstava, povratnih sprega.

5eluju ultrakratka, kratka i duga povratna sprega.• *ltrakratkom ( povratnom spregom "n# iz krvotoka deluje na sopstveno osloba!anje, ali nije potvr!eno

da ovakav tip dejstva postoji i kod primata.• 9ratka povratna sprega. ( "onadotropini 7' i 8 retrogradnim tokom krvi dospevaju do "n# neurona i

mogu smanjiti osloba!anje rilizing hormona.

Najvažniji je uticaj• Dugih povratnih sprega: negativne i pozitivne

- Negativna povratna sprega. ( +ko se ukloni jajnik, unutar dva dana će doći do porasta gonadotropina itaj porast će se nastaviti tokom naredne : ( ; nedelje posle čega prestaje. 2vo ima kliničku primenu. 9ad seuključi estrogen (progesteronska terapija aktivira se negativna povratna sprega. Potrebno je mesec dana, poprekidanju terapije da hormoni do!u na sopstvene tipične vrednosti. ormonska dozaža može da se radi ili preuvo!enja terapije, što je najbolje, ili ako je već uvedena terapija, mora se sačekati mesec dana po završetkuterapije da hormoni do!u na svoje vrednosti.

- Pozitivna povratna sprega. ( %stradiol može i smanjiti i povećati osloba!anje gonadotropina. 5a bidelovala pozitivna povratna sprega, neophodno je da prethodno deluje negativna povratna sprega.

2sloba!anje rilizing hormona dešava se u intervalima, epizodično i praktično osloba!anje rilizing hormonau vidu pulseva odre!ene frekvence i odre!ene amplitude je jedan od ključnih fenomena u regulisanjureprodukcije. Pulsevi osloba!anja rilizing hormona se kod primata ponavljaju na = minuta. ?nači,gonadotropna ćelija zahteva signal tačno odre!enih osobina. +ko frekvenca pulseva padne na ispod : sata imaće se

veće osloba!anje 7', a manje osloba!anje 8. +ko je ta frekvenca češća, kada je jedan puls u vremenu manjemod >= minuta, pašće vrednost oba gonadotropina.#ilizing hormon stimuliše sintezu sopstvenih receptora na gonadotropnoj ćeliji. *koliko nema rilizing

hormona u nekom periodu, neće biti ni receptora na gonadotropnoj ćeliji, tako da ako se ćelija izlaže rilizing


2/212


3/212

*iperprolaktinemija ( je najčešće uzrok amenoreje i to sama hiperprolaktinemija izaziva disfunkciju ionda kada je mikroadenom veoma mali, kada ne može da ošteti gonadotropnu rezervu, kada praktično ne postojinikakvo dejstvo na hipofizu, sama hiperprolaktinemija smanjuje frekvencu pulseva rilizing hormona i dovodi doamenoreje." sindromu policisti$nih jajanika ( postoji hipotalamička disfunkcija, ali se ne zna šta je primarno. 5anas se mislida je primarni poremećaj u jajniku.

+diopatske amenoreje ( kod kojih nema ni jednog od gore navedenih razloga.@ehanizam disfunkcijskih amenoreja pojednostavljeno bi izgledao, da promena iz okoline ili iz unutrašnjosti

organizma se prenosi do centralnog nervnog sistema, menja električni potencijal u neuronima, menja, značiizlučivanje odre!enih neurotransmitera, menja frekvencu pulseva rilizing hormona, što isto tako može uraditi ineka supstanca iz krvotoka.

)ipično je da kod dis#unkcijskih hipotalami$kih amenoreja ne postoji zna$ajan pad gonadotropina. Postojirelativno normalna endokrinološka slika. Normalni gonadotropini, relativno normalan estradiol i jedino što izostajeje pozitivna povratna sprega , odnosno uspostavljanje fine koordinacije izme!u žlezda koja je potrebna zaritmičnost. ?a razliku od njih, kod amenoreja organskog- porekla, dolazi do hipogonadotropnog hipogonadizma,tu postoji pad vrednosti gonadotropina i pad vrednosti estradiola i kod takvih pacijenata treba insistirati naradiološkoj dijagnostici ( &), @#, da se vidi šta je uzrok ( tumor, zapaljenja itd.

Postoji i stanje koje se naziva idiopatski nedostatak rilizing hormona, koje je uro!eno, retko se javlja iide udruženo sa anosmijom .Kalmanov sindrom/ zato što neuron koji luči gonadotropina rilizing hormon seprimarno nalazi u blizini olfaktivnih bulbusa. * toku embionalnog života migrira duž olfaktivnih traktusa domediobazalnog hipotalamusa. Pošto ovde kongenitalno nedostaju olfaktivni bulbusi i traktusi nema migracijeneurona niti lućenja rilizing hormona.

Analozi i antagonistizmenom na poziciji :, ; i I u dekapeptidu /"n#0 su sintetisani analozisintetisani analozi koji se dugotrajno vezuju za

receptor na gonadotropnoj !eliji. -i!eno je da F ( < dana stimulišu osloba!anje gonadotropina, ali posle toga jedošlo do blokiranja gonadne osovine. Pale su vrednosti gonadotropina, pao je estradiol, što pokazuje da samostimulus odreenih oso'ina stimuliše oslo'aanje gonadotropina. +ko se rilizing hormon daje pulsno, onda sestimuliše gonadotropna ćelija. +ko se rilizing hormon trajno vezao za receptore na gonadotropnoj ćeliji, rezultatje blokiranje gonadne osovine.

+nalozi se primenjuju u onim stanjima gde je potrebno blokirati gonadnu osovinu, a to su stanjastimulacije ovulacije kad se želi imati kontrola nad endogenim 8, odnosno kada se želi da se on blokira, zatimkod endometrioze, fibromioma, karcinoma dojke.

8ogičnije bi bilo koristiti antagoniste za blokadu gonadne osovine, ali je za njihovu sintezu je potrebnasinteza oko >.=== jedinjenja što je skuplje, tako da se koriste kada je potre'na kratkotrajna primena, zastimulaciju ovulacije kod postupaka van telesne oplodnje, +CS+, ili sindroma policisti$nih jajnika.

9omercijalni preparati analoga su Suprefakt, Dekapeptil depo, Zoladex koji ide kao implantat ili kaodepo.

Neuroendokrina kontrola prolaktinaBto se tiče neuroendokrine kontrole prolaktina, on je hormon koji se nalazi pod neuroendokrinom

kontrolom, što znači da faktori spoljnje i unutrašnje sredine bitno utiču na njegovo izlučivanje.Najjači stimulus je dojenje. Psihički stres i endokrina oboljenja tako!e utiču na lučenje prolaktina.

Prolaktin je jedini hormon hipofize koji se nalazi pod inhibicijskom kontrolom hipotalamusa. 'vi ostali hormonihipofize se nalaze pod stimulacijom hipotalamusa. Praktično sva inhibicijska dejstva hipotalamusa na prolaktinmogu se objasniti samo dejstvom dopamina. 2n je glavni inhibicijski faktor lučenja prolaktina. 5opaminski neuronise nalaze u tuberoinfundibularnom dopaminskom sistemu u hipotalamusu i luče u portnu cirkulaciju hipofize ivezuju za receptore na prolaktinskoj ćeliji. * toku dojenja se povećava koncentracija serotonina koji stimulišelučenje prolaktina. 2pioidi se povećavaju u #izi$kom naporu i smanjuju frekvenciju rilizing hormona i povećavajulučenje prolaktina. * stresu se povećano izlučuju +5 supstanca fi i opioidi i oni pojačavaju lučenje prolaktina.'ama prolaktinska ćelija ima receptore za )#. @ada se misli da )# nije fiziološki regulator osloba!anjaprolaktina.

Kod hipotireoze gde se pove!ava lu$enje 01*, on može stimulisati svoje receptore na prolaktinskoj !elijii dovesti do hiperprolaktinemije. ?nači ako postoji hiperprolaktinemija, treba isključiti primarnu hipotireozu. *'u'režnoj insu#icijenciji povećan je angiotenzin II i on stimuliše prolaktinsku !eliju&

2strogeni stimulišu osloba!anje prolaktina. 2ni deluju i na dopamin i direktno na prolaktinsku ćeliju idugotrajna su dejstva na nju. 9ada je estrogen visok kao kod sindroma policističnih jajnika, postojihiperprolaktinemija. Pojedini lekovi blokiraju receptor za dopamin na prolaktinskoj ćeliji i tu spadaju neuroleptici,metoklopramid i sulpirid. Neki lekovi smanjuju centralnu koncentraciju dopamina ( @ethJl(dopa, #eserpin,&imetidin i opioidi.

Prolaktin se izlučuje u vidu pulseva, koji se pojavljuju na >,F sati i velika je amplituda, a sekrecija variratako da nije dovoljno dijagnostički uzeti jednu vrednost prolaktina, treba uzeti najmanje : vrednosti u vidudnevnog profila sa rastojanjem >(: sata.

%rgot ( alakloidi su agonisti dopamina. 9ontrolišu izlučivanje prolaktina, smanjuju ga i isto tako kontrolišuveličinu tumora. 9od makroprolaktinoma /tumori veći od 4 cm0, dolazi do smanjenja zapremine tumora za nekihA=G a, K=G žena dobro odgovaraju na terapiju ergot ( alkaloidima.

9ao što nervni sistem utiče na endokrini sistem, dešava se i obratno. Progesteron se vezuje za svojereceptore u moždanoj kori i da zbog njegovog depresivnog dejstva, nastaje pospanost trudnica, usporenost i dobroraspoloženje. )ako prolaktin vezujući se za &N' prouzrokuje razražljivost i pla$ljivost koja se vidi kod tekporo!enih žena. 3ksitocin 'riše pam!enje tako da se žene ne sećaju u tolikoj meri koliko ih je boleo poro!aj.

3


4/212

• itanje! inhi"in+nhi'in deluje negativnom povratnom spregom, selektivno na )S* isklju$ivo u hipo#izi i nesteroidni je

hormon. zolovan je iz jajnika krvi i hipofize. Postoje receptori na hipofizi za inhibin. @ože se meriti inhibin kodstimulacije ovulacije. 9oncentracija inhibina zavisi od broja i razvoja folikula u jajniku. 9ako raste folikul raste ikoncentracija inhibina. 9ada se preperimenopauzalno smanjuje broj folikula, smanjuje se koncentracija inhibina/koncentracija inhibina je srazmerna broju folikula0 i javlja se porast 7'. 9ada se radi procena rezerve jajnikakod steriliteta kada se želi stimulisati ovulacija, npr. nekog :. dana kada je minimalna koncentracija estradiola,odredi se koncentracija 7' i ona pokazuje kakva je rezerva jajnika ( procenu preostalog broja folikula.

2stradiol deluje i na hipofizu i na hipotalamus. +nhi'in deluje samo na hipo#izu. Progesteron pretežno nahipotalamus. %stradiol povećava frekvencu pulseva rilizing hormona preovulatorno, što nije presudno za ovulaciju,jer je bitnije dejstvo na hipofizu. Progesteron deluje uglavnom pozitivnom i negativnom spregom na hipotalamus.'manjuje pulseve 8 i rilizing hormona dejstvom na hipotalamus. @erenjem pulsnosti 8 odre!uje se i pulsnostrilizing hormona.

olni centar# rilizing faktori# neurohumoralna kontrola,)S*, 4* i gonadotropni hormon

Bto se tiče prolaktina on spada u grupu polipeptida. Bto se tiče hemijske strukture onih glavnih tropnihhormona, oni se sastoje iz > subjedinice ( alfa i beta. +lfa subjedinica je identična kod svih tropnih hormona.7iziološka aktivnost ovih hormona zavisi od beta subjedinice. * pogledu hemijske strukture postoji nizaminokiselina koje su vezane, a na kojima su isto tako vezane ugljenohidratne komponente. )e ugljenohidratnekomponente su bitne za vezivanje ovih hormona za receptore. Bto se tiče mesta stvaranja ovih tropnih hormona,stvaraju se u prednjem režnju hipofize i za )S* i 4* zadužene su 'azo#ilne !elije koje su locirane u distalnimdelovima prednjeg režnja hipo#ize. )o su male i srednje veličine bazofilne ćelije.Prolaktin stvaraju acido#ilne !elije, koje su locirane u posterolateralnom delu prednjeg režnja hipofize. Prolaktinje veoma sličan hormonu rasta te je ranije bio često mešan sa njim. Prolaktin je polipeptidni hormon sastoji se od4KA aminokiselina. * najvećoj meri je zastupljen tvz. little prolaktin, prolaktin malih molekula čija je molekulskatežina >>.===. Postoje i krupniji molekuli tvz. big prolaktin čija je molekulska težina F=.=== i big(big prolaktin čijaje molekulska težina 4==.===. iološki najaktivniji je little prolaktin.@olekulska težina 8 je >A.===, 7' ::.===, a a subjedinice 4;.===.

Bto se tiče stvaranja ovih gonadotropnih hormona, ribozomi vrše sintezu. Posle završene sinteze, peptidise glikozilišu. @isli se da unutrašnju manozu dobiju u cisternama rapavog endoplazmatskog retikuluma, odmahposle završene sinteze polipeptida. )erminalni šećeri /galaktoza, fruktoza, sijalinska kiselina0 dodaju se u "oldžizoni, mada ima podataka da se mogu dodati i u endoplazmatskom retikulumu.

+zlu$ivanje ovih hormona regulisano je postojanjem osloba!ajućeg faktora i inhibirajućeg faktora.2sloba!ajući su rilizing hormoni. Postoje i inhibitorni hormoni, kao somatostatin.

"n# ( je dekapeptid, sastoji se od 4= aminokiselina. Njegovo stvaranje se vrši u hipotalamusu i to upredelu ventromedijalnog jedra hipotalamusa. Najve!a koncentracija ovoga hormona nalazi se u aksonima u

eminenciji medijani u neposrednom kontaktu sa portalnim sistemom hipo#ize. zlučivanje ovog gonadotropnogrilizing hormona je pulzatilno. zlučivanje "n# je regulisano mehanizmima povratne sprege.

• Dugi sistem po$ratne sprege ( predstavlja relaciju izme!u ovarijuma, hipofize i hipotalamusa. Padkoncentracije steroidnih hormona izaziva povećano lučenje gonadotropina, dok povećana koncentracijaizaziva suprotan efekat.

• %ratki sistem po$ratne sprege ( predstavlja relaciju izme!u hipofize i hipotalamusa, povećanjekoncentracije jednih dovodi do smanjenja koncentracije drugih hormona.

• &ltrakratki sistem po$ratne sprege ( koji se odnosi na sam hipotalamus.Preko eminencije medijane i portalnog hipofiznog krvotoka "n# dolazi do ćelija hipofize i vezuje se zaodgovarajuće receptore. 5olazi do povećane koncentracije kalcijuma u ćeliji i izbacivanja granula ovih hormona ucirkulaciju. Bto se tiče re gulacije sekrecije )S* hormona, ona je regulisana negativnim #eed'ack mehanizmomestrogenih hormona, zna$i pove!ana koncentracija estradiola smanjuje lu$enje )S*&Bto se tiče 4* hormona, njegovo je izlu$ivanje regulisano kako negativnim tako i pozitivnim sistemom. ?aizlu$ivanje 4* postoje dva centra& Cedan je u predelu ventromedijalnog jedra hipotalamusa. )o je takozvani

Dtonični centarE. 5a izlu$ivanje 4* hormona postoji i cikli$ni centar -, koji se nalazi u prednjem deluhipotalamusa, u predelu n& preopticus6a i n& suprachiasmaticus6a. " normalnim situacijama, nivo 4* je regulisaniz toni$kog centra. 7eutim, kako dolazi do razvoja De 8ra#ovog #olikula i pove!anja nivoa estrogena, tajestrogen po$inje da deluje na prednji deo hipotalamusa, na cikli$ni centrar& Kao posledica delovanja estrogena nacikli$ni centrar, dolazi do pove!anog izlu$ivanja 4* hormona i do njegovog skoka sredinom ciklusa& 5na$i u

po$etku #olikularne #aze kada postoje #olikuli koji tek po$inju da se razvijaju i vrednosti )S* koje su povišene&Kako raste #olikul, u tom #olikulu se stvara estrogen u ve!oj koli$ini& 3n deluje na )S* hormon negativnomsistemom povratne sprege i kako raste estrogen, smanjuje se )S*, a deluju!i na cikli$ni centar, estrogen

produkuje skok 4* hormona sredinom ciklusa& Do ovulacije .rupture #olikula/ dolazi 9 6 9( sati po skoku 4* . )o sekoristi kada se radi stimulacija ovulacije. Po datom PregnJl(u aspiracija oocita se vrši posle :; ( :< sati.

&orpus luteum stvara progesteron koji pokazuje isključivo negativni uticaj na vrednosti 7' i 8 hormona.+ko nije došlo do oplodnje, corpus luteum regredira, smanjuje se nivo progesterona i zbog gubitka njegovoinhibitornog uticaja, povećavaju se vrednosti 7' i 8 hormona.

"onadotropni hormoni se metabolišu u jetri i bubrezima izlučuju se urinom, te je njihove vrednosti tokom

ciklusa moguće meriti iz urina. 5ozaža ovih hormona se radi iz krvi primenom radioimunološke metode, kao iimune metode.

4


5/212

Fiziologija ovarijuma (razvoj folikula luteinizacija ovulacija luteoliza!

7unkcija ovarijuma je dvostruka. 1eproduktivna i endokrina& jedna i druga vezane su za procesfolikulogeneze. Bto se tiče ovulacije, tj. osloba!anja, za fertilizaciju sposobne, tvz. zrele jajne ćelije, je završnafaza folikulogeneze rasta i razvoja folikula, kao i maturacije oocita.

Raz$oj folikula / #olikulogeneza07olikul je funkcionalna jedinica ovarijuma. 'tvaranje kod nekih vrsta, uključujući i čoveka, započinje za

vreme embrionalnog života. * ranoj fazi razvoja ovarijuma, jedra jajnih ćelija nalaze se zajedno u takozvanimgomilama, bez jasne ćelijske membrane koja ih odvaja.2ocite se nalaze u istoj fazi prve mejotičke deobe ( pro#azi. )ransformacijom gomilica oocita u odvojene oocite,od kojih je svaka okružena ćelijama granuloze, zatim formiranjem bazalne membrane, započinje proces koji senaziva #olikulogeneza. "lavni izvor ćelija granuloze je rete ovarii, sa promenljivim učešćem pokrovnog epitela.*klanjanje rete ovarii pre početak folikulogeneze sprečava formiranje folikula, dok uklanjanje površinskog epitelanema uticaja na proces formiranja folikula. Proces #olikulogeneze po$inje u unutrašnjem delu korteksa ovarijumai širi se ka njegovoj površini. #ezultirajući stvaranjem primordijalnih ili primarnih folikula, koji čine jedan skup izkoga će se regrutovati folikuli u svom rastu i razvoju, tokom fetalnog, prepubertetskog, pubertetskog ireproduktivnog života žene. 2ocite koje nisu okružene ćelijama granuloze, obično degenerišu. Bto se tičeklasifikacije folikula, postoje dve klasifikacije. Cedna, koja ih deli u ; grupe, i druga /u odnosu na veli$inu0, deli ihu 4= klasa.

r$a klasifikacija3• primordijalni ili primarni

• sekundarni ili preantralni• antralni folikul• veliki antralni folikul

-eličina folikula se kreće od =,=F ( >= mm u prečniku najčešće. 5a bi se primarni folikul povećao sa =,=Fmm do ; mm, tokom procesa folikulogeneze, antralnom folikulu potrebno je približno : meseca. 2d ; mm uprečniku do >= mm još dve nedelje, odnosno, da odabrani folikul naraste od ; mm do >F mm, da bi biopripremljen, zreo za ovulaciju. 2vo je bitno za #olikulometriju. Naime, prateći folikul za konkretan ciklus, moguse videti folikuli i za neki naredni ciklus. )ako da nije iznena!ujuće ako se u lutealnoj fazi vidi folikul, jer je onregrutovan za sledeći ciklus.- rimordijalni ili primarni folikul ( sastoji se od male oocite nekoliko pljosnatih ćelija granuloze i bazalnemembrane. 2ni su smešteni u spoljašnjem delu korteksa i predstavljaju pool iz kojih će se regrutovati folikuli.- Sekundarni ' preantralni( folikul ( ulazi u fazu rasta i razvoja. Njegova oocita počinje da raste, a ćelije granulozese povećavaju i umnožavaju formirajući dva ili : sloja oko oocite. )ada se formira zona pelucida ćelije, a ćelijestrome ovarijuma organizuju se u slojeve teke.

- Antralni folikul ( sadrži potpuno razvijenu oocitu, nekoliko slojeva ćelije granuloze, antrum ispunjen tečnošću,spolja ima bazalnu membranu i dobro diferentovane slojeve teke.- )eliki antralni folikul /8ra#ov #olikul0 ( dostiže maksimalni promer u preovulatornom periodu i sposoban je daodgovori na preovulatorni skok gonadotropina.

Druga klasifikacija!mali, ne rastući folikul, promera =,=: ( =,=< mm i preantralni folikul promera =,=< ( =,>.mali antralni folikul promera =,> ( =,; mm=,; ( =,K mm=,=K ( > mmveliki antralni folikul promera > ( F mmF ( 4= mm4= ( 4< mmpreovulatorni folikul 4< ( >= mmpreovulatorni folikul 4< ( >= mm

preovulatorni folikul 4< ( >= mm*olikularni raz$oj u pojedinim periodima +i$ota

*etalni period ( 7olikularni razvoj počinje tokom fetalnog života. Prvi mali folikuli pojavljuju se tokom ;.meseca trudnoće, a oko meseca fetalnog života. 2varijumi novoro!enčeta sadrževeliki broj antralnih folikula. @e!utim, ovi folikuli pokazuju znake degeneracije ili atrezije i iregularnog rasta.)okom kasnog graviditeta fetalni ovarijumi sintetišu testosteron, inhibin i gonadalni glikoprotein, sa selektivnomsupresivnom aktivnošću u odnosu na 7'. +nencefalični fetusi imaju veoma redukovanu hipofizu. 2varijumi takvihfetusa u terminu su mali i sadrže samo nekoliko preantralnih folikula i ni jedan antralni. 2vo ukazuje da sugonadotropini fetalne hipofize uključeni u folikularni razvoj i da osovina hipofiza ( ovarijum, mehanizam povratnesprege, je u funkciji tokom fetalnog života.* pubertetu ( kod primata, folikularni razvoj koji je počeo tokom fetalnog perioda, nastavlja se za vreme

detinjstva. 'vi folikuli koji su počeli da sazrevaju pre pu"erteta, osu!eni su na degeneraciju. 7olikuli supodvrgnuti atreziji u različitim fazama svog razvoja, ali se procenat atretičnih folikula povećava sa napredovanjemfolikularnog rasta. 'matra se da je *7'* bitan za formiranje normalnih, preantralnih folikula, a o'a, 7' i 8 supotrebni za razvoj antralnih folikula.

5


6/212

,enstruacioni ciklus ( kod domaćih životinja, ovce ili krave, veliki antralni folikuli su prisutni u svakomdanu ciklusa, dok kod primata, veliki antralni folikuli klase od < ( A su prisutni samo u toku folikularne faze. 2varazlika je izgleda povezana sa produkcijom, steroida u žutom telu. Naime, kod primata, žuto telo produkujeprogesteron i estradiol, dok kod ovce ili krave luči progesteron, ali ne i estradiol. Povećanje nivoa 7' i 8,omogućava razvoj veliki antralnih folikula tokom lutealne faze u domaćih životinja, dok je kod primata 7'povezan samo tokom rane folikularne faze i u periovulatornom periodu. )okom lutealne faze samo mali brojfolikula je ne atretičan, a najveći od njih su manji od F mm u prečniku. zgleda da su bazalni nivoi gonadotropinatokom lutealne faze, nedovoljni da održe razvoj antralnih folikula do preovulatornog stadijuma.

* primata, dominantan folikul može biti identifikovan za vreme rane, ili sredine folikulularne fazemenstrualnog ciklusa. 2n se regrutuje iz populacije takozvanih zdravih folikula, > ( : mm u prečniku prisutnihtokom lutealne faze. 'redinom folikularne faze, dominantan folikul dostiže promer 4: mm u prečniku i pokazujepovećanje vaskularizacije teke, hipertrofiju ćelija teke i povećanje broja slojeva granuloze.

'ledeći ne atretični folikul ne prelazi < mm u prečniku. Po svoj prilici, dominantan #olikul je izabran odnekoliko malih antralnih folikula zbog njegove prijemčivosti na povećanu koncentraciju 7' u krvi.)okom ove faze, dominantan folikul akumulira visok nivo 7' i estradiola u folikularnoj tečnosti i sam se utvr!ujekao glavni izvor cirkulišućeg estradiola.

9od čoveka, sredinom folikularne faze, znači I. dan ciklusa, najveći takozvani zdrav folikul je većpotvrdio dominaciju. Povećanje sekrecije estradiola prouzrokuje smanjenje sekrecije 7', ali ne i 8. ezizlaganja dovoljnoj koncentraciji 7', ćelije granuloze malih antralnih folikula su nesposobne za aromatizacijuandrostendiona u estradiol, ali zadržavaju sposobnost da ga metabolišu u dihidrotestosteron, koji opet inhibiraaromatizaciju i sintezu estradiola. 9ao posledica ovoga, ovi folikuli gube sposobnost da pomažu njihov sopstvenirast i sledstveno tome podležu procesu atrezije. * isto vreme dominantan folikul razvija izvestan stepenautonomije. Njegov teka sloj je dobro razvijen i karakteriše se povećanim kapacitetom vezivanja za &".

Lelije teke uglavnom produkuju androstendion, ali imaju sposobnost da izluče estradiol.Lelije granuloze dominantnog folikula imaju dobro razvijenu aktivnost aromatizacije, koji im omogućava da održeestrogenom obogaćenu mikrosredinu, uprkos povećanoj proizvodnji tekalnog androgena.

)okom srednje i kasne folikularne faze, ćelije granuloze preovulatronog folikula izgleda da ne zahtevajustimulaciju 7' da bi metabolisale androgene u estrogen, već sposobnost folikula da produkuje estrogene jelimitirana samo koncentracijom aromatizujućeg supstrata koga produkuju ćelije teke.

Na taj način preovulatorni folikul preuzima kontrolu nad sopstvenim razvojem stimulišući sopstveni rast iistovremeno sprečavajući sazrevanje drugih folikula smanjivanjem nivoa cirkulišućeg 7'.

Promene u folikulima na dejstvo hormona

Početak rasta i razvoja folikula očigledno ne zavisi od stimulacije gonadotropina, ali je povezan sa dosada nepoznatim signalom, verovatno poreklom iz ovarijuma. Naime, gubitak gonadotropina hipofizektomijom ilidavanjem antiseruma, ne sprečava razvoj preantralnih folikula, dok sprečava razvoj antralnih. Preantralni i maliantralni folikuli nisu u mogućnosti da sintetišu estradiol. 'inteza estradiola zahteva stalni porast serumskog 8 sasledstvenom diferencijacijom ćelija teke, uključujući stimulaciju sinteze androgena. )eka androgeni se ondakonvertuju u estradiol pomoću enzimskog sistema aromataze u ćelijama granuloze. %stradiol je obavezan zadi#erencijaciju !elija granuloze.

5okazno je da ćelije teke preantralnih i antralnih folikula imaju receptore za 8 i da ćelije granulozevećine folikula, uključujući i male preantralne, imaju receptore za 7'. 'amo kod velikih preovulatronih folikula,ćelije granuloze imaju receptore za 8. Preovulatorni folikuli ne samo da dobijaju više receptora za 8, već susposobni da produkuju više c+@P /ciklični adenozin monofosfat0, kao odgovora na stimulaciju gonadotropinima.

%stradiol i c+@P su ključni regulatori diferencijacije ćelija granuloze, zatim za proces ovulacije i procesluteinizacije. 5ejstvo 8 preko c+@P na ćelije teke i granuloze posredovano je preko c+@P zavisne protein kinaze.Neznatno povećanje 8 i c+@P stimuliše sintezu messenger #N+ za 4I( a hidroksilazu, što vodi ka povećanjusinteze androstendiona, dok znatno povećanje koncentracije 8, smanjuje sintezu messenger #N+ za 4I( ahidroksilazu.

zgleda da niske i visoke koncentracija c+@P utiču na uključivanje i isključivanje ekspresije specifičnihgena u specifičnim periodima tokom folikularnog razvoja. 'matra se da razvoj receptora 8 na ćelijama granulozeima odlu$uju!u ulogu u razvoju folikula. 2ba hormona ( 7' i 8 stimulišu deobu ćelija granuloze, a njihovaaktivnost biva dodatno podstaknuta različitim intracelularnim mehanizmima. %strogen sam ne povećava brojreceptora na ćelijama granuloze za gonadotropine, ali povećana koncentracija estradiola stimuliše efekat 7' narazvoj receptora 7' i 8 na ćelijama granuloze. Pored ostalog 7' povećava i aromatizacionu aktivnost ćelijagranuloze. zgleda da 8 igra važnu ulogu u ranoj fazi razvoja folikula.* zrelih folikula receptori za 8 nisu podjednako raspore!eni me!u ćelijama granuloze. Lelije zida folikula sadrževiše receptora nego one u blizini antruma."ta je najbolje za stimulaciju folikulogeneze# $a li samo F%& ili kombinacija F%& i '&

+trezija+trezijaMesto se koristi, kao izraz, da označi različite procese koji vode nestajanju germinativnih !elija iz

ovarijuma, ne putem ovulacije ve! na neki drugi na$in. 2vo obuhvata degeneraciju germinalnih ćelija prefolikulogeneze, degeneraciju malih ne rastućih folikula i i folikula u različitim fazama razvoja. 'a razlogom semože pretpostaviti da su mehanizmi uključeni u proces atrezije na različitim stadijuma razvoja folikula, različiti.Atrezija antralnih folikula ( 'amo nekoliko folikula koji počnu da rastu i da se razvijaju dostižu ovulaciju. 2dnos

izme!u atretičnih folikula i zdravih folikula je konstantan tokom fertilnog perioda i razlikuje se kod različitih vrsta.9od pacova I=G antralnih folikula je u atreziji, kod miša F=G u zeca ;G klase 4, :FG klase >, 4FGklase :, i >;G klase ;, FAG klase F, IIG klase < i FFG klase I. Postoje sledeće faze atrezije antralnih folikula3

6


7/212

stadijum /rana atrezija0, karakteriše se malim brojem ćelija granuloze sa piknotičkim jedrom /manje od 4=G0obično u blizini antruma folikula, dok se neke ćelije granuloze nalaze još uvek u fazi mitoze i pokazuju redukcijutimidinske inkorporacije.stadijum atrezije karakteriše se mnoštvom piknotičkih ćelija granuloze /4=G ( :=G0 i vrlo malo timidinskeinkorporacije. Nekoliko ćelija je u mitozi, a folikularna šupljina sadrži ostatke ćelija. "ubi se bazalna membrana,odnosno ona gubi svoj integritet, a leukociti infiltrišu slojeve granuloze. 2ocita pokazuje promene sličnemejotičkim. Na tako poodmaklom stepenu atrezije, folikul je osu!en na degeneraciju.stadijum atrezije karakteriše se redukcijom broja ćelija granuloze. Ni jedna od njih nije u mitozi, a folikul je u

kolapsu. )eka sloj je hipertrofisao, a ćelije sadrže kapljice masti.Atrezija $elikih preo$ulatronih folikula in vitro bila je izazvana smanjenim prilivom gonadotropina,hipofizektomijom ili administracijom antitela na gonadotropine. lokadom skoka gonadotropina rezultiralo je upojavi procesa atrezije unutar : ( ; dana, a primena hipofezektomije za ;A sati. znena!ujuća je ukupnasteroidogenetska aktivnost atretičnih folikula, ona je čak veća nego kod zdravih ne stimulisanih folikula. 5okzdravi preovulatorni folikuli produkuju estrogen u toku gonadotropne stimulacije, dotle je progesteron glavnisteroid atretičnih folikula.@ehanizam ili mehanizmi kojima se započinje proces atrezije antralnih folikula nisu za sada poznati.Predloženo je nekoliko mehanizama3degeneracija elija teke i redukcija kapilarne mreže, što dovodi do redukcije ranljivih materija ćelijamagranuloze.supstance iz ostalih folikula u razvoju i iz atretičnih folikulauticaj steroidnih i proteo hormona, zatim njihovim uticajem podre!enih parakrinih hormona ( inhibina i aktivina.

Produkcija inhibina u ćelijama granuloze stimulisana je gonadotropinima in vitro. Na taj način, uticajgonadotropina na folikularni razvoj i atreziju može biti posredovan preko parakrinog dejstva inhibina, aktivina inajverovatnije drugih lokalno sintetisanih faktora rasta.

Folikularna tenost7olikularna tečnost se akumulira izme!u ćelija granuloze folikula u rastu. Njen izgled i formiranje

antruma su značajni pokazatelji u folikularnom razvoju. 7olikularna tečnost je posledica transudacije plazme ifolikularne sekrecije.

Pošto krvni sudovi ne penetriraju bazalnu membranu folikularna tečnost stvara neposredni milje ćelijamagranuloze i jajnoj ćeliji. 2tuda sastav folikularne tečnosti utiče na folikulularnu steroidogenezu, maturaciju/sazrevanje oocita0, ovulaciju i transformaciju do žutog tela.

)izi$ko 6 hemijske 6 karakteristike #olikularne te$nosti7olikularna tečnost je slabo viskozna, boje slame, ph je nešto niži od ph seruma i plazme i uglavnom je

kontrolisan parcijalnim pritiskom ovularnog &2>. Njena osmolalnost je slična, ili malo niža od iste u plazmi, avisok sadržaj koloidnih supstanci može proizvesti koloidno ( osmotski pritisak >4,F cm vodenog stuba.

%oncentracija Na, @g, ?n, &u, &l, i neorganskih fosfatnih jona su slične onima u serumu, dok jekoncentracija 9 u folikularnoj tečnosti veća nego u serumu. )o može biti posledica oštećenja folikula u tokuuzimanja folikularne tečnosti.

roteini. ( 9oncentracija proteina je slična ili malo niža od iste u plazmi. Proteini folikularne tečnosti suprodukti bilo folikularnih ćelija ili transudat plazme. Najveći broj proteina u serumu je bilo identifikovano ufolikularnoj tečnosti, ali sa koncentracijama koje se razlikuju od onih u plazmi. zgleda da je veličina molekulajedan od determinišućih faktora u akumulaciji istih u folikularnoj tečnosti. )ako je konstatovano da sukoncentracije serumskih proteina u folikularnoj tečnosti obrnuto proporcionalne njihovom molekulskim težinama.2vaj nalaz sugeriše da folikulularna membrana funkcioniše kao molekularni filter. 2čigledno je da u atretičnih icističnih folikula ova funkcija filtracije je narušena. 2ni zato sadrže veće koncentracije proteina velike molekulsketežine. @e!utim, neki od ovih proteina može da vodi poreklo od degenerisanih ćelija folikula i leukocita. *takozvanih zdravih folikula, koncentracija proteina velike molekulske težine, se povećava sa razvojem folikula.

/nzimi. ( @nogi enzimi su identifikovani u folikularnoj tečnosti. Neki od njih, kao što su kolagenaze,plazminogen, njegovi aktivatori, proteaze i njihovi inhibitori, bi mogli biti uključeni u proces rupture folikula.

roteoglikani. ( sastoje se od proteina u kojima su glikozaminoglikani /"+"0 kovalentno vezani, činećijedan kompleks. "+" sadrže : saharidne jedinice od kojih svaka sadrži derivate aminoheksoze, obično d (glukozamina ili d ( galaktozamina. Najmanje jedan od dva šećera sadrži karboksilnu ili sulfatnu grupu, koje čine"+" veoma potentnim polianjonima. -ezujući katjone i vodu, "+" utiču na elastičnost, formiraju rastvore visokeelastičnosti i viskoznosti i stabilizuju eHtracelularni matriks. Proteoglikani u folikularnoj tečnosti imaju molekulskumasu izme!u I,F H 4=PFP ( >,F H 4=P


8/212

Prolaktin ( je uvek bio detektovan u folikularnoj tečnosti i njegovi nivoi su bili promenljivi. 9oncentracijaprolaktina bila je najveća kod malih folikula, a opadala je sa razvojem folikula.

Stereoidi. ( 'tereoidogenetska aktivnost antralnih folikula tj. uočljivo visoke koncentracije nekih steroidau folikularnoj tečnosti dostiže nivo, koji je ;=.=== ( 4==.=== puta veći nego u plazmi. 7olikuli sadrže progestine,androgene i estrogene. 9oncentracija steroida u folikulu i uglavnom odnos folikularnih androgena i estrogena jevažan indikator folikularne aktivnosti i odslikava dostignut stepen njegove zrelosti. 9od žena trećina antralnihfolikula sadrže više androgena nego estrogena i samo nekoliko koji imaju veću koncentraciju estrogena negoandrogena, nastavljaju u pravcu maturacije.

Drugi hormoni i faktori rasta* poslednjih nekoliko godina koncept endokrine regulacije obuhvata parakrine, autokrine i interkrine

hormone. )akva lokalna regulacija igra značajnu ulogu, mada još uvek nedovoljno razjašnjena u funkcijiovarijuma. 7olikularna tečnost je bogata mnoštvom takvih hormona ili faktora. Neki od njih su poznati iz drugihtkiva, a neki funkcionišu isto kao i klasični hormoni.

nhibin i aktivin su izolovani iz folikularne tečnosti. nhibin sa 7' supresivnom aktivnošću i aktivin sa 7'stimulativnom aktivnošću. Coš jedan polipeptid, iako strukturno povezan transformišućim faktorom rasta bfamilijom ( polistatin sa 7' stimulativnom ili supresivnom aktivnošću, izolovan je iz folikularne tečnosti.Polistatin ima sposobnost da se veže za inhibin ili aktivin i njegova aktivnost je povezana sa vezivanjem za inhibinili aktivin. ?atim, transformišući faktor rasta b se produkuje u intersticijalnim ćelijama teke ovarijuma i onmodifikuje aktivnost 7' i drugih hormona na ćelijama granuloze i inhibiše androgenu aktivnost intersticijalnihćelija teke.%pidermalni faktor rasta ( indukuje proliferaciju ćelija kože i on je na!en u folikularnoj tečnosti.)umorski faktor rasta a ( izaziva slične promene. 'matra se da ovi faktori mogu igrati važnu ulogu u regulaciji

ovarijalne funkcije.nsulinu slični faktori rasta ( su na!eni u folikularnoj tečnosti. Podeljeni su u > grupe3 bazni / isulin light grotfactor 4 ( identični sa somatomedinom &0 i neutralni /isulin light grot factor >0. *opšte govoreći, izgleda da ovajprvi povećava dejstvo gonadotropina na folikularni razvoj, verovatno preko koordinacije operacije dvoćelijskeaktivnosti ćelija teke i ćelija granuloze i tako prouzrokuje selekciju folikula.7ibroblastni faktor rasta ( /> tipa3 bazni i kiseli0. @ogu imati značajnu ulogu u regulaciji ovarijalne aktivnosti.

1elije folikulaPostoje : tipa ćelija3 ćelije granuloze, ćelije teke i oocit.

0ranuloza elije ( tokom razvoja folikula ćelije granuloze proliferišu i diferenciraju se. "lavnakarakteristika ćelijske diferencijacije je formiranje receptora koji omogućavaju ćelijama granuloze da odgovorena odre!ene stimuluse sekretornih steroidnih hormona i drugih faktora. 5iferencijacija ćelije granuloze dešava seu stadijumima koji odre!uju razvoj folikula. Pod kontrolom je autokrinih, parakrinih i endokrinih mehanizama.

Lelije granuloze primarnih i sekundarnih folikula imaju oko 4.F== 7' receptora po ćeliji. )okom

diferencijacije ćelije granuloze, stiču i specifične receptore i za 8, steroidne hormone i faktore rasta. )retmanćelija granuloze in vitro sa 7' indukuje formiranje receptora sa 8, stimuliše mitozu i indukuje stvaranje enzimapotrebnih za sintezu estrogena. %fekti 7' mogu biti modifikovani različitim hormonima i faktorima rasta. 7aktorirasta mogu imati potentan mitogeni učinak, koji može da izazove proliferaciju ćelija granuloze u "rafovomfolikulu. 9ada ćelije granuloze steknu 8 receptore i nalaze se u dominantnom folikulu, one pripreme dominantanfolikul sposobnošću da odgovori na 8 skok, koji onda indukuje maturaciju /sazrevanje0 jajne ćelije, rupturufolikula i osloba!anje maturisane jajne ćelije. Lelije granuloze imaju dobro razvijen granulirani endoplazmatskiretikulum, veliko jedro, "olgi aparat, mitohondrije i dr. 2ne izlučuju fosfolipide, progesteron, prostaglandine,inhibin, "+", c+@P, kalmodulin, plazminogen aktivatore, inhibitor oocita u stadijumi diktiotena, polistatin,estrogene i dr.

)unkcija ćelija granuloze velikih antralnih folikula je specifična, zavisno od mesta gde se nalaze unutarfolikula. Postoje jasne razlike izme!u ćelija koje se nalaze uz bazalnu membranu, zatim oko antruma ili onih koječine cumulus, u lokalizaciji za steroidne hormone, drugih enzima i ostale metaboličke aktivnosti. Lelije granuloze,teke i cumulusa povezane su me!ućelijskim spojevima preko koji se prenose molekularne poruke.

2eka intersticijalne elije ( lokalizovane su teka interni tercijarnih i "rafovog folikula. 2ne imaju oko>=.=== specifičnih receptora za 8 po ćeliji. 2ne su mesto sinteze androgena u folikulu. @ogu produkovatiprostagladin %>. Postoji mogućnost da se Pg%> sekretuje kao autokrina kontrola diferencijacije i funkcije tekaintersticijalnih ćelija. 5iferencijcija teka intersticijalnih ćelija može biti modifikovana hormonima, faktorimarasta, uključujući insulin, kateholamine, prolaktin i "n#. * vreme formiranja antruma, teka folikula se većsastoji od dva dobro razvijena sloja. Potpuni razvoj dostiže neposredno pred ovulaciju. 'adrže organele kao ćelijegranuloze. )eka interna po bogatstvu krvnih sudova i po ultrastrukturnoj gra!i odgovara endokrinoj žlezdi.)eka eksterna ( predstavlja gusto vezivni omotač i oko nje su na!ene glatke mišićne ćelije.

3ocita ( nešto pre .===.===i ;.===.=== oocita. )ako reproduktivnog života samo :== ( ;== oocita ovulira. 2ko jajne ćelije se formira zona

pelucida& * stadijumu diktiotena profaze mejotske deobe, oocite ostaju sve do polne zrelosti kada se procesmejoze nastavlja i formiraju se zrele polne ćelije. * žena ovaj stadijum traje 4= ( F= godina, što opravdava

8


9/212

odre!ene anomalije u kasnijim godinama života. * toku rasta folikula, primarna oocita sazreva, nastavlja samaturacijom zahvaljujući interreakciji ćelija granuloze, oocite i supstancom nazvanom inhibitorm maturacijeoocita tvz. 2@ faktor, do sledstvenog skoka 8 i 7'.

*nutar :< sati od početka skoka gonadotropina, oocita kompletira 4 mejotsku deobu i izbacuje prvopolarno telo. Posle mejotske deobe nastupa ovulacija, folikul prska, sekundarna oocita koja tada nastaje,opkoljena je ćelijama corone radiate i prelazi u jajovod. 9ada sekundarna oocita sa prvim polarnim telom pre!eu jajovod nastupa mejotska deoba. 'ekundarna oocita se zaustavlja u stadijumu metafaze mejotske deobe.2plo!enje jajne ćelije nastaje samo kada se ista nalazi u metafazi mejotske deobe. *koliko se ne nalazi u ovom

stadijumu, do fertilizacije neće doći, odnosno ako do!e do fertilizacije spermatozoida, jedro spermatozoida neuspeva da se transformiše u muški pronukleus. Postoji $ie faktora koji su uklju6eni u regulaciju sazre$anjaoocita. )o su ćelije granuloze putem sekrecije inhibitora maturacije oocita, c+@P, uloga cumulus ( oocitnekomunikacije, kao i maturacija ćelija cumulus ophorus ( a. rojna istraživanja su pokazala da održavanje bazalnognivoa c+@P je glavni inhibitor mejoze, dok je skok 8 značajan za indukciju maturacione aktivnosti.

*loga cumulus oocitne komunikacije ( 9od nezrelih oocita ćelije kumulusa su čvrsto spojene sa zonompelucidom, dok ćelije cumulusa koje okružuju zrele oocite su rastresito raspore!ene. Conska veza i transfermolekula je maksimalan pre jonotropne stimulacije i postepeno opada posle toga. 2vaj nalaz ukazuje da jeosloba!anje oocita, folikularne supresije mejoze, posledica prekida cumulus ( oocitne komunikacije. *ticaj 8 naponovo nastavljanje procesa mejoze može biti sekundaran. rzina prenosa inhibicionog signala može bitimodifikovana na nekoliko mesta. )o su3

• oocita ( cumulus• cumulus ( cumulus• cumulus ( zid granuloze

• granuloza ( granuloza,aturacija cumulusa ophorusa. ( Lelije kumulusa podležu karakterističnim promenama tokom preovulatornogskoka gonadotropina. 2vo uključuje morfološke promene kao što su disperzija ćelija, transformaciju zonepelucide, što rezultuje u prekidu oocit ( cumulusne komunikacije.

iohemijske promene uključuju sintezu mukopolisaharida i specifične hijaluronske kiseline, povećanuprodukciju laktata i progestina i redukciju potrošnje kiseonika. 'inteza hijaluronske kiseline u ćelijama cumulusastimulisana je oocitnim faktorima.

Ruptura folikula - o$ulacija2buhvata strukturne, biohemijske, biofizičke i vaskularne promene u zidu folikula.

Strukturne promene. 6 ?reo preovulatorni folikul lokalizovan je ispod površine ovarijuma, a samo jednimmanjim delom prominira iznad ove površine. Na njegovom vrhu razlikujemo sledeće slojeve3 pokrovni epitel (kolageno vezivno tkivo koje se sastoji od tunica albuginea i spoljašnjeg sloja teke, što najviše doprinosirastegljivosti zidaunutrašnji sloj teke koji je dobro vaskularizovan i koji sadrži različite fibrocite veoma aktivne u procesu

steroidogeneze. Lelije granuloze koje su odvojene od ćelija teke bazalnom membranom i okružuju folikularnušupljinu ispunjenu tečnošću. Najzna$ajnije strukturne promene koje vode ka ovulaciji, su promene vezivnog tkivatunike al'uginee i teke eksterne. 9ako se ovulacija približava dolazi do rastvaranja ekstracelularnog matriksa irazlaganja kolagena teke. 2ve promene u vezivnom tkivu praćene su povećanom propustljivošću krvnih sudova, štorezultira prolaskom eritrocita i edemom folikularnog zida.

;io#izi$ko 6 mehani$ke promene. ( ?a povećanje intrafolikularnog pritiska dugo se vremenapretpostavljalo da je uzrok rupture folikula i ekspulzije oocit ( cumulus kompleksa. @e!utim, direktna merenjaintrafolikularnog pritiska nisu pokazala nikakvo značajno povećanje u folikulima koji se približavaju ovulaciji /invitro0. Potvr!eno je da povećanje folikularnog volumena, 8 indukovanog povećanja protoka krvi kroz folikul ismanjenje vaskularnog otpora vodilo je ka hiperemiji. #uptura folikula dešava se pri konstantnom pritisku, aprethodi mu značajno povećanje volumena folikula. 9ako se ovulacija približava, povećava se rastegljivostfolikularnog zida i smanjuje njegova čvrstina.

-askularne promene. 6 * ranijim radovima opisane su promene u ovarijalnoj i folikularnoj mikocirkulacijiu periovulatornom periodu. * početku povećanje protoka, a zatim smanjenje. @oguće je da su prostaglandini

uključeni u ove promene folikularne mikrocirkulacije. 0rom'ocitni aktiviraju!i #aktor /2A*0, je potentan bioaktivnifosfolipid. Pored toga što izaziva agregaciju i degranulaciju trombocita, indukuje marginalizaciju i aktivacijuneutrofila. 5okazano je preovulatorno intraovarijalno i intrafolikularno povećanje )+7 ( a, aplikacijom h&" ( a. *eksperimentu, administracija antagonista )+7 ( a, rezultiralo je inhibiciom rupture folikula zavisno od doze.nhibicija je bila sprečena istovremenom administracijom )+7 ( a i h&" ( a. Precizan mehanizam kako je )+7uključen u proces ovulacije ostaje da se utvrdi. ?id folikula se istanji, zatim postojanje perifolikularnih ćelijasličnih mišićnim, koje sadrže mioidne proteine, sugeriše da kontrakcija ovih ćelija ima ulogu u rupturi folikula iekspulziji oocita.

@etaboličke i biohemijske promene ( mikroskopskim ispitivanjem folikulularnog zida u vreme ovulacijeutvr!eno je da dolazi do razlaganja ekstracelularnog matriksa i kolagenih vlaka tunike albuginee. ?a ove promenesu odgovorna dva proteolitička enzimska sistema ( 4ntersticijalna kolagenaza i lazmin akti$irajui sistem.Kolagenazu ( aktiviraju aktivatori kolagenaze i razlaže kolagena vlakna teke. %ktivator plazminogena& 6 Na osnovunalaza da periovulatorno povećanje aktivatora plazminogena, kao i sposobnost plazmina da smanjuje napetost"rafovog folikula, sugerisalo je da aktivatori plazminogena mogu biti uključeni u proces ovulacije. 'ugerisano je daplazmin, produkt aktivnosti plazminogen aktivatora na plazminogen, aktivira latentnu kolagenazu i samim timzapočinje proteolitički proces, koji kulminira prskanjem folikula. +n vitro studije su pokazale da ćelije granulozedoprinose A=G ( K=G ukupne aktivnosti plazminogen aktivatora. -ećina ćelija granuloze izluči plazminogenaktivator u kulturi tkiva, dok intaktni folikuli i teka tkiva zadržavaju plazminogen aktivator u tkivu. 2vaj nalaz

9


10/212

ukazuje da teka tkivo služi kao specifična barijera koja sprečava sekreciju plazminogen aktivatora uekstracelularni prostor i samim tim omogućava lokalnu aktivnost plazminogen aktivatora unutar folikularnog zida.

dentifikovana su dva različita molekula plazminogen aktivatora. )ip urokinaza i tkivni tip. 2vi enzimi suprodukti različitih gena. Posle gonadotropne stimulacije značajno je povećan tkivni plazminogen aktivator ućelijama granuloze. Na!en je sinergizam ovarijalnih steroida i 8 u stimulaciji folikularne sekrecije plazminogenaktivatora. @e!utim, dodavanje inhibitora procesa aromatizacije, inhibira 8 stimulisanu aktivnost plazminogenaktivatora. 2va inhibicija bila je uspostavljena pomoću progesterona, testosterona i estradiola.

Prostaglandini& 6 Posle gonadotropne stimulacije povećana je sinteza prostaglandina u folikulu.

+dministracija inhibitora ciklooksigenaze suprimovala je ovulaciju, koja je trebala da sledi kao odgovor na h&".'matra se da prostaglandini imaju ključnu ulogu u rupturi folikula.%teroidi& ( *tvr!eno je da progesteron uzrokuje rastegljivost folikula. 2vaj efekat 8 na zid folikula je

mogao biti oponašan preko c+@P, a sprečen inhibitorima b ( hidroksi ( steroid dehidrogenaze, a inhibicija bi bilaotklonjena davanjem progesterona. +plikacija blokatora puta sinteze progesterona sprečila je rupturu folikula.2vulacija. ( 2ocita se osloba!a iz zrelog, maturisanog "rafovog folikula :> ( :; sata posle početka preovulatornogskoka 8. * normalnom ovulatornom ciklusu srednji interval izme!u pika estradiola i pika 8 je >; sata. 2vulacijase dešava oko K sati kasnije, odnosno oko :: sata. 9ada je postignut pik 8, nivo estradiola se smanjuje, ali nivoprogesterona polako kontinuirano raste. * -7 postupcima upotrebom protokola h@" ( h&", ovulacija se dešavaunutar :< sati od aplikacije h&" ( a, a posle :; sata nakon primene protokola 9lomifen ( h&".

7utealna faza - 8utealna faza ili postovulatorna faza počinje sa ekspulzijom jajne ćelije. 8uteiniziranećelije granuloze, ćelije teke interne i eksterne, zajedno čine corpus luteum, koje sekrecijom progesterona, poredostalog priprema endometrijum da prihvati fertilisanu jajnu ćeliju. Progesteron se sekretuje i dostiže pik < ( Adana posle 8 skoka. Paralelno, ali manje povećava se nivo 4I ( hidroksi progesterona, estrona i estradiola. +kooocita nije fertilisana, smanjuje se nivo progesterona do menstruacije, a corpus luteum degeneriše u procesu kojise naziva luteoliza i na kraju može biti identifikovan kao fibrozna struktura ili corpus albicans.9ontrola sekrecije steroida iz corpus luteuma je ne kompletno razjašnjena. Najvažniji luteotropni hormon je 8.

%gzogena aplikacija 8 ili h&" ( a može produžiti funkciju žutog tela i sekreciju progesterona za >nedelje. Progesteron se sekretuje u pulzatilnom obliku.*loga drugih luteotropnih faktora nije jasna. Nije utvr!eno da li prolaktin ima luteotropni efekat. Pg%> stimulišesekreciju progesterona i c+@P in vitro. nhibin, oksitocin i relaksin koji se sekretuje u corpus luteumu i koji mogumenjati njegovu funkciju ne predstavljaju se kao važni faktori u održavanju corpus luteuma. @ada luteolizapočinje K. ( 44. dana posle ovulacije, u odsustvu fertilisane jajne ćelije, malo se zna o procesu luteolize corpusluteuma. Pg7>a pokazuje luteolitički efekat u žena. 2ksitocin i vazopresin mogu imati luteolitički efekat na corpusluteum. Najzad 8 ima sposobnost da indukuje don regulaciju njegovih receptora, smanjenje broja 8 receptorase dešava prema kraju lutealne faze, što može biti značajno za proces luteolize.

De6ija i adolescentna ginekologija5ečija i adolescentna ginekologija izdvajaju se u posebnu kategoriju zbog brojnosti i specifičnosti (

emocionalnih, moralnih, zdravstvenih, socijalni, a i tradicionalnih.5oba novoro!enčeta ( 2rganizam novoro!ene devojčice je preplavljen hormonima majke. Bto se tiče genitalnihorgana, cerviH je u odnosu na korpus dva puta veći i ima bačvast izgled. %pitel vagine je višeslojan, sekrecijapostoji, čak nekada i iz mlečnih žlezda. Ph vagine je kiseo ( ;,F. 2rganizam novoro!enčeta je pod dejstvomsteroida majke.5oba ranog detinjstva ( je doba do 4=. godina života je tvz. mirno doba, u kome nema nekih velikih oscilacija inema dramatičnih promena, niti nekog naglog razvoja. 2dlikuje se jednom laganom, neuskla!enomneusaglašenom, nekoordinisanom endokrinom sekrecijom steroida, hipofizarnih hormona. "enitalni organi semenjaju tako što cerviks postaje nešto manji u odnosu na korpus, znači sada ima svoje hormone, ali u malojkoličini. %pitel vagine je istanjen, ph je alkalan. * ovom dobu zato su devojčice sklone nespecifičniminfalmatornim promenama spoljnih genitalnih organa. 5ečija ginekologija je doba detinjstva do 4=. godine.+dolescentno doba ( Posle 4=. godine nastupa adolescentno do"a. 2vo doba traje od 89. - :9. godine, kada sedefinitivno završavaju svi procesi rasta i razvoja. 9ada se ličnost uobličava ne samo fiziološki i fizički već iemotivno i socijalno ( kada se dostiže obrazac jedne formirane ličnosti i jednog formiranog identiteta. ?bog toga

ovo doba traje do potpune polne zrelosti koje je po našem zakonu do 4A, odnosno >= godina života. 2d čega zavisiintenzitet ovih promena brzina telesnog razvoja$ ?avisi od genetske strukture ličnosti, od funkcije endokrinihžlezda, zavisi od ishrane, opštih oboljenja, socio ( ekonomskih uslova, klimatskih faktora, psihičkih, itd. 'vakaetapa ima svoje karakteristike i odlike. +dolesecencija je prelazni period iz doba detinjstva u doba polne zrelosti.

Psiholozi smatraju da fizički razvoj nije usaglašen sa psihičkim razvojem ličnosti, odnosno da je telesnosazrevanje brže od emocionalnog sazrevanja. 2tuda probu!eni polni nagon u ovom periodu dovodi dointeresovanja za suprotni pol. &entralni momenat u adolescentnom dobu je pojava menarhe. 5oba pre menarhenaziva se premenarhalno doba, a iza postmenarahalno ili tvz. ginekološko doba.

Menarha ( nastupa različito od zemlje i krajeva. )o je individualna stvar, zavisi od telesne konstitucije,uhranjenosti, opštih bolesti itd. 9od nas je obično oko 4>. godine. * taliji 4>,F '+5 4>,I u 9olumbiji 4:,I, ujednom plemenu u +frici sa 4A,< godina. ?nači da postoje velike razlike. 2vo premenarhalno doba nazivamo još i

pu'ertetom, odnosno prelaznim periodom iz detinjstva u adolescenciju, odnosno polnu zrelost. Pubertet - je razdoblje polnog i fizičkog sazrevanja, koje počinje sa bu!enjem sekundarnih seksualnih

polnih osobina, zato što mu prethodi bu!enje jajnika, odnosno hipofize, znači stvaranjem steroida za koje sunajprijemčivija target tkiva, gde se ispoljavaju sekundarne seksualne osobine. Prema tome, počinje bu!enjemsekundarnih seksualnih osobina, a završava se sazrevanjem jajne ćelija. 2dnosno, ovulacijom, odnosno menarhom.Promene se ispoljavaju na dojkama, spoljašnjim i unutrašnjim genitalnom organima, ali i celokupne promene (endokrine, nervne, somatske / kosti i mišići0, unutrašnji organi.

10


11/212

Početak ovih promena je kod devojčica od K. godine a, brzina i redosled ovih promena su individualnorazličite. ?ato i pubertet ne traje podjednako dugo kod svih niti podjednako intenzivno, ali početak ne možestriktno da se veže za K, odnosno 4= godina.

Početak puberteta se vezuje za sazrevanje hipotalamusa, odnosno za sekreciju rilizing hormona. Promeneu smislu sazrevanja hipotalamusa nisu nagle već postepene, zato što su uslovljene postepenim sazrevanjemodre!enih nervnih struktura. &N' i to neuroni u limbičkom sistemu, hipokamus i nc. amigdale, sekrecijomdopamina, deluju na a adrinergičke receptore hipotalamusa. 'uština jeste prenošenje informacija doneurosekretornih ćelija hipotalamusa iz spomenutih delova &N', odnosno aktivacija i izlučivanje rilizing hormona.

ipotalamus je centar u pokretanju svih ovih zbivanja. z hipotalamusa neurosekretornim putem dolazi dohipofize, izlučivanja gonadotropina, a dalje preko gonadotropina izlučivanje seksualnih steroida i odgovarajućihefekata. Prema tome, mehanizam koji sudeluje u kontroli otpočinjanja puberteta je hipotalamo ( hipofizarni (gonadni negativni povratni sistem, koji postaje operabilan. * ranom detinjstvu sve je imalo nekakvu funkciju isekreciju, ali nije bilo koordinacije. 'ada se uspostavlja negativni povratni sistem, odnosno koordinacija izme!uhipotalamusa ( hipofize i gonada u oba pravca. Prisustvo negativne povratne sprege u kontroli 7' i 8 dovodi dopromene praga osetljivosti i otpočinjanja pubertet. ?nači, sazrevanje i aktivacija pozitivnog povratnog sistema,epizodične sekrecije gonadotropina /sekrecija 7' i 8 može biti toni$na, cikli$na i pulzatilna/ uz sekrecijusteroida i uz oživljavanje i ostvarivanje povratnog mehanizma.

* pubetetu je velikoj meri ovaj endokrini razvoj u vezi sa somatskim razvojem. 9od dece nastajepovećanje telesnih dimenzija, intenzivan rast kod muškaraca /pod dejstvom somatotropnog hormona0, a koddevojčica sporiji rast /više pod uticajem insulina0. Nastaje intenzivan rast, naročito dugih kostiju, sporije rasturamena, najsporije obim glave. ?nači, somatske, skeletne i muskularne promene, pa se uobličava konstitucija,figura, s tim što kod devojčica postoje naslage masnog tkiva na predilekcionim mestima. Nastaju promene telesnihdimenzija, promene oblika i strukture tela uz psihičke promene /devojčice lako zaplaču, beže iz škole, razdražljivesu0. 9od dečaka je veći porast mišićne mase nego kod devojčica i brži je rast u visinu i duže traje /do >4 ( >>godine0. #ast unutrašnjih organa, a kod devojčica rast dojki /; stepena0 i kosmatost, sa promenom glasa koddečaka. @enarha je srazmerno kasni doga!aj u pubetetu. 5oga!aj koji prethodi uspostavljanju cikličnog ritma/gonade ( hipofiza ( hipotalamus0. @enarha je kasni doga!aj kojim se završava premenarhalno doba ili dobarazvoja, odnosno puberteta. 2na je obično oko 4>. ( 4:. godine do 4;. +ko nastupa kasnije ( kasni nastup menarhe,vrlo je važno da li postoje sekundarne seksualne osobine. +ko majka dovede devojčicu koja sa 4I godina nemamenstruaciju, pogleda se da li je lepo razvijena i da li postoji kosmatost. )o nije zabrinjavajuće, koliko je akonema sekundarne seksualne odlike.5oba nakon menarhe odlikuje se velikom labilnošću, znači neučvršćenim sistemom hipotalamus ( hipofiza ( gonadei zato to postmenarhalno do'a ili ginekološko do'a traje < 6 9 godine. 'amo 4FG ( >=G devojčica ima odmahuredan ciklus, dok sve ostale podležu velikoj labilnosti ciklusa i zato se ovo doba naziva ginekološkim dobom i teknakon njega dolazi polno sazrevanje ili nubilitet&

Pubertas praeco* ( Pubertet ako dolazi znatno ranije nego što je rečeno onda je to rani pubertetpubertas praecoH. 2n može biti pravi ili pseudo. 9aže se da pubertet počinje K ( 4= godina, što nije stroga šemajer zavisi od mnogih faktora, ali ako se pojavi u A. K. ili I. "odini, to je onda pubertas praecoH.Pravi ( je hipotalamični zbog raznih oboljenja ili tumora &N', odnosno ranog uključivanja hipotalamusa.Pseudo ( je češći kod tumora jajnika, naročito onih sa endokrinom sekrecijom ( granulosa cell, teka tumori,;renorov tumor i tumori nad'u'rega. * svim ovim slučajevima funkcija hipofize i hipotalamusa je normalna.Problem nije u dijagnozi pubertas praecoH ( a da li je pravi ili lažni, već je problem u odgoju i vaspitanju imedicinskom tretmanu te osobe. )o je više problem emotivni i psihološki, nego problem medicinskog tretmana/npr. devojčica od A godina dobija menstruaciju i ostaje trudna0.

u"ertas tarda ( je pozni pubertet, ako do 4;. godine nema znakova sekundarnih seksualnihkarakteristika, a do 4I. godine nema ni menarhe. @ože biti ovarijalni ili hipotalamično ( hipofizarni i periferni (nedostatak parenhima jajnika. @noga oboljenja koja se pojavljuju u ovom period postaju hronična i ostaju trajna.)o se naročito odnosi na hormonske poremećaje koji se rano ne otkriju i leče, P&2 sindrom, anomalije itd.

Naje+ća oboljenja u deijem i adolescentnom perioduNajčešća oboljenja u dečijem i adolescentnom periodu su nespecifična inflamatorna oboljenja spoljnih

genitalija najčešće vulvovaginitis koji se po kliničkoj slici ne razlikuje od onih u odraslih, osim po uzročnicima/ovde nema seksualno transmisionih bolesti0 već nespecifična polimikrobna bakterijska flora. 2va oboljenja setretiraju kao i oboljenja odraslih, više, naravno, lokalno. @nogo re!a su oboljenja unutrašnjih genitalnih organa.

Anomalije ( se često otkrivaju u ovom periodu. Na primer, primarna amenoreja, kad treba misliti nahematocolpos, hJmen inperforatus, agenesia vagine ili agenezija unutrašnjih organa ( )urnerov sindrom npr.sindrom testikularne feminizacije. 8ečenje je uglavnom korektivno i sprovodi se kada ta ličnost dostigne emotivnui psihičku zrelost.+nterseksualnost ( prava i pseudo.Prava je kada ta osoba ima i ovarijume i testise, a sekundarneodlike jednog ili drugog pola. Pseudomaskulini herma#roditizam je kada je osoba O1, znači gonadno i genetskimuška, a sekundarne sekundarne seksualne karakteristike ima ženske. Pseudo#eminini herma#roditizam je osobagonadno ženska, a sekundarne seksualne odlike i polne organe muške, što je posledica nekada hormonanadbubrega, a nekada ne adekvatne ovarijalne sekrecije.

;ormonski poremeaji ( u smislu oligo, hipo, polimenoreje, hipermenoreja juvenilis, dismenoreja itd.?bog ne učvršćenosti sistema hipotalamus ( hipofiza ( ovarijumi česti su poremećaji ciklusa, bilo na psihičkemomenta /stresove0, gubitak fizičke kondicije /mršavljenje, dijete0 ili preterana gojaznost zbog vezivanjaestrogena odnosno androgena u potkožnom tkivu. )reba reći da se P&2 sindrom koji je sve više genetsko oboljenje,još u pubertetu odlikuje još u pubertetu velikom gojaznošću, obično oligohipomenorejom. ronične iscrpljujućebolesti /anemije, )& itd0 uzrokuju hormonske poremećaje.zostanak nastupa menarhe kod kojih se razvio pubertet i razvile sekundarne seksualne odlike i kod drugihdevojčica gde se nije razvio pubertet i nisu se razvile sekundarne seksualne odlike, može biti uzrokovan

11


12/212

anomalijama, ginatrezijama, hJmen inperforatus, mehaničke prepreke u vagini i uterusu, aplazija matericehermafroditizam, oštećenje materice i endometrijuma /)&0, oboljenja hipofize i jajnika i oboljenja drugihendokrinih žlezda /štitna žlezda, dijabetes i nadbubreg0. Cuvenilna metroragija ( se razvija u prvimmenstruacijama i posledica je funkcionalnih promena ( nedovoljne aktivnosti i nedovoljno usaglašene funkcijeizme!u jajnika i hipofize, pa postoji defekt u pretvaranju proliferativne faze u sekrecionu fazu endometrijuma/relativna hiperestrogenemija0. Cuvenilna metroragija može da bude u okviru regularne menoragije, kaomenoragija ili acikličnih krvarenja, obično kod mršavih, konstitucionalno bledih, emotivno osetljivih devojčica inajčešće je funkcionalne etiologije /ne pretvaranje proliferativnog u sekretorni endometrijum0, ali se uvek

diferencijalno dijagnostički moraju uzeti faktori koagulacije. 8eči se uvek bolnički, mirovanjem, sa svim kliničkimispitivanje, odre!ivanjem trombocita, vremena krvarenja i koagulacije.Pronalaskom oralnih gestagena se dobilo u terapiji i ako devojčica mnogo ne krvari, uvek se počinje sa

gestagenima ili progesteronom. +ko je krvarenje dugotrajno, ide se sa estrogenima />( : dana najmanje0, a posle>; h sa gestagenima. Ne pravi se veliki razmak izme!u estrogena i gestagena, da ne bi došlo do naglog probojnogkrvarenja. Strano telo u vagini ( ne često.

2umori ( benigni tumori na vulvi me!ici i kondilomi. enigni tumori mogu biti i u vagini. Na vulvi fibromi,od malignih mogu biti melanomi. #etko karcinomi vulve i vagine. Na uterusu retko miomi, adenokarcinomi veomaretko, sarkomi. Mešći su 'enigni tumori jajnika ( razne ciste /torzija ciste diferencijalno dijagnostički ako je desnosa appendicitisom0. 9ao i disgerminomi, adenocarcinom ( i, teratomi ovrarijuma kao češća maligna o'oljenjaovarijuma, onda sekretorni tumori, koji su razlog pojave pubetas praecoH ( a /arenoblastomi, teka tumori itd.0.

9od ovih devojčica nije problem u dijagnostici, malignog ili benignog tumora, već u pristupu, odnosno uveličini operativnog zahvata tj. kako sačuvati reproduktivnu, endokrinu i uopšte telesnu sposobnost mlade osobe.Potreban je veoma obazriv pristup lekara mladim pacijentkinjama, taktičan strpljiv, saosetljiv. )reba pristupiti

inspekciji, pogledati habitus, konstituciju, razvijenost dojki, kosmatost, anamnezu ( ličnu i porodičnu /kada jemajka dobila prvu menstruaciju0. Pregled počinje inspekcijom spoljnih genitalija, posmatra se razvijenost vulve,intoritusa, me!ice, kosmatost i treba imati male, uske spekulume, jer ako krvari, treba se pregledati grlić, jer suopisani karcinom grlića, korpusa i vagine. +ko ne krvari može se uzeti bris na stepen čistoće. #ektalnim pregledomtreba se orijentisati da li postoje uterus i adneHa, da li su adneHa osetljiva. )reba koristiti ultrazvuk i na krajudozaža hormona i celioskopija /kod sumnje na anomalije npr.0. u!enje polnog nagona može biti praćena ranimstupanjem u brak. @edicinski je nepovoljno rano stupanje u brak, jer su to su osobe fizički i emotivno nezrele.Mešći su razvodi, prekidi trudnoće sa svojim posledicama, a ako do!e do graviditeta, problemi su krvarenja tokomtrudnoće, toksemije, anemije. * poro!aju disproporcije, inercije uterusa, prolongirano trajanje poro!ajapatologija novoro!enčeta znatno veća i perinatalna smrtnost.

,enstruacija i poremeaji menstrualnog ciklusaPod normalnim uslovima, posle ovulacije i nakon sekretorne faze, usled pada koncentracije estradiola i

progesterona dolazi do nastajanja menstruacije.+nomalije ritma ciklusa obuhvataju3

• +menoreju

• 2ligomenoreju

• Polimenoreju

• ,etroragiju ( nepravilno krvarenje, koje se javlja u potpuno nepravilnim vremenskim intervalima, nezavisno od ciklusa i koje može biti veoma dugotrajno i obilno.

Nenormalan tip krvarenja predstavlja krvarenja, koja su vezana za ciklus i koja nastaju pri očuvanom ciklusu.)u spadaju3

• ntermenstrualna krvarenja• Premenstrualna krvarenja• Postmenstrualna krvarenja

4. rahimenoreja>. @enoragija

• ipermenoreja• ipomenoreja• spotting

4ntermenstrualna kr$arenja ( izme!u 4>. ( 4 dana pre nego što počne ovo krvarenje, aovo krvarenje, može nastane nekada i 4= dana pre početka menstruacije i da se održava do same menstruacije.

ostmenstrualno kr$arenje ( koja mogu da nastanu iz različitih razloga, mogu biti3

zapaljenjski procesi, endometritis, usporena regeneracije endometrijuma, ne adekvatna deskvamacijeendometrijuma. 0erapija je uz zavisnosti od uzroka. +ko se radi o infalmaciji, koriste se antibiotici, me!utim,pošto se najčešće radi o ne adekvatnoj deskvamaciji endometrijuma, preporučuje se I dana pre početkamenstruacije, primena kombinovanih estrogensko ( gestagenskih preparata.

12


13/212

,enoragija ( je krvarenje koje traje duže od I dana.;ipermenoreja ( ne traje duže od I dana, ali se radi o veoma obilnom krvarenju. * oba slučaja /K=G0,

uzrok je organske prirode.;ipomenoreja ( čiji uzrok može biti +šermanov proces, )&. Promene u uterusu se mogu dijagnostikovati

'" ( om.Dis#unkcionalna krvarenje 6 Pod disfunkcionalnim uterusnim krvarenjima podrazumevaju se krvarenja, koja nisuuzrokovana organskim uzrocima, tumorima, trudnoćom, sistemskim ili hematološkim poremećajima. )o je višesimptom različitih oboljenja, a ne samostalna bolest.

* najvećem broju slučajeva radi se o poremećajima hipotalamusno ( hipofizarno ( ovarijalne osovine,bolje rečeno o anovulaciji, gde isti faktor može da dovede do pojave i amenoreje i disfunkcionalnih krvarenja, uzavisnosti od hormonskog statusa. 9rvarenje može biti epizodično ili različite dužine i trajanja. 5isfunkcionalnakrvarenja se najčešće javljaju u adolescenciji i perimenopauzi&

* adolescenciji ( ova krvarenja najčešće nastaju zbog nezrelosti cikličnog centra u hipotalamusu, gdeestrogeni nisu u stanju da izazovu mehanizam pozitivnog povratnog dejstva, odnosno ovulaciju, što dovodi donjihove iregularne produkcije. 2bično se kod pacijentkinja u adolescenciji radi o niskim vrednostimagonadotropina, pri čemu su 7' i 8 niži u odnosu na zdrave žene.

* perimenopauzi ( poremećaj najčešće nastaje na nivou ovarijuma, koji je iscrpeo svoje funkcionalnoadekvatne folikule, tako da preostali folikuli nisu u stanju da reaguju na adekvatnu stimulaciju. -rednostigonadotropina su povišene / i 7' ( a i 8 ( a0.

* generativnom periodu ( disfunkcionalna krvarenja se vi!aju dosta često, čak i do >=G ginekološkepatologije uopšte. ormonski profil kod ovih pacijentkinja pokazuje epizodične fluktuacije 8, adrogena iestrogena, pri čemu je koncentracija 8 i estrogena, estrogena u formi estrona, najčešće povišena. @e!utim,koncentracija 7', ne pokazuje epizodične fluktuacije i najčešće je niska, odnosno na donjoj granici normale.

Poremećaj može nastati ( na nivou hipotalamusa, bez obzira da li se radi o ne adekvatnoj telesnoj težini,stresu. @ože nastati na nivou hipo#ize, sa ne adekvatnom sekrecijom gonadotropina. @ože nastati na nivou

jajnika, usled nezrelosti, usled ne adekvatnih, iscrpljenih folikula. @ože da nastane na nivou peri#ernog tkiva ukome može da nastane konverzija androstendiona u estron. Poremećaj može da nastane na nivou uterusa, odnosnona nivou endometrijalnih prostaglandina.

* poslednje vreme se navodi da su prostaglandini ne adekvatni i ne izbalansirani. Naime, utvr!eno je daje koncentracija Pg7>a snižena, tako!e da je koncentracija Pg%> nešto snižena, ali ne toliko koliko je sniženakoncentracija Pg7>a, tako da je odnos Pg7>a prema Pg%> snižen i smatra se da ovaj poremećaj prostaglandina injihov snižen odnos nastaje kao posledica smanjene sinteze, odnosno izostanka sinteze progesterona, tako da to sasvoje strane dovodi do relaksacije zida arterija i miometrijuma, pri čemu nastaju preobilna bezbolna krvarenja iizostaje dismenoreja koja se inače vi!a.

Postoje odre!ene kategorije disfunkcionalnih krvarenja3• probojna estrogenska krvarenja• krvarenja usled pada estrogena• probojna progesteronska krvarenja• krvarenja usled pada progesterona• Probojna estrogenska krvarenja* okviru hronične anovulacije, najčešće se radi pro"ojnim estrogenskim kr$arenjima /> tipa03

usled nedostatka estrogena ( endometrijum je tanak. 9rvarenja su prolongirana, ali veoma oskudna.usled viška estrogena, odnosno, u trenutku kada nastaje relativni nedostatak estrogena. 9od ovih krvarenja postojijedan period amenoreje, a zatim dolazi do nastajanja disfunkcionalnog krvarenja. +ko se pacijentkinji, kod koje jeučinjena obostrana ovarijektomija, u dužem vremenskom periodu daju samo estrogeni, nakon I ( nedelja doći ćedo nastajanja krvarenja iako se estrogeni ne obustavljaju. 5aju se u istoj dozi, ali ta doza nije dovoljna zaodržavanje endometrijuma. sto se dešava i u ciklusu u kome nije došlo do rupture folikula. Naime, ukolikoizostane pik 8, folikul se dalje ne razvija, dolazi do nastajanja ciste. @e!utim, zbog poremećaja u hipotalamusu,hipotalamus ne prepoznaje stvarno stanje, već i dalje dolazi do povećanog lučenja 7', a poznato je da usledpovećanog lučenja 7', dolazi do daljeg lučenja estradiola. Prema tome, koncentracija estradiola postaje veoma

visoka i na endometrijumu nastaju karakteristične promene. Nastaje hiperplastičan, zadebljan endometrijum,polipozan. 5olazi do nastajanja cisti$ne glandularne hiperplazije endometrijuma& lezde su veoma proširene,troma je kompaktna sa brojnim mimozama, tako da ovako zadebljao endometrijum za svoje održavanje zahtevastalno veće doze estrogena, kojih nema, tako da u jednom trenutku dolazi do krvarenja /relativni nedostatakestrogena0. 9linički, ovo stanje se manifestuje amenorejom koja traje od I nedelja do ; meseca, a zatim dolazi donastajanja krvarenja, koje traje od ; ( < nedelja /zahvaljujući različitim degenerativnim procesima uendometrijumu0. 2vo krvarenja može da se odgodi ukoliko se doza estrogena poveća, što se neće činiti, tako da jenajbolje primeniti odgovarajuće doze gestagena.

%r$arenja z"og pada 'oduzimanja( estrogena ( ukoliko se uradi obostrana ovarijektomija i ako se dajuestrogeni, pa se prekine njihova primena, doći će do krvarenja, ili u ciklusu, ukoliko do!e do stvaranjaperzistentnog folikula, ali folikula koji je perzistirao u kraćem vremenskom periodu, dolazi do pada 7', sa čijimpadom dolazi do pada koncentracije estradiola i do nastajanja krvarenja iz proliferisanog endometrijuma /izendometrijuma u kome nisu nastale sekretorne promene0. 2vo krvarenje može da se odgodi ukoliko se primeniterapija estrogenima ili, daleko bolje, ukoliko se primeni terapija gestagenima.Najčešći uzroci su hirurška ovarijektomija i radijacija, prestanak unosa egzogenih hormona, anovulatorni ciklusi/najčešće0.

rogesteronsko pro"ojno kr$arenje ( Nastaje samo onda kada postoji nepovoljan odnos izme!uestrogena i progesterona tj. kada se nalazi mnogo više progesterona /retke situacije kada se primenjuju samoprogesteronski preparati ( 5epo proesteron, ili kod uzimanja kontraceptivnih pilula koje sadrže samo progesteron0.

13


14/212

* tom slučaju nastaje probojno krvarenje, koje je slično probojnom estrogenskom krvarenju ( koje nastaje uslučajevima kada su vrednosti estrogena niske.

%r$arenje z"og oduzimanja progesterona ( *sporena involucija žutog tela tj. ukoliko se odstrani žutotelo, hirurškom intervencijom ili ako se prestane sa primenom progesterona. Cavlja se samo onda kada jeendometrijum bio izložen dejstvu estrogena. @ože se odgoditi davanjem estrogena, pri čemu doze estrogenamoraju da budu 4= ( >= puta veće.

&ronina anovulacija ili anovulatorna disfunkcija nastaje u svim ovim stanjima, najčešće kod probojnihestrogenskih krvarenja i krvarenja koje nastaju usled oduzimanja estrogena.

9rvarenje može da bude ekscesivno, češće se javlja u adolescentnom i perimenopauzalnom periodu, ali semože javiti i u okviru reproduktivnog perioda. " endometrijumu ne nastaje sekretorna transformacija,endometrijum je u proliferativnoj fazi, nastaje cistična glandularna hiperplazija endometrijuma, može nastati iadenomatozna hiperplazija, pa se navodi da kod 4FG ( >=G ovih pacijentkinja u toku F (4F godina, može da serazvije karcinom endometrijuma. *čestalost karcinoma endometrijuma kod ovih pacijentkinja je veoma različita."ovori se o dobro diferentovanom karcinomu, o tome da je teško razlikovati adenomatoznu hiperplaziju odkarcinoma, zatim opisuje se da je učestalost karcinoma endometrijuma, u toliko veća ukoliko se radi o gojaznimpacijentkinjama. Postoje izvesni #aktori koji doprinose pojavi disfunkcionalnih krvarenja ( ne adekvatna telesnatežina, nedostatak vitamina & /koji povećava fragilnost kapilara, a sa svoje strane učestvuje u metabolizmuestrogena0, deficit gvož!a koji podspešuje razvoj anemije, reumatska groznica, infektivne bolesti, psihička stanjakoja i sama za sebe mogu biti uzrok hronične anovulacije. 9od ovih oboljenja vi!aju se i subklinička oboljenjaštitaste žlezde, a nekada mogu da se skriju hematološki poremećaji, koji nekada mogu predstavljati posledicudisfunkcionalnih krvarenja. 5a zaustavljanje krvarenja preporučuje se primena sintetskih gestagena i to Primolut (Nor u dozi 4= (4F mg. /> (: tbl.0 u toku 4= dana. Nakon obustave, dolazi do ponovnog krvarenja. ?bog toga se

preporučuje njihovo davanje u toku nekoliko meseci. Pošto se pojavi krvarenje, preparat se daje od 44. ( dana do>F ( >F, odnosno, >F mg na svakih < sati, koji zaustavlja svako krvarenje za >; sata ilimanje. +ko krvarenje ne stane, treba primeniti dozažu hormona, da bi se izabrao adekvatan preparat. *koliko ježena dugo krvarila, pa je veliki deo sluzokože endometrijuma eliminisan, primenom gestagena se ništa ne postiže,kao ni eksplorativnom kiretažom. %fekat se može posteći samo ako se prvo primene estrogeni, a zatim gestageni.Postoji mogućnost da se ispod krvarenja krije organsko oboljenje npr. karcinom, što je greška u dijagnozi.

Nepravilnosti ovulacije&ronina anovulacija je funkcionalno stanje čiji uzrok može biti na bilo kom nivou hipotalamusno (

hiopfizarno ( ovarijalne osovine. 2dsustvo ovulacije se često, ali ne i uvek, manifestuje kao poremećaj regularnostimenstrualnog ciklusa, kao amenoreja ili oligomenoreja ili samo kao diskretne varijacije u dužini menstrualnogciklusa. +novulacija je predstavljena veoma širokim spektrom kliničkih manifestacija, pri čemu se na jednom krajuspektra nalazi amenoreja, a sa druge strane neadekvatan, relativno regularan menstrualni ciklus u kome postoji neadekvatna ovulacija ili se ovulacija retko zbiva.Poremećaji ovulacije obuhvataju3

4. primarnu amenoreju>. sekundarnu amenoreju:. oligomenoreju;. relativno regularan anovulatorni ciklusF. disfunkcionalna krvarenja (

14


15/212

medroksi estrona, dakle, stvaranje katehol ( estrogena. " hipertireozi > ( : puta je, u obe faze ciklusa, povećanakoncentracija estrogena. ?bog pozitivnog povratnog dejstva izme!u estrogena i 8, u obe faze ciklusa, povećanaje koncentracija 8 /stanje slično kao u P&2 sindromu0.

& hipotireozi ( je povećan metabolički klirens androgena i estrogena, smanjena je koncentracija '",jer tireoidni hormoni deluju na koncentraciju '", tako što povećana koncentracija tireoidnoh hormona povećava'" i obratno. @anje se androgena i estrogena vezuje za '". stovremeno nastaje konverzija androstendiona utestosteron, a ovoga u estriol. * ovom putu preo$la hidroksilacija sa st$aranjem estriola, koji kaomanje potentan, u negativnoj povratnoj sprezi izaziva neadekvatno osloba!anje gonadotropina. @e!utim, mora se

uzeti u obzir, da je u hipotireozi, povećana koncentracija )# i da ona dovodi do osloba!anja i )' i prolaktina, pase po nekada može utvrditi i korelacija izme!u )' i prolaktina, tako da u hipotireozi postoji hiperprolaktinemija,amenoreja, galaktoreja, koje ina$e predstavljaju karakteristike prolaktinoma.

2d ostalih uzroka koji mogu da izazovu hroničnu anovulaciju, smatra se značajno mesto ima stres, psihičkii fizički napor, koji deluje na nadbubrežnu žlezdu, usled čega dolazi do povećane produkcije, izme!u ostalog iandrogena, koji zatim u perifernim tkivima vrše konverziju androstendiona u estron. sto tako, gojaznost, gde umasnom tkivu nastaje konverzija androstendiona u estron.

atogeneza ano$ulacije* normalnom ciklusu dolazi do pada koncentracije estrogena i progesterona, da bi zbog pada

koncentracije estrogena i progesterona, 4 ( > dana pre početka menstrualnog krvarenja, došlo do blagog porasta7'. Porast 7' se nastavlja tokom rane folikularne faze, da bi negde


16/212

ne adekvatan skok gonadotropina luteinizacija ne rupturiranog folikula

5efekt folikularne faze. ( Postoje dve vrste poremećaja3 kratka #olikularna #aza i prolongirana #olikularna #aza. Kratka #olikularna #aza ( traje manje od 44 dana, pri čemu ovulacija ranije nastaje i najčešće seradi o većoj reaktivnosti jajnika na gonadotropine.* terapiji treba dati niske doze 9lomida, uz adekvatno sonografsko praćenje razvoja folikula.Prolongirana #olikularna #aza& 6 koja traje duže od 4< dana, ukazuje na ne adekvatnu vremensku i kvantitativnusinhronizaciju endogenih gonadotropina i zbog toga doza 9lomida treba da bude viša da bi se postigla dovoljna

sinteza i sekrecija gonadotropina za kratko vreme. ovde, pomoć u regulaciji parametara sazrevanja folikulapredstavlja sonografija.5efekt lutealne faze 6 može da se manifestuje kao kratka lutealna #aza i neadekvatna lutealna #aza.

Kratka lutealna #aza& 6 ivot korpusa luteuma je 4; dana, tako da je on daleko sta'ilniji od folikularne faze, podnormalnim uslovima u normalnom ciklusu. @e!utim, ukoliko lutealna faza traje kraće ( 44 dana nakon pika 8,/može trajati i < ( K dana0 sinteza progesterona je smanjena i brže dolazi do menstrualnog krvarenja. )ako!e, uovim slučajevima je utvr!ena blago povišena koncentracija prolaktina. Neadekvatna lutealna #aza ( je ona kod koje postoji normalna dužina života žutog tela koji iznosi 4; dana,me!utim koncentracija progesterona je znatno niža, a i ovde je blago povišena koncentracija prolaktina.

5efekt lutealne faze nastaje kao posledica poremećaja u ranoj folikularnoj fazi. * ranoj folikularnoj fazine dolazi do adekvatnog porasta 7' i ne nastaje adekvatan porast estradiola. Najčešće se radi o smanjenojpreovulatornoj koncentraciji 7', odnosno estradiola i 8.

* terapiji treba primeniti 9lomid ili dati progesteron u cilju održavanja lutealne faze. Progesteron se daje:. dan od porasta bazalne temperature i daje do 4F. dana. 5anas se daje i &", tako da se smatra da je doza &"

od 4=.=== C u stanju da održi funkciju žutog tela u potpunosti.*čestalost poremećaja lutealne faze, kod neplodnih pacijentkinja, je oko :G ( FG. 5aleko je veći kodpacijentkinja sa rekurentnim spontanim pobačajima.

* evaluaciji funkcije žutog tela najvažnije je odre!ivanje koncentracije estradiola i endometrijalna'iopsija. Pored toga, potrebno je odre!ivanje progesteronskih receptora i progesteronskih i decidualnih enzima,odnosno proteina, kao i enzimske aktivnosti u endometrijumu.

+ko odre!ujemo koncentraciju progesterona dvadesetog dana, nalaz povišene koncentracije progesteronaukazuje samo na to da se ovulacija odigrala, ali ništa ne govori o funkciji žutog tela. +ko se koncentracijuprogesterona odredi >;. dana i ako je ona veća od koncentracije dobijene odre!ivanjem progesterona >=. dana,može se smatrati da postoji nekakva adekvatna funkcija žutog tela, ali to nije apsolutno sigurno iz nekolikorazloga3

kratkotrajna varijabilnost progesterona u serumu veliki afinitet vezivanja za transkortinnedovoljno razumevanje odnosa izme!u progesterona i interpretacije endometrijalne biopsije mogućnost da

je rezistencija na progesteron uzrok neadekvatne lutealne fazeistološka definicija poremećene lutealne faze podrazumeva diskrepancu izme!u histološke zrelostiendometrijuma i hronološkog doba u odnosu na početak sledećeg ciklusa. -rlo je važno pitanje interpretacijenalaza, jer se vrlo često dešava da ista pacijentkinja u dva različita ciklusa, kada se u isto vreme se vrši biopsijaendometrijuma, pokazuje različite nalaze. %ndometrijalna biopsija nosi u sebi rizik prekida rane trudnoće,intervencija je bolna, važno je mesto sa koga se uzima endometrijum /najbolje sa fundusa0, zatim je pitanje kadaraditi endometrijalnu biopsiju, jer se mora adekvatno uraditi u odnosu na početak novog ciklusa i samainterpretacija nalaza.

Neadekvatan skok gonadotropina. ( Pod ovim poremećajem podrazumeva se ne adekvatan početak,trajanje i količina izlučenog 8 u vreme ovulatornog skoka.Dijagnoza se postavlja na osnovu odre!ivanja koncentracije 8 koja pokazuje razvučenu krivu koncentracije 8.* ovim slučajevima vrši se indukcija ovulacije 9lomidom, &" se primenjuje u sredini ciklusa, pri čemu se daje udozi od F.=== ( 4=.=== jedinica. -eoma je važno odrediti tačno vreme davanja &" ( a, jer nastaje endogeni skok8, koji može da izazove prevremenu maturaciju folikula i nastajanje od nezrelih oocita, ili može da nastane

luteinizacija folikula u fazi sazrevanja, tako da se mora voditi računa kako i kada se daje &".8uteinizacija nerupturiranog folikula ( predstavlja poseban entitet kod koga svi parametri ukazuju da seradi o idealnom ciklusu. Put sazrevanja folikula odvija se potpuno normalno, me!utim, izostaje fizički aktekspulzije zrelog oocita, zbog toga što se ne stvara stigma. #azvoj corpusa luteuma je potpuno normalan, tako dase praćenjem ovakvog ciklusa, odre!ivanjem koncentracije progesterona, 8, merenjem bazalne temperature,endometrijalne biopsije, dobija karakteristična slika idealnog ciklusa.Dijagnoza se postavlja sonografski i laparoskopski, gde se vidi da je oocit ostao zarobljen u folikulu.* ovim slučajevima osim 9lomida, primenjuje se &" u dozi od 4=.===. @ora se voditi računa o endogenom skoku8 i mogućnosti prevremene maturacije folikula, pri čemu oocit može biti ili nezreo ili prezreo. @ože se primenitiromokriptin i agonisti dopamina u cilju smanjenja ponekad postojeće blage hiperprolaktinemije.

Amenoreje+menoreja se javlja relativno često, u oko :G žena uopšte u populaciji, u oko 4=G ( >=G pacijentkinja sa

neplodnošću.rimarna amenoreja ( Postoje dve podele3

4. primarna amenoreja do 4;. godine života u odsustvu razvoja sekundarnih seksualnih karakteristika>. primarna amenoreja do 4


17/212

Sekundarna amenoreja ( podela na primarnu i sekundarnu amenoreju je uobičajena, ali ne daje informacije ouzroku amenoreje, tako da ovu podelu ne bi trebalo prihvatati.+menoreja nije bolest, već simptom različitih etioloških faktora. Postoji niz različitih klasifikacija, anajjednostavnija je ona koja obuhvata : tipa poremećaja3

=& poremećaj anatomske gra!e


18/212

9oncentracija estrogena je snižena, testosterona normalna. Postoji poremećaj metabolizma gonadalnih steroida,odnosno koncentracija prolaktina je normalna, hormona rasta je povećana, tireoidnih hormona ): i ); je snižena/posebno ):0. 9oncentracija )' je normalna, a odgovor )' pri primeni )# je normalan ili odložen.9oncentracija kortizola je povišena. 2snovna terapija je normalizacija telesne težine, najčešće u hospitalnimuslovima uz neophodan psihijatrijski tretman.

;ipofizne amenoreje2d hipofiznih amenoreja najznačajnija je 'heehanov sindrom /postpartalni hipopituitarizam koji je

posledica nekroze hipofize u toku cirkulatornog kolapsa koji nastaje za vreme poro!aja0.'imptomi i znaci ispoljavaju se u toku < meseci nakon poro!aja, a po nekad i nekoliko godina dok ne do!e dopotpunog razvoja kliničke slike. Najpre dolazi do izostanka postpartalne laktacije, nastaje amenoreja, gubitakaksilarne i pubične kosmatosti, osetljivost na hladnoću, letargija i apatija.

7eko$ima uzroko$ana amenoreja+menoreju mogu da uzrokuju i različiti lekovi naročito lekovi koji povećavaju koncentraciju prolaktina,

zatim primena kontraceptivnih pilula, pri čemu nakon obustave kod 4G ( >G dolazi do nastanka amenoreje /radi senajčešće o pacijentkinjama sa P&20. *iperprolaktinemija postoji kod oko >FG žena sa amenorejom. 2ko ;=Gpacijentkinja sa hiperprolaktinemijom ima evidentan tumor hipofize koji luči prolaktin, me!utim,hiperprolaktinemija može biti udružena sa tumorom koji ne luči prolaktin, a osim toga opisani su slučajevihromofobnog adenoma u kojima postoji mikroadenom.

3$arijalne amenoreje2urnero$ sindrom. ( Bto se tiče ovarijuma, jedan od vrlo značajnih uzroka primarne amenoreje je

)urnerov sindrom. @e!utim, kod nekih pacijentkinja, koje nemaju spoljašnji izgled pacijentkin

skripta za ginekologiju

Documents