sisteme de eliberate controlata
DESCRIPTION
SDC 3TRANSCRIPT
-
Nicio partea a acestui material nu poate fi utilizat sau reprodus sub nicio form i prin niciun fel de mijloc electronic sau mecanic inclusiv prin fotocopiere, nregistrare magnetic sau orice alt sistem de stocare i de redare a informaiei, fr permisiunea explicit scris a deintorului
de Copyright n persoana prof.univ. Mihai Chiri
Iai, 23.12.2012
-
SISTEME POLIMERICE DE ELIBERARE CONTROLAT A
MEDICAMENTELOR
-
Polimeri sintetici Biopolimeri Biopolimeri
modificai
predictibil
constant
repetabil
p.a.
Polimerii alctuiesc adesea matrici care rein cantitatea dozat de ageni bioactivi.
Matricile pot elibera
-
afinitile chimice ale principiului activ existena unei configuraii sterice favorabile
agentul de transport
biodisponibilitatea
substanei active forma i modul de
administrare
afinitile chimice ale receptorilor
viteza de absorbie
viteza de eliminare
Traversarea diverselor membrane depinde de hidrofilicitate, liposolubilitate,
de pH-ul mediului i de pK-ul sistemului medicamentos, tensiunea superficial, coeficientul de partiie lipide/ap
eficiena transportului prin membrane i esuturi
Aciunea farmacologic caracterizeaz fiecare sistem de eliberare n parte i depinde de:
Toate acestea pot fi optimizate prin utilizarea de ageni promotori adecvai scopului propus, mai puin polari i mai lipofili dect
medicamentul n spe.
-
Membranele celulare sunt preferenial permeabile pentru forme liposolubile neionizate ale medicamentelor.
O clas important de polimeri cu interes farmaceutic o reprezint compuii obinui prin grefarea unor principii active pe suport de polimeri naturali (dextran, celuloz, amidon, chitin, proteine etc.)
sau sintetici (poliaminoacizi, polivinilpirolidon, polivinil alcool),
cnd legtura chimic polimer-principiu activ este de natur covalent.
Caracteristicile acestei legturi imprim avantajul unor promedicamente stabile, nealterabile la traversarea barierelor biologice, biodisponibilitate i specificitate de aciune ridicate.
Eliberarea principiului activ de
pe transportori macromoleculari
degradarea lanului, atunci cnd substana bioactiv este continu n
lanul macromolecular
far modificarea masei moleculare a promotorului, atunci cnd substana activ este grefat lateral lanului macromolecular.
-
n ambele variante sistemul macromolecular de eliberare a substanei medicamentoase cuprinde dou pri distincte:
gruparea activ biologic i lanul polimeric
dirijare i localizare intit
Grefarea principiilor active pe lanuri
oligomerice polimerice
naturale, naturale modificate chimic
sau sintetice
caracteristici farmacologice
efect de aciune prelungit sau retard
absorbie crescut chiar n cazul administrrilor pe cale oral
biodisponibilitate mrit
-
Polimerii biologic activi care conin funciuni aminice, grupe cuaternare de amoniu, funciuni fenolice, hidrazinice, exercit diferite aciuni terapeutice n funcie i de gradul de
polimerizare.
Polimerii analogi biopolimerilor utilizai n biofarmacie prezint structuri similare polipeptidelor, polinucleotidelor, enzimelor.
Dintre cele mai utilizate macromolecule purttoare de principii active sunt polimerii vinilici (nedegradabili n fluidele biologice),
polizaharidele,
proteinele (biodegradabile) i oligomerii.
Polimerii analogi trebuie s ndeplineasc
condiii stricte de biocompatibilitate
s fie bine tolerai in vivo s nu se degradeze n compui toxici
s nu produc efecte secundare s nu produc acumulri importante greu biodegradabile
-
Condiii care trebuie satisfcute de ctre polimerii fiziologic activi
1. Condiii structurale i de puritate
s prezinte structura chimic, steric i masa molecular
propus pentru a exercita un anume efect
s fie n stare pur (lips urme de monomeri)
s reziste la sterilizare
s fie stabili fizico-chimic n mediul biologic pn la
locul de eliberare a
principiilor active
s nu se acumuleze n organism
-
2. Condiii privind ruta de administrare i locul de aciune
solubilitate n ap a principiului activ eliberat
liposolobilitatea promedicamentului
proprieti tensioactive
capacitatea polimerului transportor de a forma compleci cu anumite substraturi (chelai, compleci de natur electro-static, sisteme polimere redox) care s
asigure transportul prin membrane
biodegradare controlat
3. Condiii biologice de interaciune
biocompatibilitate
-
La sistemele de eliberare vectorizat, polimerul purttor poate s conin i grupe destinate vectorizrii.
Indiferent de grupa din care face parte polimerul purttor
polimeri hidrofobi polimeri hidrofili polimeri biodegradabili
trebuie s conin
una sau mai multe grupe care s asigure hidrosolubilitatea sistemului
cel puin o grup funcional destinat legrii principiului activ
1
2
-
CH2 CH2 N(CH3) CH2 CO
X
HN CO O
HN O CO
(CH2)n CO
n =1 10
(CH2)n O
HN (CH2)n O
O COn =1 11
ntre catena principal a polimerului purttor i substana bioactiv se interpune, de cele mai multe ori, un compus chimic convenabil,
un grup de atomi numit spacer.
SPACER-ul are rolul de a crea un spaiu ntre structura macromolecular a agentului purttor i gruparea farmacologic activ, care este expus astfel
mediului biologic, ieind de sub incidena ecranrii ghemului macromolecular.
Un spacer adecvat nlesnete interaciunea dintre substana activ i receptorii specifici exteriori ai membranelor celulare
-
Principii generale de obinere a SDC
Structuri generale SDC
Polimeri, identici sau
diferii, activi din punct de vedere farmacologic
Principii active legate chimic
de matrici polimere
Principii active ncorporate fizic n
matrici polimere multifuncionalizate
Posibilitile de obinere a polimerilor biologic activi
polimerizarea unor
monomeri bioactivi
polimeri biocompatibili
grefai cu molecule active farmacologic
sinteza de produi macromoleculari similari
acelora naturali
modificarea chimic a polimerilor naturali
sinteza de polisruri medicamente-polimeri tehnologii de AND recombinant biosintez
Polimerii, matricile i moleculele spacer conin grupe funcionale complementare acelora ale p.a.
-
Sinteza derivatului medicamentos
CH2 CH R PA
Copolimerizare
CH2 CH
R1
CH2 CH
R
PA
(CH2 CH)n
R
PA
(CH2 CH)m
R1
R=CO O
CO NHCO O N
CO O HN CO
CH2 S CH2PA= principiu activ
Cele mai utilizate suporturi de principii active sunt: matricile polivinilice,
polizaharidele i poli -amino-acizii
Sinteza polisrurilor medicamente-polimeri se bazeaz pe legarea ionic, reversibil, a unor principii active, cu structur adecvat, pe rini schimbtoare de ioni.
Metoda de sintez se alege astfel nct s satisfac cerinele structurale i de funcionalitate impuse de scopul propus, condiiile de puritate i de
reproductibilitate, condiiile economice i tehnologice de realizare.
-
Se utilizeaz urmtoarele categorii principale de monomeri:
1. Monomer suport al grupei reactive (pentru legarea principiului activ sau
a moleculei spacer): -OH, -NH2, -NHR, -NR3+, -COOH, -SH, -CHO etc.
2. Monomer solubilizant : n ap OH, -NH2, -COOH, n ulei C6H5, -alchil, -cicloalchil, n solveni organici =CO, CCl, -COOR.
3. Monomer convenabil din punct de vedere economic pentru formarea
catenei principale (ex. clorura de vinil, stiren).
M M M M M PA S M M M M M
S S S
PA PA PAM M M M M
S S S
PA
M M M M M PA M M M M M
PA PA PAM = monomer S = spacer PA = principiu activ
Metoda grefrii de principii active pe catene polimerice
-
Polimerii vinilici sunt mult utilizai ca purttori de principii active datorit preului de cost avantajos, a diversitii de gam i a multifuncionalitii acestora.
O serie de oligomeri vinilici au probat aciune bacteriostatic i anestezic, fiind utilizai n tratamentul arsurilor, degerturilor, ulcerului, gastritelor etc
OH COOH CHO NH2
NHNH2 CONH2 CONHCH2OH
Posibilele grupe active ale polimerilor vinilici care pot reaciona condensativ cu grupele reactive complementare ale principiilor active, rezultnd legturi covalente
La sinteza macromoleculelor vinilice bioactive se utilizeaz:
copolimeri ai alc. vinilic
cu vinil-pirolidona
polivinilclor-formiatul
acidul
crotonic
acroleina vinil-amina
succinamida hidrazida ac. acrilic
esteri sulfurici
ai alc. vinilic
polimerii analogi
aminai
polimerii analogi
amidai
-
Biodegradabilitatea sistemelor
polimere este influenat de urmtorii factori:
factori fizici (natura i amploarea schimbrilor de form sau de mrime
structur chimic
configuraie compoziie distribuia n lanuri a monomerilor sau a unitilor repetative
prezena grupelor ionogene
mas molecular medie
distribuia maselor moleculare
morfologia catenelor
(amorfe/semicristaline/cristaline),
prezena/absena microstructurilor
tipul procesului
de sterilizare timpul de stocare locul implantrii caracteristicile
compuilor absorbii i
adsorbii (ap, lipide, ioni...), factori fizico-chimici (capacitatea de schimb
ionic, tria ionic, valoarea pH-ului),
mecanismul proceselor de hidroliz (acido-bazic sau enzimatic),
variaia coeficienilor
de difuzie
-
Mecanismele eliberrii controlate a substanelor bioactive dizolvate sau dispersate n sistemele polimerice
umflarea urmat de difuzie
biodegradarea
difuzia
Aceste procese au loc individual sau combinat,
n funcie de sistemul polimeric dat.
Difuzia are loc atunci cnd principiul activ sau precursorul acestuia
parcurge componenta polimeric a sistemului de eliberare.
Difuzia apare la scar macroscopic, n cazul parcurgerii de ctre principiul activ a porilor dintr-o matrice polimeric, sau la nivel molecular,
la parcurgerea spaiilor polimerice interlan.
-
Modul de eliberare a unui principiu
activ dintr-un SDC de tip matrice, n
care substana medicamentoas i polimerul formeaz un amestec
omogen.
Difuzia are loc atunci cnd
p.a. migreaz prin polimer spre mediul nconjurtor.
Viteza eliberrii scade ntr-o progresie ce
caracterizeaz sistemul.
Cu ct p.a. a parcurs o distan mai mare de la matricea polimeric, cu att viteza de difuzie este mai mic.
Eliberarea substanei active dintr-un
sistem polimeric matriceal tipic.
Timp
Faza
iniial
Faza
final
-
Nicio partea a acestui material nu poate fi utilizat sau reprodus sub nicio form i prin niciun fel de mijloc electronic sau mecanic inclusiv prin fotocopiere, nregistrare magnetic sau orice alt sistem de stocare i de redare a informaiei, fr permisiunea explicit scris a deintorului
de Copyright n persoana prof.univ. Mihai Chiri
Iai, 23.12.2012
-
a b
a. sisteme polimerice
implantabile sau cu
administrare oral;
b. sisteme de
eliberare
transdermale.
Eliberarea p.a. din sisteme
tipice tip rezervor
O alt categorie de sisteme de eliberare se bazeaz pe umflarea controlat, n mediul biologic, a reelei polimerice care conine principiul activ.
Aceste sisteme sunt iniial uscate i de aceea ele absorb, in vivo, ap sau alte fluide biologice.
Umflarea conduce la conferirea capacitii de migrare din reea n mediul biologic a
substanelor medicamentoase.
-
Una dintre caracteristicile remarcabile ale hidrogelurilor este aceea de a-i modifica gradul de umflare o dat cu schimbarea valorii unor mrimi ce
caracterizeaz mediul biologic nconjurtor.
Hidrogelurile reprezint polimeri care se umfl fr s se dizolve atunci cnd sunt introduse n ap sau n fluide biologice, echilibrul putnd fi atins
n intervale largi: 60-90% fluide i 10-30% polimer.
Eliberarea
principiului activ
din sisteme de tip
umflare-difuzie
.
(a) tip rezervor
(b) tip matrice
a
b
Pentru majoritatea acestor
materiale, schimbrile structurale sunt
repetabile i reversibile, funcie de evoluia factorilor externi.
Majoritatea sistemelor de eliberare controlat prin umflare-difuzie au la baz hidrogeluri.
-
Hidrogeluri utilizate n eliberarea controlat. Factori de stimulare i mecanisme de aciune.
Hidrogel Stimul Mecanism
Hidrogeluri acide sau bazice pH Schimbare de pH umflare eliberare principiu activ
Hidrogeluri ionice Trie ionic Schimbarea triei ionice modificarea concentraiei ionilor din interiorul gelului modificare a gradului de umflare eliberare principiu activ
Hidrogeluri coninnd grupe electron acceptoare
Diverse specii chimice
donatoare de electroni
Donare de electroni formare de compleci de transfer de sarcin
modificarea umflrii eliberare principiu activ
Hidrogeluri coninnd enzime imobilizate
Substrat enzimatic Prezena substratului conversie enzimatic produsele modific starea
de umflare eliberare principiu activ
Particule magnetice
dispersate n microsfere de
alginat
Magnetic Aplicare cmp magnetic modificarea porilor gelului modificarea umflrii
eliberare principiu activ
-
Hidrogel
termosensibil -
poli(N-
isopropilacrilamid)
Termic Variaia temperaturii modificri ale
interaciunilor polimer-polimer i ap-polimer modificari ale umflrii eliberare principiu activ
Hidrogel
polielectrolit
Cmp electric Aplicarea cmpului electric
proprieti de membran electroforeza principiului activ modificarea umflrii eliberare principiu activ
Hidrogel
etilenvinilalcool
Ultrasonicare,
iradiere
Ultrasonicare sau iradiere
cretere de temperatur eliberare principiu activ
Sistemele descrise mai sus au la baz polimeri sau sisteme polimerice care nu i schimb structura chimic n timpul proceselor ce urmeaz
umflrii in vivo.
-
n scopul eliberrii controlate a medicamentelor sau a unor precursori ai acestora, se utilizeaz i polimeri sau sisteme polimerice biodegradabile sau bioerodabile.
Aceste materiale se degradeaz n organism ca urmare a unor procese biologice naturale, disprnd necesitatea ndeprtrii sistemului de eliberare controlat din organism dup
eliberarea complet a principiului activ.
Polilactidele, poliglicolidele i copolimerii acestora sunt biodegradate la acizii lactic respectiv glicolic, intr n ciclul Krebs i apoi sunt biotransformate n bioxid de carbon i
ap, fiind apoi normal excretate.
Degradarea poate avea loc prin
hidroliza n mas a polimerului, proces uniform n intreaga matrice sau la
polimeri ca polianhidridele i poliortoesterii la care biodegradarea
decurge la suprafa, rezultnd viteze de eliberare a medicamentului
proporionale cu suprafaa de contact dintre sistem i mediul biologic.
(a) bioerodarea n
mas
(b) bioerodarea pe
suprafa a SDC
-
Legarea medicamentelor pe suporturi
polimerice sau oligomerice poate
conduce la urmtoarele rezultate
Efect
prelungit
Capacitate de absorbie crescut
Posibilitatea de administrare
oral sau intradermic
Localizare selectiv n zonele afectate ale organismului
-
copolimeri cu o rezultant hidrofil-hidrofob desemnat
copolimeri grefai
reele sau matrici cu posibiliti de interaciune prin puni de hidrogen sau
prin legturi ionice
polimeri cu catene n stea sau
dendrimeri ca nanoparticule
pentru imobilizarea de enzime,
medicamente, peptide sau a
altor ageni biologici
Cercetarea tiinific din domeniu privete obinerea i utilizarea de polimeri inteligeni care prezint compoziii, structuri i configuraii precise i
geometrii macroscopice adecvate scopului de utilizare
a sistemului de eliberare pe ansamblu.
noi polimeri
biodegradabili
biocompatibili
noi amestecuri de hidrocoloizi i polimeri pe baz de carbohidrai
-
Tipurile de polimeri-suport folosite n obinerea de sisteme de eliberare controlat a medicamentelor i o serie de caracteristici de utilizare a acestora, unde:
A administrarea oral; B administrarea parenteral; C administrarea intradermic.
Scop Mod de
adminis-
trare
Caracteristicile necesare
pentru polimerul suport
Caracteristicile
necesare pentru
legtura dintre polimer i medicament
Observaii
Eliberare
controlat A Nedegradabil, ntr-o
mas molecular mare Labil pe tractul gastro-intestinal
Eliberare
controlat B Biocompatibil, degradabil
produse netoxice,
degradare cu vitez mai mic dect cea dintre polimer i medicament
Labil n fluidele biologice
Dac receptorii medicamentului se
afl la exteriorul membranei
celulare, legturile dintre polimer i medicament pot fi
stabile
Vectorizare B Mas molecular mare, biodegradabil, cu grupri specifice capabile s asigure vectorizare
Labile, n interiorul
intei, stabil n biologie
Nu este
recomandabil administrarea
oral.
Creterea biocompati-
bilitii
A,C Mas molecular mic, inert, nedegradabil sau
degradabil (metabolii netoxici)
Labile dup administrare
Se realizeaz concomitent i administrarea
controlat
-
Mecanisme ale erodrii polimerilor purttori
Caracterul preponderent
hidrofil al polimerului permite
accesul uor al fluidelor biologice n interiorul sistemului
de eliberare, ceea ce conduce
la o bioerodare omogen.
Caracterul accentuat lipofil al polimerului
suport presupune o biodegradare
eterogen sau de suprafa
Dup J. Heller erodarea chimic a polimerilor purttori poate avea loc dup trei mecanisme distincte:
I. biodegradarea reelelor polimerice reticulate
II. biodegradarea
polimerilor
insolubili
III. biodegradarea
polimerilor insolubili cu
legturi labile
ERODAREA CHIMIC
-
I. biodegradarea reelelor polimerice reticulate
II. biodegradarea
polimerilor insolubili
Reprezentarea schematic a mecanismelor de bioerodare dup J.Heller
III. biodegradarea
polimerilor insolubili cu
legturi labile
-
Biodegradarea acestor sisteme poate
avea loc fie n catenele de
interconectare, ducnd la lanuri libere, cu mase moleculare mari
solubile (tip Ia ), fie n catenele
principale, rezultnd o fragmentare a
lanurilor n molecule mai mici, solubile (tip Ib).
Aceste molecule nu vor
putea fi eliberate din reea dect dup ce un numr
adecvat de legturi interlan vor fi fost bioerodate.
I. Biodegradarea reelelor polimerice reticulate
Medicamentele extrem de solubile n
mediul biologic difuzeaz din matricea polimeric foarte repede dup administrare, ignornd viteza medie de bioerodare a
suportului.
Se impune legarea chimic a acestor principii active de macromolecule purtatoare
cu mase moleculare mari sau cu un
pronunat caracter hidrofob.
-
Gradul de reticulare al catenelor polimerice joac un rol deosebit de important n definirea vitezei de eliberare a
medicamentelor din aceste sisteme de dozare.
!!!
Graficele eliberrii (%) serum albuminei bovine dintr-o matrice de
hidrogel N-vinilpirolidon n timp (zile) n funcie de densitatea
reticulrilor (5%, 10%, 13%, 26%).
Hidrogelul nu se degradeaz n timpul perioadei de eliberare.
zile
seru
m a
lbu
min
b
ovin
,
%
-
II. Biodegradarea
polimerilor insolubili
Polimerii insolubili nu se
degradeaz, masa lor molecular rmnnd practic nemodificat.
Se urmrete biodegradarea polimerilor insolubili care conin grupri laterale i pot fi transformai n mediul biologic n
polimeri solubili ca urmare a ionizrii, protonrii sau a hidrolizei.
Materialele care urmeaz acest tip II de bioerodare sunt derivaii
de acetat de celuloz i copolimerii parial esterificai ai
anhidridei maleice.
Aceti polimeri devin solubili prin ionizarea grupelor carboxilice.
Efectul pH-ului mediului asupra vitezei de
erodare a semiesterilor poli (metil vinil eter-
co-anhidrid maleic).
Distana erodat ()
Timp (minute)
-
III. Biodegradarea
polimerilor insolubili cu
legturi labile
Mecanismul biodegradrii polimerilor insolubili care prezint legturi labile,
care prin scindare conduc la formarea
de fraciuni de lan cu mase moleculare mici, solubile n ap
1. poliamide [albumin, colagen, poli (prolin-co-acid glutamic), poli(gelatin-co-lizin ester), poli (L-acid glutamic-co--etil-L-glutamat)]
2. Poliortoesteri
3. poliesteri [poli(-hidroxibutirat), poli(-caprolactona), poli(acid lactic), poli(acid
glicolic)]
4. Polianhidride
5. Poliuretani
6. Poliacetali
7. poli-iminocarbonai
8. Polizaharide
9. poli(vinilpirolidon)
10. polifosfazene
-
ERODAREA FIZIC Mecanismele erodrii fizice pot fi
omogene i heterogene.
Erodarea heterogen este numit i erodare de suprafa, pentru c
polimerul i pstreaz integritatea fizic (forma, masa molecular).
Cinetica eliberrii controlate este predictibil, de ordinul zero i ine seam
de geometria exterioar a sistemului.
Erodarea omogen se caracterizeaz printr-o modificare n mas a sistemului
polimeric suport de medicament.
Apa ptrunde n matricea polimer mrind viteza de difuzie a principiului activ n
mediul exterior stemului de eliberare
controlat.
Cele dou tipuri limit de mecanisme ale erodrii polimerilor coexist n procesele reale, se combin ntre ele.
Fiecare sistem polimer-medicament se caracterizeaz prin valori proprii de bioerodare.
Structura polimeric a matricei, balana hidrofob-hidrofil, gradul de reticulare, morfologia i structura secvenial, determin tipul i viteza de erodare.
Comportarea la eroziune este influenat i de natura principiului activ inclus sau grefat.
-
Nicio partea a acestui material nu poate fi utilizat sau reprodus sub nicio form i prin niciun fel de mijloc electronic sau mecanic inclusiv prin fotocopiere, nregistrare magnetic sau orice alt sistem de stocare i de redare a informaiei, fr permisiunea explicit scris a deintorului
de Copyright n persoana prof.univ. Mihai Chiri
Iai, 23.12.2012