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Reações químicas são caracterizadas por:
- Mudanças na conectividade entre os átomos ou elementos
- Alteração da geometria das moléculas das espécies reagentes
• Ligação C-heteroátomo
Aminação redutiva
SÍNTESE DE SUBSTÂNCIAS DE INTERESSE BIOLÓGICO
amina
Características importantes:1. Ligação de hidrogênio2. Aumento da solubilidade3. Facilidade de síntese (formação da ligação C-N )
Aminação de heterocíclicos
X = grupo abandonador (e.g., Br, I)
• Ligação C-heteroátomo
Características importantes:1. Ligação de hidrogênio (aceptor de H)2. Aumento da solubilidade3. Facilidade de síntese (formação da ligação C-O )
álcool éter
Formação de éter (síntese de Williamson)
SÍNTESE DE SUBSTÂNCIAS DE INTERESSE BIOLÓGICO
Características importantes:1. Doador/aceptor de ligação de H2. Estável (resistente ao metabolismo)3. Facilidade e versatilidade (síntese de amina)
Características importantes:1. Aceptor de ligação de H2. Lábil (metabolismo)3. Grupo comum em pró-fármacos
éster
amida
Derivatizaçãode ácido
carboxílico
SÍNTESE DE SUBSTÂNCIAS DE INTERESSE BIOLÓGICO
sulfonamida
• Ligação C-heteroátomo
Características importantes:1. Propriedades físico-químicas similar aos ác. caroboxílicos2. Arranjo 3D diferente -> geometria de interação alternativa
Obtenção de sulfonamidas
SÍNTESE DE SUBSTÂNCIAS DE INTERESSE BIOLÓGICO
Reação de Suzuki–Miyaura
• Ligação C-C
Reação de Heck
Reação de Sonogashira
redução
redução
SÍNTESE DE SUBSTÂNCIAS DE INTERESSE BIOLÓGICO
• Ligação C-C
Reação de Grignard
Reação de Wittig
SÍNTESE DE SUBSTÂNCIAS DE INTERESSE BIOLÓGICO
Bancada: empregada na definição da rotasintética, para se ter acesso ao compostoplanejado, em pequenas quantidades, massuficientes para investigar o seu perfilfarmacológico.
Síntese de Fármacos: Escala
Semi-industrial: adaptação da primeira rotasintética visando a obtenção do fármaco emmaior escala. Geralmente, há necessidade doemprego de rotas alternativas.
Fármacos sintéticos e heterocíclos na clínica médica
Molécula Bioativa identificada através de triagens biológicas ou
computacionais
Síntese de Fármacos
SK&F 86002
Heterociclo da classe das imidazolotiazolidinas
Inibidor das enzimas ciclooxigenase e 5-lipoxigenase, útil para o tratamento da asma
• Síntese do SK&F 86002 – Escala bancada • Síntese do SK&F 86002 – Escala semi-industrial
• 1897 o químico Dr. Felix Hoffmann sintetiza o AAS (Ácido AcetilSalicílico) 100% puro e estável;
• Analgésico, antiinflamatório;• Inibidor da enzima ciclooxigenase• Fármaco comercializado mais antigo;• Nenhum outro fármaco teve uma
produção tão grande; • Fármaco mais estudado de toda a
história (> 4.500 artigos publicados)
O ácido acetilsalicílico é um fármaco de fácil acesso sintético,obtido pela reação de acetilação do ácido salicílico, comanidrido acético em meio ácido
Síntese de Fármacos
Ácido acetilsalicílico
• Doença parasitária, causada pelo protozoário do gênero Plasmodium;
• Incidência: 300 milhões de casos/ano• Óbitos: 1,5 – 2,0 milhões/ano• Cloroquina - antimalárico;• Utilizada em combinação com a
primaquina para aumento de eficácia
Malária condensação Ciclização e hidrólise básica
descarboxilação
Substituição nucleofílica aromática
Guanosina Aciclovir
O aciclovir, usado no tratamento da herpes, foidescoberto em 1977.
É um derivado purínico sintético, obtido porsimplificação molecular: abertura do anel daguanosina.
acetilação
acilação
desacetilação
condensação
Incorporação normal de guanosina
Incorporação do aciclovir trifosfatado
Síntese de DNA
Síntese de DNA
bloqueada
guanina
guanina
DNA polimerase
DNA polimerase
Mecanismo de ação
SILDENAFILAViagra®, PfizerMarço de 1998