síndrome metabólico y sus implicaciones clínicas 1er congreso mundial “sd. resistencia...
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Síndrome Metabólico y sus Síndrome Metabólico y sus implicaciones clínicasimplicaciones clínicas
1er Congreso Mundial 1er Congreso Mundial “Sd. Resistencia Insulínica” “Sd. Resistencia Insulínica” Nov 2003 Los Angeles USANov 2003 Los Angeles USA
Dr. Rodrigo Núñez M.Dr. Rodrigo Núñez M.
Esp. Medicina InternaEsp. Medicina Interna
Director MédicoDirector Médico
Gutis FarmacéuticaGutis FarmacéuticaGutisGutisFarmacéuticFarmacéutic
aa
Cortesía de CetonilCortesía de CetonilSibutramina 15mg Sibutramina 15mg
GutisGutis
OrigenOrigen 1988: Dr. Gerald M. Reaven-Stanford California1988: Dr. Gerald M. Reaven-Stanford California
Síndrome X:Síndrome X: Coincidencia de factores de riesgo cardiovascular en Coincidencia de factores de riesgo cardiovascular en
portadores de resistencia insulínicaportadores de resistencia insulínica
Variabilidad de sensibilidad a Insulina:Variabilidad de sensibilidad a Insulina:
50%: genética50%: genética
25%: nutrición25%: nutrición
25%: condición física y adiposidad25%: condición física y adiposidad
Factor Genético: Origen étnico Factor Genético: Origen étnico
Europeos vs Asiático/MexicanoEuropeos vs Asiático/MexicanoGutisGutisFarmacéuticFarmacéutic
aa
Resistencia Resistencia InsulínicaInsulínica ObesidadObesidad
HTAHTA DislipidemiaDislipidemia
Síndrome XSíndrome X
Riesgo Cardiovascular:Riesgo Cardiovascular:
• Infarto Ag MiocardioInfarto Ag Miocardio
• Enf. Arterial CoronariaEnf. Arterial Coronaria
• Accidente Vasc. CerebralAccidente Vasc. Cerebral
Y Y • Trast. CoagulaciónTrast. Coagulación
• Trast. Endocrino Trast. Endocrino
• Trast. InmunológicoTrast. Inmunológico
•Ovarios PoliquísticosOvarios Poliquísticos
• Esteatosis HepáticaEsteatosis Hepática
Z Z • InflamaciónInflamación
• CáncerCáncer
• HepatopatíaHepatopatía
GutisGutisFarmacéuticFarmacéutic
aa
Sinónimos
Sd de la ObesidadSd de la Obesidad Sd de la Resistencia a la InsulinaSd de la Resistencia a la Insulina Sd Dismetabólico Sd Dismetabólico (OMS: ICD-9 código 277.7)(OMS: ICD-9 código 277.7)
Sd MetabólicoSd Metabólico Sd de ReavenSd de Reaven
Gerald M. Reaven Gerald M. Reaven MDMD
Univ. Stanford-Univ. Stanford-CaliforniaCalifornia
GutisGutisFarmacéuticFarmacéutic
aa
Dr. Reaven:
Pruebas clínicas de mayor valor predictivo:Pruebas clínicas de mayor valor predictivo:
Glicemia 2 hrs post-pandrialGlicemia 2 hrs post-pandrial
Triglicéridos >130 mg/dlTriglicéridos >130 mg/dl
Triglicéridos/HDL > 3Triglicéridos/HDL > 3
Insulinemia >15 mlU/mlInsulinemia >15 mlU/ml
GutisGutisFarmacéuticFarmacéutic
aa
Importancia de IMC Dr. Fenster / Sun Kim (colaboradores Dr Reaven)Dr. Fenster / Sun Kim (colaboradores Dr Reaven)
Estrecha relación IMC-circunferencia Estrecha relación IMC-circunferencia abdominal y Resistencia Insulínicaabdominal y Resistencia Insulínica
GutisGutisFarmacéuticFarmacéutic
aa
Anterior
Posterior
Grasa Subcutánea Grasa Visceral
>102 cms
Exceso Grasa Visceral (GV) aumenta riesgo cardiovascular
0
50
100
150
200
250
mg
/dl
No Obeso Obeso GVBaja
Obeso GVAlta
Triglicéridos
0102030405060
mg
/dl
NoObeso
ObesoGV Baja
ObesoGV Alta
HDL-colesterol
Pouliot MC et al. Diabetes (1992) 41 Pouliot MC et al. Diabetes (1992) 41 826-831826-831
GutisGutisFarmacéuticFarmacéutic
aa
Exceso Grasa Visceral (GV) aumenta riesgo Diabetes Mellitus
Glicemia
0
2
4
6
8
10
-30 0 30 60 90 120 150 180
min
mm
ol/L
No Obeso Obeso GV Baja Obeso GV Alta
Insulinemia
0
200400
600
8001000
1200
-30 0 30 60 90 120 150 180
min
mm
ol/L
No Obeso Obeso GV Baja Obeso GV Alta
Pouliot MC et al. Diabetes (1992) Pouliot MC et al. Diabetes (1992) 41 826-83141 826-831
GutisGutisFarmacéuticFarmacéutic
aa
Obesidad Visceral asociada con Obesidad Visceral asociada con aglomeración de anomalías metabólicasaglomeración de anomalías metabólicas
Hipertrigliceridemia HDL-c bajo Apo-lipoproteína B
aumentada LDL partículas
pequeñas y densas Fenómeno
Inflamatorio
Resistencia Insulina Hiperinsulinemia Intolerancia Glucosa Fibrinolisis alterada Disfunción Endotelial
HTAHTA DMDM Enf CVEnf CVGutisGutisFarmacéuticFarmacéutic
aa
0
5
10
15
20
25
Pro
babi
lidad
es
EA
C
Tradicional Trig HDL LDL
No TradicionalInsulina ApoBTamañoLDL
Triada Aterogénica
¿Nueva triada Aterogénica?
Hiperinsulinemia
Apo-BLDL partículas
pequeñas-densasLaMarche B et alLaMarche B et al
JAMA (1998) 279 1955-JAMA (1998) 279 1955-19611961
GutisGutisFarmacéuticFarmacéutic
aa
National Cholesterol Education Program (NCEP-1998) ATP III (Adult Treatment Program 3er Panel
Expertos)Síndrome Metabólico
>/= 3 de los siguientes criterios
Circunferencia cintura:
masc. >102 cm fem. >88 cm
Triglicéridos séricos >/= 150 mg/dl
HDL-c: masc <40 mg/dl fem<50 mg/dl
Tensión Arterial >/= 130/85 mmHg
Glicemia ayunas >/= 110 mg/dl
GutisGutisFarmacéuticFarmacéutic
aa
Organización Mundial de la Salud OMSSíndrome Metabólico
Diabetes, Intolerancia a Glucosa o criterios Resistencia Insulina y >/= 2 de los siguientes
criterios
Relación Cadera-cintura:
masc. >0,9 fem. >0,85
Triglicéridos séricos >/= 150 mg/dl
HDL-c: masc <35 mg/dl fem<39 mg/dl
Tensión Arterial >/= 140/90 mmHg
Aclaramiento Albúmina Urinaria >/= 20
mcg/min
GutisGutisFarmacéuticFarmacéutic
aa
American College of Endocrinology ACESíndrome Metabólico
Presencia de >/= 1 de los siguientes factores: Dx de HTA, Enf. CV, Sd. Ovario Poliquístico, Esteatosis Hepática No-OH o Acantosis Nigricans Historia familiar de DM2, HTA, Enf. CV Historia de Diabetes Gestacional o Intolerancia a Glucosa Etnia No-Caucásica Estilo de vida sedentario IMC >25kg/m2 y/o circunferencia cintura masc: 40 pulg fem: 35 pulg Edad: >40 años
y >/= 2 de los siguientes criterios: Triglicéridos: >/= 150 mg/dl HDL-c: masc <40 mg/dl fem <50 mg/dl Tensión Arterial: >130/85 mm Hg Glucosa ayunas: 110-125 mg/dl o 2 hrs post-pandrial 140-200 mg/dl (DM excluido de Sd Resistencia Insulina)
GutisGutisFarmacéuticFarmacéutic
aa
Sd. MetabólicoCausas
ObesidaObesidadd
Estilo de Estilo de
Vida Vida SedentarioSedentario
Trastorno Trastorno AlimentaciónAlimentación
GenéticaGenética
GutisGutisFarmacéuticFarmacéutic
aa
Estilo de Vida Sedentario
Inactividad Física y Obesidad en Reino Unido (1999)
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
1940 1950 1960 1970 1980 1985 1995 2000
década
Autos/Familia Tiempo TV % ObesidadGutisGutisFarmacéuticFarmacéutic
aa
Sd. Metabólico - Fisiopatología
Intolerancia Glucosa
Diabetes Mellitus
Triglicéridos
HDL-colesterol
Dislipidemia
Tensión Arterial
HTAAlbuminuria
Actividad Actividad FísicaFísica
EnvejecimieEnvejecimientonto
Stress Psico-Stress Psico-SocialSocial
Hormona Hormona CrecimientoCrecimiento
CortisolCortisol Sist Sist Nervioso Nervioso SimpáticoSimpático
Ingesta Ingesta AlimentariaAlimentaria
Obesidad Obesidad VisceralVisceral
Ac Grasos Ac Grasos LibresLibres
Resistencia Resistencia InsulínicaInsulínica
Disfunción Disfunción Pancreática Pancreática
Cel BCel B
GenétiGenéticoco
AdquiriAdquiridodo
Sistema Sistema Renina-Renina-
Angiotensina-Angiotensina-AldosteronaAldosterona
AngiotensiAngiotensina IIna II
GutisGutisFarmacéuticFarmacéutic
aa
Resistencia Insulínica Periférica
Dr. Gerald Shulman PhD Yale: Elevaciones Ac. Grasos libres Dr. Gerald Shulman PhD Yale: Elevaciones Ac. Grasos libres estimulan resistencia a insulina en tejido muscularestimulan resistencia a insulina en tejido muscular
Respuesta Fisiológica: PPAR Respuesta Fisiológica: PPAR estimula adipogénesis periférica para estimula adipogénesis periférica para evitar acúmulo metabolitos de ac grasos en músculo e hígadoevitar acúmulo metabolitos de ac grasos en músculo e hígado
Memb celular Núcleo
PPAR Agonistas:Lípidos oxidadosProstanoidesTiazolidinediones
PPAR Agonistas:Acidos GrasosFibratos
PPAR Metabolismo Ac. Grasos-HDL
PPAR Adipogénesis, Sensibilidad Insulina
Libby Circulation (2001) 104: 365-372
GutisGutisFarmacéuticFarmacéutic
aa
Disfunción Endotelial y Resistencia Insulínica Dr. Cooke PhD Stanford: Dr. Cooke PhD Stanford:
Oxido NítricoOxido Nítrico permite adecuado balance entre flujo permite adecuado balance entre flujo sanguíneo y vasoconstricción tisular (vasodilatación)sanguíneo y vasoconstricción tisular (vasodilatación)
Disfunción Endotelial: individuo con resistencia a Disfunción Endotelial: individuo con resistencia a insulina predomina:insulina predomina:
Factores vasoconstrictores (catecolaminas)Factores vasoconstrictores (catecolaminas) Factor de crecimiento endotelialFactor de crecimiento endotelial Déficit de Oxido Nítrico Déficit de Oxido Nítrico
Otras patologías de riesgo CV con déficit Oxido Nítrico:Otras patologías de riesgo CV con déficit Oxido Nítrico: HTA , Hiperglicemia, niveles elevados de colesterol, triglicéridos HTA , Hiperglicemia, niveles elevados de colesterol, triglicéridos y homocisteínay homocisteína
Obesidad + Sedentarismo
Déficit Oxido Nítrico
Disfunción Endotelial
GutisGutisFarmacéuticFarmacéutic
aa
Resistencia Insulínica e HTA Frammingham 1970’s: HTA factor riesgo CVFrammingham 1970’s: HTA factor riesgo CV Desde entonces HTA relacionada con Hiperinsulinismo y Desde entonces HTA relacionada con Hiperinsulinismo y
Sd Resistencia InsulínicaSd Resistencia Insulínica Dr. Reaven: Dr. Reaven:
Resistencia Insulínica
Hiperinsulinemia
Retención Na+ corporal total
EKG Isquémico mayor grado:EKG Isquémico mayor grado:
• Resistencia a InsulinaResistencia a Insulina
• HiperinsulinemiaHiperinsulinemia
• HDL-c bajoHDL-c bajo
HTA
EKG normal
EKG Isquémico
Prueba Tolerancia
Glucosa
Jhs 2006Jhs 2006
Esteatosis Hepática No Alcohólica
Dr. Diego Ardigo - Parma Italia:Dr. Diego Ardigo - Parma Italia: Esteatosis Hepática No OH manifestación común:Esteatosis Hepática No OH manifestación común:
HTA, Diabetes, Obesidad, DislipidemiaHTA, Diabetes, Obesidad, Dislipidemia
Esteatosis Hepática No OHEsteatosis Hepática No OH• 40% DM tipo 240% DM tipo 2
• 20% Intol CHO20% Intol CHOCirrosis Cirrosis
20%20%
Correlación directa Resistencia Insulina-Grasa HepáticaCorrelación directa Resistencia Insulina-Grasa Hepática
Insulinemia correlaciona proporcionalmente directo con: Insulinemia correlaciona proporcionalmente directo con:
IMCIMC Triglicéridos ayunasTriglicéridos ayunas
Circumferencia abdominalCircumferencia abdominal HDL-c bajoHDL-c bajo
Tensión ArterialTensión Arterial Transaminasas (ALT)Transaminasas (ALT)
Glicemia ayunasGlicemia ayunasGutisGutisFarmacéuticFarmacéutic
aa
Además disminución de:
• Glicemia
• Triglicéridos
• Insulinemia
• Proteína C reactiva
Obesidad y Resistencia Insulínica Dra. Tracey McLaughlin – Stanford:Dra. Tracey McLaughlin – Stanford:
Relación lineal IMC-Resistencia InsulinaRelación lineal IMC-Resistencia Insulina Insulino-resistente vs. Insulino-sensible: Insulino-resistente vs. Insulino-sensible:
14 % más probable evento cardiovascular (5años)14 % más probable evento cardiovascular (5años)
Insulino-Resistente
Insulino-Sensible
Perdida Peso Con Dieta
+ Sibutramina
Mejoría sensibilidad
a Insulina
No cambios
GutisGutisFarmacéuticFarmacéutic
aa
Adipocito y Resistencia a Insulina
Adipocito:Adipocito: Homeostasis energética global del cuerpo:Homeostasis energética global del cuerpo:
Almacenamiento-liberación de energía celAlmacenamiento-liberación de energía cel Adipocito libera 2 hormonas con relación Adipocito libera 2 hormonas con relación
indirecta con Insulina:indirecta con Insulina:
LeptinaLeptina
AdiponectinaAdiponectinaGutisGutisFarmacéuticFarmacéutic
aa
Farmacéutica
Gutis
Sensación de Saciedad Sensación de Saciedad
S.R.I.-Obesidad: S.R.I.-Obesidad:
Déficit Déficit
Leptina: Leptina:
Hiperfagia + Hiperfagia +
AdipogénesisAdipogénesis
Leptina
GutisGutisFarmacéuticFarmacéutic
aa
Más Adiponecti
na
Menos Adiponecti
na
Efecto Protector
Músculo estriado
Mayor sensibilidad a Insulina
Hígado
Menor producción Glucosa
Endotelio
• Efecto Antiinflamatorio• HDL-c elevado
Adiponectina
TZDTZD
GutisGutisFarmacéuticFarmacéutic
aa
Resistencia Insulínica e Inflamación Obesidad y SRI: mayor producción Proteína C Reactiva Obesidad y SRI: mayor producción Proteína C Reactiva
Hígado
PCR
IL-6
Adipocito
Fenómeno Inflamatorio sobre endotelio vascular: AterogénesisFenómeno Inflamatorio sobre endotelio vascular: Aterogénesis
Activa Complemento Activa Complemento Estimula liberación CitokinasEstimula liberación Citokinas
Aumenta adhesión tisular endotelioAumenta adhesión tisular endotelio Disminuye Oxido NítricoDisminuye Oxido Nítrico
Aumenta PAI-1 (factor activador Aumenta PAI-1 (factor activador de inflamación)de inflamación)
mayor captura LDL por mayor captura LDL por macrófago endotelialmacrófago endotelial
Aumenta quimo-atracción linfosAumenta quimo-atracción linfos Aumenta expresión receptores 1 Aumenta expresión receptores 1 para Angiotensina IIpara Angiotensina IIGutisGutis
FarmacéuticFarmacéuticaa
Proteína C Reactiva PCR estadísticamente relacionada con futuros PCR estadísticamente relacionada con futuros
eventos Cardiovasculares:eventos Cardiovasculares:
Estudio “Colesterol y eventos recurrentes” :Estudio “Colesterol y eventos recurrentes” :
50% menos riesgo de IAM en pac. PCR baja50% menos riesgo de IAM en pac. PCR baja
Estudios Angor Inestable:Estudios Angor Inestable: PCR mayor valor predictivo que EKG esfuerzoPCR mayor valor predictivo que EKG esfuerzo
Similar valor que Troponina TSimilar valor que Troponina T
PCR:PCR: Aumenta con edadAumenta con edad
Mayor en mujeresMayor en mujeres
Relación directa Enf. Arterial Coronaria y DM 2Relación directa Enf. Arterial Coronaria y DM 2GutisGutisFarmacéuticFarmacéutic
aa
Proteína C Reactiva PCR elevada (causas modificables):PCR elevada (causas modificables):
ObesidadObesidad TabaquismoTabaquismo EstrógenosEstrógenos Enf inflamatoria bronquialEnf inflamatoria bronquial Enf inflamatoria periodontalEnf inflamatoria periodontal
PCR disminuye con:PCR disminuye con: EstatinasEstatinas FibratosFibratos AntibióticosAntibióticos MetforminaMetformina TZD (glitazonas)TZD (glitazonas)GutisGutis
FarmacéuticFarmacéuticaa
Resistencia Insulínica y Sd. Ovario Poliquístico
S.O.P. = Sd. Anovulación Cronica S.O.P. = Sd. Anovulación Cronica e Hiperandrogenismoe Hiperandrogenismo
6-10% mujeres edad reproductiva6-10% mujeres edad reproductiva Gran mayoría presenta Sd. Resistencia a InsulinaGran mayoría presenta Sd. Resistencia a Insulina 50-60% infertilidad por Anovulación50-60% infertilidad por Anovulación Mujeres que logran embarazo: 50% mayor riesgo Mujeres que logran embarazo: 50% mayor riesgo
abortoaborto Riesgos de salud secundarios a resistencia insulínica:Riesgos de salud secundarios a resistencia insulínica:
30% Intolerancia a CHO (doble riesgo DM2)30% Intolerancia a CHO (doble riesgo DM2) 10% DM210% DM2 7,4 veces más probabilidades de IAM7,4 veces más probabilidades de IAMGutisGutis
FarmacéuticFarmacéuticaa
Mujeres SOP sometidas angiografía coronaria:Mujeres SOP sometidas angiografía coronaria: Cambios US ovárico correlaciona grado de obstrucción Cambios US ovárico correlaciona grado de obstrucción
coronariacoronaria Terapia Estrógenos:Terapia Estrógenos:
Empeora sensibilidad a insulinaEmpeora sensibilidad a insulina Provoca Intolerancia a CHOProvoca Intolerancia a CHO Aumenta Triglicéridos séricos (empeora riesgo CV)Aumenta Triglicéridos séricos (empeora riesgo CV)
Tratamiento reciente:Tratamiento reciente: Medicamentos “sensibilizadores” para insulina Medicamentos “sensibilizadores” para insulina
(Metformina):(Metformina): Disminuye riesgo CVDisminuye riesgo CV 3,9 veces mayor posibilidad de ovulación3,9 veces mayor posibilidad de ovulación 4,4 veces mayor posibilidad de embarazo4,4 veces mayor posibilidad de embarazo
Resistencia Insulínica y Sd. Ovario Poliquístico
GutisGutisFarmacéuticFarmacéutic
aa
Resistencia Insulínica y Malignidad
Ca de Mama:Ca de Mama: Obesas: 1,56 veces mayor probabilidad Ca mamaObesas: 1,56 veces mayor probabilidad Ca mama Peor Pronóstico:Peor Pronóstico:
1,9 veces más probabilidades de recurrencia1,9 veces más probabilidades de recurrencia 1,6 veces más probabilidades de Muerte1,6 veces más probabilidades de Muerte
Factores que influyen:Factores que influyen: Obesidad (visceral)Obesidad (visceral) HiperinsulinemiaHiperinsulinemia HiperglicemiaHiperglicemia HipertrigliceridemiaHipertrigliceridemia Sd Ovario PoliquísticoSd Ovario Poliquístico
GutisGutisFarmacéuticFarmacéutic
aa
Resistencia Insulínica y Malignidad
Ca de Colon:Ca de Colon: Similar riesgo DM-Ca colon Similar riesgo DM-Ca colon
y SRI-Ca Colon (1,5 veces)y SRI-Ca Colon (1,5 veces) >50 estudios: individuos >50 estudios: individuos
físicamente activos delgados físicamente activos delgados 50% menos riesgo que 50% menos riesgo que obesosobesos
>20 estudios: relación >20 estudios: relación directa IMC-Ca colondirecta IMC-Ca colon
GutisGutisFarmacéuticFarmacéutic
aa
Sd. Metabólico - Tratamiento Asociación Americana de Cardiología (AHA):Asociación Americana de Cardiología (AHA):
Objetivo principal: reducir riesgo general de Enf CVObjetivo principal: reducir riesgo general de Enf CV
Eliminación/Reducción factores riesgo modificables:Eliminación/Reducción factores riesgo modificables:
TabacoTabaco
HTAHTAObesidadObesidad
Colesterol Colesterol TriglicéridTriglicérid
os os GlicemiaGlicemia
Corrección a niveles Corrección a niveles recomendadosrecomendados
OHOH
GutisGutisFarmacéuticFarmacéutic
aa
Sd. Metabólico - Tratamiento
Estrategia intervención primaria: Cambio estilo vidaEstrategia intervención primaria: Cambio estilo vida Pérdida de peso: IMC<25 kg/m2Pérdida de peso: IMC<25 kg/m2
Control médico estricto (reducción paulatina =/+10%)Control médico estricto (reducción paulatina =/+10%) Apoyo farmacéutico (Sibutramina y/o Orlistat)Apoyo farmacéutico (Sibutramina y/o Orlistat)
Aumento actividad física:Aumento actividad física: Meta: 30-60 min moderada intensidad 4 o 5 días/semMeta: 30-60 min moderada intensidad 4 o 5 días/sem Preferible actividades de tipo aeróbico-cardiovascularPreferible actividades de tipo aeróbico-cardiovascular
Cambios hábitos de alimentación:Cambios hábitos de alimentación: Reducción consumo de grasas saturadas, trans o alto Reducción consumo de grasas saturadas, trans o alto
contenido colesterolcontenido colesterol Incremento consumo grasas monoinsaturadas (aceites Incremento consumo grasas monoinsaturadas (aceites
de oliva o canola, maní, nueces, otras semillas)de oliva o canola, maní, nueces, otras semillas) Sustituir consumo de azúcares simples por alimentos Sustituir consumo de azúcares simples por alimentos
con CHO complejos (camote, ayote, entre otros)con CHO complejos (camote, ayote, entre otros) Eliminar consumo OHEliminar consumo OHGutisGutis
FarmacéuticFarmacéuticaa
Beneficio Global con tratamiento
ObesidadVisceral
Tej adiposo subcutáneoTej adiposo subcutáneo
DietaActividad FísicaCambio Estilo VidaFarmacoterapiaQx Bariátrica
-10% peso -10% peso corporalcorporal
-30% Grasa -30% Grasa VisceralVisceral
Deteriorado
Perfil Lípidos Mejoría
MejoríaSensibilidad a Insulina
InsulinemiaGlicemia
Alterada
Susceptibilidad a Trombosis
Marcadores Inflamatorios PCR
Alterada Función Endotelial
Mejoría
Riesgo Riesgo CVCV
ElevadElevadoo
DisminuídDisminuídoo
Obesidad Obesidad AbdominAbdomin
alal
ObesidaObesidad d
ReducidReducidaa
Adaptado de Depréss et al BMJ (2001) 322: Adaptado de Depréss et al BMJ (2001) 322: 716-720716-720
GutisGutisFarmacéuticFarmacéutic
aa
Cambio abordaje clínico
Obesidad Obesidad AbdominalAbdominal
HipertensióHipertensiónn
DislipidemiDislipidemiaa
HiperglicemHiperglicemiaia
Factores Factores RiesgoRiesgo
Enf. Arterial Enf. Arterial CoronariaCoronaria
Manejo Manejo clínico clínico EACEAC
¿Tratar las ¿Tratar las complicacionecomplicacione
s?s?
¿Tratar la ¿Tratar la causa?causa?
GutisGutisFarmacéuticFarmacéutic
aa
Véase bien...Siéntase bien
GutisGutisFarmacéuticFarmacéutic
aa