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Síndrome Metabólico y EstadoProtrombótico. Una visión desde laMedicina GeneralDra. Cristina P. Grosso

Médica Especialista en Clínica Médica.Médica Especialista en Nutrición.Especializada en Diabetología.Servicio de Endocrinología y Nutrición y Comité de Hipertensión del Hospital “Prof.

Dr. Bernardo A. Houssay” y FEPREVA, Fundación para el Estudio, la Prevención y el Trata-miento de la Enfermedad Vascular Aterosclerótica. Argentina.

Dr. Alfredo WassermannMédico Nefrólogo.Sección Nefrología y Comité de Hipertensión del Hospital “Prof. Dr. Bernardo A. Houssay”

y FEPREVA, Fundación para el Estudio, la Prevención y el Tratamiento de la EnfermedadVascular Aterosclerótica.

Coordinador del Grupo de Trabajo “Hipertensión Arterial” de la Sociedad Argentina deNefrología. Argentina.

Diplomado en Gestión de Calidad, ITBA 2003.

Objetivos:• Identificar las causas fisiológicas del estado protrombótico.• Promover alternativas de tratamiento para pacientes con Síndrome Metabólico.

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Organización

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IntroducciónEl sistema hemostático es un mecanismo fisiológico que evita la hemorragia y repara las lesio-nes manteniendo el endotelio indemne, asegurando la permeabilidad vascular y la circulaciónsanguínea. Ante una injuria endotelial se produce la adhesión de las plaquetas al colágenosubendotelial, con posterior agregación y liberación de sustancias que generan la producción detrombina, de este modo se potencia la agregación plaquetaria con formación de fibrina y cons-titución del tapón hemostático.

En la patología arterial la formación de un trombo está relacionada con la ruptura, erosión ocambios hemorreológicos de una placa ateromatosa. Las plaquetas adheridas a la lesión y laformación de trombina determinan la formación del trombo. La trombina genera fibrina y suproducción fuera de la función hemostática siempre es patológica.

La insulinorresistencia (IR), el Síndrome Metabólico (SM) y la obesidad se encuentran relaciona-dos con un significativo aumento del desarrollo de enfermedad vascular aterosclerótica, en cuyaetiología intervienen la alteración del equilibrio de los factores que regulan la coagulación y lafibrinolisis, la disfunción endotelial y la alteración de la activación de la agregación plaquetaria.

En los pacientes con SM el riesgo de enfermedad vascular probablemente se encuentre relacio-nado con el estado proinflamatorio y procoagulante. Estos individuos presentan aumento de losniveles plasmáticos de fibrinógeno, factor VII y factor VIII llevando a un potencial estadoprocoagulante y a un aumento de los niveles del inhibidor del activador tisular del plasminógeno1 (PAI 1) generando un estado hipofibrinolítico.

Si bien los niveles plasmáticos de muchos de los factores de coagulación se encuentran eleva-dos, incluyendo el fibrinógeno, y los factores VII, VIII, XII y XIII, el sistema fibrinolítico se encuen-tra inhibido como consecuencia de un aumento de los niveles del factor inhibidor del activadordel plasminógeno 1 (PAI 1).

Estos cambios favorecen el desarrollo de un estado protrombótico, que incrementa el riesgovascular por aumento de la posibilidad de favorecer la progresión de lesiones ateroscleróticas yproducción de trombos, actuando consecuentemente en los eventos agudos y crónicos. Teniendoen cuenta que el tratamiento antiplaquetario disminuye 15% la mortalidad global y 30% lamorbilidad por enfermedades vasculares, se han planteado múltiples objetivos para dicha tera-pia que incluyen la ciclooxigenasa, los receptores de ADP, la glucoproteína de adherenciaplaquetaria y la trombina.

Interacción entre la coagulación y la fibrinolisisComo se describió en la Unidad Temática “Lesiones ateroscleróticas. Aterogénesis”, la placaaterosclerótica se desarrolla a través de períodos de tiempo prolongados y, en tanto permanezcano complicada, tiene poco efecto en la morbi mortalidad de los individuos. Sin embargo, aque-llas placas con cápsula delgada e infiltrado inflamatorio son más propensas a romperse, inde-pendientemente de su tamaño. La ruptura de la placa precipita una serie de eventos que lleva ala formación de trombos sobre la zona fisurada o rota causando la complicación vascular aguda.Ante estas circunstancias, la adherencia de las plaquetas a la placa es seguida por la activaciónde la cascada de la coagulación y la formación de coágulos de fibrina, el producto final delproceso de coagulación. La fibrina forma parte, además, de las placas ateroscleróticas y puedejugar un rol en su desarrollo.

La asociación entre un estado proinflamatorio con cambios en la función plaquetaria y en laactividad fibrinolítica parecería formar parte de la fisiopatología de la enfermedad vascular. Sibien la inflamación y la trombosis no son la causa de la enfermedad vascular, representan unmecanismo de protección desarrollado por el organismo para defenderse de la infección y lahemorragia. Se puede deducir que el estado proinflamatorio y protrombótico característico de laIR representa un mecanismo agudo de protección en un estado de inflamación crónica.

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Insulinorresistencia y Disfunción endotelialEl endotelio vascular constituye un órgano que juega un rol de importancia:

• Se constituye en una barrera física entre la pared vascular y el contenido endoluminal• Secreta varios mediadores que regulan el tono vascular• Interactúa con proteínas y células que median la regulación de la adhesión plaquetaria, la

coagulación y la fibrinolosis, así como la adherencia de los leucocitos a su superficie

La disfunción endotelial presente en el SM y sus componentes alteran estas funciones promo-viendo el desarrollo de inflamación vascular, vasoespasmo, trombosis y oclusión, por cuanto seencuentra implicada en la patogenia y perpetuación de la enfermedad vascular aterosclerótica.

Se ha encontrado evidencia de disfunción endotelial en individuos sanos con IR así como enfamiliares de primer grado sanos de pacientes con diabetes tipo 2. En ambos grupos el grado dedisfunción endotelial se asocia con IR y obesidad visceral, independientemente de la presenciade otros factores de riesgo vascular. El descenso de peso y el desarrollo de actividad física handemostrado mejorar el grado de disfunción endotelial.

Existen múltiples mecanismos patogénicos posibles a través de los cuales la IR podría inducirdisfunción endotelial. Algunos componentes del SM, como los niveles disminuidos de colesterolHDL, la hipertensión arterial, la disglucemia, la hiperuricemia, los niveles elevados de partículasde colesterol LDL pequeñas densas y la elevación de los niveles de ácidos grasos libres, se asociancon el desarrollo de disfunción endotelial y la secreción de citoquinas inflamatorias tales comofactor de necrosis tumoral α (TNFα) e interleuquina-6 (IL-6) y reactantes de fase aguda como laproteína C reactiva (PCR) todas las cuales influyen sobre la función de las células endoteliales.

El mecanismo hemostático normalEl factor tisular (FT) es un componente de las membranas celulares y suele encontrarse encriptadoen la sangre, situación en la que no puede generar trombosis en ausencia de estímulos específi-cos. También se encuentra presente en las micropartículas de las plaquetas activadas, las célulasmusculares lisas, los monocitos, las células espumosas y las células apoptósicas de la superficiede las placas ateromatosas lesionadas, contribuyendo a la formación local de fibrina.

Pequeñas cantidades de FT se acumulan en el sitio de la lesión para formar el tapón hemostáticodurante el mecanismo hemostático normal, el cual se produce fisiológicamente en minutos. Enla trombosis este mecanismo se produce en el transcurso de minutos o de horas, durante lascuales la circulación contribuye a la concentración de grandes cantidades de FT en el sitio de lalesión. De esta manera el FT desempeña un papel importante en el desarrollo de la trombosis. Elcomplejo FT- Factor VII activado (FVIIa) cataliza la conversión de Factor X en Factor X activado(Xa) el cual, junto con el Factor V activado y el calcio llevan a la conversión de protrombina entrombina (Factor II activado). La principal función de la trombina es convertir el fibrinógeno enfibrina. Todos estos complejos requieren la presencia de una superficie fosforilada, la cual seencuentra presente en las plaquetas activadas, las partículas lipoproteicas y las células endotelialesdañadas.

Una vez que las plaquetas son activadas, disparan el mecanismo que expone la capa de fosfolípidosque se encuentra en el interior de su membrana que, junto con la decriptación y la exposición delFT, contribuye a la hemostasia local. Las plaquetas, el FVIIa y otros agonistas (como ácidoaraquidónico, colágeno y ADP) pueden inducir la generación de trombina independientementedel mecanismo del FT y contribuir a la hemostasia normal.

El mecanismo de hemostasia normal es un proceso limitado a un área específica de la paredvascular debido a que:

• las cantidades de FT expuestas son relativamente bajas• los activadores del proceso hemostático se encuentran diluidos en un vaso no ocluido• existe inhibición local del complejo FT/FVIIa por su inhibidor, el factor inhibidor de la coa-

gulación extrínseca (TFPI), y por otros inhibidores naturales del sistema de coagulación,como la acción de la antitrombina que se une a la trombina formando el complejo trombina-antitrombina, sin actividad procoagulante.

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El tapón hemostático está protegido de la lisis por un inhibidor de la activación del plasminógeno(PAI-1) que, al frenar el mecanismo fibrinolítico del activador tisular del plasminógeno (t- PA),evita la liberación de la trombina unida a la malla de fibrina. El sistema fibrinolítico juegaademás un rol importante en situaciones en las que se produce proteolisis celular, tales comoinflamación, invasión tumoral o neovascularización. La importancia fisiológica de este sistemase debe a que aquellas alteraciones que condicionan defectos en la actividad fibrinolítica pue-den predisponer a trombosis, en tanto que un exceso de su activación favorecerá la hemorragia.(Figura 1)

Cuando la trombosis se produce sobre una placa de ateroma, los factores inflamatorios contri-buyen a la fisura de la misma, exponiéndose el FT de la placa el cual, sumado al que se libera porlas células espumosas y los monocitos, concentra sobre la placa cantidades mayores de FT quelas que se producen durante el proceso hemostático fisiológico. Este aumento local del complejoFT/FVIIa genera trombina y la activación plaquetaria.

El mecanismo hemostático y la InsulinorresistenciaEl sistema hemostático está constituido por 3 fases:

1. Fase de coagulación y fibrinolisis2. Fase celular, con predominio de plaquetas, células endoteliales, macrófagos y monocitos3. Sistema de receptores y proteínas transportadoras que localizan la formación del trombo

en el área correspondiente

FIGURA 1FASES DE LA COAGULACIÓN

120

En la tabla 1 se detalla la terminología de los Factores de coagulación.

TABLA 1TTTTTERMINOLOGÍAERMINOLOGÍAERMINOLOGÍAERMINOLOGÍAERMINOLOGÍA DEDEDEDEDE LOSLOSLOSLOSLOS FACTFACTFACTFACTFACTORESORESORESORESORES DEDEDEDEDE LALALALALA COAGULACIÓNCOAGULACIÓNCOAGULACIÓNCOAGULACIÓNCOAGULACIÓN

El sistema de coagulación está compuesto por una cascada compleja de proteínas que al seractivadas generan el complejo protrombina, el cual activa la protrombina formando trombina.La trombina posee un rol en la cascada de la coagulación con efectos pleiotrópicos que resultanen la generación del coágulo de fibrina y en la activación plaquetaria. La plasmina es una enzimade la cascada de la coagulación cuya generación se encuentra regulada por los activadores delplasminógeno, los que a su vez se encuentran regulados por el inhibidor del activador delplaminógeno PAI-1. Estas vías de regulación mantienen el balance entre la formación y la lisisdel trombo, manteniendo la permeabilidad vascular y protegiendo al organismo de la producciónde hemorragias.

Las vías de la coagulación y la fibrinolisis se dividen en dos sistemas: el intrínseco y el extrínse-co; ambos terminan en la formación de trombina a través de la formación del complejo enzimáticode la protrombina, el cual está compuesto por los factores X y V activados, fosfolípidos y calcio.La trombina activa al fibrinógeno el cual se polimeriza formando el coágulo de fibrina; estecoágulo se estabiliza por la formación de uniones covalentes entre las moléculas de fibrina. Lafibrinolisis se inicia por la activación del plasminógeno, el cual, por medio del activador tisulardel plasminógeno (t-PA) se transforma en plasmina. Los principales inhibidores de la fibrinolisisson el PAI-1, que inhibe el t-PA, y la α2-antiplasmina, que inactiva la plasmina.

Gran número de estudios han establecido que la IR se encuentra asociada con riesgo protrombótico.Ya en la década del 80 Vague demostró que la diabetes tipo 2 se asocia con una supresiónimportante de la fibrinolisis debida a niveles elevados del PAI-1. La asociación entre la IR y elPAI-1 es la más importante del sistema hemostático y existe evidencia que demuestra que el gendel PAI-1 es sensible a los niveles de triglicéridos. Además los adipocitos insulinorresistentesgeneran altas concentraciones de PAI-1, estrechando la relación entre la IR y la supresión de lafibrinolisis. También se ha constatado relación entre la IR y diferentes factores de coagulación,entre ellos el VII, el XII, la subunidad XIII-B y el fibrinógeno.

PlasminógenoGlicoproteína sintetizada por el hígado, es el precursor inactivo que al activarse se convierte enplasmina. Es un componente central del sistema fibrinolítico que al unirse a la fibrina regula lafibrinolisis.

FACTOR NOMBRE

I Fibrinógeno

II Protrombina

III Tromboplastina

IV Calcio

V Proacelerina

VI Igual que el factor V (este término se utiliza generalmente)

VII Proconvertina

VIII Globulina antihemofílica (AHG)

IX Componente de la tromboplastina del plasma (PTC)

X Factor Stuart-Prower

XI Antecedente de la tromboplastina del plasma (PTA)

XII Factor Hageman

XIII Factor estabilizador de la fibrina

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Activador Tisular del PlasminógenoEl t-PA se sintetiza y secreta en las células endoteliales. En ausencia de fibrina, el t-PA activadébilmente al plasminógeno, pero durante la formación del coágulo de fibrina, tanto el t-PAcomo el plasminógeno se unen a la fibrina, formando un complejo que aumenta la eficienciacatalítica del t-PA. Varios estudios han demostrado que los niveles de t-PA son mayores en losindividuos con intolerancia a la glucosa. La asociación entre los niveles de t-PA y el SM refleja-rían un aumento del PAI-1 y la presencia de daño de las células endoteliales.

Inhibidor del Activador del PlasminógenoEl PAI-1 es una glicoproteína sintetizada por diferentes tipos de células, incluyendo hepatocitos,fibroblastos, adipocitos, células endoteliales y mononucleares, y se encuentra presente en losgránulos de las plaquetas. El PAI-1 se encuentra involucrado en la regulación endógena de lafibrinolisis, inhibiendo al activador del plasminógeno. El aumento de los niveles de PAI-1 resultaen una disminución de la fibrinolisis, aumentando el riesgo aterogénico.

En condiciones fisiológicas el PAI-1 es estimulado por la insulina, los ácidos grasos libres y lainflamación. Los pacientes con SM presentan niveles de PAI-1 aumentado por las siguientesrazones:

• La inflamación crónica contribuye al aumento del PAI-1• Los niveles de PAI-1 se asocian en forma positiva con la presencia de obesidad visceral• La IR se asocia con aumento de la lipólisis en el tejido adiposo, resultando en un aumento

de la oferta de ácidos grasos libres al hígado. El aumento de éstos cataliza la inducción dela expresión del gen del PAI-1, con aumento en su producción

Además, la disminución de la actividad del t-PA se relaciona con la IR en pacientes con SM. Porlo tanto todos estos cambios contribuyen a la disminución de la conversión de plasminógeno,resultando en un estado hipofibrinogenémico. (Figura 2).

Los niveles de PAI-1 se encuentran elevados en los pacientes con enfermedad coronaria y estosniveles son independientes de otros factores de riesgo; además estos niveles se encuentranfuertemente relacionados con los componentes del SM, tales como el índice de masa corporal(IMC), la presión arterial y los niveles plasmáticos de triglicéridos e insulina.

Se cree que las fuentes principales de PAI-1 en la IR serían los adipocitos, los hepatocitos y lascélulas endoteliales. La expresión y secreción del PAI-1 podría ser inducida por diferentes me-diadores, incluyendo las citoquinas proinflamatorias TNFα y factor transformante del creci-miento β (TGF β), la insulina, los factores de crecimiento símil insulina (IGF), los triglicéridos, losácidos grasos libres y la glucosa.

Factor VIIEste factor, sintetizado por el hígado, constituye un componente extrínseco de la cascada decoagulación. Niveles elevados contribuirían a un estado protrombótico aumentando el riesgo deactivación de la cascada de coagulación y, por lo tanto, el riesgo vascular.

El aumento de los niveles del factor VII se asocia con el SM y se correlaciona con el IMC enindividuos sanos y en pacientes con diabetes tipo 2. También existe asociación con el nivel delípidos plasmáticos, especialmente con los niveles de triglicéridos y VLDL, de manera tal que eldescenso de estas fracciones lipídicas disminuye la concentración de este factor.

Factor de von Willebrand y Factor VIIIEl factor de von Willebrand (vWF) es secretado por las células endoteliales y los megacariocitosy promueve la adhesión plaquetaria a las células subendoteliales expuestas durante el dañoendotelial. El factor VIII circula en asociación con el vWF y los niveles elevados de este últimosugieren la presencia de disfunción endotelial y se correlacionan con varios factores de riesgovascular.

Algunos estudios han reportado asociación entre los niveles de factor VIII y vWF con la presenciade enfermedad aterosclerótica y el riesgo de enfermedad vascular. Tanto el factor VIII como elvWF se asociaron con el IMC y los niveles de insulina y triglicéridos en el estudio ARIC.

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FIGURA 2HIPOFIBRINOLISIS EN EL SÍNDROME METABÓLICO

FibrinógenoLos niveles plamáticos del fibrinógeno influyen en la trombogénesis, afectando la reología vascular,la viscosidad sanguínea y la agregación plaquetaria, y el aumento de sus niveles han sido rela-cionados con un aumento del riesgo vascular independiente.

Factor XIILos niveles de factor XII activado han sido relacionados con varios factores de riesgo vascularconvencionales, incluyendo los constituyentes del SM. Los niveles de triglicéridos constituyenun predictor independiente del nivel de factor XII activado.

Subunidad B del Factor XIIIEl factor XIII constituye una glicoproteína compuesta por 2 subunidades, la A y la B. En condicio-nes normales la subunidad B circulante es el doble de la A con el 50% de esa subunidad circu-lando en forma libre. Una vez que la trombina activa el factor XIII, las subunidades A y B sedisocian, liberándose la subunidad A. Los niveles de subunidad B se relacionan con los compo-nentes del SM en algunas poblaciones, incluyendo familiares de primer grado de pacientes condiabetes tipo 2.

PlaquetasLas plaquetas son células anucleadas que se originan de la fragmentación del citoplasma demegacariocitos maduros.

Las plaquetas participan en diferentes reacciones relacionadas con la hemostasia:• adhesión a la pared vascular lesionada• extensión de la plaqueta sobre la superficie endotelial expuesta• secreción de su contenido granular• agregación• aceleración de la coagulación

El resultado es la formación de una red de fibrina que refuerza el tapón plaquetario.

La adhesión y la agregación plaquetarias son procesos fisiológicos que, frente a la lesión vascular,se encuentran destinados a detener el sangrado. Normalmente las plaquetas forman el coáguloque se une a la pared vascular dañada, reclutando otras células sanguíneas y produciendo dife-rentes sustancias que impiden la hemorragia.

Las plaquetas se adhieren al subendotelio vascular expuesto después del daño endotelial acti-vándose, liberando el contenido de sus gránulos y agregándose entre sí para formar el trombo.

Modificado de Current Opinion in Pharmacology 2005; 5:155-15

123

La activación puede producirse por diversos factores presentes tanto en sus gránulos como en elsubendotelio; entre los primeros enumeramos el ADP, el factor activador plaquetario y eltromboxano A2 (TxA2), y entre los últimos el colágeno y la trombina. Estos factores aportan a laoclusión vascular que ocurre después de la ruptura de una placa de ateroma, contribuyendo a lavasoconstricción y a la formación de trombos intravasculares por medio de la agregaciónplaquetaria, formando el trombo plaquetario y activando la cascada de la coagulación.

La adhesión y la agregación de las plaquetas se encuentran reguladas por el balance entrefactores proagregantes y antiagregantes presentes en la circulación. El endotelio vascular sanoproduce factores antiagregantes como la prostaciclina (PGI2) y el óxido nítrico (ON), que produ-cen vasodilatación y previenen la formación del trombo.

Una de las características del SM, la dislipemia, también induce cambios en la actividadplaquetaria. El SM presenta aumento de los niveles de las partículas VLDL, las que inducen laproducción de TxA2 plaquetario, con la posterior agregación plaquetaria.

La función de las plaquetas también se encuentra regulada por la insulina a través de receptorespresentes en la superficie celular. Se ha demostrado que la insulina antagoniza los efectosplaquetarios de activación/agregación, incluyendo el ADP, el factor activador plaquetario y elcolágeno. La hiperinsulinemia asociada al SM debería entonces tener un rol protector contra laaterotrombosis. Sin embargo, se ha demostrado que en los estados de IR las plaquetas sonresistentes a la acción de la insulina, por lo que la agregación plaquetaria estaría sobre estimu-lada. En los individuos insulinorresistentes, la insulina aumenta las concentraciones de calciointraplaquetarias, promoviendo la agregación y activación plaquetarias. La pérdida de la acciónregulatoria de la insulina sobre la actividad plaquetaria en los estados de IR contribuiría aaumentar el riesgo vascular asociado al SM.

En la Tabla 2 se detallan los factores que influyen en la actividad fibrinolítica.

TABLA 2FACTORES QUE INFLUYEN EN LA ACTIVIDAD FIBRINOLÍTICA

Actividades1. Describa las tres fases del mecanismo Hemostático

Tratamiento del estado protrombóticoTerapéutica antitrombótica no farmacológicaSe ha observado que los planes alimentarios hipocalóricos pueden disminuir los niveles de PAI-1 en pacientes obesos.

Aumentan Disminuyen

• Frío • Ingesta excesiva de alcohol• Ejercicio • Tabaco• Etnia blanca • Diabetes• Premenopausia • Hipertrigliceridemia• Ingesta moderada de alcohol • Aterosclerosis• Isquemia • Anticonceptivos orales• Oclusión venosa • Inhibidores del t-PA• Sustancias vasoactivas• Tratamiento de la hipertrigliceridemia

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La incorporación de ejercicio físico y el abandono del tabaquismo pueden desminuirsignificativamente el estado de hipercoagulabilidad, promover la fibrinolisis y disminuir la agre-gación plaquetaria. El ejercicio físico induce la producción de t-PA y PAI-1 a partir del músculoesquelético.

Por este motivo es importante en este tipo de pacientes iniciar la terapéutica con cambios en elestilo de vida que promuevan el descenso de peso y el desarrollo de actividad física.

Terapéutica antitrombótica farmacológicaLa primera línea de tratamiento en la terapéutica farmacológica antitrombótica antiplaquetariaestá constituida por:

• Aspirina• Clopidogrel• Dipiridamol

AspirinaLos procesos inflamatorios y trombóticos son modulados por metabolitos oxigenados del ácidoaraquidónico y ácidos grasos poliinsaturados relacionados que en conjunto se denominaneicosanoides. El mecanismo de acción de la aspirina se basa en la inhibición de esta cascadametabólica, efecto que se alcanza con dosis menores a las antiinflamatorias, y que se anula oinvierte cuando se incrementan las dosis. En las plaquetas, el metabolito principal de esta cas-cada es el tromboxano A2 (TxA2), inductor de la agregación plaquetaria y vasoconstrictor po-tente, cuya producción es inhibida por la aspirina. Como las plaquetas no tienen la posibilidad desintetizar proteínas, la acción de la aspirina persiste durante toda la vida plaquetaria, que duraentre 7 y 10 días. La ingesta diaria de 160 mg de aspirina produce un efecto acumulativo sobrela función plaquetaria, con inactivación de la ciclooxigenasa 1 (COX-1) productora de TxA2.Numerosos trabajos sugieren que la dosis se encuentra entre 50 y 320 mg/d, con un promedioentre 100 y 160 mg/d. Las dosis mayores inhiben además la síntesis de prostaglandinas, y aúninterfiriendo con los mecanismos inflamatorios, disminuyen la actividad antiplaquetaria,incrementando el riesgo de sangrado y otros efectos adversos.

Los otros antiinflamatorios no esteroides no han mostrado eficacia en el tratamientoantitrombótico, y su administración puede interferir con la acción de la aspirina por la inhibiciónde las prostaglandinas. Numerosos trabajos han demostrado la efectividad de la aspirina en laprofilaxis de la trombosis coronaria. La aspirina es considerada patrón oro para la prevención delIAM. Su utilización en bajas dosis se asocia a una reducción significativa del riesgo de eventoscardiovasculares, mortalidad por todas las causas, infarto no fatal y accidente cerebrovascularno fatal en prevención secundaria, en pacientes que ya han padecido un evento vascular. Enprevención primaria, la efectividad del uso de aspirina para prevenir eventos es incierta y ade-más puede incrementar el riesgo de hemorragias mayores.

El Servicio Americano de Prevención de la Fuerza Aérea (US Preventive Services Task Force:USPSTF) realiza las siguientes recomendaciones para el uso de aspirina: (Tabla 3)

• El uso de aspirina en prevención debería ser indicado solamente cuando el beneficio esperablesupera el riesgo para los efectos adversos severos: hemorragia gastrointestinal mayor yaccidente cerebrovascular hemorrágico.

• Utilizar aspirina en hombres entre 45 y 79 años de edad cuando el beneficio potencial en lareducción del riesgo para infarto de miocardio es mayor que el riesgo de incrementar lashemorragias gastrointestinales y el accidente cerebrovascular hemorrágico. El riesgo parael primer efecto colateral mencionado es progresivo con la edad, 8/1000, 24/1000 y 36/1000 para los rangos de edad 45-59 años, 60-69 años y 70-79 años respectivamente, entanto el riesgo para accidente cerebrovascular hemorrágico se mantiene en el 1/1000 enlos 3 rangos etarios.

• Utilizar aspirina en mujeres entre 55 y 79 años cuando el beneficio potencial en la reduc-ción de accidente cerebrovascular es mayor que el riesgo de incrementar las hemorragiasgastrointestinales. El riesgo para incrementar las hemorragias gastrointestinales es pro-gresivo con la edad 4/1000, 12/1000 y 18/1000 para los rangos de edad 45-59 años, 60-69años y 70-79 años respectivamente.

• Concluye que la evidencia actual en el balance del riesgo y beneficio es insuficiente pararecomendar aspirina en hombres y mujeres mayores de 80 años.

125

• No recomienda el uso de aspirina para prevención de accidente cerebrovascular en mujeresmenores de 55 años ni para prevención de infarto de miocardio en hombres menores de 45años.

Las contraindicaciones formales para el uso de aspirina son la existencia de hemofilia, hemorra-gia activa de cualquier localización, alergia e intolerancia a la aspirina, asma agravada poraspirina o AINE y hepatopatía crónica grave. En los casos de hernia hiatal, esofagitis por reflujo,dispepsia, úlcera péptica previa y otras patologías gastroduodenales leves, se debe realizar lagastroprotección pertinente.

TABLA 3USO DE ASPIRINA EN PREVENCIÓN DE INFARTO DE MIOCARDIO EN HOMBRES

Y ACCIDENTE CEREBROVASCULAR ISQUÉMICO EN MUJERES

Variable

Riesgoa 10 años

1%2%3%4%5%6%7%8%9%10%11%12%13%14%15%16%17%18%19%

20%

Tipo de eventoHemorragia digestiva

Accidentecerebrovascularhemorrágico

El beneficio esperado no supera al riesgo

El beneficio esperado supera al riesgo

La indicación de aspirina para prevenir el infarto agudo de miocardio o el accidentecerebrovascular isquémico debe realizarse exclusivamente cuando el beneficio esperado superael riesgo

Modificado de Ann Intern Med 2009;150:396-404.

45 a 59años3,26,49,6

12,816,019,222,425,628,832,035,238,441,644,848,051,254,457,660,864,0

8

1

60 a 69años3,26,49,6

12,816,019,222,425,628,832,035,238,441,644,848,051,254,457,660,864,0

24

1

70 a 79años3,26,49,612,816,019,222,425,628,832,035,238,441,644,848,051,254,457,660,864,0

36

1

45 a 59años1,73,45,16,88,510,211,913,615,817,018,720,422,123,825,527,228,930,632,334,0

4

-

60 a 69años1,73,45,16,88,510,211,913,615,817,018,720,422,123,825,527,228,930,632,334,0

12

-

70 a 79años1,73,45,16,88,510,211,913,615,817,018,720,422,123,825,527,228,930,632,334,0

18

-

Estimación de los accidentescerebrovasculares isquémicos

prevenidos(n cada 1000 mujeres)

Estimación de los Infartos demiocardio prevenidos(n cada 1000 hombres)

Estimación de complicaciones(n cada 1000 tratados)

126

ClopidogrelEs una droga emparentada con su precursora la Ticlopidina, cuyo uso actualmente se halla muyrestringido por los efectos adversos, presentando un perfil más favorable con trombocitopenia yleucopenia menos frecuentes. Es una prodroga con comienzo de acción lento. La dosis habitualse encuentra en los 75 mg/d, pudiendo realizarse una dosis inicial de 300 mg para acelerar elcomienzo de la acción. La eficacia en prevención secundaria de accidente vásculo encefálico esequivalente a la de la aspirina. En algunos casos Clopidrogel puede asociarse a la aspirina con elpropósito de incrementar la potencia inhibitoria de la agregación plaquetaria (acción sinérgica),ya que inhiben el estado protrombótico por diferentes mecanismos de acción. Por la posibilidadde eventos adversos y mayor precio se sugiere la indicación de Clopidogrel en prevención secun-daria. El estudio CURE comparó la efectividad de esta combinación y, si bien demostró ciertobeneficio preventivo, los episodios de sangrado fueron significativamente más importantes conla combinación que con la administración de aspirina como única medicación, por lo que elriesgo - beneficio de esta asociación aún se encuentra en discusión.

DipiridamolEs un vasodilatador que tiene escasa acción antitrombótica. Cuando se realizaron ensayos aso-ciando dipiridamol a aspirina no se observó ningún efecto antitrombótico adicional. Actúa inter-firiendo con la acción plaquetaria incrementando la concentración celular de 3,5 AMP cíclico,por inhibición de la fosfodiesterasa o probablemente también por bloqueo de la captación deadenosina, la cual actúa en los receptores A2 de adenosina estimulando la adenilciclasaplaquetaria. No tiene indicación actual como antitrombótico en prevención vascular.

Actividades2. Señale el enunciado correcto respecto de la aspirina

a) La acción de la aspirina sobre las plaquetas persiste más de 1 mesb) La ingesta diaria de aspirina activa a la ciclooxigenasa 1c) La hernia hiatal y la esofagitis por reflujo son contraindicaciones formales del uso de aspi-

rinad) La dosis promedio de aspirina oscila entre 100 y 160 mg/de) La aspirina debe ser utilizada con precaución en pacientes con hemofilia

ConclusionesEl SM está constituido por un conjunto de factores de riesgo aterogénicos que se asocian oresultan de la IR subyacente, determinando el riesgo vascular. (Figura 3)

FIGURA 3INTERACCIÓN DE LOS FACTORES PROTROMBÓTICOS CON EL RIESGO VASCULAR

127

El conjunto de factores de riesgo vascular metabólicos y protrombóticos en el SM probablemen-te refleje interacciones genéticas y ambientales. La asociación de estos factores metabólicos yprotrombóticos podrían reflejar procesos subyacentes separados así como también vías patoló-gicas comunes. (Figura 4)

FIGURA 4INTERACCIÓN DE FACTORES QUE INFLUYEN EN EL ESTADO PROTROMBÓTICO

ActividadesClaves de Respuesta

1.• fase de coagulación y fibrinolisis• fase celular, con predominio de plaquetas, células endoteliales, macrófagos y monocitos• sistema de receptores y proteínas transportadoras que localizan la formación del trombo

2- d

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