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Marcella Zollino
Istituto di Genetica Medica Università Cattolica Sacro Cuore, Roma Aula Brasca, 20 settembre 2014
Sindrome di Pitt-Hopkins
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1978 prima descrizione clinica (Pitt e Hopkins)
6-8 casi
2007 identificazione del gene
Amiel et al, Am J Hum Genet, 2007
Zweier et al, Am J Hum Genet, 2007
2010 pubblicati in tutto 60 casi
2014 noti circa 200 casi
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“Reverse dysmorphology”
Citogenetica molecolare: del 18q21 (2 casi)
TCF4 gene candidato mutazioni in individui non deleti
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TCF4
• 18q21.1
• fattore di trascrizione bHLH
• espresso nel cervello, muscoli scheletrici, differenziazione neuroni ponte, mesenchima
• Agisce come oncogene quando deregolato
• interagisce con la proteina ASCL1 del pathway PHOX-RET ruolo nello sviluppo dei derivati noradrenergici
HSCR
Stipsi grave
Anomalie del respiro
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PTHS
Encefalopatia non progressiva
Assenza linguaggio
Epilessia
Microcefalia
Stereotipie motorie
Diagnosi differenziale con s. di Angelman (AS)
s. di Rett (RTTS)
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PTHS: studio presente
Pazienti analizzati 87
CRITERI DI INCLUSIONE
Disabilità intellettiva grave
Test genetico negativo per
AS
RTTS
(S. Mowat-Wilson)
Fenotipo facciale e generale consistente
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METODI di ANALISI GENETICA
1) array-CGH o FISH con le sonde BACs 18q21.2/TCF4-specifiche RP11-345B7 RP11-7L24 RP11-222I18 RP11-397A16 (53,3-53,5), 2) MLPA kit P075 (SALSA MLPA Kit MRC Holland) 3) sequenziamento diretto gene TCF4 4) esame cromosomico convenzionale
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• delezione completa (1 Mb, FISH) 2 DIAGNOSTICABILE tramite array-CGH di routine • mutazioni missenso 12 • mutazioni nonsenso 2 • mutazioni con frameshift 6
• “gene dysruption” da traslocazione bilanciata: 2
PTHS: il difetto genetico
NECESSARIA SELEZIONE CLINICA
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c.1689dupA p.E564RfsX3
c.1563_1567delAACC insTT p.N521FfsX13
c.1738C>T p.R580W*
c.1733G>A p.R578H* (2 patients)
= missense mutation
= splicing site mutation
= nonsense mutation
= truncating frameshift mutation
= frameshift mutation (longer protein)
= partial gene deletion
TCF4
bHLH
c.1450 del T p.S484P fsX4
c.1515_1520delTGTCTCinsATTTGAT p.S505RfsX8 c.1867 C>T p.Q623X
c.1343 C>G p.S448X c.550-1 G>C
c.1518insGT p.S507VfsX29
complete gene deletion
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Chr 14 Chr 18
t(14;18)(q13;q21.2) A
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CEN
52,80 52,85
18q21.2 TEL
52,90 52,95 53,00 53,05 53,10 53,15 53,20 53,25 53,30 Mb
TCF4
RP11-222I18 RP11-7L24
RP11-345B7
Region translocated on 14q
Reverse strand – 366.3 kb
Exons 12,13,14,15 + Introns 12,13,14 (7,3 kb)
Exons 16,17,18,19 + Intron 16,17,18 (6,6 kb)
FISH probes obtained
from Long-Range PCR
amplicons
18
18
14
18
18
14
14 18
Chr18 Chr18
B
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%
Parametri crescita normali alla nascita (OFC inclusa) 100
Facies caratteristica 90
Deficit intellettivo significativo/linguaggio assente 100
Atassia/incoordinazione/difficoltà equilibrio 100
PTHS: segni clinici
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Facies peculiare
Occhi infossati
Epicanto
Naso a base allargata
Narici allargate
Bocca carnosa
Labbro superiore ad M
Guance paffute (prevalenza metà inferiore del volto)
Strabismo
Orecchie a conca con elice ispessito
Denti spaziati
Filtro breve
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% Strabismo/astigmatismo/miopia 83
Epilessia (esordio tardivo) 67
Anomalie del respiro 67
iperventilazione apnee Stipsi 60
Microcefalia postnatale 50
Peso/altezza – 1 DS 34 Peso/altezza 50° 66 Anomalie RMN encefalo 60
dilatazione ventricolare asimmetrie solchi cerebrali
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Malformazioni maggiori No Ipotonia Movimenti finalizzati delle mani Non ilarità immotivata Carattere tranquillo, docile Stereotipie delle mani (rare “hand washing” e sfarfallio)
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a
b
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GRAZIE
Giuseppe Marangi Marina Murdolo Daniela Orteschi Serena Lattante Stefania Ricciardi A tutti i colleghi che hanno inviato i pazienti ALLE FAMIGLIE