silvija Čuković-Čavka, marija crnčević urek, marko brinar, nikša turk: celijakija u odrasloj...

7/15/2019 Silvija Čuković-Čavka, Marija Crnčević Urek, Marko Brinar, Nikša Turk: Celijakija u odrasloj dobi

http://slidepdf.com/reader/full/silvija-cukovic-cavka-marija-crncevic-urek-marko-brinar-niksa-turk 1/8

MEDICUS 2012. Vol. 21, No. 2, 179 - 186

179

Sažetak Celijakija je česta kronična autoimunosna bolestkoja se javlja u 1% zapadne populacije, a karakterizira je do-

životna nepodnošl jivost glutena u genski predisponiranih osoba. Bolest ima vrlo šarenu kliničku sliku, može se očitovati u bilo kojoj životnoj dobi, a mogu nastupiti teške komplikacije ako

se ne liječi. Zlatni standard u postavljanju dijagnoze celijakije uodrasloj populaciji je patohistološka verikacija atroje tankog crijeva iako su serološki testovi (protutijelo na tkivnu transglutaminazu, antiendomizijsko protutijelo) prvi korak u identika- ciji potencijalnih bolesnika. Dijagnostičku obradu (serološki te-

stovi i biopsija sluznice) potrebno je zaključiti prije isključivanja glutena iz dijete. Bolest se l iječi isključivo doživotnom bezglu - tenskom prehranom. Edukacija bolesnika ključna je za uspješ- no liječenje. Neliječeni bolesnici imaju veće zdravstvene rizikeod bolesnika koji se pravilno pridržavaju bezglutenske prehrane. Osim celijakije gluten u ljudi može izazvati još dva poreme- ćaja: alergiju i osjetljivost na gluten. U podlozi ovih poremeća-

ja različi ti su patomehanizmi i vrlo je važno razl ikovati ih i pravilno dijagnosticirati.

Ključne riječi: celijakija, gluten, protutijelo na tkivnutransglutaminazu, antiendomizijsko protutijelo, bezglutenskaprehrana, edukacija bolesnika

Summary Celiac disease is a frequent chronic autoim- mune disease affecting approximately 1 % of the populationin the Western hemisphere. It is characterized by an abnormalresponse to gluten in genetically predisposed individuals. Thedisease has various clinical manifestations and serious compli- cations can occur if lef t untreated. It can develop at any point intime during life. Intestinal biopsy with conrmation of mucosalatrophy is the gold standard in diagnosing adult celiac disease,but serologic tests (anti-endomysial antibody, anti-tissue trans-

glutaminase antibody) provide an effective rst step in identify- ing biopsy candidates. Serologic testing and biopsy should bedone before initiating a gluten-free diet . A lifelong adherence toa gluten-free diet is the only available treatment. Patient education is crucial to successful treatment. Patients with untreatedceliac disease have greater health risks than those who adhereto this treatment. Besides celiac disease, there are two formsof gluten-related diseases: wheat allergy and gluten sensitivity.Due to pathogenic differences, it is very important to properly diagnose various forms of gluten-related disorders.

Key words: celiac disease, gluten, anti-tissue transglutam- inase antibody, anti-endomysial antibody, gluten-free diet, patient education

tenski peptidi dopru do površine sluznice i potaknu razvojupalne reakcije (3). Ljudi unose žitarice često, gotovo sva-kodnevno u organizam, ali za neke osobe gluten je toksi-čan i može izazvati tri različita poremećaja: kroničnu auto-imunosnu bolest – celijakiju, alergiju na pšenicu i osjet-

ljivost na gluten. U podlozi ovih poremećaja različiti su pa-tomehanizmi te ih je vrlo važno razlikovati i pravilno dija-gnosticirati (4).

Defnicija celijakijeCelijakija ili glutenska enteropatija kronična je autoimu-nosna bolest koju izaziva gluten u osoba s genskom pre-dispozicijom, a karakterizira je doživotna nepodnošljivostglutena. Bolest se javlja u 1% populacije, u svakoj život-

Gluten je heterogena mješavina glijadina i glutenina upšenici ili sličnih bjelančevina u raži i ječmu. Gluten ima vi-skozna i elastična svojstva koja mu omogućavaju postiza-nje jedinstvene teksture i okusa tijesta koje se pripremaod pšeničnog brašna. Navedena svojstva glutena razlog

su za njegovu široku uporabu u prehrambenoj industriji (1).Gluten nije samo univerzalan sastojak kruha, kolača i tje-stenina nego često i skriveni sastojak industrijski pripre-mljenih juha, umaka, slatkiša i suhomesnatih proizvoda. Iznavedenih razloga unos glutena u prehrani, osobito zapad-nih populacija, visok je i iznosi 15–50 grama/dan (2). Naj-važnije aminokiseline koje gluten sadržava jesu glutamin(30%) i prolin (10%). Zbog visokog sadržaja glutamina glu-ten je bogat dušikom koji je nuždan za klijanje sjemena, aprolin čini gluten otpornim na degradaciju gastrointestinal-nim enzimima i tako omogućuje da veliki imunogenični glu-

Celijakija u odrasloj dobi

Celiac Disease in AdultsSilvija Čuković-Čavka, Marija Crnčević Urek, Marko Brinar, Nikša Turk Zavod za gastroenterologiju i hepatologiju

Klinika za unutarnje bolesti

KBC Zagreb i Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu

10000 Zagreb, Kišpatićeva 12

GUć TN UGSTNTG

BUrNiNG iSSUeS iN

GaSTroeNTeroloGy

KOK02 Cavka.indd 179 7.4.2013. 21:58



Silvija Čuković-Čavka i sur. • Celijakija u odrasloj dobi

180MEDICUS 2012. Vol. 21, No. 2, 179 - 186

ša. Smatra se da su HLA-geni odgovorni za približno 40%genskog rizika od razvoja celijakije (9). Aleli HLADQ imaju važnu ulogu u genskoj predispoziciji za razvoj celijakije. Većina bolesnika (približno 90-95% oboljelih), nosiocisu heterodimera HLADQ2 (HLADQ (α1*0501-β1*02)) ko-

diranog genima HLADQA1*0501 i HLADQB1*02, koji mo-gu biti raspoređeni u cis ili trans-položaju. Preostali bole-snici (5-10%) nositelji su ili heterodimera HLADQ8 (HLADQ(α1*0301,β1*0302)) ili dijela heterodimera HLADQ2 (10).Iako je za razvoj celijakije nužna prisutnost HLADQ2 iliHLADQ8-heterodimera, oni nisu dovoljni za nastanak bo-lesti. Tako osobe koje nemaju celijakiju mogu biti takođernosioci ovih genskih promjena te je u različitim populacija-ma zabilježena različita prevalencija DQ2DQ8-heterodime -ra koja iznosi uglavnom 30-40%. Još se istražuju utjecajii ne-HLA-gena u nastanku celijakije i u vezi s tim pitanjemnema defnitivnih zaključaka. Poremećeni imunosni odgo-vor, odnosno gubitak tolerancije organizma na gluten re-zultat je različitih imunosnih mehanizama: mehanizma pri-rođene imunosti posredovane intraepitelnim limocitima,

stečenoga specifčnog Th1-odgovora na gluten i stvaranjaprotutijela na autoantigen – tkivnu transglutaminazu (tTG).Tkivna transglutaminaza je enzim koji se nalazi u crijevu,a s njim reagiraju endomizijska protutijela. Glavna mu jeunkcija kontrola tkivnih oštećenja. Tkivna transglutamina-za deamidira glijadin, mijenja njegovu strukturu i veže se spromijenjenim glijadinom u stabilni kompleks. Sasvim eks-plicitno nije razjašnjena uloga tkivne transglutaminaze upatogenezi celijakije (2, 3, 5).

Klinička slika celijakijeCelijakija ima vrlo šarenu kliničku sliku, a ako se ne lije-

či, može doći do razvoja teških komplikacija bolesti. Za ra-zliku od pojave bolesti u dječjoj dobi kad su jasni i tipič-ni simptomi kronične bolesti crijeva (obilne, proljevastesmrdljive stolice, gubitak težine, povraćanje, zastoj u ra-stu), u odraslih bolesnika simptomi mogu biti vrlo tihi te seu gotovo trećine bolesnika tegobe ne mogu na prvi pogledpovezati s probavnim sustavom. S obzirom na to da tipič-ni simptomi upućuju na poremećaj unkcije crijeva, u ma-lih bolesnika moguće je relativno brzo i lako dijagnostici-rati bolest. Velik dio bolesnika odrasle dobi nema tegobaprobavnog sustava, nego se bolest maniestira isključivoekstraintestinalnim simptomima (anemija, ataksija, herpe-tiormni dermatitis, neplodnost, osteoporoza). Ako simpto-mi ipak sugeriraju problem u probavnoj cijevi, mogu bitii vrlo nespecifčni (napuhnutost u trbuhu, konstipacija). Uodrasloj dobi često su tegobe vezane uz različite druge or-ganske sustave (2, 3, 5, 7, 11-13). Kako razlikovanje simp-toma celijakije od mogućih pridruženih bolesti može biti vr-lo teško, bolesnici katkad godinama lutaju od liječnika doliječnika u potrazi za uzrokom svojih tegoba. To je sigur-no i jedan od glavnih razloga zašto postoji tako velik ne-razmjer u omjeru između dijagnosticiranih i nedijagnosti-ciranih bolesnika u odrasloj dobi. Među najčešćim simpto-mima u odrasloj dobi jesu umor i iscrpljenost koji se mo-gu javiti sasvim nezavisno od anemije. Promjene na koži ti-pa dermatitis herpetiormis ima 10% bolesnika s celijaki-

noj dobi, liječi se bezglutenskom prehranom, a poremeće-ni imunosni odgovor ne može se izliječiti privremenim izo-stavljanjem glutena iz prehrane (3-5).

Povijest celijakijeU razdoblju neolitika ljudi su se počeli baviti uzgojem žitari-ca i rabiti ih za prehranu. Tako su antigeni pšenice i ječmaušli u probavnu cijev čovjeka, do tada primarno lovca i sku-pljača divljih plodova, nenaviklog na žitarice u hrani. Crije-vo čovjeka moralo se prilagoditi novom načinu prehranei na novu, do tada nepoznatu, antigenu stimulaciju. Ipak,ovisno o genskoj predispoziciji, neki se nisu uspjeli prila-goditi novoj prehrani bez posljedica pa se kod njih razvilabolest nepodnošenja glutena – celijakija (grč. κοιλιακσς –trbušni). Prvi poznati opis bolesti dao je grčki liječnik Are-tej iz Kapadokije u 2. stoljeću poslije Krista, a klasični opiscelijakije u djece i odraslih objavio je krajem 19. stoljećaengleski pedijatar Samuel Gee pod naslovom “On the co-

eliac affection”. Početkom 20. stoljeća pokušalo se pomo-ći ovim bolesnicima raznim dijetama. Godine 1950. nizo-zemski pedijatar Wim Dicke opisao je u svojoj disertacijiopažanje da isključenje žitarica iz prehrane djece dovodido dramatičnog poboljšanja bolesti, a ponovno uzimanjebrašna recidiv tegoba. To opažanje bilo je rezultat prirod-nog eksperimenta tijekom rata kad je vladala nestašica ži-tarica, a u laboratorijskim uvjetima potvrdila ga je pedija-trica Charlotte Anderson koja je otkrila da je upravo glutensastojak koji izaziva simptome bolesti (6).

Epidemiologija celijakije

Godinama se smatralo da je celijakija isključivo bolest Sta-rog kontinenta. Ipak, kako su postali dostupni serološki te -stovi, tako je epidemiološkim studijama kojima je učinjenprobir različitih grupa ljudi utvrđeno da je bolest raširena ucijelom svijetu, a javlja se prosječno u 1:100 (2, 3). Deset-ljećima se također smatralo da se celijakija javlja gotovoisključivo u ranoj dječjoj dobi. Posljednjih godina epidemio-loškim i serološkim istraživanjima utvrđeno je da se bolestmože pojaviti u svakoj životnoj dobi, dapače, prema recen-tnim epidemiološkim podacima vršak incidencije registri-ran je čak u petom ili šestom desetljeću života (7). Rođaciu prvom koljenu imaju viši rizik od pojave bolesti (1:10) odonih u drugom koljenu (1:40) (2, 3, 7). Monozigotni blizan-ci pokazuju visoku stopu konkordantnosti od 75% za poja-vu celijakije (8).

Patogeneza bolestiUnošenje glutena u probavnu cijev oboljelih izaziva ošte-ćenje – inicijalno upalu, a potom i atrofju crijevne sluzni-ce koja zbog toga ne može normalno apsorbirati hranjivetvari. Tri su ključna elementa potrebna za nastanak bole-sti: gluten, genska predispozicija i imunosni odgovor (2-4). Nema sumnje da je celijakija genska bolest. Nasljeđu- je se poligenski, interakcijom više lokusa i aktora okoli-

KOK02 Cavka.indd 180 7.4.2013. 21:58



MEDICUS 2012. Vol. 21, No. 2, 179 - 186

181


Dijagnostika celijakijeU dijagnostici celijakije pet je važnih elemenata koji omogućavaju adekvatno provođenje dijagnostičkog po-stupka: klinička sumnja na celijakiju, serološki testovi,

patohistološka analiza sluznice tankog crijeva, genskaanaliza DQ2DQ8-heterodimera i pozitivan klinički odgovor na bezglutensku prehranu. Iako recentno objavljenesmjernice ESPGHAN omogućavaju u neke djece postavlja-nje dijagnoze celijakije bez biopsije, još i danas je zlatnistandard u postavljanju defnitivne dijagnoze celijakije uodrasloj dobi patohistološka verifkacija sluznice tankog crijeva (19-21). Ostali navedeni elementi vrlo su korisni udijagnostičkom postupku, a važnost ranog postavljanja dijagnoze nije potrebno naglašavati jer se radi o doživotnojkroničnoj bolesti s mogućim teškim posljedicama ako sekasno otkrije ili ne liječi (16, 17, 20, 21).

Osnovna pravila dijagnostike celijakije su:

1. Bolesnik mora uzimati prehranu koja sadržava glutennajmanje 6-8 tjedana prije započinjanja dijagnostičkog postupka.

2. Uvijek je potrebno završiti dijagnostički postupak i po-tvrditi ili isključiti celijakiju prije preporuke o započinja-nju bezglutenske dijete.

3. Uvijek je potrebno u početku dijagnostičkog postupkaodrediti ukupni IgA u krvi radi izbjegavanja “lažno nega-tivnog” nalaza testiranjem IgA tTG u bolesnika s defci- jencijom IgA u serumu.

4. Pri jasnoj kliničkoj sumnji u slučaju negativnih nalazainicijalne obrade potrebno je reevaluirati negativan se-rološki i/ili patohistološki nalaz.

5. Genski test (određivanje DQ2DQ8-heterodimera) služikao isključni test, a ne potvrdni jer oko 40% populacijeima promjene DQ2DQ8-heterodimera. Pozitivan nalazpotvrđuje gensku podlogu za razvoj celijakije, a ne dija-gnozu bolesti.

6. U provođenju endoskopske procedure potrebno je pri-državati se pravila endoskopske dijagnostike s obziromna mjesto uzimanja uzoraka (dvanaesnik), broj uzoraka(4-6) i pravilo o orijentaciji (fksiranje uzorka na fltrirnipapir uz asistenciju medicinske sestre ili tehničara).

Klinička sumnja na celijakiju nedvojbeno je nezaobilazanprvi korak u dijagnostici ove bolesti. Dobro poznavanje pri-rode bolesti iznimno je važno da bismo uopće posumnja-li na postojanje bolesti, a u tom postupku presudna je in-ormiranost liječnika. Naime, kako se radi o bolesti pozna-toj tisućljećima, ali s recentno revidiranom defnicijom, po-trebno je educirati ne samo studente medicine nego i li- ječnike svih struka o novim saznanjima o ovoj bolesti. Uodrasloj dobi, gdje kod bolesnika dominantno nalazimo ra-zne izvancrijevne komplikacije i maniestacije bolesti, tekdobro poznavanje kompletne šarolikosti kliničke slike po-većava osjetljivost kliničara na razmatranje celijakije kaomoguće dierencijalne dijagnoze odgovorne za tegobe bo-lesnika. Stoga, bez kliničke sumnje na celijakiju, uzimanja

jom. Bolest može utjecati na ertilitet žena pa može uzro-kovati recidivne spontane pobačaje, a neprepoznata mo-že se klinički očitovati tek tijekom trudnoće i puerperija,odnosno pogoršati ako je odranije poznata. Osobitost jeove bolesti da se simptomi među bolesnicima mogu vrlo

razlikovati. Bolesnik može imati sve od navedenih simpto-ma ili samo nekoliko ili jedan ili nijedan. Postoje čak bole-snici kojima je pretilost jedan od simptoma celijakije. Sto-ga, s obzirom na vrlo šarenu prezentaciju bolesti defnira-ni su ovi podtipovi celijakije: klasična, atipična, tiha i la-tentna bolest. Klasična celijakija ima tipične simptome po-remećaja probavnog sustava često s dominantnim simp-tomima malapsorpcijskog sindroma. Za atipičnu celijakijukarakterični su ekstraintestinalni simptomi (zakasnjeli pu-bertet, rahitis, osteopenija, osteoporoza, psihijatrijski po-remećaji tipa shizorenije, epilepsija, neuromuskularni po-remećaji, dermatitis herpetiormis). Bolest može biti i pot-puno asimptomatska. U tom slučaju, kad su kod bolesni-ka pozitivni serološki testovi uz očitu atrofju sluznice, bo-lest nazivamo “tihom”, a u slučaju pozitivnih seroloških te-

stova, ali bez promjena na sluznici crijeva bolest se naziva“latentnom” (2-4, 6, 7). Visokorizična stanja za paralelnupojavu celijakije jesu: anemija, osteopenija, dijabetes tipaI, autoimunosni hepatitis, primarna bilijarna ciroza, genskisindromi poput Turnerova i Downova sindroma, autoimu-nosne endokrinopatije poput bolesti štitnjače i Addisono-ve bolesti, neurološke bolesti poput ataksije, miastenije,epilepsije i IgA-neropatija (14).

Komplikacije bolesti

Atrofja sluznice tankog crijeva dovodi do poremećaja ap-sorpcije. Ako bolest nije dijagnosticirana duže vrijeme, po-staju klinički jasni znakovi malapsorpcijskog sindroma.

Zbog nemogućnosti adekvatne resorpcije hranjivih tvarirazvija se u bolesnika gubitak težine ili kod djece zastoj urastu. Anemija se razvija zbog nedostatka željeza, olne ki-seline i vitamina B12. Malapsorpcija kalcija i D-vitaminadovodi do osteopenije i osteoporoze koja može biti uzrokragilnosti kostiju. Manji dio bolesnika (oko 10%) ima pore-mećaj zgrušavanja krvi zbog nedostatka vitamina K. Međukomplikacijama bolesti, osim malapsorpcijskog sindroma,posebnu pažnju privlače maligne komplikacije bolesti. Re-gistrirana je povezanost celijakije i razvoja maligne bole-sti. Incidencija malignih bolesti u ovih je bolesnika poveća-na, osobito limoma i adenokarcinoma tankog crijeva, alisu evidentirani i slučajevi Hodgkinova i ne-Hodgkinova lim-oma, hepatocelularnog karcinoma, karcinoma oroarink-

sa, jednjaka i debelog crijeva. Smatra se da se razvoj ma-ligne bolesti može spriječiti provođenjem striktne bezglu-tenske dijete. Ne odgovore svi bolesnici pozitivno na uvo-đenje bezglutenske dijete. Bolest kod koje unatoč strogojbezglutenskoj dijeti ne dolazi do oporavka atrofčne sluzni-ce defniramo kao intraktabilnu ili reraktornu celijakiju.Prevalencija ove komplikacije iznosi od 0,7 do 3,0% pre-ma različitim serijama, a danas se smatra da je reraktor-na bolest rezultat patološke klonske prolieracije intraepi-telnih T-stanica, najvjerojatnije predstadij T-staničnog lim-oma (EATL – engl. enteropathy-associated T-cell lympho- ma) (15-18).

KOK02 Cavka.indd 181 7.4.2013. 21:58




182MEDICUS 2012. Vol. 21, No. 2, 179 - 186

vizualizaciju, u budućnosti će sigurno doći do pomaka u di- jagnostičkom pristupu ovim bolesnicima.

Glavne značajke patohistološke analize celijakije jesu atro-fja crijevnih resica, hiperplazija kripata i povećan broj in-traepitelnih limocita. Prema Marsh-Oberhuberovoj klasif-

kaciji razlikuju se ovi stadiji patohistoloških promjena:stadij 0 – normalna sluznica,

stadij I – povećan broj intraepitelnih limocita (> 40/100stanica) (slika 1),

stadij II – hiperplazija kripata s većim brojem intraepitelnihlimocita (povećanje debljine kripata i skraćenjeresica) (slika 2),

stadij III – atrofja resica: parcijalna (slika 3), suptotalna itotalna (slika 4) (24).

adekvatne anamneze i statusa bolesnika nema pravodob-nog postavljanja dijagnoze celijakije u odrasloj dobi (7).

Testovi kojima se određuju serumska protutijela rabe seu algoritmu za probir bolesnika kao samostalan inicijalnitest, a u kombinaciji s biopsijom tankog crijeva u algoritmu

kod kliničke sumnje na celijakiju. Osim u dijagnostici bo-lesti serološki su testovi važni i u praćenju bolesnika. Ve-ćina testova se temelji na mjerenju specifčnih protutijelaIgA-razreda pa je mjerenje koncentracije ukupnog IgA u kr-vi na početku dijagnostičkog procesa važno radi isključiva-nja defcijencije imunoglobulina A-klase. Najranije su bilaotkrivena protutijela na glijadin. Antiglijadinska protutijelaIgG-razreda (AGA-IgG) imaju izrazito visoku osjetljivost, aliznatno nižu specifčnost, a antiglijadinska protutijela IgA--razreda (AGA-IgA) imaju nižu osjetljivost u odnosu na AGA--IgG, ali im je specifčnost znatno viša. Danas se i jedan idrugi test smatraju opsoletnim za odraslu populaciju i nisudio aktualnih dijagnostičkih algoritama (2, 3, 7).

Endomizijska IgA-protutijela (EMA-IgA) u odraslih bolesni-

ka imaju najveću osjetljivost i specifčnost. Međutim, osjet-ljivost EMA-IgA-protutijela znatno ovisi o dobi bolesnika. Udjece mlađe od dvije godine endomizijska su protutijelamanje osjetljiva nego glijadinska protutijela. Kombinacijatestova značajno pridonosi dierentnosti serodijagnosti-ke, a smanjuje učestalost lažno pozitivnih i lažno negativ-nih nalaza (22). Posljednjih desetak godina otkako je pro-nađen glavni ciljni autoantigen – tkivna transglutaminaza(tTG) određivanje protutijela na tTG nezamjenjiv je test u dijagnostici celijakije (19-21). Protutijela na tkivnu transglu-taminazu specifčni su pokazatelji za celijakiju, ali je EMAspecifčnija od anti-tTG-a. U slučaju dokazanog IgA-defcitapreporučuje se mjerenje IgG-tTG-protutijela. Novija istraži-vanja otkrila su specifčna protutijela na glijadinske pepti-de deamidirane tkivnom transglutaminazom (DGP). Veza-nje deamidiranih peptida za HLA-molekulu je specifčnijei čvršće, što dovodi do snažnijeg imunosnog odgovora (1).Protutijela na deamidirane glijadinske peptide imaju viso-ku osjetljivost i specifčnost za celijakiju jednako kao i IgA--tTG-protutijela, a prisutna su u celijakičara vrlo rano, čaki u djece mlađe od dvije godine. U aktualnim dijagnostič-kim algoritmima za celijakiju u odrasloj dobi primarno mje-sto po važnosti zauzimaju protutijela na tkivnu transgluta-minazu i endomizijska protutijela. U algoritmu za probir bo-lesnika ključno mjesto imaju protutijela na tkivnu transglu-taminazu (tTG) (5, 20, 21).

atohistološka verifkacija sluznice dvanaesnika još je idanas zlatni standard za postavljanje dijagnoze celijakije.Biopsije treba uzimati u drugom i trećem odsječku dvana-esnika, po dvije do tri biopsije u svakom dijelu, pojedinač-no, uz orijentaciju uzoraka na celuloza-acetatnoj podlozi,tako da se dobiju ukupno najmanje 4-6 uzoraka tkiva. Uzi-manjem manjeg broja uzoraka sluznice smanjuje se sen-zitivnost. U slučaju nesigurnog ili negativnog nalaza trebaponoviti biopsije sluznice dvanaesnika (23). Klasični endo-skopski pregled dvanaesnika s uzimanjem uzoraka u dis-talnom dijelu dostatan je za postavljanje dijagnoze celija-kije, ali razvojem endoskopske tehnologije koja promoviraiznimna mikroskopska povećanja, visoku rezoluciju i virtu-alnu kromoendoskopiju i tako omogućuje mnogo detaljniju

Slika 1. Stadij I – Marsh I - povećani broj intraepitelnih limoci-ta (> 40/100 epitelnih stanica) bojeno imunohistokemijski s anti-CD3-protutijelom; slike 1-4. dobivene ljubaznošću pro. dr. sc. J. Jakić-Razumović, Klinički zavod za patolo-

giju i citologiju, KBC Zagreb.

Slika 2. Stadij II – Marsh II - hiperplazija kripata s većim brojem intraepitelnih limocita (povećanje debljine kripata i skraćenje resica), H-E, x400

KOK02 Cavka.indd 182 7.4.2013. 21:58



MEDICUS 2012. Vol. 21, No. 2, 179 - 186

183


Kod kliničke sumnje na celijakiju preporučuje se inicijalno odmah učiniti oba dijagnostička postupka: serološ-ki test i ezoagogastroduodenoskopiju.

Serološki test uključuje analizu protutijela na tkivnutransglutaminazu i/ili endomizijska protutijela.

S obzirom na to da je rutinski tTG-test klase IgA, obave-zno je na samom početku dijagnostičkog postupka odredi-ti ukupni IgA u krvi jer će u slučaju snižene vrijednosti imu-noglobulina A u krvi protutijela biti lažno negativna.

Tijekom ezoagogastroduodenoskopije uzimaju se premaprotokolu biopsije silaznog dijela dvanaesnika (4-6x).

Treba napomenuti da se u odraslih bolesnika dijagnostičkipostupak znatno razlikuje od onog u dječjoj dobi. Naime,u odraslih bolesnika dijagnostički postupak obuhvaća ra-zne pretrage kojima se mora isključiti i druga najčešća pa-tologija probavne cijevi (tumori, upalna bolest crijeva, hor-monski poremećaji).

Mogući ishod osnovnih pretraga pri kliničkoj sumnji na ce-

lijakiju jest ovaj:

1) pozitivan nalaz tTG/EMA u krvi + atrofja sluznice = do-kazana celijakija;

2) pozitivan nalaz tTG/EMA u krvi + negativna patohisto-loška analiza zahtijeva primarno ponavljanje biopsijadvanaesnika striktno poštujući sva pravila endoskop-ske i patohistološke procedure, a potom u slučaju po-novnoga negativnog nalaza i kliničke sumnje daljnjepraćenje i ev. proširenje obrade;

3) negativan nalaz tTG/EMA u krvi + atrofja sluznice zahtijeva u slučaju sniženog IgA određivanje protutijela IgG --klase te u slučaju ponovnoga negativnog nalaza protu-tijela razmatranje ostalih uzroka atrofje uz određivanje

DQ2DQ8-heterodimera;4) ako je adekvatno proveden postupak, negativan nalaz

tTG/EMA u krvi + negativan nalaz patohistološke ana-lize dvanaesnika isključuju celijakiju; pri jasnim klinič-kim simptomima mogu se odrediti DQ2DQ8-heterodi-meri i u slučaju pozitivnog HLA-nalaza ev. dalje prati-ti bolesnika.

ostupak probira bolesnika na celijakiju

Postupkom probira na celijakiju potrebno je odrediti pro-tutijela na tkivnu transglutaminazu i ukupni IgA u krvi. Uslučaju pozitivnog nalaza tTG-a potrebno je učiniti biopsije dvanaesnika i patohistološku analizu. U slučaju negativ-nog nalaza tTG-a, a uredne vrijednosti IgA u krvi, potrebno

je učiniti genski test i na taj način koncipirati ev. daljnjepraćenje bolesnika ovisno o razlogu probira (rođak u pr-vom koljenu, status pridružene bolesti). U slučaju negativ-nog nalaza tTG-a i snižene vrijednosti IgA u krvi potrebno je učiniti test IgG -klase i ovisno o nalazu nastaviti dijagno-stički postupak kako je opisano.

Praćenje bolesnika s celijakijomNakon završetka dijagnostičkog postupka bolesnicima seu slučaju potvrde dijagnoze celijakije preporučuje liječenje

naliza DQ2DQ8-heterodimera, s obzirom na zastuplje-nost promjena u općoj populaciji (30-40%), isključni je testu dijagnostičkom postupku pa negativan nalaz praktički is-ključuje celijakiju. Stoga je gensko testiranje korisno u ne- jasnim, odnosno dvojbenim slučajevima ili u testiranju ro-đaka bolesnika s celijakijom radi donošenja odluke o po-trebi praćenja ovih osoba (2, 3, 5, 19-21).

rocjena kliničkog odgovora na bezglutensku dijetu ne-zaobilazan je element u postavljanju defnitivne dijagno-ze bolesti. Zapažanjem kliničkog odgovora i kontrolom la-boratorijskih nalaza koji potvrđuju poboljšanje stanja bo-lesnika i oporavak apsorptivne unkcije crijeva potvrđujese pozitivan odgovor na uvedenu bezglutensku dijetu (20,21).

U dijagnostičkom postupku za dokazivanje celijakije uodrasloj dobi razlikuju se dva osnovna pristupa: pristupbolesniku s kliničkom sumnjom na celijakiju i pristup osobikod koje je potrebno učiniti probir. U proširenom smislu, udijagnostičke algoritme u vezi s celijakijom u odrasloj dobiulazi i algoritam za dokazivanje reraktorne celijakije.

Slika 3. Stadij III – Marsh IIIa - parcijalna atrofja crijevnih resica s povećanjem broja intraepitelnih limocita, H-E, x200

Slika 4. Stadij III – Marsh IIIc - totalna atrofja crijevnih resica i povećani broj intraepitelnih limocita, H-E, x200

KOK02 Cavka.indd 183 7.4.2013. 21:58




184MEDICUS 2012. Vol. 21, No. 2, 179 - 186

osobito je važno sa sigurnošću dijagnostičkim postupcimaisključiti upalnu ili malignu bolest u probavnoj cijevi. Osimtoga, patološki odgovor na gluten nije uvijek celijakija, ne-go dolaze u obzir i druga dva entiteta – alergija na brašnote osjetljivost na gluten.

lergija na brašno (engl. wheat allergy , WA) pripada u sku-pinu alergija na hranu koje su rezultat poremećenog imu-nosnog odgovora na antigen unesen oralnim putem. Aler-gija na hranu može se očitovati različitim simptomima narazličitim organskim sustavima i može se klasifcirati u po-sredovanu IgE-om (gastrointestinalna preosjetljivost i oral-ni alergeni sindrom); ”miješanu” (čine je neke IgE i nekestanične komponente, a uključuje eozinoflni ezoagitis ieozinoflni gastroenteritis) te T-stanični alergijski gastro-intestinalni poremećaj (enteropatije, enterokolitisi i prok-titis uzrokovani bjelančevinama iz hrane). Alergija na braš-no može se očitovati širokom lepezom simptoma: kao ur-tikarija/angioedem, anaflaksija, atopijski dermatitis, res-piratorni simptomi (engl. wheat-dependent exercise-indu-

ced anaphylaxis, WDEIA i okupacijska astma) ili probavniporemećaji. U dijagnostici alergija na hranu rabe se kožniprick -testovi, patch-testovi, testovi određivanja koncentra-cije specifčnog imunoglobulina E te opterećenje hranom.Liječenje obuhvaća izostavljanje alergena iz prehrane teprimjenu kortikosteroida ako nema adekvatnog odgovorana eliminaciju alergena (2, 26-28).

sjetljivost na gluten (engl. gluten sensitivity , GS) pore-mećaj je koji karakteriziraju simptomi nepodnošenja glu-tena, ali su u bolesnika negativni testovi na alergiju, slu-znica tankog crijeva nije atrofčna, a u krvi ne dolazi do ra-zvoja specifčnih protutijela protiv glutena (EMA, tTG). Poja-va osjetljivosti na gluten predominantno je posljedica pri-rođene imunosti inducirane glutenom, a bez znakova ak-

tivacije stečene imunosti. Dijagnoza je etablirana na sa-stanku eksperata u Londonu u veljači 2011. godine gdje jeormulirana nova nomenklatura i klasifkacija poremećajaizazvanih glutenom, a za sada se postavlja isključivanjemcelijakije i alergije na gluten (2).

Liječenje celijakijeCelijakija se liječi isključivo striktnom bezglutenskom pre-hranom. Prognoza bolesti je izvrsna uz pravilno, doživotnoprovođenje bezglutenske dijete u kojoj su iz prehrane is-ključene žitarice koje sadržavaju gluten – pšenica i njezinerazne varijacije (durum, semolina, pir, kamut, bulgur), raž, ječam, tritikale, a po svemu i zob s obzirom na to da je če -

sto onečišćena u procesu skladištenja i obrade (5, 7, 29).Razne namirnice prirodno ne sadržavaju gluten (riža, krum-pir, kukuruz, meso, riba, voće, povrće), a postoje i dijetet-ski proizvodi bez glutena namijenjeni bolesnicima s celija-kijom označeni napomenom „bez glutena“ i/ili simbolomprekriženog klasa pšenice (brašno, tjestenine, kruh, kola-či, slatkiši).

U bezglutenskoj prehrani mogu se rabiti ove žitarice: ama-ranta, heljda, slanutak, Jobove suze, leća, proso, grašak,kvinoa, sirak, soja, tapioka i divlja riža. Ove žitarice i njiho-va brašna dostupna su u dućanima zdrave hrane.

bezglutenskom prehranom i daljnje redovito kliničko i la-boratorijsko praćenje. Nakon postavljanja dijagnoze celijakije iznimno je važno bolesnike uputiti da se jave i učla-ne u udrugu bolesnika s celijakijom. U našoj zemlji Hrvat-sko društvo za celijakiju djeluje u okviru Celiko centra u Za -

grebu, Tomašićeva 10. Rad udruge usmjeren je na potporubolesnika i njihovih obitelji u pogledu promjene načina ži-vota, provođenja pravila bezglutenske prehrane i znanja obolesti. U okviru edukacije o bezglutenskoj prehrani i eva-luacije nutritivnog statusa važna je uloga nutricionista. Uokviru naše Poliklinike KBC-a Zagreb djeluje Ambulanta zakliničku prehranu Centra za kliničku prehranu.

U bolesnika otkrivenih probirom (asimptomatski) korisno je učiniti kontrolnu biopsiju tankog crijeva, a u klinički ma-niestnih dovoljno ih je pratiti određivanjem protutijela ukrvi. U tom smislu pozitivan nalaz protutijela na tTG ili EMApri postavljanju dijagnoze i normalizacija vrijednosti nakonuvođenja bezglutenske dijete potvrđuju dijagnozu celijakije. Za razliku od djece u odrasloj dobi za nestanak protuti-

jela na gluten u krvi i oporavak sluznice potrebno je znat-no duže vrijeme, katkad i do godinu dana. U svjetlu mogu-ćih štetnih posljedica dugotrajne ekspozicije glutenu, u po-sljednje se vrijeme ponovno dovodi u pitanje potreba zadokazom histološkog oporavka atrofje sluznice u odraslih.Naime, perzistiranje atrofje sluznice na kontrolnom pre-gledu nalaže potrebu pojačanog opreza u pogledu razvojareraktorne bolesti ili maligne komplikacije.

U slučaju perzistiranja kliničkih simptoma unatoč bezglu-tenskoj prehrani nakon godinu dana dijete potrebno je raz-motriti reraktornu bolest i reevaluirati ulaznu dijagnozu(20, 21, 25). Nakon revizije inicijalnoga patohistološkog iserološkog nalaza i HLA-tipizacije mogu se registrirati dvarazličita ishoda:

1. Ako su bolesniku potvrđena pozitivna antitijela (tTG/EMA) u krvi prije uvođenja dijete i patohistološki doka-zana atrofja sluznice, potrebno je primarno evaluiratiunos glutena u organizam i ponoviti serološko testira-nje.

a) U slučaju pozitivnoga serološkog nalaza najvjerojat-nije se radi o promicanju glutena u prehrani te je sto-ga potrebno detaljno ponoviti edukaciju o pravilimabezglutenske prehrane (nutricionist, udruga bolesni-ka).

b) U slučaju negativnoga kontrolnog nalaza serološkog testa suradljivost je dobra, ali je potrebno učiniti pro-širenu patološku analizu bioptičkih uzoraka u smisludijagnostike reraktorne celijakije.

2. Ako je serološki nalaz (EMA, tTG) u bolesnika bio na po-četku obrade negativan i nije evidentirana atrofja slu-znice na patohistološkoj analizi, po svemu nije se radiloo celijakiji pa treba dalje istraživati uzrok bolesnikovihtegoba.

Dierencijalna dijagnoza celijakijeOvisno o simptomima kojima se bolest prezentira, u odra-sloj dobi vrlo je široka dierencijalna dijagnoza celijakije, a

KOK02 Cavka.indd 184 7.4.2013. 21:58



MEDICUS 2012. Vol. 21, No. 2, 179 - 186

185


čajevima bolesnika, a onaj veći dio sante leda (9/10) koji je ispod površine mora s nedijagnosticiranim bolesnici-ma. Koji su razlozi za takav omjer? Šarolikost izvancrijev-nih maniestacija bolesti, asimptomatska bolest (latentnaili tiha), neprepoznavanje uzroka problema... Iz tih razloga,nažalost, smatra se da u Europi omjer dijagnosticiranih inedijagnosticiranih slučajeva bolesti danas iznosi 1:5-13.

Nepoznavanje dijagnostičkog algoritma i nedosljedno pro-vođenje dijagnostičkog postupka dodatni su razlozi za kaš-njenje u postavljanju dijagnoze celijakije. Vjerujem da subolja inormiranost medicinara o recentnim saznanjimastruke o celijakiji, “niži prag” za postavljanje kliničke sum-nje na celijakiju i prihvaćanje pravila dijagnostičkog po-stupka ključni elementi potrebni za postizanje pozitivnog pomaka u otkrivanju ove važne bolesti koja ima po svemukriterije javnozdravstvenog problema.

Osim toga, očito je da celijakija nije jedini poremećaj kojinastaje kao posljedica nepodnošenja glutena, nego se ra-di samo o dijelu spektra poremećaja čija incidencija raste.

I u tom smislu medicinari trebaju učiniti dodatni napor. Uvećini slučajeva, na temelju kliničke slike moguće je razli-kovati alergiju od druga dva poremećaja (celijakija i osjetlji-vost na gluten). Određivanje specifčnih biomarkera prvi jekorak u daljnjem defniranju vrste poremećaja. Ako je se-rološkom i patohistološkom analizom sluznice dvanaesni-ka isključena celijakija, defnitivni korak dijagnostičkog po-stupka je opterećenje glutenom u dvostruko slijepom po-kusu kako bi se potvrdila ili isključila dijagnoza osjetljivo-sti na gluten.

Provođenje bezglutenske prehrane, osobito u početku pri-hvaćanja pravila i navika, nije jednostavno. Stoga bolesni-ci nerijetko dolaze u kušnju da ponovno pokušaju uzimatinamirnice koje sadržavaju gluten. Može se dogoditi da pri-tom nemaju simptoma i pogrešno zaključe da im nije višepotrebna bezglutenska dijeta. Stoga ih je potrebno poseb-no upozoriti na tu činjenicu i više puta naglašavati da i naj-manje količine glutena u celijakičara dovode do patološ-ke stimulacije crijevne sluznice i rizika od nastanka brojnihkomplikacija ove bolesti.

Pravilnim provođenjem bezglutenske prehrane simptomibolesti nestaju, postupno se smanjuje razina protutijela ukrvi i potom normalizira, a sluznica se tankog crijeva opo-ravlja. I klinički i sluznični oporavak kod djece je puno br-ži te već nakon nekoliko dana dolazi do poboljšanja op-ćeg stanja i prestanka proljeva. U odrasloj dobi takođernastupa oporavak, ali je postupniji i svakako sporiji negokod djece.

ZaključakCelijakija je najčešća kronična bolest probavne cijevi uodrasloj dobi, ali zbog nespecifčnih simptoma i nepozna-vanja prirode bolesti većina bolesnika u svijetu još se dija-gnosticira sa zakašnjenjem ili pak ostaje nedijagnosticira-na. Još i danas, kao ilustracija bolesti vrijedi model “santeleda” Richarda Logana iz 1990. godine. On je naime uspo-redio vidljivi dio sante leda (1/10) s dijagnosticiranim slu-

KOK02 Cavka.indd 185 7.4.2013. 21:58




186MEDICUS 2012. Vol. 21, No. 2, 179 - 186

18. DAUM S, CELLIER C, MULDER CJ. Reractory coeliac dise-ase. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2005;19(3):413--24.

19. HUSBY S, KOLETZKO S, KARPONAY-SZABO IR i sur. Euro-pean Society or Pediatric Gastroenterology, Hepatology,and Nutrition guidelines or the diagnosis o coeliac di-sease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2012;54(1):136-60.

20. WGO-OMGE Practice Guidelines. Celiac Disease. WorldGastroenterology News 2005;10(Issue 2):1-8.

21. AGA Institute. AGA Institute medical position statementon the diagnosis and management o celiac disease. Ga-stroenterology 2006;131(6):1977-80.

22. RASHTAK S, ETTORE MW, HOMBURGER HA, MURRAY JA.Combination testing or antibodies in the diagnosis o ce-liac disease: comparison o multiplex immunoassay andELISA methods. Alimentary Pharmacology & Therapeu-tics 2008;28(6):805-813.

23. PAIS WP, DUERKEN DR, PETTIGREW NM i sur. How many

duodenal biopsy specimens are required to make a di-agnosis o celiac disease? Gastrointestinal Endoscopy2008;67:1082-7.

24. VILLANACCI V, MAGAZZU G, PELLEGRINO S i sur. Compari-son o the Marsh-Oberhuber classifcation with a new Mi-nerva Gastroenterol Dietol 2010;56(4):371-5.

25. PATEY-MARIAUD De SERRE N, CELLIER C, JABRI B i sur. Di-stinction between coeliac disease and reractory sprue:a simple immunohistochemical method. Histopathology2000;37(1):70-7.

26. INOMATA N. Wheat allergy. Curr Opin Allergy Clin Immunol2009;9(3):238-43.

27. MIŠAK Z, HOJSAK I. Alergija i probavni trakt. Paediatr Cro-at 2006;50(Supl 1):81-6.

28. TURKALJ M, MRKIĆ I. Alergijske reakcije na hranu. LiječVjesn 2012;134:168-73.

29. RICHMAN E. The saety o oats in the dietary treatment o celiac disease. Proc Nutr Soc 2012;29:1-4.

Adresa za dopisivanje/Corresponding Address:

Doc. dr. sc. Silvija Čuković-Čavka, dr. med. Zavod za gastroenterologiju i hepatologijuKlinika za unutarnje bolesti KBC Zagreb i Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu10000 Zagreb, Kišpatićeva 12e-mail: [email protected]

Primljeno/Received:

29. 12. 2012.December 29, 2012

Prihvaćeno/Accepted:8. 1. 2013.

January 8, 2013

Literatura

1. KONING F. Celiac disease: quantity matters . Semin Immu-nopathol 2012;34(4):541-9.

2. CATASSI C, FABIANI E, IACONO G i sur. A prospective, dou-

ble-blind, placebo-controlled trial to establish a sae glu-ten threshold or patients with celiac disease. Am J ClinNutr 2007;85:160-66.

3. TJON JM, Van BERGEN J, KONING F. Celiac disease: howcomplicated can it get? Immunogenetics 2010;62:641--51.

4. SAPONE A, BAI JC, CIACCI C i sur. Spectrum o gluten-rela-ted disorders: consensus on new nomenclature and cla-ssifcation. BMC Medicine 2012;10:13.

5. GUJRAL N, FREEMAN HJ, THOMSON ABR. Celiac disea-se: Prevalence, diagnosis, pathogenesis and treatment.World J Gastroenterol 2012;18(42): 6036-59.

6. FARRELL RJ, KELLY CP. Celiac sprue. N Engl J Med.2002;346(3):180-8.

7. TACK GJ, VERBEEK WH, SCHREURS MW, MULDER CJ.

The spectrum o celiac disease: epidemiology, clinicalaspects and treatment. Nat Rev Gastroenterol Hepatol2010;7(4):204-13.

8. NISTICO L, FAGNANI C, COTO I i sur. Concordance, disea-se progression, and heritability o celiac disease in Italiantwins. Gut 2006;55:803-8.

9. Van BELZEN MJ, KOELEMAN BP, CRUSIUS JB i sur. Def-ning the contribution o the HLA region to cisDQ2-positivecoeliac disease patients. Genes Immun 2004;5:215-20.

10. KARELL K, LOUKA AS, MOODIE SJ i sur. HLA types in ce-liac disease patients not carrying the DQA1*05-DQB1*02(DQ2) heterodimer: results rom the European GeneticsCluster on Celiac Disease. Hum Immunol 2003;64:469--77.

11. ZIPSER RD, PATEL S, YAHYA KZ i sur. Presentations o Adult Celiac Disease in a Nationwide patient Support

Group. Dig Dis Sci 2003;4:761-4.12. TELEGA G, RIVERA BENNET T, WERLIN S. Emerging New

Clinical Patterns in the Presentation o Celiac Disease.Arch Pediatr Adolesc Med 2008;162:164-8.

13. DEWAR DH, CICLITIRA PJ. Clinical eatures and diagno-sis o celiac disease. Gastroenterology 2005;128(4Suppl1):S19-24.

14. FREEMAN HJ. Risk actors in amilial orms o celiac dise-ase. World J Gastroenterol 2010;16:1828-31.

15. GREEN PH, JABRI B. Celiac disease and other precursorsto small-bowel malignancy. Gastroenterol Clin North Am2002;31:625-39.

16. WEST J, LOGAN RF, SMITH CJ i sur. Malignancy and mor-tality in people with celiac disease: Population based co-hort study. BMJ 2004;329:716-9.

17. SOLAYAMANI- DODARAN M, WEST J, LOGAN RF. Long-TermMortality in People with Coeliac Disease diagnosed inChildhood Compared with Adulthood. A population-BasedCohort Study. Am J Gastroenterol 2007;102(4):864-70.

silvija Čuković-Čavka, marija crnčević urek, marko brinar, nikša turk: celijakija u odrasloj...

Documents