SEPSİSTE GENETİK POLİMORFİZMLER

Prof. Dr. Tansu SİPAHİ

Sanal Vaka Sunumu (Yıl 2010)35 yaşında erkek hasta acile başvuruYakınması: Yan ağrısı ve ateş (3 gündür)Özgeçmiş ve soygeçmiş: Özellik yokFM N: 120/dk Konfüze

S: 35/dk Ekstremiteler soğuk KB: 80/30 mmHg Sol KVAH (+)A: 40°C

Lab BK: 30.000 /mm3 - Abd. USG sol renal hidronefrozLaktik asidoz Üreteral obst.Ac gr diffüz infiltrasyon

İzlem - Entübasyon, ventilasyon- Sıvı tedavisi- Vazopressör tedavi- Antibiyotik tedavisi

Subkutan silikon çip taşımakta(Genetik profili kayıtlı, acilde scannerdan geçiriliyor)

- TNF-2 allel için homozigot- Protein C geni promotorda allelik variant (PC düzeyini düşüren allel)

Tedavi: - TNF-a’ya karşı monoklonal antikor- APC tedavisi

Sonuç: Genetik profile uygun tedavi

Teorik Vaka Sunumu (Yıl 2010)

Enfeksiyonlara sistemik yanıt olarak adlandırılan sepsis günümüzde yoğun bakım ünitelerinde en yüksek mortalite nedenidir.

Teknolojik, farmakolojik ve cerrahi gelişmeler birçok hastalıkta klinik seyri düzeltmesine rağmen septik şokta mortalite rahatsız edecek kadar çoktur.

ABD’de her yıl en az 500 000 sepsis atağı tanımlanmakta ve bu vakaların %30-50’sinin kaybedildiği bildirilmektedir.

Son dekadda sepsise bağlı mortaliteyi azaltabilmek için sepsis fizyopatolojisi ve tedavisi ile ilgili birçok çalışmalar yapılmış ve yeni tedavi yöntemleri gündeme gelmiştir.

İnfeksiyon Odağı

Bakteriyel Hücre Duvarı Ürünleri

Primer Mediatörler (TNF, IL-1, IFN, vd)

Endotelial / LökositMoleküler aktivasyonu

Sekonder Mediatörler(PAF, Eikosanoidler, diğer IL’ler)

ŞOK

MODS

ÖLÜM

ACTH/Endorfin salınımı

VazodilatasyonEndotel Hasarı

Koagülasyon Aktivasyonu

Kallikrein-kininUyarılması

Kompleman SistemiAktivasyonu

PMN Uyarılması

Kapiller sızıntı ve endotel hasarı

Enfeksiyon

Sistemik inflamatuar cevap sendromu (SIRS)Hiper / hipotermiTaşikardiTakipneBK /

SepsisSIRS + Hipotansiyon

Ağır SepsisSepsis + Organ disfonksiyonu, hipoperfüzyon

Hipotansiyon

Septik ŞokAğır sepsis + düzelmeyen hipotansiyon

MODS(Multiple Organ Disfonksiyon Sendromu)

ÖLÜM

Sistemik cevapSIRS (pro.inf)

CARS (Antiinf.)MARS (Miks)

CKardivaskülerYetm. (Şok)

HHomeostaz

AApoptozis

OOrgan

Disfonksiyonu

SSupresyon(İmmun S.)

Sistemik pro-infl.

mediatörler

Sistemik anti-infl.

mediatörler

Lokal pro-infl.cevap

Lokal anti-infl.cevap

Başlatan olay(bakteri, viral, travmatik, termal)

Enfeksiyonlara İmmün Cevaplar Enfeksiyonlara cevapta konjenital immün sistem, inflamatuar sitokinler ve koagülasyon kaskadı birlikte çalışır

hasar

TFgram-vegram+vemantar APC

PAI1

Eksojen- LPS- Lipotekoik asid- Peptidoglikon- Zymosan

Endojen-HSPLigandlar

(PAMP) SitokinlerIL-10IL-1IL-6TNF

Fibrin pıhtısı

TLR4

NODs CD14PRR

NFB

Gen transkripsiyonu

MonositNO iCAM

Nötrofil

Trombin

APC

APC

TF

Fibrin

PAMP (Patojen Asosiye Mikrobiyal Kısım)

Mikroorganizmaları tanıyan reseptörlere bağlanma (PRR’ler: TLR4, CD14, TLR2, TLR5, TLR6, TLR9, NOD)

NFB salınımı

Nükleusa translokasyon

Sitokin transkripsiyonu

Proinflamatuar sitokin salınımı (TNF, IL-1, IL-6)

Anti inflamatuar sitokin salınımı (IL-10)

Nötrofil aktivasyonu -integrin (CD-11) 2-integrin (CD-18) (Hücre adezyon kofaktörleri)

Endotel hücrelerine etki ICAM, VCAM ekspresyonu

Endotele nötrofil adezyonu

Proinflamatuar sitokinler

Endotel hücre aktivasyonu

NO Sentezi artar

Reaktif O2 ara ürünleri

Peroksinitrit oluşumu

Hücre hasarı

Bir taraftan endoteldeki bu olaylar meydana gelirken diğer taraftan koagülasyon aktive olur

Hücresel hasar Nötrofil adezyonu TF yapımı İnflamatuar sitokinler

Koagülasyon kaskadı aktivasyonu

Monosit / Endotelin uyarılması

Trombin yapımı

Fibrin depolanması

Damar hasarı

VWF

Subendotelyalmatriks

PGI2NO

ADPazlar

Trombosit adezyonu

EpiADP

TXA2

Trombosit agregasyonuPıhtı retraksiyonu

AntiplazminPAI

Plazminojen Plazmin Fibrinolizis

Hemostatik tıkaç

Pıhtının azalması

Rekanalizasyon

İYİLEŞME

Hücre göçü ve proliferasyon

FXIII (Transglutaminaz)

Fibrin

Fibrinojen

Trombin

TAFI

Heparin veya GAGlar

Antitrombin III

Protein C ve STrombomodülin

Doku faktörüyolu inhibitörü

Doku faktörü

IXaIXa

XaVIIIaVa

Hemostatik Mekanizmalar

VIIa

Kompleman Aktivasyonunun Üç Yolu

Klasikyol

Lektinyolu

Alternatifyol

Antikor

C1aC1r ve

C1sC4C2

C4bC2b

MASP 1MASP 2

MBL

Mikrobiyalyüzey

H ve I regülatörleri

C3b

C3

Faktör B

Faktör D

Faktör P

H ve I regülatörleri

H ve I regülatörleri C3a

C5aİnflamasyon

MACC5b-C9

PAI1

PAI1

PAI1tPA-PAI-1kompleks

Fibrinojen Solublfibrin

Trombin FaktörVIII

İnsolublfibrinoluşumu

Cross-linkedfibrin

Fibrinyıkımürünleri

FaktörXIII

tPA

tPA

tPA

tPA

tPA, uPAProtein C

2 antiplazmin

Plazminojen Plazmin

Fibrinpıhtısı

PAI1

Plazminojenaktivasyonu

Fibrinolizis Aktivasyon ve İnhibisyonu

Trombin oluşumunu engeller

Endotele monosit ve nötrofil yerleşimini inhibe eder

PAI-1’i inhibe eder, fibrinolitik cevabı arttırır

APC’nin Koagülasyon İnhibisyonu

hasar

TFgram-vegram+vemantar APC

PAI1

Eksojen- LPS- Lipotekoik asid- Peptidoglikon- Zymosan

Endojen-HSPLigandlar

(PAMP) SitokinlerIL-10IL-1IL-6TNF

Fibrin pıhtısı

TLR4

NODs CD14PRR

NFB

Gen transkripsiyonu

MonositNO iCAM

Nötrofil

Trombin

APC

APC

TF

Fibrin

RSV ile temas eden infantÇok hafif nezle

Akkiz RDS

Gram (-) idrar yolu enfeksiyonuTek doz antibiyotik

Septik şok, MODS

N.Menenjitis enfeksiyonuÇok az klinik semptom

Birkaç saat içinde ölüm

Genetik epidemiyolojik çalışmalar sepsisin seyrinde güçlü genetik etkiler olduğunu düşündürmüştür

Sorenson ve ark. (uzun takipler sonucunda)

Enfeksiyonlara verilen cevapta genetik etkiler çok önemlidir. Biyolojik ebeveyn 50 yaş enfeksiyondan ölmüşse çocukta enfeksiyondan ölme riski 5.81 kat, KV veya SV olaydan ölmüşse risk 4.52 kat artıyor.

Cooke ve Hill. Enfeksiyonlar genetik hastalık değil, ancak enfeksiyonlara verilen yanıtta genetik variantlar önemlidir.

N Engl J Med

Nat Rev Genet

Sepsiste Genetik Polimorfizmler

Gen Polimorfizm EtkiTLR4 Asp 299 Gly Gr(-) enfeksiyon insidansı artar

TLR 2 P 631 HR 753 QMultipl SNPler

Etki ?

LBP Cys 98 GlyPro 436 Leu

Sadece erkeklerde risk Enfeksiyona duyarlılık ?

MBL Codon 52 (Arg / Cys)Codon 54 (Gly/Asp)Codon 57 (Gly/Glu)

* Özellikle çocuklarda meningokoksemiye duyarlılık

Konjenital İmmünite

C3 Eksikliği - Opsonizasyon bozulur- Bakteri fagositozu bozulur- Bakterilere duyarlılık artar

Faktör D eksikliği Ağır N.menenjitis enfeksiyonu

C5-C9 (LCCD) Eksikliği Sık Gr(-) enfeksiyonlar

Properdin (Faktör P)Eksikliği Tip I’de

Tip II’de

Tip III’de

X kromozomuC 2061 T (stop exon 4)C 2726 T (stop exon 5)C 3041 G (stop exon 6)G 827 A (intron 3)

Codon 387 (Tyr/Asp) (exon9)

RR=250RR=4.7-15Mortalite artmış

Konjenital İmmünite

Sitokinler

İnflamatuar cevapta major sitokinGeni 6. kromozomda MHC lokusunda tanımlanmış (6p21.1 – p21.3)

Clas II Clas III

DP DQ DR

Kromozom 6

Sentromer

Clas I

C2, Bf, C4AC4B, 21-OH

HSP70 TNF, B C A

Telomer

1kb

TNF-alfaGenler

TNF-beta

TNF-

Polimorfizm Sıklık EtkiG-308A TNF 1 (G/G) %68-80(Promotor) TNF ½ (G/A) %15-25

TNF 2 (A/A) %2-5 Serum TNF- Kötü seyirÖlüm riski 3.7 kat

- 238 (G/A)- 574 (G/A)- 856 (C/T)- 862 (C/A)

Etki ?

TNF-

TNF- (Lenfotoksin A)

Kromozom 6

TNF-2 allellerini tanımlayan NcoI polimorfizmi)

TNF- promotor bölgesi(TNF A1 ve TNF A2 allellerini tanımlayan -308 polimorfizmi )

TNF-’nın ilk intronu (TNF B1 ve

TNF-

TNF-

Kromozom Polimorfizm Sıklık Etki6. kromozom 1. intron G-252A TNF1 (G/G) %10

TNF 1/2 (G/A) %40-48TNF 2 (A/A) %42-50 TNFsalınımı

Mortalite riski fazla

TNF- ve TNF- Literatürleri

Referans Allel Vaka Kontrol Vaka Kontrol p

TNF-promotor bölge

Nadel (1996) G-308A 98Ölen:18

?Sağ:80

0.170.56

0.160.29

NS0.03

Stuber (1996) G-308A 80Ölen:41

153Sağ:39

0.170.12

0.190.23

NSNS

Mira (1999) G-308A 89Ölen:41

87Sağ:48

0.390.52

0.180.24

0.0020.008

Tang (2000) G-308A Ölen:30 Sağ:12 0.40 0.08 <0.05

TNF-

Stuber (1996) G-252A Ölen:41 Sağ:39 0.54 0.21 0.002

Majetschak (1999) G-252A 54 57 0.63 0.37 0.004

Allel Sıklığı

IL – 1 KompleksiEn potent proinflamatuvar sitokinlerden biriPAF, PG, NO düzeyi Vazodilatasyon ŞokBu komplekste 3 protein kodlanır:

IL-1, IL-1, IL-1 reseptör antagonisti (IL-1ra)

Kromozom Polimorfizm Sıklık EtkiIL-1 2. kr.

q143953 C/T 3953 C %70-75

3953 T %25-30 Sepsise duyarlılık Sağkalıma etki Ø

IL-1 -511 C/T+2018 T

OR:7.78 sağkalım kötü

IL-1

+3953 C/T inexon 5

Kromozom 2

J Am Cell Surg 2001

IL-1ra

IL-1ra 2. kr.q14.2

2. İntronda A2 (T 2018 C)allel

Sepsise duyarlılık

* TNF–2 allel ve IL-1ra A2 genotipi birlikte mortalite %100

Crit Care Med 1999; 27: 1330

IL-1ra

A1 410 bpA2 240 bpA3 500 bpA4 325 bpA5 595 bp

Kromozom 2

Promotor bölge2. intron

IL-1 aktivite inhibitörü

IL-6Proinflamatuar sitokinMeningokokal hastalıkta kan düzeyi yüksekG/G homozigotlarda sepsiste sağkalım iyi

Gen Polimorfizm Etki7. kr.Promotor

- 174 G/C

- 579 G

- 572 G

- 174 G

- Meningokokal hastalıkta kötü prognoz - Sepsis ve Gram (+) enflamasyon riski fazla

- Etki ?

IL-10

Antiinflamatuar bir sitokinTh1 hücre aktivasyonunu ve IFN-, IL-1 ve TNF- yapımını suprese ederIL-10 salınımı çok fazla ise immünosupresyon yapıp mortaliteyi arttırır

Gen Polimorfizm Etki

1. Kromozom -1082 A/G Pnömokok enfeksiyonunda septik şok gelişmesi

Promotorda ~10 polimorfizm tanımlanmış

Sepsiste etki?

Koagülasyon / Fibrinolizis

insersiyon / delesyon polimorfizmi

tPA düzeyini etkilerTrombus oluşumu artar

PAI-1tPA’yı baskılayarak fibrinolizisi inhibe eder

PAI-1 geni promotor bölge polimorfizmleri

Allel sıklığı4G/4G %24-274G/5G %50-535G/5G %20-23

PAI-1 çok Kötü seyir septik şok ve menenjit riski 6 kat fazla

PAI-1PROMOTOR BÖLGE

Kromozom 7 -674 4G DELESYON 5G İNSERSİYON

Doku plazminojen aktivatörü

Enfeksiyonlarda etki bilinmiyor

Faktör V Leiden

FV G1691A(exon 10’da)

Sepsis ve septik şokta birliktelik bulunamamış, risk artışı gösterilememiş

Meningokokal hastalıkta purpura fulminans ve trombotik olaylarla birliktelik saptanmıştır (RR:3,1)

Faktör V geni 1q21-q25, 25 exon

Crit Care Med 2004 May; 32(5): s313-9

EPCR

Trombin - Trombomodulin kompleksi ile PC aktivasyonunda rol oynar. PC-EPCR’e bağlanamazsa PC aktive olmaz.İnflamasyon ve IL-6 salınımı artar, koagülasyon aktivasyonu artar.

Gen Polimorfizm Etki20. kromozom 4. exon

Exon 3’de 23 bp insersiyonPromotorda SNP

Tromboz riski Sepsiste ?

Koagülasyonun Düzenlenmesinde Protein C Yolunun Rolü

Koagülasyonun Uyarılması

Fragmanlar

SO4

Pro

ProXa

Va

T

PC

PCTTM

EPCR EPCR

APC

PA

C

VVIIIa

Vi

VIIIa

XaVIIIaIXa X

X

Va

VaAC

PS

VIIIi

S

Cathepsin G (CTSG)

Nötrofillerden (azurofilik granül) salınan serin proteazdır (26 kD)Trombositleri aktive ederPAI-1 salınımını artırır, tromboza neden olur

Gen Polimorfizm Etki14. kromozomq11.25 exon4 intron

G-618 CG-315 AC-179 TArs 125 Ser

KVH, SVH ta çalışılmışSepsiste?

Enfeksiyon ve sepsiste yeterli veri yok

ÇALIŞMA

AMAÇ: Çocukluk yaş grubunda oldukça fazla görülen ve bütün pediatristler için takip ve tedavi açısından sıkıntılar yaratan, ağır sepsisli hastalarda klinik, hematolojik parametreler ve çeşitli genetik polimorfizmlerin mortalite üzerine etkisini görmek amacıyla bu çalışma planlanmıştır

Bu çalışma, Dr. Sami Ulus Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesinde ağır sepsis tanısı alan yaşları 0-14 yıl arasında değişen 27 kız, 26 erkek toplam 53 çocukta, prospektif olarak yapılmıştır.

Sepsis tanısı ACCP/SCCM (American College of Chest Physicians / Society of Critical Care Medicine) konsensus raporundaki kriterlere uygun olarak konmuştur

MATERYAL-METOD

Bu kriterler1. Klinik olarak bir enfeksiyon varlığı

2. Vücut ısısı 38°C veya 36° 3. Taşikardi (infant için 160/dk

çocuklar için 150/dk büyükler için 90/dk )

4. Takipne veya PaCO2’nin 32 mmHg veya mekanik ventilatör ihtiyacının olması

5. Lökosit sayısının 4000/mm3 veya 12.000/mm3 olması veya genç hücre oranının %10 olması

6. Hipotansiyon ya da hipoperfüzyon bulgularının varlığı

Kronik karaciğer, böbrek, akciğer, konjenital kalp hastalığı, metabolik hastalığı olan, immün yetmezliği olan ve kanser tanısı olan hastalar çalışmaya alınmamıştır.

Değerlendirilen Parametreler Tam kan sayımı, periferik kan yayması Karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri Arteriyel kan gazları CRP, PT, aPTT, Fibrinojen ve D-dimer düzeyleri TNF-308G/A polimorfizmi EPCR mutasyonuCathepsin G (N125S)IL-6-174 G/C polimorfizmi Faktör V 1691 G/A mutasyonu PAI-1 polimorfizmleri çalışılmıştır.

İstatistiksel YöntemlerSPSS for Windows 9.0 paket programıMann-Whitney U TestiChi-Square TestiSpearman Rank Korelasyon AnaliziOdds Ratio hesaplanmıştır

Hastalar yaşayanlar ve ölenler şeklinde

ayrılmış, hem her iki grubun verileri kendi

aralarında karşılaştırılmış, hem de kontrol

grubunun genetik polimorfizmleri ile

hastaların polimorfizmleri karşılaştırılmıştır.

BULGULAR

Yaşayan ve ölen hasta grupları arasındaki klinik ve laboratuvar parametrelerin ortalama değerlerinin karşılaştırılmalarıParametreler ÖLEN (N=19)

X±SDYAŞAYAN (N=34)X±SD P

Yaş (ay) 21.02±31.91 37.54±57.86 >0.05

Cinsiyet (E/K) 8/11 18/16 >0.05

Enfeksiyon KaynağıToplum, n (%)Hastane, N(%)

12 (28.6)7 (63.6)

30 (71.4)4 (36.4)

<0.05

Hastanede Yatış Süresi (gün) 12.09±14.40 24.44±17.42 <0.001

BK (x103/mm3) 15.71±13.76 20.71±14.88 >0.05

BK sayısı, n(%)<10.000/mm3

>10.000/mm310 (52.6)9 (47.4)

7 (20.6)27 (79.6)

<0.05

Trombosit sayısı (x10mm3) 151.52±141.01 133.05±151.44 >0.05

Trombosit sayısı, n(%)<100.000/mm3

>100.000/mm39 (47.4)10 (52.6)

20 (58.8)14 (41.2)

>0.05

CRP, (mg/L) 81.21±76.21 111.76±92.82 >0.05

Fibrinojen düzeyi (mg/dl) 172.36±189.74 385.91±267.77 <0.01

Fibrinojen düzeyi, n(%)<100101-200>200

9 (47.4)4 (21.1)6 (31.6)

3 (8.8)6 (17.6)25 (78.5)

<0.01

D-Dimer (/l)<2000>2000

9 (32.1)10 (40)

19 (67.9)15 (60)

>0.05

TNF- (-308 G/A)Genotip n (%) GG (%) GA (%) AA (%) A SIKLIĞI P OR

Kontrol 77 (100) 70 (91) 7 (9) - 0.045 - 2.42

Hasta 53 (100) 42 (79.2) 11 (20.8) - 0.103 0.059 (0.91-6.49)

TNF- (-308 G/A)Genotip n (%) GG (%) GA (%) AA (%) A SIKLIĞI P OR

Kontrol 77 (100) 70 (91) 7 (9) - 0.045 - -

Yaşayan 34 (100) 27 (79.4) 7 (20.6) - 0.102 0.06 2.26(0.73-6.95)

Ölen 19 (100) 15 (79) 4 (21) - 0.105 0.15 2.31(0.61-8.73)

IL6 – 174 G/CGenotip n (%) GG (%) GC (%) CC (%) C SIKLIĞI P OR

Kontrol 77 (100) 52 (67.5) 19 (24.7) 6 (7.8) 0.2 0.235 1.28

Hasta 44 (100) 26 (59.1) 14 (31.8) 4 (9) 0.25 (0.58-2.82)

IL6 – 174 G/CGenotip n (%) GG (%) GC (%) CC (%) C SIKLIĞI P OR

Kontrol 77 (100) 52 (67.5) 19 (24.7) 6 (7.8) 0.2 -

Yaşayan 29 (100) 17 (58.7) 9 (31) 3 (10.3) 0.25 0.235 1.25(0.51-3.09)

Ölen 15 (100) 9 (60) 5 (33.3) 1 (6.7) 0.23 0.428 1.35(0.43-4)

PAI-1Genotip n (%) 4G/4G (%) 4G/5G (%) 5G/5G (%) OR (4G/4G)

Kontrol 113 (100) 28 (24.8) 57 (50.4) 28 (24.8) 2.2

Hasta 42 (100) 23 (54.8) 14 (33.3) 5 (11.9) (1.1-4.2)

PAI-1Genotip n (%) 4G/4G (%) 4G/5G (%) 5G/5G (%) P (4G/4G) OR

Kontrol 113 (100) 28 (24.8) 57 (50.4) 28 (24.8) - -

Yaşayan 28 (100) 17 (60.7) 8 (28.6) 3 (10.7) 0.001 2.45(1.17-5.08)

Ölen 14 (100) 6 (42.8) 6 (42.8) 2 (14.4) 0.05 1.72(0.61-4.9)

P=0.005 P=0.112 P=0.046

FV 1691 G-AGenotip n (%) GG (%) GA (%) AA (%) A SIKLIĞI P OR

Kontrol 77 (100) 70 (91) 7 (9) - 0.045 - 1.24

Hasta 53 (100) 47 (88.7) 6 (11.3) - 0.056 0.92 (0.39-3.9)

FV 1691 G-AGenotip n (%) GG (%) GA (%) AA (%) A SIKLIĞI P OR

Kontrol 77 (100) 52 (91) 7 (9) - 0.045 - -

Yaşayan 34 (100) 30 (88.2) 4 (11.8) - 0.058 0.94 1.29(0.35-4.7)

Ölen 19 (100) 17 (89.5) 2 (10.5) - 0.052 0.79 1.15(0.22-6.02)

EPCR MutasyonuGenotip n (%) - / - (%) + / - (%) + / + Sıklık P OR

Kontrol 160 (100) 158 (98.75) 2 (1.25) - 0.006 - 5.33

Hasta 45 (100) 42 (93.3) 3 (6.7) - 0.033 0.08 (0.86-32.9)

EPCR MutasyonuGenotip n (%) - / - (%) + / - (%) + / + Sıklık P OR

Kontrol 160 (100) 158 (98.75) 2 (1.25) - 0.006 -

Yaşayan 29 (100) 27 (93.1) 2 (6.9) - 0.034 0.113 5.5(0.74-40.7)

Ölen 16 (100) 15 (93.75) 1 (6.25) - 0.031 0.249 5(0.42-58.2)

CATHEPSİN-G (N 125 S)Genotip n (%) - / - (%) + / - (%) + / + (%) G SIKLIĞI P OR

Kontrol 53 (100) 49 (92.4) 4 (7.5) - 0.04 - 1.1

Hasta 48 (100) 44 (91.7) 4 (8.3) - 0.04 0.81 (0.26-4.7)

CATHEPSİN-G (N 125 S)Genotip n (%) - / - (%) + / - (%) + / + (%) G SIKLIĞI P OR

Kontrol 53 (100) 49 (92.5) 4 (7.5) - 0.04

Yaşayan 32 (100) 29 (90.6) 3 (9.4) - 0.046 0.90 1.2(0.26-5.9)

Ölen 16 (100) 15 (93.7) 1 (6.25) - 0.031 0.71 0.82(0.08-7.94)

TARTIŞMAA. Klinik ve Hematolojik Parametreler

1. Hastanın yaşı sepsis prognozunu etkileyen faktörlerden birisidir. Yaş küçüldükçe mortalite riski artmaktadır.

2. Hastane kaynaklı enfeksiyonlarda mortalite anlamlı olarak yüksek bulunmuştur (p<0.05)

3. BK sayısının 10.000/mm3 altında olmasının mortaliteyi arttırdığı ancak trombosit sayısının bir fark oluşturmadığı saptanmıştır.

4. Ort. fibrinojen değeri 100 mg/dl’nin altına düştükçe mortalite anlamlı olarak artmaktadır (p<0.001)

5. Organ yetmezliği gelişen hastalarda mortalite belirgin olarak artmıştır (p<0.05)

TARTIŞMAB. Gen polimorfizmleri

1. TNF- (-308 G/A) polimorfizmi, hasta grubunda %20.8 iken kontrol grubunda %9 bulunmuştur. Bu polimorfizmin taşınması 2 kat risk oluşturmuştur OR:2.28 (0.83-6.26). Yaşayan ve ölen hasta gruplarında allel sıklığı açısından anlamlı fark bulunamamıştır (p<0.05).

2. IL-6 (-174G/C) polimorfizmi açısından hasta ve kontrol grubu arasında; ayrıca yaşayan ve ölen hasta grupları arasında anlamlı fark saptanamamıştır (p>0.05) OR:1.28 (0.58-2.82).

3. PAI-1 4G/4G polimorfizmi hasta grubunda 2.2 kat risk oluşturmuştur. OR:2.2 (1.1-4.2) Kontrol grubu ile kıyaslandığında anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (p=0.004). Literatürde de 2-5.9 kat risk bulunmuştur. Bu polimorfizmin prognoza etkisinde fark gösterilememiştir.

TARTIŞMA4. FV1691 G/A polimorfizmi açısından kontrol ve hasta

grupları arasında anlamlı bir fark bulunamamıştır (p>0.05) OR:1.24 (0.39-3.9). Bu da literatürle uyumlu görülmektedir.

5. EPCR mutasyonu heterozigotluğu kontrol grubunda %1.25, hasta grubunda %6.7 olarak daha yüksek bulunmuştur. İstatistiksel olarak anlamlı görülmemiş (p=0.08), ancak bu mutasyonun olması, septik şok riskini 5 kat arttırmıştır. OR:5.33 (0.86-32.9)Yaşayan ve ölen hasta grupları arasında ise fark bulunmamıştır. Literatürde bu konuda veri bulunamamıştır.

6. Cathepsin G (N 125 S) polimorfizmi açısından kontrol ve hasta grubunda, ayrıca yaşayan ve ölen hastalar arasında da anlamlı bir fark bulunamamıştır (p>0.05).

SONUÇ

Sepsise duyarlılıkta genetik polimorfizmlerin çalışılması sepsis ve septik şok tedavisinde önemli bir gelişmeye yol açacak mı? Hücresel fonksiyonların genetik kontrolü hakkındaki bilgiler, hastalık fenotiplerini önlemek ve tedavi etmek amacıyla gelecekte stratejiler oluşturmayı sağlayacaktır.

Teşekkür

Prof. Dr. Nejat AKAR ve

Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Moleküler Genetik Bilim Dalı Çalışanları