semmelweis kutatóegyetem
DESCRIPTION
Semmelweis Kutatóegyetem. Személyre Szabott Orvoslás Molnár Mária Judit. 2010. november 19. Személyre Szabott Orvoslás. A beteg klinikumát, genomikáját és a rá ható környezeti tényezők összességét , valamint a betegsége egyedi jellemzőit integrálja és ezek alapján: alcsoportokat képez - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Semmelweis Kutatóegyetem
Személyre Szabott Orvoslás
Molnár Mária Judit
2010. november 19.
Személyre Szabott Orvoslás
A beteg klinikumát, genomikáját és a rá ható környezeti tényezők összességét, valamint a betegsége egyedi jellemzőit integrálja és ezek alapján:
– alcsoportokat képez
– választja ki a legoptimálisabban ható gyógyszert
– állítja föl a legmegfelelőbb terápiás stratégiát
– az egyes alcsoportok bizonyos betegségekre való hajlama meghatározásával segíti elő a megelőzést, a korai stádiumban elkezdett kezelést
Áttekintés
• A személyre szabott orvoslás definíciója• Hajtóerők, várakozások• Feltételek• Jelen alkalmazási területek • Semmelweis egyetemi SZSZO aktivitások –
eredmények és tervek• Valóság és science fiction
Hatástalan terápiák
Vérnyomáscsökkentők 10-30%
ACE gátlók $390 millió– $1.2 milliárd
Szívgyógyszerek 15-25%
Béta blokkolók $345 millió – $575 millió
Anti depresszánsok 20-50%
SSRI $2.3 milliárd – $5.8 milliárd
Cholesterin csökkentők 30-70%
Statinok $3.8 milliárd – $8.8 milliárd
Asthma gyógyszerek 40-70%
Beta-2-agonisták $560 millió – $1.0 milliárd
Mellékhatások
• Kb. 100,000 halál/év az USA-ban
• 6. vezető halálok az USA-ban
• A betegek kb. 67%-a már tapasztalta
• Fokozza a non-complience-t
Technológiai fejlődés
• 20. század végének genomikai forradalma– Human Genom Project befejezése (2000)
• „Csupán” 28 ezer gén – vs 100 ezer– DNA microarray– Új generációs sequenálás– „$ 1000 Genom”
• Amivel „senki nem számolt”:– 28 ezer gén – 20 millió SNP– Gének harmadának funkciója tisztázatlan– Deléciók, duplikációk, CNV-k szerepe– EpigenetikaForrás: Jose de Leon, Pharm Res 59 (2009) 81-89 alapján
Társadalmi várakozások- I.
• Egészségügyi költségmegtakarítás
Forrás: Business Insights: Expanding Applications of Personalized Medicine, 2009; és PriceWaterHouse Coopers
Társadalmi várakozások- II.
A gyógyszeripari kutatás A gyógyszeripari kutatás megháromszorozódott az elmúlt 25 évben: megháromszorozódott az elmúlt 25 évben:
2002009-ben 859-ben 85 mrdmrd USD USD volt volt
11985985-ben-ben 531 531,,
2009-ben több mint 20002009-ben több mint 2000 cég folytatott K+F-etcég folytatott K+F-et
0
1000
2000
3000
4000
5000
6000
7000
8000
1980 1993 2006
Termékek száma a fejlesztésbenÉs az És az
eredmény…?eredmény…?
FDA approvals
0
20
40
60
80
1980
1985
1990
1995
2000
2005
Abs
. No.
Biotechnology drugs
Drug-drug combinations
Classic NMEs
Attrition Attrition / / riskrisk of ROIof ROILowLow
NCE‘s
API drivenproducts
Formulationdriven
Manufacturingdriven
HighHigh
Com
petit
ion
/ pric
e pr
essu
reC
ompe
titio
n / p
rice
pres
sure
Low
Low
Hig
hH
igh
Commoditygenerics
Modified / sustained releaseModified / sustained release
Hormons, Hormons,
Stability, polimorphs, salts … Stability, polimorphs, salts …
CombinationsCombinations
NCE light
OrigBiological
Devicedriven
Implant, inhaler, patchImplant, inhaler, patch
cytostatics, steriles,cytostatics, steriles,antibioticsantibiotics
Biosimilars
Új alternatívak feltűnése: a Új alternatívak feltűnése: a gyógyszeripar eddigi válaszagyógyszeripar eddigi válasza
Personalized
medicine driven?
Reaktiv orvoslás
0
10
20
30
40
50
60
1. n.év 2. n.év
Diagnózis
Gyógyszer választás
Gyógyszer váltás
Újabb gyógyszerváltás
IdőReaktív orvoslás
Bete
gség
sú
lyosság
Preventív orvoslás
0
2
4
6
8
10
12
14
16
1. n.év 2. n.év
Szűrés
Predispozíció
Diagnózis/Prognózis
Optimális gyógyszer
Idő
Hatékony orvoslás
Bete
gség
sú
lyosság
Monitorozás
Mi fog történni?
A SZSZO alkalmazza a farmakogenomika adta lehetőségeket és túllépi „az egy mindenkinek”
megközelítést”
Az SZSZO a betegségek prevencióját és minél korábbi kezelését tűzi ki célul
A laboratóriumi orvoslásé lesz a vezető szerep
„A disease signature ” –k lesznek a jövő biomarkerei, melyek adatok ezreiből állnak
A gyógyszergyárak stratégiái is a „disease signature” –re irányulnak
NEM
MA EZ MARADÉKTALANULMEGVALÓSUL?
A jelen SZSZO lehetőségei kimerülnek a
Pharmacogenomikában
Kíváló kezdet -
De hiányzik a technológia, ami a predikcióhoz és a prevencióhoz szükséges
lenne
Az SZSZO szakadék
A mérési technológia limitálja az SZSZO elterjedését
Nem rendelkezünk olyan mérési metodikákkal, melyek az emberi test biokémai változásait olyan érzékenységgel tudnák követni, amely
kielégíti az SZSZO igényeit
Áttekintés
• A személyre szabott orvoslás hatása az egészségügyi ellátásra
• Hajtóerők, várakozások• Feltételek • Jelen alkalmazási területek • Semmelweis egyetemi SZSZO aktivitások –
eredmények és tervek• Valóság és science fiction
Magyarország ma - SWOTErősségek
•Már alkalmaznak személyre szabott terápiákat (onkológia)•Példaértékű biobankok•Fogékonyság a technológiai fejlesztések iránt Felsőoktatás nyitott a változtatásra (új curriculumok)•Hazai szellemi tőke részvétele nemzetközi projektekben•Létező jogszabályok (biobank, genetikai diagnosztika)
Gyengeségek
•Lemaradás a hozzáférhető technológia terén•Együttműködések hiánya (ipar, egyetemek, intézmények, nemzetközi együttműködések)•Szűkös K+F források•Finanszírozó nehezen alkalmazkodik az új trendekhez•Szakemberek/kutatók/orvosok. laikusok ismerete egyenlőtlen•Laboratóriumok minőségbiztosítása nem egységes
Lehetőségek
•Az SzSzO vívmányai a klinikai „best practice részévé válhatnak•Genetikai teszteket beépítése a gyógyszerek alkalmazása során a mellékhatások csökkentése és hatásfok növelése érdekében•Onkológia mellett kardiovaszkuláris, fertőző megbetegedések és neurológia területén is alkalmazható SzSzO•Együttműködések erősítése•Új finanszírozási rendszer kialakítása•Új nemzetközi együttműködések •Orvos és betegképzés fejlesztése
Veszélyek
•A területen működők érdekei nem egyeznek (klinikus-finanszírozó, gyógyszeripar-finanszírozó, diagnosztikai laboratórium és finanszírozó)•A fejlesztések mögül elmarad az állami szerepvállalás•Rossz finanszírozási, támogatási szerkezet miatt a fejlesztések elmaradnak•Orvosok/betegek újításokkal szembeni ellenállása•Társadalmi támogatás hiánya, az ellátottakra nehezedő túlzott anyagi teher•Az alap és szakellátásban dolgozó orvosok nem tudnak lépést tartani a genomikai fejlesztésekkel
Genomikai NTP
Erősségek
• Már alkalmaznak személyre szabott terápiákat (onkológia)• Példaértékű biobankok• Fogékonyság a technológiai fejlesztések iránt (klinikusok, kutatók, gyógyszergyárak)• Felsőoktatás nyitott a változtatásra (új curriculumok)• Hazai szellemi tőke részvétele nemzetközi projektekben• Létező jogszabályok (biobank, genetikai diagnosztika)
Genomikai NTP
• Az SzSzO vívmányai a klinikai „best practice” részévé válhatnak• Onkológia mellett kardiovaszkuláris, fertőző betegedések és neurológia/psychiátria területén is alkalmazható lesz az SzSzO• Genetikai tesztek – gyógyszerek együttes fejlesztése a mellékhatások csökkentése és hatásfok növelése érdekében• Akadémia –ipar együttműködések erősítése• Új finanszírozási rendszer kialakítása• Új típusú nemzetközi együttműködések (biobankok, közös adatbázisok és projektek)• Orvos és betegképzés fejlesztése
Genomikai NTP
Lehetőségek
Áttekintés
• A személyre szabott orvoslás hatása az egészségügyi ellátásra
• Hajtóerők, várakozások• Feltételek – Mire van szükségünk?• Jelen alkalmazási területek • Semmelweis egyetemi SZSZO aktivitások –
eredmények és tervek• Valóság és science fiction
HatékonyságHerceptin – emlőrákCetuximab – colon tumor
PrevencióBRCA1/2 - emlő és petefészek tumor profilaktikus tamoxifen és sebészet
BiztonságVKOR/CYP2C9 – warfarin adagolás
Az SZSZO a klinikai gyakorlatbanAz SZSZO a klinikai gyakorlatban2010 - egyes tesztek 2010 - egyes tesztek
Az SZSZO a klinikai gyakorlatban2010 - Multiplex tesztek
MammaPrint Microarray-alapú prognosztikai teszt ,emlő rákban 70 gén mRNS expressziós mintázatát vizsgálja
AlloMap qPCR-alapú 11 gén expressziós profilját néző teszt, mely segíti a klinikust azon betegek kiválasztásában, akik be fogják tudni fogadni a transzplantátumot
Tissue of OriginMicroarray technologia, mely a daganat áttét 1.550 génjének mRNS expressziós mintázatának vizsgálatával a leggyakoribb 15 tumort azonosítani tudja
SZSZO a Neurológiában és Pszichiátriában
• Hatékonyság– Fájdalom csillapítók: CYP2 D6– Sclerosis multiplex: interferon-beta antitest (MXA) – Alpha glucosidase hiány: Myozyme– Duchenne MD:
• 48-51 exon deléció: exon skipping• Kóros stop codon: Ataluren (PTC124)
• Biztonság– Clopidogrel – emelkedett CV rizikó - CYP2C19– Statinok – neuro-myopathia?– Atypusos antipsychotikumok – metabolikus syndroma?– Antidepressivumok: metabolikus syndroma?
Áttekintés
• A személyre szabott orvoslás hatása az egészségügyi ellátásra
• Hajtóerők, várakozások• Feltételek – Mire van szükségünk?• Jelen alkalmazási területek • Semmelweis egyetemi SZSZO aktivitások –
eredmények és tervek• Valóság és science fiction
A Semmelweis Egyetemhozzájárulása az SZSZO fejlesztéséhez
• Phenomikai kihívás – részletes klinikai adatbázisok
• Biobank építés• Biomarker kutatásba való bekapcsolódás• Laboratóriumi diagnosztika fejlesztése – „co-
development” az iparral • Klinikai vizsgálatok • Oktatás (graduális – postgraduális) –
felkészítés a paradigma váltásra
A Prevenciós ModulKutatócsoportjai
SE Kardiológiai Központ
Kutatócsoport
MTA-SE Neurokémiai
Munkacsoport
MTA-SE Gyulladásbiológiai és
Immungenomikai Kutatócsoport
SE Molekuláris Neurológiai
Központ Kutatócsoport
SE Neurológiai Klinika
Kutatócsoport
SE I. Gyermek KlinikaAnyagcsere Betegségek
Szűrőlabor,SE CellScreen AKK Tömegspektrometr.
Kutatócsoport
Bizonyíték, biztonság szükségessége és szerepe a gyógyszerek használatánál
Bizonyítékokon alapuló orvoslás /
bizonyítékokon alapuló gyógyszerhasználat
(„evidenced based medicine”)
Személyre szabott/ individualizált orvoslás
(„personalized medicine”)
A különbözőség kezelése egy klinikai kérdés megválaszolásában
Nem vagyunk egyformák!(= különbözőek vagyunk)
Statisztikai megközelítés
Nagy számok törvénye
„Megatrial” – RCT többezer beteggel
Statisztikailag értelmezhető és értelmezendő
eredmények
Individuális megközelítés
Releváns egyéni jellegzetességek
azonosítása
Hatásellenőrzés az egyénnél
Individuálisan értelmezhető és értelmezendő
eredmények
Az egyénre szabott orvoslás lehetősége: a nem statisztikai válasz?
Statisztikai következtetés:
12 vizsgálat alapján: nagy a vizsgálatok közötti heterogenitás, összességében nem igazolható egyértelmű előnyös vagy káros hatás
Személyre szabott következtetés:
Azonosíthatók olyan egyéni jellegzetességek, melyek alapján előre jelezhető az adott betegnél, hogy az adott kezeléstől majdelőnyös vagy káros hatás várható
KÉRDÉS
Bizonyítékokon alapuló orvoslás
(EVIDENCE BASED
MEDICINE)
Személyre szabott
orvoslás
?
Neurológiai Klinika hypothesise
Bizonyítékokon alapuló személyre szabott orvoslás
(EVIDENCE BASED MEDICINE)
Személyre szabott döntés
(ahol ez jó bizonyítékok
alapján lehetséges)
Statisztikai (valószínűségi)
adatokon nyugvó döntés (ha nincs
pontosabb bizonyíték)
Bereczki D. et al.
Proteinprofil
Gén expresszió
Gén sequencia
A Biológiai Minta aMolekuláris Medicina Univerzumának Középpontja
Betegség klasszifikáció
Klinikai vizsgálatok
Predikció
Célzott Th.
Beteg menedzsment
PrevencióBIO
LÓ
GIA
I MIN
TA
NEUROLÓGIA/PSYCHIÁTRIA
OBESITÁS ASTHMACARDIOVASCULARIS
GYERMEKGYÓGYÁSZAT
KoraszülöttDiabetes mellitusVese betegségek
MigrainLeukaemia
Anyagcsere bet..
SE –BiobankHálózat
StrokeParkinsonHuntigton
Neuromusc kórképekSchizophrenia
Depresszió
Személyre szabott stratégia a terápiában(genetikailag polimorf szereplőkkel)
ABC transzporterek(ATP-Binding Casette)
Tumor suppressor(e.g. p53)
P450 gyógyszermetabolizáló
enzimek
* **
Falus A et al.
Path 0
Kemoterápia: daunorubicinABC transzporter: ABCB1P53
CVCVCVV
CVCVCVV
Gyerek ALL
Patient 1
SNPNP
1 +
2 +
3 +
4 +
5 +
6 +
7 ND ND
8 +
9 +
SNPNP
1 +
2 +
3 +
4
5 +
6 +
7 ND ND
8 +
9 +
Patient 2
Génexpressziós microarray eredményekegér kísérletben
Tradicionális analízis: intenzív génexpressziós
változások minden időpontban
Megnövekedett expressziót mutató mikroRNS-e:
miR-135b, miR-139-3p, miR-155, miR-21, miR-21*, miR-449a, miR-449c, miR-582-3p, miR-689, miR-711
Asthma genomika – Typus 0 Biomarker
Falus A et al.
Gene Set Enrichment Analysis
1. csoport, korai időpontban emelkedettebb expresszió
3. csoport, késői időpontban emelkedettebb expresszió
Asthma genomika
Fordított összefüggés a PON1 aktivitás és az asthma tüneteinek súlyossága között
8 páciens vizsgálata 3 különböző időpontban
0. nap: súlyos tünetekkel kórházba érkezés után rögtön vérvétel az iv. corticosteroid (80 mg methylprednisolon) adása előtt
4. nap: váltás az iv. corticosteroidról orális corticosteroidra (16 mg methylprednisolon)
10. nap: a kórházi kezelés vége
Szalai et al Br J Pharmacol. 2008;153:1602-14Tolgyesi et al International Immunology 2009; 21:967-75
Klinikai állapot pExponentiation of B (Exp(B))
MG 0.022 0.701
Anti-AChR pozitivitás 0.019 0.3
Thymus pathológia jelenléte
0.037 0.691
Korra és nemre történő korrekciót követően a galektin -1 rs4820293 SNP szignifikánsan korrelál myasthenia gravissal
De: szignifikáns az rs4820293 galektin-1 és rs743777 IL2R béta interakció is (p:0.014, Exp(B): 0.805)
A galektin-1 és ILR2ß két SNP-jének haplotípus asszociációja 2.3 x emeli a betegség megjelenésének valószínűségét
Pál et al. J Neuroimmunol. 2010 Epub.
A galektin-1 és interleukin-2 receptor β új haplotípusának asszociációja autoimmun myasthenia gravissal
Interleukin-4 receptor α rs1805010polymorphismusa csökkenti az IL4-re valóválaszkészséget myasthenia gravisban
Genotype p Exp(B)a CI (95%) p Exp(B)a CI (95%) p Exp(B)a CI (95%)
IL4R I75V AA (I75/I75) AG (I75/V75) GG (V75/V75)
0.183 1.23 0.52-1.66 0.396 1.15 0.9-1.6 0.2 1.25 0.78-1.76
IL4R I75V AA AG and GG
0.739 1.08 0.67-1.74 0.455 0.827 0.5-1.36 0.704 1.1 0.65-1.89
IL4R I75V GG AA and AG
0.023 1.76 1.08-2.85 0.021 1.919 1.1-3.34 0.075 1.68 0.95-2.97
Az IL-4 receptor IL4-re való csökkent válaszkészségét eredményező I75V polymorphismus hozzájárul a MG patomechanizmusához
és meghatározza a betegség prognózisát
Pál et al: közlés folyamatban
Tömegspektrometria-vezérelt sebészeti beavatkozások – 0 Typusú Biomarker
• In-situ szövettani vizsgálat nem megoldott tumor rezekciós beavatkozásoknál
– Fagyasztott metszet lassú, pontatlan, nem ad egyértelmű választ
• Valósidejű, in-situ tömegspektrometria
– Sebészeti eszközhöz kapcsolható
– Azonnali választ ad– Pontossága összemérhető a
klasszikus hisztológiáéval– Foszfolipid markerek
↓– Szignál transzdukcióban részt
vevő molekulák (pl. PIP, PIP2)
Kísérleti felépítés
In-vivo bevatkozás és adatkiértékelés főkomponens analízissel (PCA)Takáts Z. et al.
A szerotononin-2A receptor gén rs731779 polimorfizmus G/G genotípusa esetén a téli depresszió 9-szeres gyakorisággal jelenik meg a normál populációhoz képest
Ez a genotípus az elsődlegesen választandó antidepresszáns típusát is meghatározza
Molnár E et al Eur Neuropsychopharmacol. 2010;9:655-62.
Kontrol Vízilabda válogatott
Glu/Glu Glu/Asp, Asp/Asp Glu/Glu Glu/Asp, Asp/Asp
70
60
50
40
Jobb kamrai ejekciós frakció (cMRI)
%
eNOS 298 kodon SNPösszevetése a vízilabda olimpiai válogatott
és egészséges kontrol egyének szívfunkciójával
LV EF
VL: 57.0±4.4- 58.8±4.0
Kontrol: 60.2±6.3 – 60.2±3.4 (%)
LV EDVi
VL: 112.6±13.8- 114.5±13.6
Kontrol: 92.1±9.3- 88.9±14.6 (mL/m2))
LV ESVi
VL: 48.9±9.6 – 47.2±7.5
Kontrol: 36.8±7.4 – 35.6±8.4 (mL/m2)
LVMi
VL: 70.0±14.2- 75.2±15.9
Kontrol: 60.1±11.7 – 57.1±14.0 (g)Lux et al, Eur Heart J ESC Abstract Suppl 2010
P<0.05
Hazai populációban a CYP2C19 *2
genotypus megoszlása
A vizsgált populáció CYP2C19 allél eloszlása
1002
148
Minor allél (A)
Major allél (G)
575 egyén 354 stroke – 221 kontrol
Minor allél gyakoriságmagyar populációban:
12,8%
Molnár MJ et al.
Érdekcsoport Érdekek és elvárások Fontosság
Neurodegeneratív kórképek
Asthma bronchiale
Gyors és pontos, lehetőség szerint a tünetek megjelenése
előtti diagnózis
Korai diagnózis megállapítása, prevenció
Pszichiátriai betegségek(depresszió, anxietas, drog
abúzus)
Responderek azonosítása, metabolikus sy. veszély
detektálása
Terápia optimalizálás,susceptábilitási tényezők
azonosítása
Cerebrovascularis, cardiovascularis betegségek
A thrombocyta aggregáció gátló és statin th-t
befolyásoló genetikai tényezők azonosítása
A nem kívánt mellékhatások kivédése
Cardiovascularis betegségek és obesitás
Az ischemiás szivbetegségre és obesitásra hajlamosító
genomikai tényezők azonosítása
Az ischemiás szivbetegségre és obesitásra hajlamos
betegek szelekciója
Szteroid-rezisztens nephrosis sy.
Immunogen és genetikusan determinált nephrosis sy.
differenciálása
Terápia optimalizálás
Biomarker kutatás neurodegeneratív megbetegedésekben – Typus 0 Biomarker
• Korai diagnózis - követés– Lipid/peptid/protein
markerek neurodegenerativ betegségekben
– Kliniko-kémiai és MRI diagnosztikai módszerek
• Stratégia– Szövettani metszet
tömegspectrometriás és szövettani vizsgálata
– A biológiai anyagokban a szövet specifikus markerek azonosítása
– A marker in-vivo detektálása MRI-vel
Takáts Z, Molnár MJ
A hangulatzavarok genomikájaÚtanalízisek a
depresszió,
szorongásos zavarok
kardiovaszkuláris rizikó
kialakulásában szerepet játszó faktorok azonosítására, ehhez
gén x gén interakciók, gén x környezet interakciók, fMRI vizsgálatok
Gyógyszerek, kábítószerek
hatásai a génexpresszióraGénexpressziós profil vizsgálata microchippel
Bagdy Gy et al.
Célcsoport: 8000 felnőtt lakos
Módszer: Health Interview Survey (HIS)Health Examination Survey (HES)EKG, echocardiográfia, rizikóbecslés alapján szív CT/MRIRegiszter - biobankCV rizikó és hirtelen szívhalálra hajlamosító genotípusok vizsgálata
Utánkövetés:- Prospektív HIS és HES- Alacsony, közepes rizikójú panaszos esetben szív CT
plakk analízis, „triple role-out” vizsgálatok
Várható haszon: Első közép-európai mért eredmények egy kistérség teljes populációjának CV állapotárólA szív CT szerepének vizsgálata adott populáció primer és secunder prevenciójábanCsatlakozás nemzetközi adatbázisokhoz
Szív- és érrendszeri rizikó vizsgálata kistérségi populációban
Merkely et al.
Valóság és Science Fiction
Középtávon nem reális elképzelések :
- a legtöbb felírt gyógyszer a beteg genotípusához
fog igazodni
- a genomika teljes betekintést enged a komplex
emberi megbetegedések biológiai hátterébe
Valóság és Science Fiction
Reális elképzelések :
- a genotípusok meghatározása csökkenti a gyógyszerekkel
kapcsolatos nem kívánt események arányát
- az orvostudomány több ágában a genomikai ismeretek jobb
orvosi kezelést tesznek lehetővé (onkológia, immunológia,
pszichiátria, neurológia)
Feltétel:– a klinikusok és alapkutatók– az akadémiai szféra munkatársai – az akadémiai szféra és az ipari szereplői
közötti
hatékonyabb
együttműködés!