SEMINARIO N 3 FARMACIA Y BIOQUIMICA

SEMINARIO N 3 FARMACIA Y BIOQUIMICA2014

HEMOGLOBINOPATIAS1,2Los trastornos que afectan la estructura, funcin o produccin de hemoglobinas se denominan hemoglobinopatas. Por lo general, ellas se heredan como mutaciones dentro de los grupos de genes de globinas, aun cuando pueden producirse raras hemoglobinopatas adquiridas por exposicin a sustancias toxicas o por neoplasias hematolgicas. La severidad de estas condiciones vara desde anormalidades de laboratorio asintomticas hasta eventos de muerte in tero. En muchas reas geogrficas, ellas representan significativos problemas de salud pblica. Dado que su fisiopatologa solo se comprende bien a nivel molecular, las hemoglobinopatas sirven como paradigma para conocer las consecuencias fisiolgicas de una funcin gentica alterada. ClasificacinExisten cinco clases mayores de hemoglobinopatas. Las Hemoglobinopatas estructurales son trastornos en los cuales ciertas mutaciones alteran la secuencia de aminocidos de las cadenas poli peptdicas de las globinas. Las propiedades alteradas de las hemoglobinas variantes generan los sndromes clnicos caractersticos. As, algunas hemoglobinopatas se polimerizan en forma anormal, otras tienen una solubilidad o afinidad anormal es por el oxgeno. Los sindromes talasemicos se caracterizan por una sintesis defectuosa de las cadenas de globina. Los sindromes talasemicos se originan en ciertas mutaciones que alteran la produccion o traduccion de mRNA de globinas. Las anormalidades clinicas son atribuibles al aporte inadecuado de hemoglobina y desequilibrios de la produccion de cadenas de globinas.Las variantes de hemoglobina talasemica tienen aspectos de talasemia y de hemoglobinopatias estructurales. En la persistencia hereditaria de hemoglobina fetal hay persistencia de la sintesis de hemoglobinas fetales luego del periodo perinatal. Las hemoglobinopatias adquiridas constituyen alteraciones de la estructura o sintesis de hemoglobina como resultado de condiciones adquiridas. Los ejemplos comunes incluyen modificaciones de la molecula de hemoglobina por toxinas(metahemoglobinemia adquirida). Tambien se produce sintesis de hemoglobina anormal(por ejemplo: altos niveles de prodccion de hemoglobina fetal en una preleucenia) en forma esporadica en discrasias de celulas sanguineas.Se han identificado mas de 400 variantes estructurales y 100 mutaciones talasemicas, de las que solo unas pocos causan una morbilidad significativa. La mayoria involucra anormalidades de los genes de globinas y b que codifican la hemoglobina principal del adulto HbA (2b2).

Deteccion y caracterizacion de las hemoglobinopatiasDe los muchos metodos disponibles para el analisis de las hemoglobinas, dos tecnicas electroforeticas tienen aplicacin clinica de rutina. Para pruebas de rutina o evaluacion masiva, muchos laboratorios clinicos efectuan electroforesis con pH 8,6 en membranas de acetato de de celulosa; este metodo resulta especialmente simple, barato y confiable. A menudo tambien es necesaria la electroforesis en gel de agar con pH 6,1 en citrato buffer(metodo en agar con citrato) a fin de caracterizar el patron de hemoglobina. Ningun metodo permite separar totalmente todas las variantes comunes de la hemoglobna. La comparacion de resultados obtenidos con cada metodo para el mismo paciente permite con frecuencia diagnosticar muchas hemoglobinopatias sin ambiguedades, por lo que ambos metodos electroforeticos deben cosiderarse complementarios. En cada caso las hemoglobinas migrana hacia el catodo; en acetato de celulosa las hemoglobinas A, F, S y A2 se separarn claramente, pero la hemoglobinas D y Lepore comifran con HbS; la HbE y HbC migran con HbS2. Los geles de agar HbS en acetato de celulosa pero con HbA en agra citrato. Por medio de tecnicas similares, pueden definirse muchas variantes comunes.A menudo es deseable la evaluacion cuantitativa del perial de hmoglobina. Con frecuencia la HbA2 se encuentra elevada en el rasgo talasemico b y disminuida en caso de una ferropenia. Algunas veces la HbF esta aumentada en la persistencia hereditaria de hemoglobina fetal, en algunos sindromes de talasemia B y en periodos ocasionales de tension eritroidea o displasia medular. Para la caracterizacion del rasgo drepanocitico, los sindroems de talasemia falciforme o enfermedad por HbSC y para monitorizar el progreso de tratamiento con exanguineotransfusiones afin de reducir el porcentaje de HbS circualnte, tambien es necesaria la cuantificacion de cada hemoglobina. En muchos laboratorios la cuantificacion se efectua solo si esta prueba se solicita en forma especifica.Muchas variantes de hemoglobina clinicamente importantes son electroforeticamente silentes, es decir que no pueden diferenciarse de HbA por medio de las tecnicas comentadas. Inversamente, algunas hemoglobinas no drepanociticas, como HbO Arab y HbD, pueden simular HbS en acatato de celulosa. Por lo tanto, la evaluacion electroforetica siempre debe considerarse incompleta a menos que tambien se efectuen analisis funcionales para deformacion falciforme, solubilidad o afinidad por el oxigeno, segn indique la presentacion clinica.Los mejores analisi para deforamcion falciforme de la hemoglobina involucran la medicion del grado hasta el cual la muestra de hemoglobina se ueleve insoluble o forma un gel a medida que se desoxigena( prueba de solubilidad); algunos centros todaia realizan una una prueba mas vieja en la cual se suspende una gota de sangre en un agente reductor y se sella con un cubreobjeto; luego se examina la suspension celular con el microscopio en busca de celulas falciformes.Las hemoglobinas inestables se detectan mejor por medio de pruebas de solubilidad en isopropanol o despues de calentamiento a 50C. Las hemoglobnas inestables precipitan en etas condiciones; las hemoglobinas noramles no lo hacen. Las variantes con alta y baja afinidad pueden detectarse por medio de la medicion de P50, la presion parcial de oxigeno con la cual la muestar de hemoglobina se satura en un 50% con oxigeno. En muchos laboratorios se efectuan pruebas directas para conocer el porcentaje de de carbono monoxi-hemoglobina, empleando tecnicas espectrofotometricas, incluso de urgencia.Para una caracterizacion total de una hemoglobina anoramal o una talasemia, incluyendo la secuencia de aminoacidos o clonacion y secuencia d egenes, se dispone de cierto numero de laboratorios de investigacion para derivacion, en todo el mundo. Muchos hematologos estan familiarizados con la disponibilidad de estos recursos.A pesar de la gran cantidad de metodos refinados disponibles para caracterizar y confirmar el diagnostico de hemoglobinopatias, el diagnostico primario todavia se realiza a menduo por el reconocimiento de los antecedentes, hallasgos fisicos, morfologia del frotis de sangre periferica y alteraciones de hemograma compeltocracterisiticos.Por lo tanto, la evalacion de laboratorio es un adyuvante mas y no el unico metodo diagnostico, an la mayoria de las hemoglobinopataias clinicamnete importanates.

ANEMIA3Es una afeccin en la cual el cuerpo no tiene suficientes glbulos rojos sanos. Los glbulos rojos le suministran el oxgeno a los tejidos corporales. CLASIFICACIN MORFOLGICALas causas que nos pueden llevar a una anemia estarn relacionadas con la forma y el tamao de los glbulos rojos.Por lo tanto, el tamao de los eritrocitos ser diferente segn el tipo de anemia al que nos enfrentemos.El tamao de los eritrocitos viene dado por el volumen corpuscular medio siendo normal de 80 100 fl, por lo cual segn estos niveles podremos clasificar a las anemias en tres grandes grupos:*Anemia microctica* Anemia normoctica* Anemia macrocticaTambin tendremos en cuenta otros valores como son los de HCM (hemoglobina corpuscular media) y CHCM (concentracin de hemoglobina corpuscular media).Le hemoglobina corpuscular media posee unos valores de 27 a 32 pg. ANEMIA MICROCTICASe define por un volumen corpuscular medio menor de 80 fl y por lo general suele ser tambin hipocrmica donde el color de los eritrocitos es mucho ms claro debido a la falta de hemoglobina.Dentro de este grupo de anemias nos encontramos:*Anemia ferropnica.* Talasemia.* Anemia secundaria a enfermedades crnicas.* Anemia sideroblstica. ANEMIA NORMOCTICASe trata de un grupo de anemias en las que el volumen corpuscular medio se encuentra entre 80 y 100 fl, siendo un volumen corpuscular normal. Por esto se trata de una enfermedad de la sangre donde los eritrocitos poseen un volumen normal pero se encuentran en menor cantidad.Engloba a las anemias ms comunes que se dan en los seres humanos.Los tipos ms frecuentes de anemias normocticas son:* Anemia hemoltica: donde existe un trastorno inmunolgico.* Anemia secundaria a enfermedades crnicas.* Anemia aplsica o por infiltracin medular.* Hemorragia o sangrado agudo.

- ANEMIA MACROCTICAEn este grupo tendremos anemias en las que los glbulos rojos aparecen con un tamao superior al normal, teniendo un volumen corpuscular medio mayor de 100 fl.Las causas ms frecuentes que nos encontramos dentro de las anemias macrocticas son:*Anemia por dficit de vitamina B12.* Anemia por dficit de cido flico.* Hipotiroidismo.* Enfermedad heptica.Dentro de este grupo podemos realizar una subdivisin agrupando a las anemias segn sean hematolgicas o no hematolgicas.* Anemias macrocticas hematolgicas:*Anemia megalobstica.*Anemia aplsica* Anemia hemoltica* Sndrome mielodisplsico* Anemia macroctica no hematolgica:* Anemia producida por un abuso de alcohol* Anemia producida por una hepatopata crnica* Anemia por hipotiroidismo* Anemia por hipoxia

CLASIFICACION FISIOLOGICAFisiolgica Embarazo Diabetes y In tero, la saturacin de oxgeno en la aorta fetal es de 45%, los niveles de eritropoyetina son elevados. Despus del nacimiento la saturacin de oxigeno es de 95% y la eritropoyetina es indetectable. A pesar del descenso, aumenta el cociente entre las hemoglobinas A y F, asi como los niveles de 2,3-DPG. Hematies menores a 5 millones Hematocrito central menor a 45% Hemoglobina menor a 14g/dL El descenso de los parametros de eritrocitos se da a las 48 horas de vida, para ser un maximo al final del tercer semestre. El numero de hematies baja de medio a un millon: RN 4 millones de hematies.Anemia del Neonato pretermino La anemia fisiolgica es ms precoz y ms intensa. Muchas veces presenta clnica (deja de ser fisiolgica) Nutricionalmente insensible Disminucin en las reservas nutricionales Vitamina B12, Folatos, Vitamina E, hierro, cobre Disminucin en la vida media del eritrocito Inmcremento en la demanda (crecimiento) Patologia acompaante a la inmadurez Sub optima produccion eritropoyetina Extracciones analticas

Anemia neonatal - EtiologaA. PERDIDAS DE SANGRE 1.- Causas obsttricas Desprendimiento de placenta normoinserta Placenta previa Incicion placentaria en el curso de la cesarea Rotura de vasos anomalos Hematoma del cordon por varieces o aneurismas Rotura del cordon2- Prdidas ocultas de sangre Transfusion fetomaterna Transfusion de gemelo a gemelo Hemorragia intracraneal Cefalohematoma masivo Rotura hepatica o esplenica Hemorragia gastrointestinal Causas yatrogenicas.B. Hemolisis 1.- Causas inmunolgicas Incompatibilidad a RH Incompatibilidad a ABO Enfermedad materna (lupus, hemolitica autoinmune, AR) 2.- Transtornos hereditarios de los hemates Defectos en la membrana eritrocitaria Defectos metabolicos (Deficiencia de glucosa 6- Fosfato) Hemoglobinopatias (talasemias)3.- Hemolisis adquirida Infeccin (Bacteriana o virica) CID Anemia hemolitica microangiopatica (hemangiona, estenosis de la arteria renal, coartacin de la aorta).C. Menor produccin de hemates Leucemia congenita Infecciones Osteopetrosis Frmacos que suprimen la produccin de hematesCLASIFICACIN ETIOLGICA1. Por prdida excesiva de sangrea. Posthemorrgica aguda.- Normocrmica y normoctica, con En hemorragia graves pueden aparecer con hemates policromatofilia, medula hiperplsica nucleados y desviacin a la izquierda de los leucocitos, leucocitosis y trombocitosisb. Posthemorrgica crnica.- Igual que la anemia ferropnicas; puede mostrar caractersticas de hemorragia aguda si se ha producido una hemorragia intensa recientemente.2. Por produccin deficiente de eritrocitosa. Por dficit de factores relacionados con la eritropoyesisi. Dficit de hierro.- Microctica, con anisocitosis y Posible presencia de aclorhidria, lengua lisa, uas como poiquilocitosis; reticulocitopenia, medula cuchara, ausencia de Fe medular en tincin; Fe srico bajo: hiperplsica con retraso de la aumento de la capacidad de transporte total de Fe; ferritina hemoglobinizacin srica baja; ferritina eritrocitaria baja.ii. Dficit de cobreiii. Dficit de Vit B12 y cido flico.- Macrocitos ovales, anisocitosis, Nivel srico de vitamina B12 menor a 180 pg/ml (menor de 130 reticulocitopenia, leucocitos pmol/L) afectacin GI y del SNC frecuente; prueba de Schilling hipersegmentados, medula megaloblstica positiva; elevacin de la bilirrubina srica, aumento de LDH, anticuerpos frente al factor intrnseco en suero (habitual), ausencia de secrecin gstrica del factor intrnseco. Dficit de acido flico Igual que el dficit de Vitamina B12 Folatos srico menor de 5 ng/ml (menor 11 mol/L) , folato eritrocitario menor de 225 ng/ml ( menor de 510 mol/L) dficit nutricional y mala absorcin.iv. Dficit de Vit Cv. Dficit de otras vitaminas (piridoxina, riboflavina, cido pantotnico)b. Por insuficiencia de la mdula seai. Anemia hipoplsica y aplsicaii. Anemia sideroblstica.- Generalmente hipocrmica, aunque Trastorno metablico congnito o adquirido; medula sea con dimorfica con normocitos y macrocitos; abundante cantidad de Fe; respuesta a la vitamina B6 (raras medula hiperplsica con retraso de la ocasiones); generalmente forma parte de un sndrome hemoglobinizacin, sideroblasto en anillo mielodisplsico.3. Por destruccin excesiva de eritrocitosa. Hemlisis por defectos intrnsecos de los eritrocitosb. Hemlisis por defectos extrnsecos de los eritrocitos

4. Por produccin disminuida y destruccin aumentada de eritrocitosa. Sntesis defectuosa de Hbi. Hemoglobinopatiasii. Talasemia.- Microctica, clulas plidas, clulas en Fragilidad eritrocitaria; aumento de HbA2 y HbF (habitual); diana, punteado basfilo, anisocitosis y antepasados de origen mediterrneo (frecuente); anemia desde poiquilocitosis, hemates nucleados en la lactancia en homocigotos; esplenomegalia; alteraciones homocigotos seas en Rxb. Asociada a enfermedades crnicasi. Nefropatiasii. Hepatopatiasiii. Mixedemaiv. Invasin de la mdula sea

LEUCEMIAS1. Definicin (4)Las leucemias agudas son un tipo de cncer, de origen desconocido en la mayora de los casos, que afecta a las clulas sanguneas, generalmente a los glbulos blancos. La enfermedad se produce a consecuencia de un error en el proceso de maduracin de una clula madre a glbulo blanco, que supone una alteracin cromosmica que provoca que las clulas afectadas se vuelvan cancerosas y se multipliquen sin cesar, infiltrndose en la mdula sea, donde sustituyen a las clulas que producen las clulas sanguneas normales. Estas clulas cancerosas se diseminan por la sangre, y adems pueden invadir otros rganos, como el hgado, los riones, los ganglios linfticos, el bazo y el cerebro.A medida que la enfermedad progresa, las clulas malignas interfieren en la produccin de otro tipo de clulas sanguneas, como los glbulos rojos y las plaquetas, lo que tiene como consecuencia el desarrollo de anemia y el incremento del riesgo de contraer infecciones.Las leucemias tienen una incidencia aproximada de dos o tres casos por cada 100.000 habitantes y ao. Son las neoplasias ms frecuentes en la infancia (alrededor del 25% de los cnceres infantiles son leucemias), y afectan con ms frecuencia a los varones.No parece haber diferencias sustanciales en la prevalencia de leucemia entre las distintas razas o reas geogrficas, el entorno rural o urbano, ni entre las distintas clases sociales. Sin embargo, dependiendo del tipo de leucemia, es ms frecuente su aparicin a determinadas edades. Por ejemplo, en el caso de la leucemia linfoctica aguda (linfoblstica), suele presentarse en nios de entre 3 y 5 aos, y aunque tambin afecta a adolescentes, es poco comn en adultos.2. Clasificacin (1)2.1. MorfolgicaA. Leucemias AgudasSon patologas que surgen debido a la proliferacin descontrolada de las stem cells hematopoyticas las cuales son incapaces de madurar adecuadamente, por lo tanto se detienen en fases tempranas de la maduracin observndose blastos en cantidades variables en sangre perifrica , los cuales invaden la medula sea y pueden producir focos extra hemticos comportndose como tumores. Debido a la invasin de la medula sea , los dems componentes celulares disminuyen en su produccin, presentndose generalmente anemia, trombocitopenia y neutropenia . Los blastos son clulas inmaduras de la medula sea que provienen de las stem cells, poseen un gran ncleo que puede contener uno o ms nuclolos, la cromatina del ncleo es laxa y el citoplasma suele ser escaso y basfilo, estas clulas tienen la capacidad de dividirse y formar segn los marcadores de superficie que vaya expresando, la lnea mieloide o la lnea linfoide, estas clulas normalmente no se observan en sangre perifrica.Sntomas: Producto de la disminucin de las plaquetas, glbulos rojos y neutrfilos los pacientes consultan al mdico por los siguientes sntomas: Fiebre Infecciones respiratorias recurrentes Cansancio y decaimiento Mltiples hematomas y sangramiento de las encasDiagnstico:Para diagnosticar una Leucemia Aguda se necesitan varios exmenes que lo confirmen: Hemograma: hallazgo de ms de un 20% de blastos en sangre perifrica, anemia, trombocitopenia, leucocitosis->Morfologa de las clulas describiendo las caractersticas del ncleo y del citoplasma teniendo como base la hematopoyesis normal Exmenes de medula sea: Mielograma y Biopsia Medular Inmunofenotipo: determina el linaje de las clulas neoplsicas (mieloblasto, linfoblasto, linfocito, etc.) a travs de marcadores de superficie los cuales son detectados a travs de la citometria de flujo Citogentica y Biologa Molecular: busca las posibles alteraciones genticas y cariotipicas que se asocian al pronstico de la patologa que presenta el paciente Tinciones Citoqumicas (solo en ocasiones)

Aspirado de medula sea

Clasificacin:

Segn la lnea afectada se denominan como Leucemia Mieloide Aguda o Leucemia Linftica Aguda

Leucemia Mieloide AgudaPara clasificar una Leucemia como mieloide se deben tener en cuenta los parmetros expuestos previamente como lo es la inmunofenotipificacion la cual nos entregara informacin acerca de la presencia de marcadores de linaje mieloide y lamorfologaen la cual se debe describir las caractersticas de los blastos que se encuentran en el hemograma fijndose en 4 aspectos: Tamao o tamaos Relacin Ncleo/citoplasma: alta, Baja, intermedia Ncleo: con o sin nuclolos, forma, cromatina (laxa o densa) Citoplasma: tamao, forma, basofilia, inclusiones, granularidad

Clasificacin FAB (Franco Amrico Britnica)Es una clasificacin que se realiz con fines didcticos para aprender a clasificar las leucemias la cual est basada precisamente en la morfologa, la Citoqumica y el nivel de maduracin de los blastos. Esta clasificacin se encuentra en desuso por la aparicin de tcnicas tales como la citometria de flujo y la biologa molecular las cuales han dado a origen a un sinfn de clasificaciones basadas en las alteraciones genticas y en los marcadores que expresan.Las Leucemias mieloides Agudas segn la FAB se dividen en 8 variedades por lo tanto van de la M0 a la M7:M0:Leucemia Mieloide Aguda Indiferenciada: son clulas muy inmaduras las cuales no expresan morfolgicamente ningn elemento que las clasifique como Mieloide (grnulos citoplasmticos, Bastones de Auer) y solo se encuentran aqu debido a que su Inmunofenotipo corresponde al de la estirpe mieloide (CD 13+, CD33+). Blastos: citoplasma agranular, ncleo con cromatina laxa con 1-2 nuclolosM1:Leucemia Mieloide Aguda sin maduracin: blastos con ms maduracin que M0, tienen ncleo con cromatina Laxa, con 1-2 nuclolos, citoplasma con finas granulaciones, relacin ncleo citoplasma alta y presencia de bastones de Auer en un pequeo porcentaje.M2:Leucemia Mieloide Aguda Diferenciada o con Maduracin: Blastos con signos visibles de linaje mieloide, ncleo irregular con nuclolos, cromatina laxa, citoplasma abundante granular que puede presentar bastones de AuerM3:Leucemia Mieloide Aguda Promielocitica: en esta leucemia se observan blastos y promielocitos en alta cantidad los cuales presentan un citoplasma hipergranular, nucleo irregular generalmente lobulado, presencia de Bastones de Auer en gran cantidad (en empalizada). Asociada a la translocacin t(15,17) la cual es de buen pronstico. Posee una variante Hipogranular donde se observan promielocitos sin grnulos y sin bastones de Auer.M4:Leucemia Mieloide Aguda MieloMonocitica: Se observan 2 tipos de blastos uno son grandes de forma irregular y los otros son medianos y redondos. Comparten marcadores tanto de la serie mieloide como monocitoides. Poseen una variante en la cual se observan Eosinfilos en abundancia.M5:Leucemia Mieloide Aguda Monocitica: se divide en 2 variedades: M5a-> presencia de monoblastos de gran tamao con marcadores mieloides y monocitoides. M5b-> Presencia de monocitos irregulares con ncleo arrionado o plegado, citoplasma azul, basofilo y finas granulaciones. Posee marcadores monocitoides.M6:Eritroleucemia: La serie eritroide corresponde a ms del 50% de las clulas nucleadas y los blastos son ms del 20%. El eritroblasto es de forma circular con ncleo regular, citoplasma muy basfilo con un halo blanco. Presentan adems depsitos anormales de hemosiderina (observacin con tincin para Hemosiderina).M7:Megacarioblastica: presencia de megacarioblastos en la sangre perifrica y restos de ncleo de megacariocito. Son celulas de formas y tamaos irregulares de ncleos con cromatina laxa.Leucemia Linftica AgudaAfecta a las clulas de la estirpe Linfoide y son las ms frecuentes en los nios. Al igual que en la LMA, las LLA tambin poseen una clasificacin FAB, la cual se encuentra actualmente en desuso debido a la aparicin de tcnicas mas especificas mencionadas en las LMA.Se dividen en 3 variedades: L1, L2 y L3L1:Leucemia Linftica Aguda o Linfoblastica tpica: es la ms comn dentro de las Leucemias Linfticas en nios, se encuentran blastos pequeos, escaso citoplasma, nuclolos poco visibles y cromatina homognea.L2:Leucemia Linftica Aguda o Linfoblastica atpica: ms frecuente en adultos. Presenta dos tipos de blastos: unos grandes, ncleo irregular, con uno a dos nuclolos visibles, citoplasma con basofilia variable y otros que son pequeos parecidos a los L1.L3:Leucemia Linfoblastica Aguda o tipo Burkitt: es de muy baja frecuencia, los blastos son caractersticos ya que poseen un citoplasma muy basfilo con vacuolas abundantes, ncleo grande con nuclolos visibles.B. Leucemias CrnicasSon alteraciones neoplsicas caracterizadas por la proliferacin descontrolada de los precursores medulares, sin embargo a diferencia de las leucemias agudas, en las leucemias crnicas se producen alteraciones en etapas avanzadas de la maduracin observndose en sangre perifrica todos los estadios de maduracin correspondientes a la lnea celular afectada.Estas Leucemias se encuentran dentro de los sndromes Linfoproliferativos y Mieloproliferativos segn la lnea celular afectada.

Leucemia Mieloide Crnica:Corresponde a un sndrome mieloproliferativo que es ms comn en pacientes de la tercera edad, el cual se encuentra asociado en un alto porcentaje a la traslocacin de los cromosomas 9 y 22 t (9,22) generndose un cromosoma pequeo (cromosoma Philadelphia) y producindose una protena quimrica BCR/ABL la cual induce alteraciones en el control de la proliferacin y apoptosis celular de la serie grabulocitica.Posee 3 fases de evolucin en las cuales la anemia, trombocitopenia y blastos se hacen ms visibles:Fase Crnica:caracterizada por anemia leve normo citica/normo crmica, Recuento de leucocitos mayor a 100,000 /mm3 (generalmente recuentos de 400,000), trombocitosis leve y presencia de macroplaquetas y con una formula diferencial en la cual se observa toda la lnea grabulocitica.Fase Acelerada:caracterizada por anemia normo crmica con anisocitosis leve, recuento de leucocitos mayor a 100,000/ mm3, Formula diferencial en la cual se observa un aumento del porcentaje de blastos, Recuento plaquetario normal.Fase Blastica:Anemia moderada con anisocitosis, anisocromia y poiquilocitosis, un recuento de leucocitos disminuido, normal o aumentado, formula diferencial con un porcentaje de blastos mayor al 20% y trombocitopenia.

Leucemia Linftica CrnicaCorresponde a un sndrome Linfoproliferativo caracterizado por presentar un alto % de linfocitos en sangre perifrica y medula sea. Los linfocitos son morfolgicamente normales de tamao pequeo con escaso citoplasma y de aspecto maduro. El recuento de leucocitos esta aumentado y no se presenta con anemia. Adems en el frotis se observan las sombras de Gumprecht las que corresponden a restos celulares que se observan en alta cantidad.

Tricoleucemia o Leucemia de Clulas VelludasCorresponde tambin a un sndrome Linfoproliferativo que afecta a los linfocitos B, el cual se da principalmente en hombres de 40 aos, cuyos sntomas principales son infecciones recurrentes y sangrado de encas en conjunto con esplenomegalia. En el frotis se observan clulas muy caractersticas de tamao variable, ncleo con cromatina laxa y un citoplasma con prolongaciones. Debido a su morfologa es que a estas clulas se les conoce como velludas y de ah el nombre Leucemia de las clulas Velludas3. Evaluacin e interpretacin (5)El lugar ms comn para detectar la leucemia es la sangre y la mdula sea. Las siguientes pruebas se pueden utilizar para diagnosticar la leucemia:Aspiracin y biopsia de la mdula sea: Debido a que todas las clulas sanguneas se originan en la mdula sea, un examen de la misma, que consiste de una aspiracin y de una biopsia de la mdula sea, provee informacin muy til respecto al diagnstico y manejo de la leucemia. La aspiracin de la mdula sea y la biopsia por lo general se realizan sobre el hueso iliaco, con el paciente tendido boca abajo. A los pacientes se les administra un anestsico bajo la piel para adormecer el rea de la biopsia. El mdico coloca una aguja a travs de la piel, dentro de la mitad del hueso, que por lo general es el hueso iliaco, y aspira una pequea cantidad de mdula (aspiracin). sta es seguida por una biopsia, en la cual el mdico extrae una pequea cantidad de hueso, como tambin de mdula sea del mismo lugar de la aspiracin. Los pacientes suelen sentir presin y un dolor mnimo por el procedimiento. Las clulas recolectadas y la biopsia de la mdula sea se observan bajo el microscopio y se realizan pruebas especiales para distinguir cul tipo de clula sangunea es cancerosa y la agresividad del cncer.Determinacin del fenotipo inmune: Los diferentes tipos de leucemia tienen una protena y/ o carbohidrato nico llamado antgeno que se encuentra en la superficie o dentro de la clula. Ciertos antgenos estn correlacionados con unas caractersticas especficas de la enfermedad, lo cual ayuda a clasificar la leucemia y a definir la opcin ptima de tratamiento. La deteccin del antgeno especfico se llama determinacin del fenotipo inmune. La prueba de laboratorio llamada inmunohistocompatibilidad (IHC) es capaz de chequear una multitud de antgenos en una muestra de sangre o tejido.Anomalas cromosmicas: La deteccin de anomalas cromosmicas, que con frecuencia se conoce como anlisis citogentico, es la prueba de las clulas cancerosas para determinar si existen anormalidades genticas especficas. Los cromosomas contienen una composicin gentica o el ADN de cada persona, con una copia total del ADN presente en cada clula. Las mutaciones o alteraciones en el ADN pueden ser responsables de manifestar el cncer y atribuir caractersticas especficas del cncer. Diferentes pruebas de laboratorio, incluyendo la hibridacin fluorescente in situ (FISH, por sus siglas en ingls), la reaccin de la cadena de polimerasa (PCR, por sus siglas en ingls) y la citrometra de flujo, son capaces de detectar las mutaciones genticas especficas dentro de una clula de cncer. Los resultados de las pruebas citogenticas pueden ser factores claves para determinar la opcin de tratamiento apropiado para el paciente.

TALASEMIAEs un tipo de anemia del grupo de anemias hereditarias en las que existe disminucin de la sntesis de una o ms de las cadenaspolipeptdicasde lahemoglobina. Hay varios tipos genticos con cuadros clnicos que van desde anomalas hematolgicas difcilmente detectables hastaanemiasevera y cuadros deenfermedad terminal.La talasemia consiste en un grupo de enfermedades de amplio espectro. Estas van desde simples anormalidades asintomticas en el hemograma hasta una severa y fatal anemia. La hemoglobina del adulto, denominada Hemoglobina A est compuesta por la unin de cuatro cadenas de polipptidos: dos cadenas alfa () y dos cadenas beta (). Hay dos copias del gen que produce la hemoglobina (HBA1 y HBA2), y cada uno codifica una -cadena, y ambos genes estn localizados en el cromosoma 16. El gen que codifica las cadenas (HBB) est localizado en el cromosoma 11.Talasemia, forma hereditaria de anemia en la que se reduce la sntesis de una o ms de las cuatro cadenas de la globina, por lo general las dos y las dos , que forman parte de la hemoglobina en los glbulos rojos de la sangre. La funcin de la hemoglobina es transportar el oxgeno desde los pulmones hacia los tejidos corporales. En la anemia esta funcin es insuficiente para satisfacer las necesidades de los tejidos (por ejemplo, los msculos y el cerebro). La palabra talasemia procede del griego y significa mar. Este trastorno se denomin as porque es ms frecuente en las personas de origen mediterrneo. Sin embargo, su distribucin es mundial. Hay diferentes tipos: las formas principales son las del adulto que se denominan talasemias o segn estn alterados los genes de la cadena o . Su gravedad vara segn la configuracin gentica. Se trata de la enfermedad hereditaria de la sangre ms frecuente y, a su vez, es la ms frecuente causada por una anomala en un nico gen. En la talasemia, la estructura de ambas cadenas de la hemoglobina permanecen intactas, pero est ausente la cadena o o existe en pequeas cantidades, debido a anomalas en los genes que codifican estas protenas. Esto origina un desequilibrio en la cantidad de globina en las cadenas con predominio de la o . Las cadenas precipitan en ausencia de otras cadenas suficientes con las que unirse y esta precipitacin interfiere con la formacin de los glbulos rojos. Se producen menos glbulos rojos de lo normal y los que son capaces de desarrollarse incluyen en su interior las cadenas de hemoglobina precipitadas, de tal modo que no pueden pasar a travs de los capilares y son destruidos prematuramente. Esto produce una anemia grave y para compensarla, la mdula sea sufre hiperplasia al intentar producir suficientes glbulos rojos, y el bazo tambin aumenta de tamao. Son posibles tambin las deformidades graves en el crneo y en los huesos largos.En la -talasemia gen HBA12 y HBA2 OMIM 141850, hay una deficiencia de sntesis de cadenas . El resultado es un exceso de cadenas que trasportan deficientemente el oxgeno, lo que conduce a bajas concentraciones de O2 (hipoxemia). Paralelamente, en la -talasemia(OMIM 141900) hay una falta de cadenas , y el consiguiente exceso de cadenas alfa puede formar agregados insolubles que se adhieren a la membrana de los eritrocitos, pudiendo causar la muerte de stos y sus precursores, originando anemia de tipo hemoltico.6

CAUSAS MOLECULARES DE LA ENFERMEDADEsta enfermedad est provocada por deleciones en uno o varios genes de los que componen los grupos de la -globina y la -globina. Segn estas deleciones involucren ms o menos genes el tipo de talasemia ser ms o menos grave.Estas deleciones provocan la disminucin en la produccin de cadenas o , segn el lugar de la delecin; la escasez de cadenas se intenta compensar con un aumento de la produccin de cadenas , y viceversa, lo que da lugar a la formacin de hemoglobinas inestables que provocan la destruccin de los glbulos rojos y por lo tantoanemia.A su vez las deleciones parecen ser el resultado de entrecruzamientos desequilibrados entre los segmentos duplicados presentes en la regin de la agrupacin.En el caso de las -talasemias adems de la delecin del gen de la -globina, tambin pueden darse por otras causas como: Mutacionesen elpromotorque detienen o reducen sutranscripcin. Mutaciones en los sitios de corte y empalme (splicing) que impiden la eliminacin de losintrones. Mutaciones en el sitio aceptor de poli-A que afectan al procesamiento delmRNA. Mutaciones de cambio en la pauta de lectura.

Imagen de entrecruzamiento desequilibrado.SINTOMASEl defecto o delecin de un gen en la talasemia causa unaanemia hemolticaque oscila entre leve y moderada sin sntoma alguno. La delecin de dos genes ocasionan anemia ms severa y la presencia de sntomas: debilidad, fatiga, dificultad respiratoria. En las variantes ms graves, como la talasemia beta mayor, pueden aparecerictericia, lceras,clculos biliaresy agrandamiento delbazo(que en ocasiones llega a ser enorme). La actividad excesiva de lamdula seapuede causar el ensanchamiento y el agrandamiento de algunos huesos, especialmente los de la cabeza y delrostro.Loshuesoslargos tienden a debilitarse y fracturarse con gran facilidad. Los nios que padecen ciertas talasemias pueden crecer con ms lentitud y llegar a lapubertadms tarde de lo normal. Como la absorcin delhierropuede aumentar como respuesta a la anemia sumado al requerimiento detransfusionesde sangre frecuentes (las cuales suministran ms hierro), es posible que se acumulen cantidades excesivas de hierro y se depositen en la musculatura del corazn, causandoinsuficiencia cardaca.6Las talasemias son ms difciles de diagnosticar que otros trastornos de la hemoglobina. El anlisis de una gota de sangre porelectroforesispuede ser til pero no concluyente, en especial en el caso de talasemia alfa. Por lo tanto, eldiagnsticose basa habitualmente enpatrones hereditariosy en anlisis especiales de hemoglobina. Por lo general, las personas que padecen talasemia no requieren tratamiento alguno, pero aquellas con variantes graves pueden requerir un trasplante de mdula sea. La terapia con genes se encuentra en fase de investigacin.6CLASIFICACIN Talasemia rasgo(portador): Las mutaciones de la cadena en el cromosoma 16 afecta a uno de los genes de un cromosoma causando una talasemia silenciosa (asintomtica) caracterizada por algunas hemoglobinas con tres y una globina. Los portadores pueden tener mutaciones de la cadena en dos cromosomas (16) afectando a un genes de cada cromosoma (o bien los dos genes de un solo cromosoma, estando normales los dos delcromosoma homlogo) causando una talasemia leve (puede ser asintomtica) caracterizada por hemoglobinas con tres y una globina. Debido a que existen suficientes genes sin mutacin en la cadena la mayora de las molculas de hemoglobina tienen las respectivas dos cadenas y dos . La mayora de los portadores de la talasemia no lo saben y se descubre con anlisis deADNy biologa molecular.6 Talasemia grave(Hemoglobina H): Las mutaciones de la cadena en el cromosoma 16 afecta a tres de los genes (involucrando a ambos cromosomas homlogos) causando una talasemia grave caracterizada por la mayora de las hemoglobinas con tres cadenas y una globina. Los afectados cursan con hemolisis intravascular causandoanemiasevera con los sntomas ms graves. Talasemia Mayor(Enfermedad de Bart). Las mutaciones de la cadena en el cromosoma 16 afecta a los cuatro genes (involucrando a ambos cromosomas homlogos) causando unhidropesa fetalcaracterizada por hemoglobinas con solamente cuatro cadenas (gamma) y es incompatible con la vida.6 +Talasemia Menor (Minor): Las mutaciones de la cadena en el cromosoma 11 afecta a uno de los genes causando una talasemia relativamente leve caracterizada por una hemoglobina con tres y una globina. Puede que no haya sntomas como puede que los sntomas sean intermedios entre leve y graves.6 Enfermedad de la hemoglobina H: La padecen aquellos individuos que slo poseen una copia funcional del gen de la -globina. Da lugar a una anemia moderada con inclusiones en los eritrocitos producidas por la hemoglobina H, la cual est formada por cuatro cadenas de -globina, debida a las pocas que hay del otro tipo. Las manifestaciones clnicas son desde anemia leve a moderada, a veces puede llegar a provocar esplenomegalia.6

Talasemia Mayor (Major) o Anemia de Cooley:Las mutaciones de la cadena en el cromosoma 11 afectan a ambos genes causando la ms grave de las talasemias caracterizada por la falta total de globina. Cuatro cadenas se combinan en defecto de las cadenas formando una hemoglobina inestable que tiende a precipitarse en los glbulos rojos causando daos en la membrana celular e incrementando la fragilidad del hemate en cuestin. Por razn de la masiva hemolisis dirigida por el bazo, los sntomas son ms graves: palidez, susceptibilidad a infecciones, fragilidad sea, ictericia, depsitos de hierro en el hgado y corazn, y puede que no vivan mucho tiempo.6DIAGNOSTICO Las pruebas que se hacen para saber si un individuo padece cualquiera de los tipos de talasemia son anlisis de sangre, que permiten ver la forma y la cantidad de glbulos rojos en sangre. Otra forma de diagnosticar la enfermedad es por medio de estudios genticos. Los cuales nos dan la informacin exacta del tipo de talasemia y su causa.7 TalasemiaYa se han indicado las caractersticas de los hemogramas de los portadores silentes y del rasgo alfa-talasmico. El diagnstico debe sospecharse ante un hemograma con microcitosis y cifra elevada de hemates, que no se debe a ferropenia ni a otro tipo de talasemia heterocigota, y que puede encontrarse en varios miembros de la familia. La electroforesis de Hb es normal. La tincin supravital de los hemates con azul de cresil brillante puede poner de manifiesto algunos hemates con inclusiones hemoglobnicas de Hb H. El estudio de la sntesis de cadenas de globina pondr de manifiesto el desequilibrio alfa/beta, con ndices inferiores a 1. Sin embargo, la confirmacin diagnstica slo puede efectuarse mediante el estudio del DNA, que revelar la delecin gentica en muchos casos. A pesar de que tanto el portador silente como el rasgo talasmico son asintomticos y no tienen trascendencia clnica, su diagnstico es importante por dos motivos: para caracterizar microcitosis de etiologa oscura (que normalmente se confunden y tratan como ferropenias) y para poder proporcionar un consejo gentico. La enfermedad por Hb H s da manifestaciones electroforticas (banda electrofortica rpida de Hb H) y la tincin con azul de cresil brillante pone de manifiesto las inclusiones caractersticas de esta Hb en casi todos los hemates.7 Talasemia Mayor El perfil hematolgico nos muestra una anemia, por lo general, intensa, microctica e hipocroma. Examen morfolgico de la sangre: intensa anisopoiquilocitosis, con hipocroma acusada y abundante punteado basfilo. Es frecuente observar elementos inmaduros de la serie roja. Los reticulocitos ligeramente aumentados, aunque nunca tanto como correspondera al grado de anemia y eritroblastosis medular. Ello es un reflejo de la intensa eritropoyesis ineficaz que invariablemente acompaa a esta enfermedad. El examen de mdula sea: hiperplasia eritroblstica de predominio ortocromtico. La electroforesis de Hb evidencia un aumento de la Hb fetal que oscila entre el 60 y el 98% . Estudio familiar: comprobando la existencia de beta-talasemia menor en los padres.

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS1. KELLEY(1992 )MEDICINA INTERNA (2ed) editorial MEDICA PANAMERICANA pp:1420-14282. HARRISON: (2009). Principios de Medicina Interna. 7 ed. ED. Mc.Graw-Hill. Mxico pp: 635- 3673. Rodak , F. 2005. Hematologa: fundamentos y aplicaciones clnicas. 2 Ed. Ed. Mdica Panamericana, Buenos Aires: Argentina. Pp: 201-210.4. CITADO EN: [http://mdf-leucemias.blogspot.com/p/clasificacion-de-las-leucemias_07.html]. Fecha de acceso: 15 de Mayo de 2014. A las 15:30 horas.

5. Citado en: [http://conexioncancer.es/tipos-de-cancer/informacion-general-sobre-la-leucemia/]. Fecha de acceso: 15 de Mayo de 2014. A las 15:30 horas.

6. Duln Iiguez E, Corts Castell E, Chamorro Urea F, Eguileor Gurtubai I, Espada Sez-Torre M, Pmpols Ros T, et al. TALASEMIAS. Evaluacin ao 2000. Acta Pediatr Esp. 2001; 59:467-78. Disponible en: http://www.seqc.es/article/articleview/239/1/192/.

7. Hernndez JA, Bosch MA, Sauca G, Rovira JM, Claps V, Del Ro N, et al. Hematologa e inmigracin. Haematologica. 2002; 87 Supl 1:373.

1 ANALISIS CLINICO - UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO