SELECCIÓN DE ANTIMICROBIANOS FRENTE A MICROORGANISMOS GRAMPOSITIVOS RESISTENTES

V Curso de evaluación y selección de medicamentos

Sevilla, del 15 al 18 de Mayo de 2007

Marta Herrero Romero, UCEI

INTRODUCCIÓNCocos grampositivos

– Staphylococcus aureus– Staphylococcus coagulasa negativa– Streptococcus pneumoniae– Enterococcus spp.

Gram positivos Resistentes

• Aumento de la incidencia en infecciones nosocomiales y comunitarias

• Mayor morbilidad y mortalidad asociada, mayor estancia media y mayor coste global

• Escasas opciones terapéuticas, mayor consumo de glucopétidos

Daxboeck F. Et al. J. Hosp Infect. 2006;62:214-8Howard DH et al. Clin Infect Dis. 2005;41 Suppl 4:S283-6 Grau S.et al. Enferm InfecccMicrobiol Clin, 2006;5(5):30-8

SAMR

Staphylococcus aureus invasor resistente a meticilinaEARSS 2005, www.rivm.nl/earss

ESPAÑA

Estudio VIRA

Resultados VIRA 2006

• S. aureus R a meticilina 29%

• S. pneumoniae no S a penicilina 30,6%

• E. faecalis R a ampicilina 0,8%

• E. faecium R a ampicilina 62,9%

Picazo J.J. et al. Enferm Infecc Microbiol Clin 2006;24(10):617-28

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

2001 2004 2006

ESTUDIO VIRA 2001-2006. SAMR

VIRA 2006-SAMR

• R a ciprofloxacino 96%• R a eritromicina 76%• S a teicoplanina 100%• S a vancomicina 99,7%• S a rifampicina 97%• S a cotrimoxazol 92%

• S a linezolid 99,7%

HEMOCULTIVO (N=160)

18%

82%

SAMR

SAMS

ASPIRADO B (N=38)

32%

68%

SAMR

SAMS

SENSIBILIDAD S. aureus

HHUU Virgen del Rocío 2006TOTAL N=571

22%

78%

SAMR

SAMS

Cepas VISA o GISA

• Descrito por 1ª vez en 1.997 por Hiramatsu, posteriormente de forma esporádica

• S aureus con S intermedia a vancomicina– R homogénea (CMI 8-16 mg/l)– R heterogénea (CMI 1-4 mg/l)

• ¿Relevancia clínica?• Uso de alternativas terapéuticas

OPCIONES TERAPÉUTICAS EN INFECCIONES POR SAMR

• Tipo de infección

• Localización y extensión de la infección

• Gravedad de la infección

• Características individuales

• Antibióticos disponibles y política de antibióticos de cada centro.

INFECCIONES POR SAMRALTERNATIVAS TERAPÉUTICAS

• Tratamiento de elección– Glucopéptidos: vancomicina, teicoplanina

• Alternativas– Trimetoprim-sulfametoxazol– Fluorquinolonas y clindamicina– Linezolid– Quinupristina-dalfopristina

• Fármacos adyuvantes– Aminoglucósidos– Rifampicina– Acido fusídico

Chambers HF. CMR 1997;10:781-91 - Lowy FD. NEJM 1998;339:520-32

GLUCOPEPTIDOS

VANCOMICINA

TEICOPLANINA

GLUCOPÉPTIDOS

• Actúan sobre la pared bacteriana, inhi- biendo la síntesis del peptidoglicano

• Mala absorción oral; vancomicina i.m. necrosis muscular

• Eliminación renal, ajuste de dosis en I.R• No interacciones con P-450• Activos frente a S. aureus S y R a meticilina,

SCN y Streptococcus spp• Acción bactericida; efecto postantibiótico 2 h

CRITERIOS DE UTILIZACIÓN DE GLUCOPÉPTIDOS (HHUUVR)

Sospecha de infección por CGP R

• VANCOMICINA: – Función renal normal– I.R.C.T– Infecciones del SNC– Endocarditis

• TEICOPLANINA:– I.Renal (Cl Cr< 30 ml/min) – Dificultad de acceso venoso central o no

necesario– Posibilidad de tratamiento ambulatorio

TOXICIDAD GLUCOPÉPTIDOS

• VANCOMICINA:– Flebitis (irritante, riesgo de necrosis tisular)– Ototoxicidad y nefrotoxicidad– Síndrome del “hombre rojo”

• TEICOPLANINA:– E.S. similares, menos frecuentes.– Fiebre

VENTAJAS GLUCOPÉPTIDOS

VANCOMICINA

– Elección en MARSA– Monitorización

farmacocinética y ajuste de dosis

TEICOPLANINA

– No requiere vía central

– Vía i.m.– Posología 1 vez/día

ALTERNATIVAS TERAPEUTICAS

LINEZOLID

LINEZOLID• 1 er antibiótico de familia de oxazolidinonas• Activo frente a CGP sensibles o resistentes• Inhibe la síntesis proteica, rara resistencia• Efecto bacterióstatico frente a Staphylococcus y En-

terococcus, y bactericida frente a Streptococcus spp. • Activo frente a:

– SAMS y SAMR (CMI 90 1-4 mg/l)– SAMR fenotipo GISA (CMI 0,5 mg/l)– SCN sensibles y R a meticilina (CMI 90 1-4 mg/l)– Enterococos faecalis y faecium (CMI 90 2-4 mg/l) – Streptococcus pneumoniae (CMI 90 1 mg/l)

• No activo frente a GN (enterobacterias y Pseudomo- nas aeruginosa)

INDICACIONES

LINEZOLID(HUVR)

1.-Neumonía nosocomial en UCI (o ingreso previo) con riesgo de SAMR:

-antibioterapia en 15 días previos->5 días de ingreso-contacto previo con sistema sanitario-inmunodepresión

2.-Infección postquirúrgica grave de piel y partes blandas con alta sospecha de SAMR

3.-Indicación de glucopéptidos, sin acceso venoso y contraindicación de vía i.m.

LINEZOLID

• Excelente biodisponibilidad oral (absorción del 100% terapia secuencial

• Vida media 5 h, V d 40-50 l, unión a proteínas 31%• Metabolismo hepático por oxidación no microsomal,

no ajuste de dosis en I.H. ni I.R.• Efectos adversos:

– Bien tolerado. Más frecuentes diarrea, naúseas, vómitos y cefalea.

– Mielosupresión– IMAO, evitar ingesta excesiva de tiramina – Síndrome serotoninérgico

LINEZOLID(HUVR)

4.-Endoftalmitis postraumática o postquirúrgica grave

5.-Infección por Enterococo vancomicina resistente e imposibilidad de uso de penicilinas.

EFICACIA CLÍNICA Y MICROBIOLÓGICA DE LINEZOLID

INFECCIONES POR SAMR

• Ensayo, aleatorizado, abierto, de pacientes hospitali- zados con infecciones por SAMR

• Comparativo, linezolid 600 mg/12h vs vancomicina 1g/12 h

• Se incluyeron infecciones de piel y tejidos blandos, neumonía, bacteriemias

• No diferencias estadísticamente significativas tasas de curación clínica (73%)

• Tasas de erradicación bacteriológica similar, ns• Ambas pautas bien toleradas

Stevens D.L. Et al. CID 2002:34

INFECCIONES POR SAMREficacia clínica/microbiológica de Linezolid

GRUPO Linezolid Vancomicina P

PPB 27/34 (79%) 22/30 (73%) ns

Neumonía 9/12 (75%) 12/16 (75%) ns

Bacteriemia 9/15 (60%) 7/10 (70%) ns

Total clínica 41/56 (73%) 38/52 (73%) ns

Total microbiología 33/56 (59%) 36/57 (63%) ns

Stevens DL et al. CID 2002; 34:1481-90.EC randomizado. Resultados de las infecciones evaluables por SAMR

Infecciones por GPComparación linezolid/teicoplanina

• Se comparó la eficacia de linezolid y teicoplanina en

430 pacientes con infecciones probadas o probables

por grampositivos

• Curación clínica similar en neumonías (n=57,59) del

96% y 93%, p>0,05

• En conjunto, las tasas de curación clínica fueron

significativamente más altas en el grupo de linezolid

(95,5%) que en el de teicoplanina (87%) (p=0,005)

Wilcox M. et al. J.Antimicrob. Chemother (2004) 53(2):335-344

INFECCIONES DE PIEL Y PARTES BLANDAS

INFECCIONES DE PPBEficacia clínica y microbiológica de linezolid

GRUPO Linezolid Cloxacilina P

Eficacia clínica 264/298 (89%) 259/302 (86%) ns

Total microbiología 126/143 (88%) 130/151 (86%) ns

S. aureus 85/93 (91%) 87/103 (85%) ns

Stevens DL et al. AAC 2000; 44:3408-13.EC randomizado. Resultados de las infecciones evaluables

• Estudio abierto, aleatorizado, unicéntrico, comparativo de IPTB complicadas por SAMR en MMII, con necesidad de intervención quirúrgica.

• Se incluyeron 60 pacientes, 30 recibieron linezolid y 30 vancomi cina a dosis habituales.

• Tasas de curación y mejoría clínica significativamente mejores con linezolid (97%) que con vancomicina (43%)(p=0,015).

• Tasas de erradicación, persistencia y recurrencia microbiológica similares.

• La mediana estancia hospitalaria fue 3 días más corta para pacientes con linezolid (p=0,003)ventaja económica.

INFECCIONES DE PPB

Eficacia clínica y microbiológica de linezolid

Sharpe et al.Am Journal of Surgery 189(2005):425-428

• Estudio abierto, aleatorizado, multicéntrico y multinacional, comparativo de IPTB probadas o probables por SAMR, que requerían hospitalización

• Se aleatorizaron 1.200 pacientes, 1.180 PIT(592 recibieron linezolid y 588 vancomicina)

• Eficacia clínica:

– PIT: 92,2% y 88,5% tratados con linezolid y vancomicina, clínicamente curados en visita EC (p=0,057)

– En abscesos cutáneos importantes, curaron el 98,3% frente al 91% (p=0,026)

– Tratamiento con linezolid->resolución más rápida de los síntomas al día 4 (70% vs 62%,p=0,044)

– Tasas de curación similares en pacientes con inicio de linezolid i.v./oral

– La duración del tratamiento i.v. fue significativamente menor en la PIT del grupo de linezolid que en os del grupo de vancomicina (4+/-2,6 d frente a 9+/-5,3 d; p<0,0001)

INFECCIONES DE PPB

Eficacia clínica y microbiológica de linezolid

Weigelt J. et al. Antimicrob. Agents Chemoter 2005:p2260-2266

Linezolid fue superior en infecciones por SAMR microbiológicamente evaluables

NEUMONÍAS

NEUMONÍAS POR Staphylococcus aureusMortalidad: vancomicina vs. cloxacilina

GRUPO SAMS SAMR P

Global 22/54 (41%) 18/32 (56%) ns

Vancomicina 8/17 (47%)* 10/20 (50%) ns

Cloxacilina 0/10 (0%)* --- ---

González C et al. CID 1999; 29:1171-7 - * P <0,01

NEUMONÍAS POR Staphylococcus aureusFactores asociados a la mortalidad

FACTOR OR IC 95%

Shock séptico 61,5 5,63-672,17

Vancomicina 14,15 11,43-145,64)

SDRA 8,3 1,47-46,08

González C et al. CID 1999; 29:1171-7 - * P <0,01N = 63 casos - Análisis de regresión logística

• Análisis retrospectivo de datos de dos estudios multicéntricos, prospec- tivos, aleatorizados, doble ciego

• Se incluyeron 1.019 pacientes con sospecha de neumonía nosocomial por GP

• Se analizaron la población IT (1.019), la de neumonía documentada por S. aureus (339) y la de SAMR (160)

• Resultados:– En los pacientes con neumonía nosocomial por SAMR, el tratamiento con

linezolid se asoció a tasas de supervivencia significativamente superiores que vancomicina (80% frente a 63,5%; p=0,03)

– En los pacientes con neumonía nosocomial por SAMR, el tratamiento con linezolid se asoció a tasas de curación clínica significativamente superiores que vancomicina (59% frente a 36%; p<0,01)

NEUMONÍA

Linezolid versus vancomicina

Wunderink RG et al. Chest 2003;124:1789-1797

• Análisis retrospectivo de datos de dos estudios aleatorizados, doble ciego

• Se evaluaron 544 pacientes con sospecha de neumonía asociada a ventlación mecánica por GP

• Se analizaron la población IT (544), la de NAV por GP documentada (264) y la de NAV por SAMR (91)

• Resultados:– En los pacientes con neumonía asociada a ventilación por SAMR, el

tratamiento con linezolid se asoció a tasas de supervivencia significativamente superiores que vancomicina (84,1% frente a 61,7%; p=0,02)

– En los pacientes con neumonía asociada a ventilación por SAMR, el tratamiento con linezolid se asoció a tasas de curación clínica significativamente superiores que vancomicina (62% frente a 21%; p=0,001)

NEUMONÍA

Linezolid versus vancomicina

Kollef MH et al. Intensive Care Med 30(3):388-94, Mar 2004

SCN R a meticilina

Infecciones por Staphylococcus coagulasa negativa

• Infecciones del tracto urinario• Osteomielitis (hematógena, ILQ esternal)• Endocarditis sobre válvula nativa• Bacteriemia primaria en inmunodeprimidos• Endoftalmitis tras cirugía ocular• Infecciones de cuerpos extraños

– Catéteres iv

– Derivaciones para hemodiálisis, catéteres de DPCA

– Derivaciones del LCR

– Marcapasos

– Prótesis articulares

– Endocarditis protésicas, infecciones de injertos vasculares

– Implantes mamarios, prótesis de pene

SCN

• Frecuente multirresistencia• Estudio VIRA 2006 : de 136 cepas, 70% R a

oxacilina• En HHUU Virgen del Rocío, en función de la

especie:– S. auricularis 77% R– S. haemolyticus y S. epidermidis 9 y 22%

• Disminución de sensibilidad a teicoplanina

Streptococcus pneumoniae

Sttreptococcus pneumoniae invasor no susceptible a penicilinaEARSS 2005, www.rivm.nl/earss

Sttreptococcus pneumoniae invasor

Evolución de no susceptibilidad a penicilina

EARSS 2005, www.rivm.nl/earss

Sttreptococcus pneumoniae invasor resistente a eritromicinaEARSS 2005, www.rivm.nl/earss

Sttreptococcus pneumoniae invasor

Evolución de resistencia a eritromicina

EARSS 2005, www.rivm.nl/earss

Streptococcus pneumoniae

• Estudio VIRA 2006: (n=92)– R a penicilina (CMI >= 2) 14,3%– S intermedia a penicilina (CMI 0,12-1) 85,7%– R a eritromicina 65,2%– S a quinolonas 95%

• HHUU Virgen del Rocío:– 79% Sensibles a penicilina (29 hemocultivos)

Enterococcus spp.

Enterococcus faecium invasor resistente a vancomicina

EARSS 2005, www.rivm.nl/earss

EspañaDatos de las cepas proporcionadas al EARSS

EARSS 2005, www.rivm.nl/earss

EspañaResultados de las cepas proporcionadas al EARSS

EARSS 2005, www.rivm.nl/earss

Enterococcus faecium

• Estudio VIRA : (n=89)– R a ampiclina 2001 52,1%– R a ampicilina 2004 55%– R a ampicilina 2006 62,9%

• HHUU Virgen del Rocío: (n=14)– R a ampicilina

71%

GRACIAS