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SCOPERTA E
SVILUPPO DEI FARMACI
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SCOPERTA E SVILUPPO DEI FARMACI
Scoperta e selezione delle
molecole
Studi su animali
Richiesta autorizzazione alla sperimentazione
FASE I(soggetti sani, ~20-80)
FASE II(pazienti, ~100-200)
FASE III(pazienti, ~1000-3000)
Richiesta di commercializzazione
Valutazione delle autorità sanitarie
(EMEA)
Studi pre-clinici Studi clinici Fase registrativa
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PROGRAMMA DEL CORSODRUG DISCOVERY
Identificazione e validazione del bersaglioIdentificazione di composti guida ottimali
High-throughput screeningStudio in vitro delle proprietà farmacocineticheStudi tossicologici preliminari
DRUG DEVELOPMENTStudi pre-clinici
Modelli in vitro Modelli in vivo (efficacia, tossicità, farmacocinetica)
Studi clinici
ESEMPIModelli sperimentali per lo studio di farmaci antitumorali e antiangiogenici Modelli sperimentali per lo studio di farmaci attivi sul sistema cardiovascolare
Uso degli animali da esperimento nella ricerca farmacologica e nello sviluppo dei farmaci
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DRUG DISCOVERY
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Approccio “compound-based”• composti naturali
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Approccio “compound-based”• composti naturali• analoghi di agonisti endogeni
Approccio “target-based”
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TARGET DISCOVERY
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QUALI BERSAGLI?
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QUALI BERSAGLI?
• enzimi • recettori • canali ionici; proteine di trasporto • ormoni; fattori di crescita• DNA/RNA; ribosoma; fuso mitotico• meccanismi chimico-fisici di natura diversa
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TARGET VALIDATION
Tecniche in vitro
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TARGET VALIDATION
Tecniche in vitro
Tecniche in vivo
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TARGET DRUGGABILITY:
definisce la capacità di un bersaglio di venire modulato in modo efficace da un ligando a basso peso molecolare con proprietà biochimico-fisiche e farmacocinetiche appropriate perché possa diventare un farmaco adatto all’impiego terapeutico desiderato
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HIGH-THROUGHPUT SCREENING: screening (di una serie di composti) allo scopo di identificare degli “hit” in un saggio in vitro, generalmente effettuato in modo automatizzato.
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High throughput screening (HTS)
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High throughput screening (HTS)
FRET (Förster or Fluorescence Resonance Energy Transfer)
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High throughput screening (HTS)
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High throughput screening (HTS)
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HIT: composto attivo primario dotato di proprietà di legame non promiscue e che supera un valore soglia predeterminato in un dato tipo di saggio
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re-testinggenerazione di curve dose-risposta test ortogonaliscreening secondario “maneggevolezza” chimicaValutazione della proprietà intellettualeTest biofisiciHit ranking & clustering
VERIFICA degli “HITS”
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FASE “HIT-TO-LEAD”
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LEAD: un composto che fa da prototipo per una data struttura chimica che mostra attività e selettività in uno screening rilevante dal punto di vista biochimico o farmacologico. Di solito costituisce la base per un processo di ottimizzazione e sviluppo, allo scopo di identificare un composto candidato per l’impiego clinico.
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elevata affinità per il target (< 1 µM) possibilità di modificazione chimica libertà da vincoli di proprietà intellettuale mancanza di interferenza con gli enzimi P450 o con le proteine di trasporto della famiglia ABC mancanza di legame all’albumina del siero solubilità in acqua (> 100 µM) stabilità“druglikeness”capacità di permeare attraverso le membrane cellulari attività biologica significativa in un saggio cellulare mancanza di citotossicità selettività verso altri bersagli correlati
GENERAZIONE DI “LEADS”
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Regola di Lipinsky (regola del 5): peso molecolare < 500cLogP < 5 gruppi donatori di legami H < 5gruppi accettori di legami H < 10legami ruotabili <10
Log P = log10 del coefficiente di ripartizione (P) tra fase organica (o) e fase acquosa (a)
P = [F]o/[F]a
DRUGLIKENESS
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elevata affinità per il target (< 1 µM) possibilità di modificazione chimica libertà da vincoli di proprietà intellettuale mancanza di interferenza con gli enzimi P450 o con le proteine di trasporto della famiglia ABC mancanza di legame all’albumina del siero solubilità in acqua (> 100 µM) stabilità“druglikeness”capacità di permeare attraverso le membrane cellulari attività biologica significativa in un saggio cellulare mancanza di citotossicità selettività verso altri bersagli correlati
GENERAZIONE DI “LEADS”
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elevata affinità per il target (< 1 µM) possibilità di modificazione chimica libertà da vincoli di proprietà intellettuale mancanza di interferenza con gli enzimi P450 o con le proteine di trasporto della famiglia ABC mancanza di legame all’albumina del siero solubilità in acqua (> 100 µM) stabilità“druglikeness”capacità di permeare attraverso le membrane cellulari attività biologica significativa in un saggio cellulare mancanza di citotossicità selettività verso altri bersagli correlati
GENERAZIONE DI “LEADS”
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elevata affinità per il target (< 1 µM) possibilità di modificazione chimica libertà da vincoli di proprietà intellettuale mancanza di interferenza con gli enzimi P450 o con le proteine di trasporto della famiglia ABC mancanza di legame all’albumina del siero solubilità in acqua (> 100 µM) stabilità“druglikeness”capacità di permeare attraverso le membrane cellulari attività biologica significativa in un saggio cellulare mancanza di citotossicità selettività verso altri bersagli correlati
GENERAZIONE DI “LEADS”
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