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Interazione tra insufficienza renale cronica e insufficienza
cardiaca
Massimo ManesAosta 5/3/2010
SCOMPENSO CARDIACO TRA ORMONI E CLINICA
I pazienti con malattia renale hanno elevata prevalenza di malattia
cardiaca
RENE CUOREIPERVOLEMIAIPERTENSIONEANEMIA DEFICIT DI VIT.DIPERPARATIROIDISMONETWORK CITOCHINICOIL TRATTAMENTO DIALITICO
Alterazioni morfologiche cardiache nel paziente dializzato
IPERTROFIA MIOCITARIA FIBROSI MIOCARDICA
05
101520253035404550
0-15
15-3
0
30-4
5
45-6
0 60
%Area di fibrosi %
Gruppo dialisiGrupo controllo
Clinical and pathological charateristics of dilated cardiomyopathy in hemodialysispatients. J Aoki et al. KI 2005. 333-340
La fibrosi estesa èl’indice predittore di mortalità più forte!!
MESSAGGIO SUBLIMINALE AL CARDIOLOGO:
NON ABBANDONARE IL PAZIENTE SCOMPENSATO
CHE ENTRA IN DIALISI!!!
CKD E RISCHIO CVSTADIO GFR RISCHIO CV (OR)1 >90 ? (*micro-macroalb.)2 60-89 1.53 30-59 2-44 15-29 4-105 <15 20-1000*microalbuminuria OR 2-5 volte
Schiffrin et al. Circ 2007
Prevalenza dell’associazione IC-IR
Caratteristiche pz. ADHERE Registry
� Età media: 72.5 aa� Donne: 62% � Malattia ischemica: 66%� IRC (Cr >1.5 mg/dl) 30%%� FE preservata: 50%� FA: 31%� Diabete: 41%
Registro scompenso cardiaco
� Malattia ischemica: 29.7%� Malattia valvolare: 12%� IRC: 24.7%� Diabete 38.4%� Neoplasia. 7.2%� Ipertensione: 65%� Fumo attivo:14.5%
Interazione cuore rene…
Ridotto CO
Attivazione di barocettori arteriosi e ventricolariStimolazione SNA
Aumento delle resistenze arteriolari periferiche e renali
Mantenimento della volemia efficace
Stimolo non osmotico alla secrezione di ADH
Ritenzione di acqua
Attivazione SRAA
Ritenzione renale di sodio
IPONATREMIA
Increm
ento
progre
ssivo
dell’u
rea
Bilancia dei meccanismi addattativi…
2) AG II
Ruolo dell’Ag II sul filtrato glomerulare
1) FE ipoafflusso 3) P.glomerulare
� Effetto nocivo strutturale di Ag II-Aldosterone, ET, Citochine su vasi-cuore-rene
…in condizioni di severa compromissione della funzione cardiaca…..
� GFR si riduce � Output urinario basso� Scarsa risposta ai diuretici� Edemi refrattari� -IRC progressiva ingravescente/terminale.
•CONSULENZA NEFROLOGO
Interazione cuore-rene…
SINDROME CARDIO-RENALE
� TIPO 1 (C-R acuta) : 27-40% dei pazienti ospedalizzati per IC acuta o scompensata sviluppano IRA
� TIPO 2 (C-R cronica) : 63% dei pazienti ospedalizzati per IC cronica…. non solo ipoperfusione
� TIPO 3 (R-C acuta): …non solo sovraccarico…
� TIPO 4 (R-C cronica): relazione esponenziale tra grado di IRC e mortalità per cause CV (>50%)
� TIPO 5: ..sepsi, diabete, LES, amiloidosi…
Il ruolo dell’ipoperfusione e della congestione nella SCR (1-2)
…ruolo della PVC
Peggioramento GFR/PVC Peggioramento GFR/CI
Cr. 1.6 mg/dl
Cr. 2.1 mg/dl
Prevalenza di peggioramento del GFR durante l’ospedalizzazioneIn accordo ai valori basali di PVC e CI.
Mullens et al. JACC.2009
Cr. 1.7 mg/dl
Cr. 2.2 mg/dl
75%
Aspetti peculiari della SCRLa resistenza ai diuretici (20-30%)
� Espressione dinamica della storia della sindrome cardio-renale (passaggio Classe A�D sec. ACC/AHA classificazione)
� Inadeguata risposta immediata o nel tempo al diuretico somministrato per os o ev in rapporto agli obbiettivi terapeutici (riduzione dell’ECFcongestione polmonare e edema)
� Incapacità a secernere almeno 90 mmol di sodio entro 72 ore dopo somministrazione di 160 mg di furosemide
6 12 18 24 30 360
0.2
0.4
0.6
0.8
1
La resistenza ai diuretici predice la mortalità..Neuberg et al. Am Heart J 2002
DC
B
A
Gruppo Dose diuretico Dose Acei.A Alto BassoB Alto AltoC Basso BassoD Basso Alto
Mor
talit
àto
tale
Mesi dalla randomizzazione
CAUSE (1)� Progressiva perdita di funzione cardiaca*� Iponatremia diluizionale per input di 1.5 litro di acqua� Riduzione del “arterial filling” con sovraespressione di ADH
� Progressiva riduzione del GFR*� Riduzione del volume efficace con riduzione del sodio filtrato e aumento del sodio riassorbito nel
tubulo prossimale (braking phenomenon)� Riduzione flusso plasmatico renale con ridotta secrezione tubulare e minor disponibilità intraluminale
del farmaco **� Modifiche croniche del tubulo distale con ipertrofia cellulare e aumentato riassorbimento di acqua e
sale*
� Dieta incongrua (acqua e sale)***(L’introito libero di sodio neutralizzal’effetto natriuretico della furosemide (sopprattutto somministrato per os) perché amplifica il riassorbimento post diuretico. Se la sodiuria è > di 100 mmol/die senza una consensuale perdita di peso la compliance è in discussione.
� Interazioni farmacologiche nocive (FANS-Aspirina-Mdc)***� Ipotensione marcata indipendentemente dalla funzione renale******intervento efficace* intervento problematico
3
6
9
12
100 200Pressione arteriosa media (mmHg)
Escr
ezio
ne d
i sod
io (g
/die
)
FENOMENO DI GUYTON
•Alterazioni delle P.intestiziali renali•Alterazioni delle P.peritubulari•Ridistribuzione del flusso midollare•Attivazione SNA•Attivazione SRAA•Ruolo dei peptidi natriuretici
CAUSE (2)
� Iperaldosteronismo***� Ipoalbuminemia***(ridotta secrezione tubulare)
� Contrazione eccessiva del volume extracellulare***
� Edema gastrointestinale + ipoperfusione)***(assorbimento ritardato per os)
***intervento terapeutico efficace
GESTIONE DELLA RESISTENZA AI
DIURETICI (1)� Stop FANS-Aspirina (aumento di PGE)� Stop temporaneo vasodilatatori,Ca-antagonisti (aumento
della PAM)� Modificare la posologia del diuretico dell’ansa
(furosemide) in rapporto alla funzione renale-Frammentare le dosi specie con farmaci a breve emivita (x3-4) specie se la
compliance dietetica è dubbia-Preferibile sempre il passaggio os ---� ev-Passaggio preferenziale all’infusione endovena continua (minimizza tra l’altrogli effetti collaterali)-Ruotare il tipo di diuretico dell’ansa ?? (solo anedottico)
Concentrazione urinaria di furosemide (valore Log)
Escr
ezio
ne u
rinar
ia d
i sod
ioFE
na%
Curva dose-risposta
Normale
IRC
HFDifetto di secrezione
Riduzione della rispostamassimale
Inizia con una
dose maggiore !
GESTIONE DELLA RESISTENZA AI DIURETICI(2)
� Se GFR 20-50 ml/min. 80-120 mg os 80-200 ev (bolo)� Se GFR < 20 ml/min 250-500 per os o 200-500 mg ev (infusione)� Se GFR < a 10 ml/min 500-1 gr ev (infusione)
� Infusione continua Furosemide� Se GFR < 25 20-40 ml/h� Se GFR 25-75 10-20 ml/h� Se GFR > 75 10 ml/h
…DOSI VARIABILI TRA
20 mg e 4000 mg DIE !!
Quindi è meglio proporre
una titolazione
progressiva
GESTIONEDELLA RESISTENZA AI
DIURETICI (3)“Indurre la paralisi del tubulo” attraverso una
terapia combinata (sempre inssieme al diuretico dell’ansa)
Tubulo prox: acetazolamide 250-500 mg osTubulo distale: -metozalone 2.5-10 mg per os (somministrare un ora
prima del diuretico dell’ansa)-idroclorotiazide 25-100 mg per os anche ev(USA)-clorotiazide 500-1000 mg per os
Dotto collettore: spironolattone 100-200 mg per os
•La terapia combinata con il prevalente utilizzo del diuretico tiazidico presenta un vero sinergismo d’azione•Il metozalone è il farmaco piùusato per efficacia anche in presenza di severa IRC
..quindi
� Incremento della posologia del diuretico dell’ansa con passaggio all’infusione continua preferibilmente
� Terapia combinata
� Restrizione di sodio e acqua (ritenzione compensatoria di sodio dopo la fase diuretica (intake-sodio-dipendente) nell’ambito di una consulenza dietologica globale
6 12 18 24 36 48
10
20
30
40
50
60
70
Pz con riduzione del peso >= 6%Pz senza riduzione del peso >=6%
mesi
Prob
abili
tàcu
mul
ativ
a di
sop
ravv
iven
za (%
)
Importanza prognostica della perdita di pesonello scompenso cardiaco…
Prognostic importance of weight loss in chronic heart failure and the effect of treatment with Angiotensin-converting-enzyme inhibitors; an observational study.Anker SD et al. THE LANCET. Vol 361. March 29, 2003
P signif.
Potenziali benefici della terapia ottimizzata…. quando va bene
SCR
•Riduzione della dilatazione ventricolare
•Bilancio negativo di acqua
e sodio (ECF)
Miglioramento della funzione
miocardica
Miglioramento della funzione renale
•Terapia ottimizzata•UF/HD•Farmaci nuovi
Riduzione dell’insufficienza
mitralica
•Miglioramento della congestione
polmonare
•PVC•Pressioni di riempimento
•Ridotto stress di parete e di ischemia
endomiocardica
0 15 30P. di riempimento ventricolare sx (mmHg)
0
2.5
5.0
Out
put c
ardi
aco
(L/m
in) Normale
HF
Ridotta congestione
Peggioramento funzione renale
….quando va male….
La riduzione del precarico migliora le P. di
riempimento ma non migliore l’O.C. causando elevazione dell’urea e
riduzione del GFR
Approccio alla Sindrome CRmultidisciplinare (I/C/N)
� Riconoscere precocemente la SCR� Valutare la funzione e morfologia renale
basale (es. urine-eco renale-indici di flogosi)
� Ottimizzare la terapia della HF(farmaci-manovre)
� Ottimizzare la dose e la strategia diuretica� Considera strategie “reno-specifiche”
(UF/HD) o…� Terapia innovative
-Ipertoniche + alte dosi di diuretico ev-Antagonisti Vasopressina-Antagonisti Adenosina
0 500 1000 1500 2000 2500
Diuresi0-8 ore. 1 giorno
GFR
% m
odifi
ca0-
8 or
e)
Modif. Gottlieb et al.Circulation 2002
-25
-15
-5
5
15
Placebo
BG9719
Furosemide
BG9719 + furosemide
Effetto della somministrazione di 0.75 mcg di A1
Adenosin recettore su volume urinario e GFR
..anche la moderata IRC è un fattore di rischio di morte..
n°6526 pzFollow-up 33.4 mesi
Cox PHM•GFR indice predittivo indipendente•Risk Ratio = 1.04 per ogni riduzione di 10 ml/min di GFR
AL Ahmed et al. J Am Soc Nephrol 1999
Ruolo dell Ag.II sulla F.G.
HF non trattata HF trattata con Ace-i
SINDROME CARDIO-RENALE
� Pathophysiological condition in which combined cardiac and renal dysfunctio amplifies progression of failure of the individual organ to lead to astounding morbidity and mortality (Eur Heart J 2005)
� Presence of development of renal dysfunction in patient with heart failure (Heart failure Rev 2004)
� A syndrome in which the heart or…kidney fails to compensate for impairment of the …other organ resulting in a vicious cycle that …will result in decompensation (Curr Heart Fail Rep 2004)
•Molte definizioni… ma mai frutto di un CONSENSUS vero. Dati frammentati su:-epidemiologia-criteri diagnostici -prevenzione e trattamento…
IL timing e la qualità dell’assistenza ne risentono...
•Molte definizioni… ma mai frutto di un CONSENSUS vero. Dati frammentati su:-epidemiologia-criteri diagnostici -prevenzione e trattamento…
IL timing e la qualità dell’assistenza ne risentono...
Impatto della congestione venosa sulla P. netta di filtrazione glomerulare.
Normale PVCA.Affer. (mmHg)fine
A.Eff (mmHg) fine
A. Aff (mmHg)fine
A. Eff (mmHg)fine
Forze + GFR 60 58 55 63
Forze – GFRP.idrost. Bowman
15 15 15 15
P.Oncotica glomerulare
21 33 21 33
P. Filtraz.netta 24 10 19 15
14 4
I pazienti con patologia cardiaca hanno elevata prevalenza di patologia renale
CUORE RENE
SINDROME CR TIPO2
Da Ronco et al. 2009
Effetto del cibo sulle concentrazioni plasmatiche della torasemide e della
furosemide
Kramer et. al (1995) McCrindle et al (1996)
SNA
Muscolo ipoperfuso
Miocardio danneggiato
Circola
zione
siste
mica
Il1-6-18TNFalfa
Monociti attivati
Produzione citochine
Monociti attivati
Produzione citochine
Citochine
Peptidi natriuretici
IPOTESI CITOCHINICA DELLO S.C.