1. Sclerosi Sistemica: la terapia delle complicanzeSalvatore MazzucaAzienda Ospedaliera di CatanzaroPugliese-Ciaccio Sclerosi Sistemica: la terapia

2. I presupposti patogeneticiIn sede patogenetica stato documentato il ruolo svolto dallendotelina (ET-1).LEndotelina uno dei mediatori patogenetici della sclerosi sistemica che compare piprecocemente nel corso della malattiaBloccare lazione dellEndotelina, potrebbe significare rallentare laprogressione della vasculopatia sclerodermicaBloccare lazione dellEndotelina rappresenta il primo step nella terapiaper la vasculopatia in corso di Sclerosi SistemicaIl ruolo degli ERA nella gestione terapeutica della SSc va oltrelinversione dei notevoli effetti vasocostrittivi dellET-1; questultima, alivello della membrana cellulare dei fibroblasti, pu indurre una iper-espressione della molecola di adesione inter-cellulare (ICAM-)1 e agirecome mediatore del TGF-betaShetty et al., Inflamm Allergy Drug Targets 2011; 10:19-26 Sclerosi Sistemica: la terapia 3. La PAH: i meccanismi patogeneticiLimitatamente allIpertensione Arteriosa Polmonare (PAH) vi da considerare comela pertubazione biochimica riguarda anche altri importanti effettori vascolari LOssido Nitrico (NO) attiva lenzima guanilato ciclasiche catalizza la trasformazione della guanosina trifosfato(GTP) in guanosina monofosfato ciclico (cGMP) nucleotide intracellulare responsabile della vasodilatazione e degli effetti antiproliferativi a livello vascolare . Il cGMP viene degradato ad opera della fosfodiesterasi 5 (PDE-5). Linibizione farmacologica di questo enzima, che particolarmente rappresentato nei vasi polmonari, impedisce che venga degradato leffettore intracellulare dellossido nitrico) potenziandone, di conseguenza, gli effetti Prostaciclina (PGI2) appartiene alla classe delle prostaglandine, azione anti-aggregante e vasodilatativa (attivazione dellcAMP). In condizione patologica vi una ridotta produzione endoteliale di prostaciclina . 4. La PAH: i meccanismi patogenetici 1 2 3Humbert, Eur Respir Rev 2010; 19: 115, 5963 5. La PAH: gli studi cliniciStudio longitudinale long term 92 pazientiMiglioramento della sopravvivenza nei pazienti trattati con Bosentan Kaplan-Meier survival historical control group 68% 1 year 1.0 41% 2 years 0.9 0.8treatment group (bosentan) 81% 1 yearSopravvivenzaGruppo Bosentan71% 2 years 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3Gruppo di Controllo 0.2 0.1 0.0 0.5 1 1.52 2.5 3Anni dalla diagnosi Williams et al. Heart 2006; 92(7):926-932 Sclerosi Sistemica: la terapia 6. La PAH: le linee guida Two high-quality RCT indicate that bosentan improves exercise capacity,functional class and some haemodynamic measures in pulmonary arterialhypertension (PAH). Bosentan should be strongly considered to treat SSc-PAH.Kowal-Bielecka et al., Ann Rheum Dis 2009;68;620-628;Sclerosi Sistemica: la terapia 7. Le Ulcere Digitali: lo studio RAPIDS-1Randomised placebo-controlled study on Prevention of Ischemic Digital ulcers in Scleroderma Studio multicentrico, randomizzato, controllato verso placebo 122 pazienti arruolati Periodo di trattamento 16 settimane Obiettivo primario: Numero di nuove ulcere digitali sviluppate durante le 16 settimane di trattamento Obiettivi secondari: Valutazione delle ulcere digitali (guarigione) Misura della funzionalit tramite Scleroderma Health Assessment Questionnairemodificato (SHAQ) Sicurezza e tollerabilitKorn et al. Arthritis Rheum 2004; 50(12):3985-3993Sclerosi Sistemica: la terapia 8. Le Ulcere Digitali: lo studio RAPIDS-1Sviluppo di nuove ulcere Nuove ulcere dopo 16 settimane -50%p = 0.008* -48% 3,63,5p = 0.008* Placebo BosentanNuove Ulcere Digitali (%) 3 2.72.5 21.8 1.41.5 10.5 n =43n = 78n =24n = 52 0 Tutti i pazientiPazienti con UD al baselineKorn et al. Arthritis Rheum 2004; 50(12):3985-3993Sclerosi Sistemica: la terapia 9. Le Ulcere Digitali: lo studio RAPIDS-2RAPIDS-2 Studio multicentrico, randomizzato, controllato verso placebo 188 pazienti arruolati Periodo di trattamento 24 settimaneObiettivi primari:# Verificare un calo dellinsorgenza di nuove ulcere durante le 24 settimane dello studio in pazienti con ulcere digitali gi presenti# Valutare lefficacia del bosentan sulla guarigione delle ulcere digitaliObiettivi secondari # Funzionalit della mano, dolore, sicurezzaMatucci-Cerinic et al., Ann Rheum Dis 2011; 70(1):32-8. Sclerosi Sistemica: la terapia 10. Le Ulcere Digitali: lo studio RAPIDS-2Nuove ulcere dopo 24 settimane -30%p = 0.035* 32.7 Placebo Bosentan2.5Nuove Ulcere Digitali 2 1.91.5 10.5 n = 89n = 95 0Settimana 24 Endpoint primarioMatucci-Cerinic et al., Ann Rheum Dis 2011; 70(1):32-8.Sclerosi Sistemica: la terapia 11. Le Ulcere Digitali: le linee guidaBosentan has confirmed efficacy in two high-quality RCT to prevent digital ulcersin diffuse SSc patients, in particular in those with multiple digital ulcers.Kowal-Bielecka et al., Ann Rheum Dis 2009;68;620-628; Sclerosi Sistemica: la terapia 12. 30-11-200920-12-2009TERAPIA COMBINATA ILOPROST E BOSENTAN15-01-2010 13. TERAPIA COMBINATA DIILOPROST E BOSENTAN 14. Grazie per lattenzioneSclerosi Sistemica: la terapia