sarcoÏdose: stand van zaken
TRANSCRIPT
PRAKTISCHE OVERZICHTSARTIKELENDe laatste stand van zaken voor de medisch specialist
februari 2012www.farmacotherapie.org
SARCOÏDOSE: STAND VAN ZAKEN Prof. dr. M. Drent, longar ts
1www.farmacotherapie.org
COLOFON
Hoofdredactie
Prof. dr. P.N.R. Dekhuijzen
Dr. E.H.J. van Haren
Auteurs
Prof. dr. M. Drent
Reviewer
Dr. E.H.J. van Haren
Eindredactie
Drs. M.C. van der Wees
Uitgever
E-WISE Nederland bv
Janssoniuslaan 40
3528 AJ Utrecht
2
2
2
3
3
3
7
9
11
15
16
17
18
19
23
INHOUDSOPGAVE
1 Inleiding
2 Epidemiologie
3 Speciale gevallen
4 Pathofysiologie
5 Prognose
6 Diagnostiek
7 Diagnostische procedures
8 Diagnostiek dunne-vezelneuropathie
9 Behandeling
10 Nieuwe ontwikkelingen
11 Samenvatting
12 Informatie
13 Casuïstiek
14 Literatuuropgave
15 Antwoorden bij de casuïstiek
2 Praktische overzichtsartikelen
SARCOÏDOSE: STAND VAN ZAKEN
Inleiding
Sarcoïdose is een grillige aandoening met een complexe immuno-
genetische basis. Het is een multisysteemaandoening, daarom kunnen
patiënten afhankelijk van de initiële presentatie bij verschillende
orgaanspecialisten terechtkomen. In de meerderheid van de gevallen
zal de longarts de behandeling coördineren, aangezien intrathoracale
manifestaties het meeste voorkomen. Het is - na astma - de tweede
meest voorkomende longaandoening bij jongvolwassenen. Naast allerlei
klachten, samenhangend met orgaanlokalisaties, komen ook regelmatig
algemene klachten voor. Moeheid is een van de belangrijkste klachten;
dit probleem treedt in 30 tot 90% van de gevallen op. 1 De symptomen
hebben een enorme invloed op de kwaliteit van leven. 2 Er bestaat
tot op heden geen enkele test die de ziekteactiviteit goed aangeeft.
Sarcoïdose wordt morfologisch gekenmerkt door niet-verkazende
granulomen. Het verloop van de ziekte wordt beoordeeld aan de
hand van klinische gegevens en gegevens verzameld door aanvullend
onderzoek. Nadat alle meetbare afwijkingen zijn genormaliseerd kunnen
algemene klachten, in het bijzonder de moeheid, langdurig aanhouden.
Dit heeft enorme invloed op de kwaliteit van leven van de patiënt.
Sarcoïdose is een diagnose die mede tot stand komt door exclusie van
alternatieve diagnoses. Bij sarcoïdose betekent ziekteactiviteit niet dat
er sprake is van een progressief verloop of van een slechte prognose,
dit in tegenstelling tot vele andere aandoeningen. Er is er lang niet
altijd reden voor medicamenteuze interventie. Door de diversiteit
aan verschijningsvormen en het potentiële chronische karakter is een
systematische en multidisciplinaire aanpak binnen de diagnostiek van
belang voor het stellen van de juiste diagnose, voor het bepalen van
de uitgebreidheid en ernst van de aandoening, het inschatten van de
prognose en ten slotte voor het instellen van de juiste behandeling. 3-5
Epidemiologie
Sarcoïdose is voor het eerst beschreven door dermatologen. In 1899
heeft Caesar Boeck een artikel gepubliceerd waarin hij de term van
benigne sarcoïd van de huid introduceerde, gekarakteriseerd door
epitheloïde cellen en giant cells. Hij was de eerste die de term sarcoïd
gebruikte. Hiervan is de naam sarcoïdose is afgeleid. Hij vond dat
de laesie er als een sarcoma uitzag, deze aandoening was echter
benigne. In de twintigste eeuw werd pas bekend dat sarcoïdose een
belangrijke multisysteemaandoening is met wereldwijde spreiding. Later
beschreef Sven Löfgren bij het Kaukasische ras belangrijke klinische
eigenschappen van sarcoïdose, namelijk erythema nodosum, bilaterale
hilaire lymfadenopathie, koorts en acute polyartritis. Sindsdien wordt
deze combinatie van verschijnselen het syndroom van Löfgren genoemd.
Inmiddels weten we dat alle organen bij het ziekteproces betrokken
kunnen zijn. In 1999 verscheen een gezamenlijke verklaring door de
ATS/ERS/WASOG ‘Statement of Sarcoidosis’ waarin sarcoïdose wordt
gedefinieerd als een multisysteemaandoening van onbekende oorzaak
die volwassenen van jonge en middelbare leeftijd treft. 6 Sarcoïdose kan
individuen van alle leeftijden treffen, maar het komt het meeste voor
tussen 20 en 40 jaar. Een tweede piek treedt op bij postmenopauzale
vrouwen. Het komt bij alle rassen overal op de wereld voor. Per ras
kan de klinische presentatie en orgaanbetrokkenheid enorm verschillen.
Zo is er in Japan een hogere prevalentie van cardiale betrokkenheid en
oogafwijkingen beschreven. Bij mensen van het negroïde ras is het beloop
over het algemeen ernstiger. Ondanks multicentrische studies is tot op
heden geen enkele predominante, omgevings- of beroepsgerelateerde
factor aangetoond. 7 Wel zijn er allerlei triggers in verband gebracht met
het ontstaan van zogenaamde ‘sarcoidlike’ granulomateuze reacties. 5,8,9
Exacte cijfers over het voorkomen van sarcoïdose in Nederland zijn
niet voorhanden. 10 Naar schatting ontwikkelen 20 mensen per 100.000
inwoners per jaar sarcoïdose. De prevalentie wordt geschat op ongeveer
50 per 100.000. Dat wil zeggen dat Nederland ongeveer 7000 tot 8000
sarcoïdosepatiënten telt. Van deze patiënten zal naar schatting de helft
gedurende het ziekteproces op een gegeven moment in aanmerking
komen voor medicamenteuze behandeling.
Speciale gevallen
Kinderen
Sarcoïdose dient bij kinderen te worden overwogen bij rash (zie figuur 1),
lymfadenopathie, uveïtis en longafwijkingen. Bij volwassenen en kinderen
kunnen dezelfde organen betrokken zijn bij de aandoening. De prognose
bij kinderen is beter dan bij volwassenen.
Figuur 1 Zes maanden oud meisje met huiduitslag (soort rash), wat
sarcoïdose bleek te zijn .
Ouderen
De levensverwachting is in principe niet verminderd bij patiënten met
sarcoïdose. Omdat maar een klein aantal patiënten boven de 65 jaar
sarcoïdose ontwikkelt, is er bij de meeste ouderen met sarcoïdose
sprake van een reeds langer bestaande aandoening. Bij ouderen dient
men alert te zijn op maligniteiten van de longen, mammae, maag,
3www.farmacotherapie.org
dat bepaalde polymorfismen van invloed zijn op het type presentatie
(bijvoorbeeld uveïtis en het syndroom van Löfgren). 13 Indien de ziekte
langer dan twee jaar aanhoudt, spreekt men van chronische sarcoïdose.
Bij patiënten die HLA-DRB1*03-positief zijn treedt in 95% van de
gevallen binnen twee jaar een complete remissie op, terwijl bij degenen
die HLA-DRB1*03-negatief zijn maar bij 49% remissie optreedt. 14,16
Voor de begeleiding van sarcoïdosepatiënten en het inschatten van de
prognose is naast deze genetische informatie een duidelijke klinische
fenotypering van belang. De uitgebreidheid van de ziekte wordt onder
meer vastgesteld met een aantal onderzoeken.
Diagnostiek
Zoals bij de meeste aandoeningen begint het vaststellen van de diagnose
sarcoïdose bij het verzamelen van klinische gegevens. Bepaalde klinische
gegevens kunnen het vermoeden op het bestaan van sarcoïdose
ondersteunen, geen enkele bevinding is echter pathognomonisch.
Klinisch beeld en verschillende manifestaties
Het klinisch beeld van de ziekte hangt af van de etniciteit, duur van
de ziekte, lokalisatie en uitgebreidheid van de ziekte en activiteit van
de granulomateuze processen. Allereerst is een uitgebreide anamnese
zeer belangrijk, waarbij het vaak diverse klachtenpatroon in kaart
wordt gebracht, maar ook uitvoerig gevraagd dient te worden naar
omgevings- en beroepsmatige exposities. Familiale anamnese is belangrijk
aangezien eerstegraads verwanten van een patiënt een veel hogere
kans op de aandoening hebben. Mede afhankelijk van het genetische
profiel verloopt de aandoening gunstig of minder gunstig. Sarcoïdose
kan per toeval ontdekt worden of gepaard gaan met symptomen. De
klinische verschijnselen ten gevolge van specifieke orgaanbetrokkenheid
variëren sterk in frequentie. Een meer geleidelijke presentatie met
multipele extrapulmonale laesies kan uiteindelijk leiden tot progressieve
longfibrose en functionele stoornissen in andere organen.
Niet-specifieke symptomen
Patiënten kunnen zich in eerste instantie aanmelden met niet-specifieke
klachten, zoals algehele malaise, cognitieve problemen, gewichtsverlies,
nachtzweten en temperatuurverhoging (vaak subfebriel, maar tot 40˚ C
is mogelijk). 10,18 Bij koorts van onbekende oorsprong dient aan sarcoïdose
gedacht te worden. De meest gerapporteerde klacht is moeheid, die
lang kan aanhouden zelfs nadat andere aanwijzingen en tekenen van
ziekteactiviteit genormaliseerd zijn. Moeheid kan behoorlijk beperkend
zijn voor de patiënten. Recent is aangetoond dat een deel van de tot nu
toe onverklaarde pijnklachten, moeheid en autonome disfuncties zijn
toe te schrijven aan een dunne vezelneuropathie. 19,20 Deze aandoening
kan als begeleidend verschijnsel bij sarcoïdose voorkomen. 20
darmen, etc. Granulomen kunnen zich namelijk ook ontwikkelen in
de lymfklieren in het stroomgebied van de afvoerende lymfebanen.
Deze vorm van ‘sarcoidlike’ reactie dient onderscheiden te worden
van multisysteemsarcoïdose. 11
Pathofysiologie
Niet-verkazende granulomen vormen het pathologische kenmerk
van sarcoïdose. Granulomateuze afwijkingen zijn echter niet specifiek
voor sarcoïdose. Granulomen zijn beschreven bij allerlei aandoeningen,
waaronder:
• infecties, zoals schimmelinfecties, lepra en tuberculose
• afwijkingen ten gevolge van contact met lichaamsvreemde stoffen,
zoals beryllium, aluminium, silica, talk, steenwol, glasvezels en
pesticiden
• vasculitiden, zoals de ziekte van Wegener
• extrinsieke allergische alveolitis 6,8
De meeste klinische manifestaties van sarcoïdose zijn een direct gevolg
van een opeenhoping van immunocompetente cellen in de aangedane
weefsels, in het bijzonder mononucleaire cellen zoals (alveolaire)
macrofagen en geactiveerde T-lymfocyten. Hoewel tot op heden
geen antigeen is geïdentificeerd, suggereert het pathofysiologische
mechanisme dat er sprake is van een antigeengeïnduceerd proces. Dit
leidt tot een lokale activatie van de monocyten/macrofagen. Uit alveolaire
macrofagen komen onder andere tumornecrosisfactor- (TNF- ),
interleukine-1 (IL-1) en prostaglandine E 2 (PG E 2 ) vrij, terwijl de
corresponderende cellen in het perifere bloed deze verhoogde afgifte
niet vertonen. De activiteit van T-lymfocyten, voornamelijk CD4 + -T-
helper (TH)-1-cellen, kan toegenomen zijn en kan leiden tot afgifte van
allerlei mediatoren, zoals TNF- en interferon- (IFN- ). 12 Indien de
aandoening een meer chronisch karakter krijgt, kan er een verschuiving
optreden van een TH1-respons naar een respons met een meer TH2-
karakter waaronder afgifte van IL-4. 4,5
Prognose
De prognose van sarcoïdose varieert sterk, mede afhankelijk van de
klinische presentatie, uitgebreidheid en genetische opmaak. 13-17 Zo
heeft de acute vorm - bekend als het syndroom van Löfgren gepaard
gaand met koorts, gewrichtsklachten en/of erythema nodosum - in het
algemeen een gunstig beloop. Wanneer er sprake is van lokalisaties
in het hart, centrale zenuwstelsel en/of uitgebreide longafwijkingen
is de prognose ongunstiger. Ook erfelijkheid lijkt de prognose te
beïnvloeden. Genpolymorfismen kunnen samenhangen met een
verhoogde gevoeligheid voor sarcoïdose en de uitgebreidheid van het
ziekteproces. 15,17 Ook zijn er studies verricht waarin is aangetoond
4 Praktische overzichtsartikelen
SARCOÏDOSE: STAND VAN ZAKEN
Figuur 2 Forse zwelling van de speekselklieren beiderzijds.
Cardiale en vasculaire betrokkenheid
Klinische manifeste met cardiale betrokkenheid komt in ongeveer 5% voor.
Echter bij autopsie blijkt dit percentage veel groter te zijn. De klachten
variëren van geen problemen, tot thoracale pijn, ritmestoornissen en
zelfs ‘sudden-death’. Een ecg kan normaal zijn, terwijl een 24-uurs
holterregistratie ventriculaire arythmie, geleidingsstoornissen en
ventriculaire ectopische slagen kan laten zien (zie ook figuur 3).
Specifieke orgaanbetrokkenheid
Longen
In ongeveer 90% van de gevallen zijn de longen betrokken. 6 Dit resulteert
in klachten als kortademigheid, droge kriebelhoest en thoracale pijn.
Hemoptoë komt bijna nooit voor. Andere, minder voorkomende,
manifestaties zijn pleuravocht, chylothorax, pneumothorax, pleurale
verbredingen en verkalking van lymfklieren en holtevormende afwijkingen.
Lymfeklieren en andere klieren
Bij ongeveer een derde van de sarcoïdosepatiënten treden palpabel
vergrote lymfeklieren op. Meestal zijn deze cervicaal gelokaliseerd,
maar ook axillair, epitrochlear en inguinaal kunnen ze vergroot zijn.
Ze ulcereren niet. De milt kan ook bij het ziekteproces betrokken
zijn, vergroot zijn en leiden tot symptomen van anemie, leukopenie,
trombocytopenie en pijn door kapselprikkeling.
Het syndroom van Heerfordt bestaat uit een combinatie van koorts,
vergrote parotiden (zie figuur 2), Bell’s parese en uveïtis anterior.
Figuur 3 Ritmestrook van een holterregistratie waarbij behoudens een normaal sinusritme ook een ventriculaire tachycardie van vier slagen
te zien is. Dit werd gevonden bij een 38-jarige vrouw met klachten van duizeligheid. Zij was bekend met cardiaal gelokaliseerde sarcoïdose.
Patiënte werd om deze reden behandeld met een intracardiale defibrillator (ICD).
5www.farmacotherapie.org
Figuur 5 Links normaal oog. Rechts oog met uveïtis. Complicaties
van uveïtis: vocht in de gele vlek, ontsteking van de oogzenuw en
bloedvaten.
Een bronchoalveolaire lavage (BAL) kan dan behulpzaam zijn en
tekenen van een subklinische alveolitis met een lymfocytose vertonen.
Chronische uveïtis kan adhesie veroorzaken tussen de iris en de lens
waardoor patiënten een glaucoom, cataract en zelfs blindheid kunnen
ontwikkelen. Andere oogaandoeningen zijn conjunctivafollikels, vergrote
traanklieren, keratoconjunctivitis sicca, dacryocystitis en retina vasculitis.
Neurosarcoïdose
Neurosarcoïdose komt in minder dan 10% van de patiënten met
sarcoïdose voor. 22 De voorkeurslokalisatie is de basis van de hersenen.
Daarnaast kunnen ook laesies in de hypothalamus en hypofyse voorkomen.
Een diabetes insipides kan hiervan het gevolg zijn. Ruimte-innemende
processen, perifere neuropathie en neuromusculaire aandoeningen
kunnen later optreden bij chronische sarcoïdose. De hersenzenuwen
kunnen ook bij het ziekteproces betrokken zijn. Voorbeelden zijn een
zogenaamde Bell’s parese en een neuritis optica (zie figuur 6).
Figuur 6 Links verdikking van de nervus opticus links van een
28 jarige man zonder contrast, rechts abnormale aankleuring met
contrast (pijltjes).
Zowel een CT-scan als MRI wordt gebruikt om de afwijkingen vast
te stellen. De voorkeur gaat uit naar het verkrijgen van histologie ter
uitsluiting van andere diagnosen. 22
Recent is aangetoond dat pulmonale hypertensie een belangrijke factor
kan zijn bij het ontstaan van moeheid en verminderde inspannings-
tolerantie bij sarcoïdosepatiënten. 21 Pulmonale hypertensie treedt niet
alleen op bij sarcoïdosepatiënten met radiologisch stadium IV met al
fibrotische kenmerken, maar ook bij alle lagere röntgenstadia. Door
druk van buitenaf op pulmonale vaten kan er een vals positieve uitslag
van een longembolie te zien zijn op een longscan. Bovendien kan ten
gevolge van het inflammatoire proces een verhoging van D-dimeren
optreden wat ook tot een vermoeden van een longembolie zou kunnen
leiden bij een verdachte klinische presentatie.
Huid
In ongeveer 25% van de gevallen komen huidafwijkingen voor, waaronder
erythema nodosum en lupus pernio. De laesies presenteren zich als
rood, opgeheven, zachte zwellingen en noduli op het voorste gedeelte
van de onderbenen. Meestal gaat dit gepaard met pijnlijke zwellingen
en roodheid van de enkels. Erythema nodosum gaat in remissie na zes
tot acht weken. Een recidief van erythema nodosum komt niet vaak
voor. Lupus pernio duidt meestal op chronische sarcoïdose en bestaat
uit geïndureerde plaques met verlies van pigment in de huid van de
neus, wangen, lippen en oren (zie figuur 4).
Figuur 4 Lupus pernio met duidelijk zichtbare afwijkingen in het
gezicht.
Lupus pernio wordt geassocieerd met cysten in de botten en longfibrose.
Het beloop is lang en er treedt sporadisch spontane remissie op. Andere
huidafwijkingen bij chronische sarcoïdose kunnen plaques, maculo-
papilaire rash, subcutane noduli, littekenvorming, alopecia, hypo- en
hyperpigmentatiegebieden zijn.
Ogen
Betrokkenheid van de ogen komt bij 11 tot 83% van de sarcoïdose-
patiënten voor. Dit percentage varieert per ras. In Japan komt oogbe-
trokkenheid veel vaker voor dan elders. Alle delen van het oog kunnen
aangedaan zijn: uveïtis is de meest voorkomende ooglaesie (zie figuur 5).
Uveïtis kan de enige uitingsvorm van sarcoïdose zijn en de patiënt
presenteert zich dan met onder andere wazig zien, fotofobie en
andere klachten passend bij dit oogprobleem. In die gevallen kan het
moeilijk zijn de diagnose sarcoïdose te stellen aangezien andere auto-
immuunaandoeningen ook met uveïtis gepaard kunnen gaan.
6 Praktische overzichtsartikelen
SARCOÏDOSE: STAND VAN ZAKEN
Figuur 7 Brandwond op de hand van een patiënt met ernstige
dunne-vezelneuropathie, die het verschil niet voelde tussen warm
en koud water. Hij heeft overal in huis thermostaatkranen moeten
laten plaatsen.
Lever
Hoewel men bij 50-80% van de patiënten granulomen vindt bij biopsie,
veroorzaken deze zelden klinische verschijnselen. Vaak zijn patiënten
asymptomatisch. Lokalisatie in de lever veroorzaakt bijna nooit
portale hypertensie, leverfalen en dus treedt er geen toename van de
mortaliteit ten gevolge van sarcoïdose op. Verhoogde leverenzymen
komen regelmatig voor. 25 Patiënten met alleen lokalisatie in de lever en
milde leverfunctiestoornissen hebben geen behandeling nodig. Indien
behandeling noodzakelijk is wordt eerst gekozen voor ursodeoxycholzuur.
Uiteraard wordt geadviseerd de sarcoïdose adequaat te behandelen. 26
Hematologische afwijkingen
Hematologische afwijkingen kunnen voorkomen maar zijn niet diagnos-
tisch. Anemie komt bij 4-20% van de patiënten voor. Hemolytische anemie
komt bijna niet voor. Leukopenie kan tot 40% van de patiënten voorkomen,
maar is niet ernstig. Ook is idiopathische trombocytopenie (ITP)
beschreven bij sarcoïdosepatiënten. Bij afwezigheid van splenomegalie,
kan leukopenie wijzen op beenmerginvasie, de meest voorkomende
verklaring hiervoor is echter de redistributie van T-cellen naar plaatsen
waar de ziekte zich manifesteert.
Endocriene manifestatie
Hypercalciëmie komt voor tussen 2-10% van de patiënten met sar-
coïdose. 27,28 Verhoogde calcium in de urine komt vaker voor. De
afwijkingen treden op ten gevolge van 1,25(OH)2-D3 (calcitrol) door
geactiveerde macrofagen en granulomen. Niet gediagnosticeerde
hypercalciëmie en hypercalciurie kunnen nefrocalcinosis, nefrolithiasis
en nierinsufficiëntie veroorzaken. Het syndroom van inadequate secretie
van antidiuretisch hormoon (SIADH) kan voorkomen bij betrokken-
heid van de hypofyse en hypothalamus. Hypothyreoïdie, hyperthyreoïdie,
hypothermie, adrenale onderdrukking en betrokkenheid van het voorste
segment van de hypofyse komen sporadisch voor. 29
Dunne-vezelneuropathie
Door dr. Elske Hoitsma is in haar proefschrift beschreven dat dunne-
vezelneuropathie (DVN) regelmatig voorkomt bij sarcoïdosepatiënten.
Het is een aandoening waarbij selectief de dunne zenuwvezels (onge-
myeliniseerde (C) en dun gemyeliniseerde (A )) zijn aangedaan. 19 De
aandoening wordt de laatste jaren steeds beter herkend. Voor de
diagnostiek zijn speciale onderzoeken noodzakelijk, waardoor het
zinvol is deze vorm van neuropathie te onderscheiden van andere
neuropathieën. Dunne-vezelneuropathie wordt gedefinieerd als een
sensore neuropathie en uit zich met (doorgaans pijnlijke) paresthesieën
en vegetatieve klachten. Bij neurologisch onderzoek worden doorgaans
geen afwijkingen gevonden, doordat onderzoek van spierkracht
en reflexen gericht zijn op functies van de dikke zenuwvezels. De
verschijnselen kunnen worden onderscheiden in positieve en negatieve
symptomen. Tot de positieve symptomen worden gerekend: tintelingen,
brandend gevoel, prikkelingen en schietende of stekende pijn. Deze
klachten zijn ’s nachts vaak maximaal. Ook kan allodynie voorkomen
of een intolerantie voor dekens op de benen. 23
De negatieve symptomen, zoals een doof of een koud gevoel, zijn vaak
distaal en ‘lenght-dependent’, hoewel deze ook diffuus of juist met een
vlekkerig (patchy) verdelingspatroon op kunnen treden. Een subklinische
dunne-vezelneuropathie kan zich soms uiten door een restless legs
syndroom. 23 Ten slotte treden ook vaak autonome verschijnselen op,
zoals een veranderd transpiratiepatroon, facial flushing, droge ogen of
droge mond, erectiestoornissen, orthostatische hypotensie en gastro-
intestinale verschijnselen. Bij ernstige vormen voelen patiënten het
verschil niet meer tussen warm en koud en kunnen brandwonden
ontstaan door bijvoorbeeld contact met warm water (zie ook figuur 7). 24
Bewegingsapparaat
Gewrichtsklachten komen in 25-39% van de patiënten met sarcoïdose
voor. De knieën, enkels, ellebogen, pols en kleine gewrichten van de
handen en voeten kunnen betrokken zijn. De klachten kunnen acuut
en voorbijgaand zijn of chronisch en persisterend. Chronische spierpijn
kan de enige manifestatie zijn van de ziekte. Door de behandeling kan
een corticosteroïd-geïnduceerde myopathie ontstaan. Ten gevolge van
spierbetrokkenheid en/of myopathie als gevolg van de behandeling kan
ook een OSAS (obstructief slaapapnoesyndroom) optreden. Er is een
hogere incidentie van een OSAS van zo’n 20% vergeleken met 3% in
een normale populatie. Ook hier dient aan gedacht te worden als de
moeheid niet over gaat.
Tractus digestivus
Betrokkenheid van de tractus digestivus komt niet zo vaak voor. De maag
is het meeste aangedaan. Oesophagus-, appendix- en pancreaslokalisaties
komen minder vaak voor. Sarcoïdose kan zich voordoen als ziekte
van Crohn, tuberculose, een schimmelinfectie en pancreasmaligniteit.
7www.farmacotherapie.org
Beeldvormende technieken
Het radiologische beeld van de thorax kent een grote variatie in
uitgebreidheid. Klassiek worden de afwijkingen bij de thoraxfoto
ingedeeld in verschillende stadia (figuur 9). 31
Beschikbare oudere thoraxfoto’s zijn belangrijk ter vergelijking. Een
hoge-resolutie-CT-scan (HRCT) van de thorax kan behulpzaam zijn bij
het maken van een juiste differentiaaldiagnose en bevindingen kunnen
meer specifiek passen bij sarcoïdose.
Figuur 8 Diagnostisch algoritme voor sarcoïdose. 30
Nieren
Sporadisch kunnen granulomen een interstitiële nefritis veroorzaken
door directe betrokkenheid van de nieren. Meestal worden de afwijkingen
ten gevolge van hypercalciurie veroorzaakt. Nierstenen kunnen de
eerste en enige presentatie zijn van sarcoïdose. Hypercalciëmie is een
prognostisch ongunstige manifestatie van sarcoïdose. 28
Geslachtsorganen
Net zoals in alle andere organen kan sarcoïdose voorkomen in de
uterus, eileiders, etc. Maar ook in de testis en prostaat zijn afwijkingen
beschreven. Het leidt zelden tot infertiliteit. Sarcoïdose verergert niet
tijdens zwangerschap. In de meeste gevallen verbetert de klinische
toestand tijdens de zwagerschap opvallend genoeg.
Een verklaring hiervoor zou kunnen zijn dat sarcoïdose
een aandoening is die voornamelijk door lymfocyten
van T-Helper-1-typewordt veroorzaakt en er tijdens
de zwangerschap sprake is van een TH-2-toestand.
Echter na de bevalling kan het klinische beeld weer
verslechteren als deze TH-2-toestand weer verdwijnt en de TH-1-cellen
weer de overhand krijgen. De incidentie van spontane abortus en miskraam,
congenitale afwijkingen bij de vrucht zijn bij patiënten met sarcoïdose niet
anders dan bij moeders zonder sarcoïdose. Er is in principe geen contra-
indicatie tegen borstvoeding, tenzij het medicatiegebruik dit rechtvaardigt.
Diagnostische procedures
De diagnostische benadering van sarcoïdose is gericht op het bereiken
van vier doelstellingen:
1. histologische bevestiging van de ziekte krijgen
2. de uitgebreidheid en ernst van de orgaanaantasting vaststellen
3. beoordelen of de ziekte stabiel of progressief is
4. inschatten of de patiënt baat zou kunnen hebben bij therapie 4,30
Indien er bij een patiënt de verdenking op sarcoïdose bestaat zijn
verschillende onderzoeken waardevol bij de diagnostiek. In figuur 8
wordt de diagnostische aanpak in een algoritme weergeven.
a b dc e
klinische en radiologische
gegevens
suggestief
biopsie
granulomateuze inflammatie
uitsluiten van andere oorzaken van granulomen
uitgesloten
bewezen aantasting van ten minste één ander orgaan
gedocumenteerd
alternatieve multi-systemische granulomateuze
ziekten uitgesloten
uitgesloten
sarcoïdose zeer waarschijnlijk
niet suggestief
geen reden voor verdere diagnostiek
naar sarcoïdose
geen granulomen
geen diagnose
alternatieve oorzaak
alternatieve diagnose
niet gedocumenteerd
diagnose mogelijk vs. ididopathische granulomateuze
ziekte van één orgaan
niet uitgesloten
alternatieve multisystemische granulomateuze ziekte of
sarcoïdose
zeer typisch
klinische diagnose (zonder biopsie)
Figuur 9 Stadiëring op basis van de thoraxfoto. Stadium 0: normale thoraxfoto (a); Stadium I: bilaterale hilaire lymfadenopathie (BHL: pijltjes;
b); Stadium II: BHL met parenchymateuze afwijkingen (c); Stadium III: parenchymateuze afwijkingen (zonder BHL; d); en Stadium IV: tekenen
van pulmonale fibrose (e).
8 Praktische overzichtsartikelen
SARCOÏDOSE: STAND VAN ZAKEN
De magnetische resonantie-imaging (MRI) wordt geadviseerd voor
het vaststellen van eventuele cardiale granulomen of al ontstane
fibrose ten gevolge van sarcoïdose in het hart en aantasting van het
centrale zenuwstelsel (zie ook figuur 6). Voor het vaststellen van
innervatieproblemen (neuronale problemen op synapsniveau) kan
gebruik worden gemaakt van een meta-iodobenzylguanidine scintigraphy
of wel MIBG-scan. 36 Zo’n 50% van de patiënten met een DVN hebben
een vermindering van de sympathische innervatie van het hart. In
figuur 11 is links een afwijkende I-123 MIBG-SPECT te zien van een
sarcoïdosepatiënt met hartritmestoornissen. Rechts een duidelijke
verbetering na vijf maanden behandelen met carvedilol, wat naast
adrenerge receptorblokkade ook antioxidante werking heeft. 37
Figuur 11 I-123 MIBG-SPECT met afwezige uptake in de apicale
onderwand (a, b, c), met een kwantificering van 16,3% (d). Duidelijke
verbetering van de uptake in de apicale onderwand na behandeling met
carvedilol (e, f, g), met een kwantificering van nog maar 3,9% (h). 37
Pulmonale sarcoïdose heeft een voorkeur voor verdikking van de
bronchovasculaire bundel en er zijn frequent intrapulmonaire en
subpleurale noduli zichtbaar. Ook is er op een HRCT in vergelijking met
de thoraxfoto vaker lymfadenopathie zichtbaar. Een HRCT kan verder
een rol spelen bij het bepalen van de ernst van de parenchymateuze
aantasting en prognose, en bij verdenking op complicaties zoals
bronchiëctasieën, een aspergilloom, of een gesuperponeerd infect. 32
Positronemissietomografie (PET)-scan
Voorheen werd een galliumscan gebruikt voor het aantonen van extra-
thoracale lokalisaties, zoals in spieren, speeksel- en traanklieren. De
laatste jaren wordt in toenemende mate de positronemissietomo-
grafie(PET)-scan gebruikt voor het vaststellen van zowel de inflam-
matoire activiteit als van de uitgebreidheid van orgaanaantasting bij
sarcoïdose. 5,33-35 De PET-scan is een sensitieve onderzoeksmethode.
Figuur 10 Positieve PET-scan met diffuus verhoogde FDG-uptake in
bilaterale perihilaire verdichtingen.
De PET-scan is niet geïndiceerd in de standaardprocedure bij sarcoïdose-
patiënten, maar met een juiste vraagstelling kan het wel een zeer
belangijke aanvulling geven op de meer routinematig gebruikte
onderzoekstechnieken. Op basis van de huidige onderzoeksgegevens
lijkt het gebruik van de PET-scan voor het vaststellen van inflammatoire
activiteit met name nuttig bij sarcoïdosepatiënten met onverklaarde
persisterende symptomen en binnen deze groep in het bijzonder bij
patiënten zonder verhoogde serologische inflammatoire parameters en
bij patiënten met fibrotische afwijkingen. Het gebruik voor het vaststellen
van de uitgebreidheid van orgaanaantasting kan zinvol zijn voor het kiezen
van de juiste biopsielocatie om de diagnose histologisch te onderbouwen
of ter verklaring van (met name extrathoracale) symptomen. Afgezien
van de waarde van de PET-scan voor therapeutische besluitvorming
of follow-up, kan alleen al het vaststellen van somatische afwijkingen
bij de aanwezigheid van onverklaarde persisterende symptomen zeer
waardevol zijn voor geselecteerde patiënten. 33-35
9www.farmacotherapie.org
variabiliteit. Niet een bepaald celtype, maar de verhouding tussen
de verschillende typen aanwezig in de BAL-vloeistof - met name de
lymfocyten, neutrofielen en eosinofielen - verschilt per longaandoening.
De meest voorkomende interstitiële longaandoeningen te weten:
sarcoïdose, extrinsieke allergische alveolitis (EAA) en idiopathische
longfibrose (IPF) zijn met een hoge betrouwbaarheid te onderscheiden
op grond van de sterk verschillende verhouding van de celtypen aanwezig
in de BAL-vloeistof met behulp van een computerprogramma (te
downloaden op www.ildcare.eu onder link informatiemateriaal CD
en DVD’s). 44 Bovendien kan een BAL belangrijk zijn voor de exclusie
van infecties. Een hoog aantal neutrofielen in de BAL-vloeistof is een
aanwijzing voor een slechte prognose en kans op fibrosevorming. 45
Histologie
Indien de bovenstaande diagnostische procedures niet een zekere
diagnosestelling opleveren, bestaat de mogelijkheid de diagnose
histopathologisch te bevestigen door bronchusbiopten, transbronchiale
biopten, een longbiopt of een biopt van ander aangetast weefsel, zoals de
huid, de lever of de mediastinale lymfeklieren. Endoscopisch echogeleide
dunnenaaldbiopsie van vergrote mediastinale lymfeklieren heeft een
hoog rendement (±80%) en vrijwel geen complicaties.
Histologisch onderzoek is overigens niet nodig bij patiënten met een
typische klinische presentatie van een syndroom van Löfgren (bilaterale
hilaire lymfadenopathie, artritis ter hoogte van de enkels, erythema
nodosum en vaak symptomen als koorts en pijn). In dergelijke gevallen
kan de diagnose op klinische gronden worden gesteld. 5
Diagnostiek dunne-vezelneuropathie
Screening
De meeste sarcoïdosepatiënten worden in eerste instantie gezien
door longartsen. Mede daarom is er behoefte aan een eenvoudig te
gebruiken instrument om patiënten te screenen op de aanwezigheid
van dunne-vezelneuropathie (DVN). Hierna kan aanvullende diagnostiek
gerichter geïnitieerd worden. Met dat doel is een vragenlijst [de SFN-
ScreeningsList (SFNSL)] gericht op het screenen van patiënten met
DVN ontwikkeld. 46 Deze vragenlijst is gevalideerd in een populatie
sarcoïdosepatiënten. Het is een korte vragenlijst, die weinig tijd kost
om ingevuld te worden en snel een eerste indruk geeft of er een
gegrond vermoeden op het bestaan van een dunne-vezelneuropathie is.
Een score hoger dan 11 is afwijkend. Deze vragenlijst is te vinden op
www.ildcare.eu onder artseninformatie/vragenlijsten. 47
Longfunctie testen
Alle soorten longfunctiestoornissen zijn mogelijk bij sarcoïdose: een
restrictieve en/of obstructieve stoornis en/of een diffusiestoornis. De
longfunctie kan aanvankelijk ook geheel normaal zijn en tijdens het beloop
van de ziekte veranderen. 6,38 Ondanks een normale diffusiecapaciteit
in rust, treedt bij ongeveer 15% van de patiënten bij inspanning
desaturatie op. De 6-minutenlooptest is ook van waarde gebleken bij
de work-up en follow-up van sarcoïdosepatiënten. 39 Daarnaast kan de
longfunctie gestoord zijn door vermindering van de spierkracht van de
ademhalingsspieren. 40 Ten slotte is bij patiënten met actieve inflammatie
ten gevolge van sarcoïdose de basale zuurstofconsumptie hoger dan
normaal, als gevolg van een toegenomen ruststofwisseling.
Laboratoriumbepalingen
Bij een patiënt met sarcoïdose kan het serum- en/of urinecalciumgehalte
verhoogd zijn, evenals het angiotensineconverterend enzym (ACE),
‘soluble’ interleukine-2-receptor (sIL-2R) en C-reactieve proteïne (CRP)
in het serum. 41,42 Normale waarden van deze diagnostisch aspecifieke
parameters sluiten het bestaan van actieve sarcoïdose, met name in
de chronische fase, echter niet volledig uit. Recent is gebleken dat
de diagnostische waarde van het ACE verbetert wanneer rekening
wordt gehouden met een genetische variant in het ACE-gen (z.g. I/D
polymorfisme). 43 Dit polymorfisme heeft namelijk een belangrijke invloed
op de normale serumconcentratie van ACE. De I-alleldragers hebben
van nature lager serum ACE-waarden dan D-alleldragers. Vooral bij
sarcoïdosepatiënten die drager zijn van het genotype I/I (25% van de
populatie) kan een ACE-waarde onterecht als niet-verhoogd worden
geïnterpreteerd wanneer hiervoor niet wordt gecorrigeerd.
Bronchoscopie en bronchoalveolaire lavage
Sarcoïdose kan gepaard gaan met een toename van het aantal lymfocyten
en een stijging van de CD4/CD8-verhouding in de BAL-vloeistof.
Deze veranderingen zijn echter niet specifiek: veel andere interstitiële
aandoeningen kunnen met lymfocytose in de BAL-vloeistof gepaard
gaan. 44 Dit geldt ook voor aandoeningen waarbij een subklinische
alveolitis aangetroffen kan worden, zoals de ziekte van Crohn (ook
wel sarcoïdose van de darm genoemd) en primaire biliaire cirrose.
Bovendien kan de CD4/CD8-ratio normaal of verlaagd zijn in de BAL-
vloeistof van sarcoïdosepatiënten. Een CD4/CD8-ratio van >3,5 is zeer
specifiek voor sarcoïdose (92-94%), de sensitiviteit is echter lager met
waarden tussen 55-59%. Voor de individuele patiënt is de diagnostische
waarde van de CD4/CD8 in de BAL-vloeistof beperkt door de grote
10 Praktische overzichtsartikelen
SARCOÏDOSE: STAND VAN ZAKEN
Ziekteactiviteit
Activiteit bij sarcoïdose geeft niet de uitgebreidheid of ernst van de
ziekte aan en ook niet de noodzaak om therapie te starten. 54 De term
geeft aan dat de ziekte nog activiteit vertoont, dat er actieve granulomen
aanwezig zijn met nog T-cellen en macrofagen met inflammatoire
activiteit. Een stijging van het ACE in het serum weerspiegelt de
granuloomvorming en een verhoging van de sIL-2-receptor is een maat
voor de T-celactiviteit. 41,42 Bovendien kan het CRP licht verhoogd zijn.
Voor de diagnosestelling zijn deze bepalingen niet bruikbaar, zoals
eerder aangegeven, aangezien ze weinig specifiek zijn. Wel kunnen ze
waardevol zijn voor de activiteitsbepaling bij sarcoïdose en daardoor
nuttig bij het volgen van het ziekteverloop. De PET-scan lijkt daar ook
steeds meer een veelbelovende rol in te gaan spelen. 35
Multidisciplinaire begeleiding
Gezien het grillige karakter van de aandoening is, naast de verwijzing
naar de longarts, aanvullend onderzoek door andere specialisten in vele
gevallen wenselijk. 3 Oogafwijkingen komen in Europa bij 20-50% van deze
patiënten voor. Ook bij het ontbreken van klachten is oogheelkundig
onderzoek geïndiceerd om afwijkingen vroegtijdig op te sporen, zo
nodig te behandelen en zo eventuele schade te voorkomen.
Speciale aandacht is nodig voor mogelijke cardiale manifestaties van
sarcoïdose. Deze kunnen variëren van asymptomatische granulomen
tot progressief hartfalen en acute hartdood. Bij iedere nieuwe patiënt
zal expliciet gevraagd moeten worden naar klachten van palpitaties
en/of duizeligheid met of zonder syncope. Daarnaast wordt in de work-
up van sarcoïdose minstens eenmaal een ecg geadviseerd. Indien op
grond van klachten en/of ecg-afwijkingen cardiale sarcoïdose wordt
vermoed, zal verder onderzoek moeten worden ingezet, bij voorkeur in
een centrum met ervaring met deze potentieel bedreigende complicatie.
MRI en FDG-PET van het hart zijn op dit moment de diagnostische tests
die bij voorkeur worden uitgevoerd. Daarnaast zullen dan potentieel
bedreigende ritme- en/of geleidingsstoornissen moeten worden
opgespoord, bijvoorkeur met behulp van electrofysiologisch onderzoek.
Een implanteerbare cardioverter-defibrillator (ICD) wordt geadviseerd
in het geval van ventriculaire tachycardie of ventrikelfibrillatie of een
verminderde linkerventrikelfunctie.
Op indicatie, wordt verder een beroep gedaan op een reumatoloog,
neuroloog, KNO-arts, dermatoloog, nefroloog en/of internist. Een
overzicht van de routine initiële evaluatie bij verdenking op sarcoïdose
wordt weergegeven in tabel 1.
Diagnose
Klinische neurologisch onderzoek en zenuwgeleidingsonderzoek en
electromyografisch onderzoek (EMG) kunnen volledig normaal zijn bij
DVN. Daarom is er behoefte aan andere diagnostische middelen. Vooral
temperatuurdrempelonderzoek (TDO), cardiovasculaire autonome tests
en huidbioptonderzoek (IENFD: intra-epidermal nerve fiber density)
worden apart of in combinaties wel toegepast. TDO is een onderzoek
waarbij de temperatuurszin aan handen en voeten kwantitatief wordt
bepaald. 48 Het heeft zijn beperking omdat het een psychofysisch
onderzoek is en daarmee coöperatie van de proefpersoon vereist.
IENFD in het huidbiopt is een onderzoek waarbij een huidbiopt wordt
afgenomen aan de enkel en na immuunhistochemische kleuring van de
intra-epidermale zenuwvezels wordt de dichtheid van de zenuwvezels
bepaald. 20 Dit onderzoek is technisch lastig en normaalwaarden dienen
eerst in het eigen laboratorium geijkt te worden. IENFD is in slechts
een zeer beperkt aantal centra beschikbaar. De diagnostische waarde
van laser en contact heat evoked potentials (LEP) is onderwerp van
onderzoek, maar is wellicht een aanvullende mogelijkheid.
Vragenlijsten: inventarisatie van klachten
Voor het monitoren van een aantal, veelal vage, klachten zijn lang niet
altijd goede parameters voorhanden. Moeheid is zo’n voorbeeld. 1 Om
een indruk te krijgen over de ernst en ook of er verandering optreedt
tijdens de behandeling of follow-up, zijn allerlei vragenlijsten beschikbaar.
Voor moeheid bij sarcoïdosepatiënten is een korte vragenlijst ontwikkeld:
de Fatigue Asssessment Scale (FAS). Deze lijst bevat tien vragen en is
makkelijk en snel in te vullen. Deze lijst is te vinden op www.ildcare.eu
onder artseninformatie/vragenlijsten, zowel een PDF als een digitale
versie. Als men deze laatste invult, wordt direct de score zichtbaar. 49
Zo is ook het beloop makkelijk te monitoren.
De FAS is gevalideerd voor sarcoïdose. Er is sprake van moeheid bij
een score van ≥ 22. Onlangs is het minimale klinisch relevante verschil
(minimal clinically important difference: MCID) bepaald. 50
De MCID is ontwikkeld als een maat voor het kleinste verschil in een
score van belang, die patiënten ervaren als relevante verandering. De
MCID weerspiegelt een klinisch relevante verschilscore en kan nuttig
zijn in de klinische praktijk en voor onderzoek, want het geeft de
kans op succes van een behandeling weer. Daarnaast kan de MCID
nuttig zijn voor artsen om de klinische betekenis van veranderingen
in vermoeidheid bij individuele patiënten te interpreteren. De MCID
in de FAS-score is geschat op een verandering van vier punten.
Naast moeheidvragenlijsten kunnen kwaliteit-van-levenvragenlijsten,
depressievragenlijsten en vragenlijsten die het cognitieve functioneren
inventariseren, bij sommige patiënten erg zinvol zijn. 2,18,51-53
11www.farmacotherapie.org
Figuur 12 Behandelschema voor de acute vorm van sarcoïdose. 55
Voor de meeste patiënten die behandeling nodig hebben, zijn cortico-
steroïden de eerste keus. 38,55 Het doseringsschema bestaat in principe
uit een startdosering van 20-40 mg oraal per dag, afhankelijk van de
indicatie en uitgebereidheid van het ziekteproces. Uitzonderingen
vormen bijvoorbeeld neurologische manifestaties, waarvoor in sommige
gevallen een startdosis van 60 mg wordt geadviseerd. Aanbevolen
wordt om hierbij maagzuurremmers te geven en de bloedsuikers te
controleren. In het algemeen wordt gestart met een behandeling van
drie maanden en dan wordt beoordeeld of de dosering kan worden
aangepast en afgebouwd, of dat het zinvol is een ander middel toe te
voegen. Een korte behandeling, een kuur van bijvoorbeeld tien dagen
- zoals bij COPD wordt geadviseerd - is niet zinvol. Patiënten met het
syndroom van Löfgren, bijvoorbeeld radiologisch stadium I met of
zonder erythema nodosum en met een normale longfunctie, hebben
in principe geen behandeling met corticosteroïden nodig. De eventuele
gewichtsklachten kunnen worden behandeld met NSAID’s. Patiënten
met een radiologisch stadium-II-III-longbeeld en een verminderde
longfunctie reageren over het algemeen goed op behandeling. Lastiger
wordt het als een patiënt radiologisch een stadium-I-beeld met ernstige
klachten heeft, of een stadium-III-longbeeld zonder klachten. De keus
om wel of niet te behandelen met corticosteroïden zal dus altijd in
samenspraak met de patiënt individueel worden gemaakt. 26
Tabel 1 Aanbevolen initiële evaluatie bij patiënten met sarcoïdose .
anamnese (beroeps- en omgevingsexpositie, symptomen)
lichamelijk onderzoek
thoraxfoto
longfunctietests: spirometrie, TLCO, 6-minutenlooptest of
fi etstest
laboratoriumonderzoek: serum calcium, leverfuncties, creatinine,
CRP, ACE, sIL2R
calciumbepaling in 24-uurs urine
ecg
routine oogonderzoek: spleetlamponderzoek en fundoscopie
tuberculine-huidtest of Quantiferontest of Elispot
Behandeling
Sarcoïdose kan zich op allerlei plaatsen in het lichaam manifesteren.
Als gevolg hiervan is er geen standaardbehandeling aan te wijzen, maar
zal deze voor een groot deel afhangen van de vorm waarin de ziekte
zich openbaart en de bijbehorende symptomen. Bij de behandeling
van sarcoïdose zijn vooral de volgende drie vragen van belang: welke
patiënten hebben behandeling nodig, waarmee dienen deze patiënten
behandeld te worden en hoe kan de respons op de behandeling worden
bepaald? Niet alle sarcoïdosepatiënten hebben behandeling nodig.
Ongeveer 50% van de patiënten zal zonder behandeling herstellen. Bij de
patiënten die wel behandeling nodig hebben, hangt de behandelaanpak
af van de verschijningsvorm. 26 Er wordt onderscheid gemaakt tussen
de acute en chronische vorm van sarcoïdose.
Acute vorm
De acute vorm van sarcoïdose, ook wel bekend als het syndroom van
Löfgren, heeft in principe een goede prognose. De aandoening geneest
over het algemeen binnen twee jaar.
De behandeling van de acute vorm van sarcoïdose is in eerste instantie
gericht op de symptomen (zie het behandelschema in figuur 12). Een
patiënt zonder symptomen heeft geen behandeling nodig, terwijl de
behandeling van een patiënt met één aangetast orgaan voornamelijk
lokaal zal zijn (bijvoorbeeld bij huidklachten of oogklachten).
symptomen
enkel orgaan
behandel lokaal
geen respons
meerdere organen
prednison 20-40 mg
eenmaal daags
geen
observeer
uitgebreide huidklachten: hydroxychloro-
quine
respons: continueer
behandeling
respons
bouw prednison af naar ≤ 10 mg
per dag
geen respons: behandel ook
met methotrexaat
respons: bouw prednison af
geen respons
geen respons: overweeg andere
middelen
12 Praktische overzichtsartikelen
SARCOÏDOSE: STAND VAN ZAKEN
azathioprine of leflunomide een mogelijk alternatief. 4,26,59 In geval van
nierfunctiestoornissen is azathioprine het middel van eerste keus boven
MTX. Azathioprine is een mercaptopurine. Erfelijke defecten in het
metabolisme van (mercapto)purine kunnen aanleiding geven tot ernstige
bijwerkingen en een verminderde effectiviteit van therapie. Een van
de enzymen betrokken bij de inactivatie van mercaptopurines is het
thiopurine-S-methyltransferase (TPMT). 60,61 In gevallen van verlaagde
enzymatische activiteit van het TPMT zal er een verhoogde intracellulaire
concentratie van 6-thioguaninenucleotiden ontstaan. Dit is geassocieerd
met (ernstige) myelosuppressie. Het doel van de TPMT-analyse is om
op basis van informatie verkregen uit een enzymactiviteitsmeting, dan
wel uit een DNA-analyse, het risico in te schatten op het optreden van
bijwerkingen bij 6-mercaptopurine- of azathioprinebehandeling. Voor
het starten wordt geadviseerd een TMPT-test te doen om te beoordelen
of de patiënt azathioprine naar verwachting zal verdragen. Deze test
kan desgewenst onder andere op het klinisch genetisch laboratorium
van het MUMC worden aangevraagd (zie voor meer informatie de
website www.ildcare.eu). 62
De andere middelen, waarvan de klinische toepasbaarheid is beschreven,
zijn het anti-malariamiddel hydroxychloroquine, thalidomide, phos-
phodiesteraseremmers type 4: pentoxifylline (POF) en heel recent
apremilast, mycofenylaten en macroliden (mogelijk immunomodulerend
effect). 55,63,64 Ook deze middelen kunnen uiteindelijk echter niet het
gewenste effect hebben, of aanleiding geven tot voor de patiënt
onacceptabele bijwerkingen.
Biologicals
Ook de tumornecrosefactor-alfa(TNF- )-antagonisten, zoals infliximab,
adalimumab en etanercept, zijn toegepast bij de behandeling van de
chronische vorm van sarcoïdose (zie ook tabel 2). 26,58,67
Het cytokine TNF-α speelt immers een belangrijke rol in de pathogenese
van inflammatoire aandoeningen. TNF- kan door verschillende
cellen worden uitgescheiden, in het bijzonder door macrofagen. In de
cytokinecascade heeft het meerdere effecten, waaronder initiatie van de
granulomateuze reactie. Bij patiënten met onbehandelde sarcoïdose is
de spontane TNF- -afgifte uit alveolaire macrofagen vele malen groter
dan bij patiënten die behandeld worden met corticosteroïden en in
een controlegroep. De TNF- -antagonisten zijn in eerste instantie
ontwikkeld voor de behandeling van sepsis. Later werd ontdekt dat
ze ook effectief bleken te zijn bij reumatoïde artritis en de ziekte van
Crohn. Sommige zijn inmiddels geschikt gebleken bij de behandeling
van sarcoïdose.
Chronische vorm
Er wordt gesproken over een chronische vorm van sarcoïdose als de
klachten meer dan twee jaar aanwezig zijn. Hier spelen bij het bepalen
van de behandeling de effecten op lange termijn een grotere rol dan
bij de acute vorm van sarcoïdose. Vooral bij corticosteroïden zijn er
veel toxische effecten bij langdurig gebruik. De behandeling van de
chronische vorm van sarcoïdose zal in eerste instantie niet verschillen
van de behandeling van de acute vorm. In een later stadium zal er
echter gestreefd worden naar een zo laag mogelijke dosis prednison
met of zonder methotrexaat (MTX) of een andere cytotoxische stof
(zie figuur 13). 4
Figuur 13 Behandelschema voor de chronische vorm van sarcoïdose. 55
De meest gebruikte cytotoxische stof bij de tweedelijnstherapie van
sarcoïdose is MTX, een foliumzuurantagonist. Na twee jaar behandelen
met MTX reageert circa 66% goed op deze therapie, onafhankelijk van
het type klachten. 26,56 Daarnaast is bij de acute vorm van sarcoïdose
onderzocht dat er na zes maanden behandelen met MTX een significant
lagere dosis prednison kan worden gegeven dan in een controlegroep
zonder MTX. 57 Dit ging gepaard met significant minder gewichtstoename
dan in de controlegroep. Het steroïdsparende effect van MTX is van groot
belang, omdat de langetermijneffecten van corticosteroïden hiermee
verminderd kunnen worden. De meest gebruikelijke MTX-dosering bij
sarcoïdose is 10-15 mg eenmaal per week. Over het algemeen wordt
deze dosering goed verdragen. Daarbij dient dan foliumzuur gegeven te
worden. Na drie weken, drie maanden en vervolgens één maal per half
jaar dienen de leverfuncties en het bloedbeeld gecontroleerd te worden.
In de literatuur zijn een aantal andere bruikbare immunosuppressiva
beschreven naast MTX, te weten cyclofosfamide, aziathioprine en
leflunomide. 26,58 Indien MTX niet wordt verdragen is bijvoorbeeld
klinische en radiologische gegevens
geen respons: behandel ook met methotrexaat
respons: continueer behandeling
geen respons: voeg tweede cytotoxische stof toe
overweeg anti-TNF-α-therapie
respons: bouw prednison af
13www.farmacotherapie.org
5 mg/kg lichaamsgewicht. 26 Opgemerkt dient te worden dat de dosering
afhangt van de indicatie en uitgebreidheid van de ziekte. Hier geldt bij
uitstek dat dosering van de medicatie op maat van groot belang is. 69,70
Er zijn minder studies uitgevoerd met adalimumab, een humaan
monoklonaal antilichaam. 72-74 Adalimumab moet frequenter en hoger
gedoseerd worden dan infliximab. Voor mensen die aanvankelijk
succesvol ingesteld waren op infliximab en bij wie allergische reacties
en/of de vorming van antilichamen tegen infliximab optraden, kan het
een goed alternatief zijn. De huidige gangbare dosering is: starten met
160 mg, na 1 week 80 mg en vervolgens 40 mg per week subcutaan. 26 De
bijwerkingen, met name verhoogde kans op infecties, zijn vergelijkbaar
met die van infliximab. Voorafgaand aan het starten dient, net als bij
infliximab, zorgvuldig tuberculose te worden uitgesloten. 75,76 Het
voordeel van adalimumab is dat er geen infusiereacties optreden, ook
is de kans op antilichaamvorming lager. Het gelijktijdige gebruik van
een lage dosering MTX (gemiddeld 7,5 mg per week) wordt aanbevolen
ter facilitering van het effect en ter voorkoming van bijwerkingen zoals
antilichaamvorming. 26 Wel zijn lokale reacties op de injectieplaats
beschreven.
Etanercept blijkt bij sarcoïdose en bij de ziekte van Crohn, een ziekte
die pathofysiologisch veel op sarcoïdose lijkt, weinig succesvol. 26,77,78
Wie komen er voor biologicals in aanmerking?
De selectie van patiënten die voor TNF- -blokkade in aanmerking
komen, dient bij voorkeur in expertisecentra plaats te vinden. In principe
wordt een proefbehandeling van zes maanden aangeraden (zogenoemde
remissie-inductietherapie). Gedurende deze periode zullen patiënten
protocollair vervolgd dienen te worden. Indien de gestandaardiseerde
evaluatie een positief effect aangeeft (vermindering orgaanschade,
verbetering functies en kwaliteit van leven) maar nog ziekteactiviteit
aantoonbaar is, dan zal de behandeling in principe nog een half jaar
worden gecontinueerd, waarna opnieuw evaluatie zal plaatsvinden.
Als de patiënt geen voordeel meer ervaart van de medicatie en geen
ziekteactiviteit meer aantoonbaar is, wordt de behandeling met de TNF- -
blokker afgebouwd door het interval van toediening te verlengen en
uiteindelijk gestaakt. Vervolgens wordt veelal gekozen voor mono-
therapie met MTX of een ander immunosuppressivum (zogenoemde
consolidatietherapie). Als er na zes maanden geen objectiveerbare
verbetering is opgetreden wordt de behandeling met infliximab of
adalimumab eveneens gestaakt. Opgemerkt dient te worden dat MTX
en prednison meestal geen gunstig effect hebben op DVN-gerelateerde
klachten, dit in tegenstelling tot anti-TNF- -therapie.
In eerste instantie werden de TNF- -antagonisten vooral toegepast bij
therapieresistente ofwel refractaire sarcoïdose, maar de laatste tijd is
gebleken dat het zinvol is ze ook in een eerder stadium toe te passen bij
patiënten met ernstige neurologische klachten of oogklachten. Daarnaast
is gebleken dat patiënten met lupus pernio beter reageren op infliximab
dan op andere vormen van therapie. Een inadequate respons op een
Tabel 2 Tumornecrosefactor-alfa (TNF- ) remmende middelen 4,68
biologische agentia
monoklonale antilichamen
• infliximab (chimeric)
• adalimumab (humanised)
• golimumab (humanised)
recombinantremmer
• etanercept
niet-biologische agentia
• thalidomide
• pentoxifylline
De meeste onderzoeken met TNF- -antagonisten bij sarcoïdose zijn
gedaan met infliximab, een chimeer monoklonaal antilichaam. 64,69,70 De
belangrijkste studie is van Baughman et al., gepubliceerd in AJRCCM
in 2006. Het betreft een gerandomiseerde studie om het gunstige
effect van infliximab bij sarcoïdose uit eerdere observaties en kleinere
studies te kunnen bevestigen. 71 In een groep van 138 patiënten met
chronische pulmonale sarcoïdose werd een fase II, gerandomiseerde,
dubbelblinde, placebogecontroleerde multicentrische studie uitgevoerd.
Er waren drie groepen: ze kregen ofwel infliximab (3 of 5 mg/kg) of
placebo intraveneus in week 0, 2, 6, 12, 18 en 24 en werden vervolgd
tot en met week 52. Het primaire eindpunt was de verandering van de
forced vital capacity (FVC; percentage van voorpeld) ten opzichte van
het begin na 24 weken. Secundaire eindpunten waren onder meer de
Sint George’s Respiratory Questionnaire, de 6-minutenlooptestafstand
en de Borg-dyspnoescore. De patiënten die infliximab hadden ontvangen,
toonden een gemiddelde verbetering van de FVC van 2,5% vergeleken
met de placebogroep (p 0.038). Geen van de secundaire eindpunten
vertoonde een verbetering. Het klinisch belang van deze verbetering is
niet duidelijk. Subanalyse liet wel een significante en klinisch relevante
verbetering zien in de meer ernstige gevallen. Meer onderzoek naar
deze subgroep verdient dan ook aanbeveling. Een mogelijke verklaring
voor de tegenvallende resultaten is dat er primaire en secundaire
eindpunten gekozen zijn die minder geschikt zijn voor de follow-up van
sarcoïdosepatiënten. In deze studie hadden alle patiënten ook een vrij
forse immunosuppressieve basistherapie, die ook niet mocht worden
verlaagd tijdens de studie. De FVC is vaak niet de enige parameter die
een vermindering van de longfuctie aangeeft. Een combinatie met de
DLCO is daarom wenselijk. De Sint George Respiratory Questionnaire
is een kwaliteit-van-levenvragenlijst ontwikkeld voor COPD en daarom
minder geschikt voor sarcoïdosepatiënten. Uit deze studie bleek dat
infliximab na 24 weken behandelen een beter resultaat gaf dan prednison.
Een nadeel was dat het interval tussen de giften in deze studie zes weken
bedroeg. Inmiddels is duidelijk dat betere resultaten worden behaald bij
een therapie-interval van vier weken, met een dosering van in principe
14 Praktische overzichtsartikelen
SARCOÏDOSE: STAND VAN ZAKEN
Bijwerkingen en voorzorgsmaatregelen
Bij de behandeling met TNF- -blokkerende middelen dient rekening
gehouden te worden met een verhoogd risico op infecties, waaronder
tuberculose. Ook infecties veroorzaakt door Streptococcus pneumoniae
en Listeria monocytogenes en virale infecties als Herpes zoster worden
vaker gezien. Deze bevindingen hebben geleid tot aanscherping
van voorzorgsmaatregelen waarbij patiënten, voordat met TNF- -
blokkerende middelen wordt gestart, worden gescreend op de
aanwezigheid van (latente) tuberculose en zo nodig (preventief)
worden behandeld. Het starten met een TNF- -blokker is gecontra-
indiceerd bij acute, ernstige bacteriële infecties of infecties, behandeld
met antibiotica, bovenste luchtweginfecties (verondersteld van virale
origine) met koorts, een niet-genezend ulcus van de huid, latente
of actief aanwezige tbc, virale hepatitis, actieve levensbedreigende
schimmelinfecties en actieve herpes-zosterinfectie. 26,67,75 Het gebruik
van TNF- -blokkers kan verder gepaard gaan met lokale of systemische
infusiereacties (bij infliximabgebruik). Lokale/infusiereacties verlopen
over het algemeen mild en komen minder voor bij gelijktijdig gebruik
van immunosuppressieve medicatie, zoals MTX of een lage dosis
glucocorticoïden. In het bijzonder bij infliximab en in mindere mate
adalimumab, kan antistofvorming voorkomen. De antistofvorming is
geassocieerd met een hogere kans op infusiereacties en mogelijk met
een verminderde werkzaamheid. Bij optreden van milde infusiereacties
kan vaak worden volstaan met minderen van de infusiesnelheid. Ernstige
acute infusiereacties kunnen worden bestreden door het infuus te
staken en de patiënt te behandelen met hydrocortison, clemastine,
paracetamol en adrenaline. 26,67,75
Transplantatie
Bij een heel klein percentage van de patiënten is het verloop zo ernstig
dat een long-, lever- en/of harttransplantatie noodzakelijk is. Er zijn
gevallen beschreven waarbij in de getransplanteerde longen opnieuw
sarcoïdose is ontstaan, echter meestal in minder ernstige mate.
Respons op therapie
Er bestaat geen standaardtherapie voor sarcoïdose. Het is op dit
moment bovendien nog steeds onduidelijk, hoe de respons op de
verschillende behandelingen bij sarcoïdose het beste kan worden bepaald.
De respons op de behandeling van ernstige huidafwijkingen in het
gezicht is duidelijk zichtbaar op de foto’s in figuur 15. Verder kan het
effect worden bepaald aan de hand van de longfunctie, een röntgenfoto
van de longen, een HRCT-scan (zie figuur 16) of de 6-minutenlooptest.
TNF- -antagonist kan betekenen dat de ziekte verergert, maar er is
ook sprake van een inadequate respons als de dosis corticosteroïden
niet kan worden afgebouwd. In deze gevallen kan er worden gekeken
naar een onderliggende oorzaak, zoals een infectie of pulmonale
hypertensie. Ook dient onderzocht te worden of er geen sprake is van
antilichaamvorming. Hierbij wordt een stapsgewijze aanpak voorgesteld
(zie figuur 14). 19
Figuur 14 Behandelschema voor patiënten met een inadequate
respons op anti-TNF- -therapie. 55
Wie komen voor deze behandeling in aanmerking?
Lang niet alle patiënten komen in aanmerking voor behandeling met
een TNF- -antagonist. Een verhoogde respons op de therapie wordt
gevonden bij patiënten:
• met een FVC <70%
• met klachten van kortademigheid,
• die meer dan twee jaar klachten hebben
• met significante extrapulmonale klachten, zoals lupus pernio of neu-
rologische klachten, waaronder ernstige autonome disfunctie 4,19,56,64
Mogelijk voorspellende factoren voor een inadequate respons op de
behandeling zijn een verhoogd CRP en een TNF- 308-polymorfisme. 79
Daarnaast zijn er nog verschillende beperkingen aan de therapie met
TNF- -antagonisten: hoge kosten, allergische reacties op de medicatie,
kans op de vorming van antilichamen, een verhoogd percentage infecties
en een mogelijk verhoogde kans op maligniteiten. 75,80 Dat neemt niet
weg dat zo’n 70% van de patiënten, die in aanmerking komen voor deze
therapie, goed reageert met een enorme verbetering van de kwaliteit
van leven. Veelal kunnen ze weer deelnemen aan het arbeidsproces
en doen een aanzienlijk minder beroep op medische voorzieningen.
Dit heeft tot gevolg dat - ook al is de behandeling duur - het toch tot
een duidelijke kostenbesparing leidt. Het stellen van de indicatie voor
het starten van derdelijnstherapie bij sarcoïdosepatiënten die niet
goed op de eerste- en tweedelijnstherapie reageren, de zogenaamde
refractaire gevallen, met een anti-TNF- -middel en de controle van de
behandeling dient door specialisten met ervaring, liefst in studieverband,
te worden gedaan. 80
optimaliseer toegevoegde immunosuppressieve middelen
verhoog dosering/verkort toedieningsfrequentie
let op: infectie en/of pulmonale hypertensie
switch naar een andere TNF-α-antagonist
stop TNF-α-antagonist
15www.farmacotherapie.org
Nieuwe ontwikkelingen
Er is volop onderzoek gaande naar de genetische kenmerken van
sarcoïdosepatiënten, de mogelijke oorzaken van de aandoening en
het verfijnen van de diagnostische mogelijkheden. In het bijzonder de
PET-scan lijkt een belangrijke rol te gaan spelen in het diagnostische
traject en het vaststellen van de uitgebreidheid van de aandoening.
Maar het is belangrijk te weten in welke gevallen deze techniek van
waarde is, aangezien de toepassing lang niet in alle gevallen noodzakelijk
is gebleken. 33,35
Therapie
Het zoeken naar alternatieven voor corticosteroïden is van groot belang,
mede gezien de bijwerkingen bij langdurig gebruik. Als tweedelijnstherapie
is naast MTX leflunomide als waardevol alternatief geopperd. Onlangs
verscheen een retrospectieve studie bij 76 sarcoïdosepatiënten waarin
werd aangetoond dat leflunomide voor pulmonale en extrapulmonale
sarcoïdose een reductie van de dosis steroïden kon faciliteren. 59 Het
wordt in deze studie aanbevolen als monotherapie of add on -therapie
in geval van progressieve ziekte. Ook zijn er een aantal kleine studies
gedaan die een mogelijke rol voor antioxidanten zien weggelegd. 83,84
Recent is een studie gestart naar het effect van de antioxidant, N-Acetyl-
L-Cysteine (NAC), op de inflammatie en oxidatieve stress, optredend
bij sarcoïdose. 85
Behandeling van aanhoudende moeheid
Het gebruik van dexmethylphenidate (D-MPH) en methylphenylate is
effectief gebleken bij de behandeling van moeheid en geheugenverlies
bij sommige kankerpatiënten met ‘een chemotherapiebrain’. 86 In een
double-blind placebogecontroleerde studie met dexmethylphenidaat
bij chronische sarcoïdosepatiënten met multiorgaanlijden hadden alle
patiënten last van aanhoudende moeheid, ondanks adequate therapie
voor de sarcoïdose. 87 Na vier weken verbeterde de moeheid significant
in de groep die behandeld werd met D-MPH. 88 In Nederland is op
beperkte schaal ervaring opgedaan met methylfenidaat in de dosering
van 3x10 mg dd. Het lijkt in streng geselecteerde gevallen een goed
alternatief voor de behandeling van ernstige chronische moeheid. Er
is behoefte aan een grotere studie aangezien moeheid een van de
grootste problemen is.
Ook niet-medicamenteuze therapie krijgt steeds meer aandacht.
Inmiddels is gebleken dat een groot aantal van de sarcoïdosepatiënten
verminderde spierkracht en inspanningstolerantie heeft. 89 Het ligt voor
de hand om te onderzoeken of revalidatie zin zou kunnen hebben. De
eerste pilotstudies zijn gestart. 90
Figuur 15 Links: huidafwijkingen ten gevolge van sarcoïdose niet
reagerend op prednison en ook niet op MTX. Rechts: Resultaat na
een half jaar behandeling met adalimumab 40 mg subcutaan.
Figuur 16 Röntgenfoto en hoge-resolutie-CT-scan (HRCT) van de
thorax van een sarcoïdosepatiënt niet goed reagerend op prednison.
Links: voor behandeling met MTX. Rechts: resultaat van de behandeling
gedurende een jaar met 12,5 mg MTX eenmaal per week oraal.
Voor de patiënt zijn deze klinische gegevens echter niet altijd het
enige wat telt. Een patiënt met een duidelijk verbeterde longfoto en
afgenomen activiteitsparameters kan immers nog steeds ernstige
vermoeidheidsklachten hebben met als gevolg een vermindering van
de kwaliteit van leven. 81,82 Aangezien er nog geen parameter bestaat
om moeheid te objectiveren wordt gebruikgemaakt van vragenlijsten.
Hierbij is de FAS (fatigue assessment scale) van waarde gebleken. 50,51 De
meest ideale benadering zal altijd van de individuele patiënt afhangen.
Er bestaat geen standaardtherapie voor sarcoïdose mede vanwege
de grote diversiteit in presentatie, beloop en prognose. Ook voor
sarcoïdose geldt dat ’personalised medicine’ ofwel geneeskunde op
maat enorm belangrijk is, waarbij steeds de patiënt zelf zorgvuldig
betrokken dient te worden.
16 Praktische overzichtsartikelen
SARCOÏDOSE: STAND VAN ZAKEN
om de effectiviteit van rituximab ten behoeve van het verbeteren van
symptomen en functionele stoornissen van patiënten met chronische
pulmonale sarcoïdose die niet reageren op de standaardtherapie. 68
Pulmonale hypertensie
Er zijn studies die een positief effect van sildanafil hebben aangetoond
bij pulmonale hypertensie (PHT) ten gevolge van sarcoïdose. 96-98 Zeer
kortgeleden is er een studie in twee centra in de Verenigde Staten
afgerond waarin het effect van een behandeling met iloprost bij
sarcoïdose-geassocieerde pulmonale arteriële hypertensie (SAPAH)
bestudeerd wordt. 99 Iloprost lijkt hierbij een veelbelovend middel.
Samenvatting
Sarcoïdose is een multisystemische aandoening met een complexe
immunogenetische basis. Moeheid vormt een van de grootste problemen.
Door de diversiteit aan verschijningsvormen en het potentiële chronische
karakter is een systematische en multidisciplinaire benadering van groot
belang voor het bepalen van de juiste behandeling en inschatten van
de prognose. In het algemeen zal de ontwikkeling van de ziekte in het
eerste jaar een belangrijke indicator zijn voor het natuurlijke beloop
van de ziekte. Na ongeveer twee jaar zal bij de meeste patiënten
duidelijk zijn of er sprake is van spontane remissie of een chronisch
en/of progressief beloop van de ziekte.
Het diagnosticeren van sarcoïdose is een complexe procedure. Er is
geen test die op zichzelf diagnostisch is voor sarcoïdose. Het proces
van de diagnose van sarcoïdose vereist een klinisch beeld dat erbij past,
radiologische kenmerken, een histologisch bewijs voor niet-verkazende
granulomen en vooral exclusie van andere ziektes die een vergelijkbaar
histologisch of klinisch beeld kunnen veroorzaken. De diagnostische
benadering van sarcoïdose moet andere diagnoses uitsluiten en gericht
zijn op het verkrijgen van histologische bevestiging en op de vaststelling
van de uitgebreidheid en de ernst van de orgaanaantasting en op het
bepalen van het nut van therapie voor de patiënt. Deze benadering
vereist een zorgvuldige anamnese, aandacht voor meerdere organen en
gebruik van de besproken diagnostische hulpmiddelen. De belangrijkste
organen die routinematig onderzocht worden zijn: longen, ogen, lever en
hart. Recente ontwikkelingen, zoals nieuwe beeldvormende technieken,
nieuwe biopsieprocedures en genetische analyses kunnen veelbelovende
hulpmiddelen worden om de diagnose van sarcoïdose eenvoudiger te
maken.
Lang niet altijd is het nodig sarcoïdose te behandelen. Indien er een
behandelindicatie is, dan is de eerste keus voor de medicamenteuze
behandeling prednison en/of NSAID’s. Bij degenen die wel behandeld
worden, kan bij minimaal 50% binnen twee jaar de behandeling worden
Dunne-vezelneuropathie
DNV is een belangrijk probleem. De diagnose wordt mede met behulp
van functionele tests en vragenlijsten gesteld. 46,48 Er is nog geen adequate
medicamenteuze behandeling. 91 Inmiddels zijn patiënten met zeer
ernstige DVN gepaard gaande met autonome disfunctie experimenteel
behandeld met infliximab. Uit de reacties blijkt DVN reversibel te kunnen
zijn, zelfs in ernstige gevallen. 24 Tevens blijkt uit de resultaten dat TNF-
een cruciaal cytokine in de pathogenese van DVN bij sarcoïdose en
eventueel ook bij andere immuungemedieerde inflammatoire ziekten, zou
kunnen zijn. Bovendien, zoals eerder vermeld, blijkt DVN vaak voor te
komen bij andere immuungemedieerde ziekten. Een gemeenschappelijk
mechanisme leidend tot DVN lijkt dus aannemelijk. Mogelijk is dit
gemeenschappelijke mechanisme gerelateerd aan cytokineproductie.
Aangezien andere parameters van ziekteactiviteit kunnen ontbreken,
bovendien het effect vaak gedeeltelijk is en moeilijk te objectiveren, lijkt
terughoudendheid voorlopig op zijn plaats om anti-TNF- -therapie in
te zetten voor DVN bij sarcoïdose, indien er geen andere tekenen van
ziekteactiviteit zijn. Recent werd door Parambil et al. beschreven dat
drie sarcoïdosepatiënten met ernstige DVN zeer goed reageerden op
intraveneus toegediende immuunglobulines. 92 De waarde van hiervan
zal de komende tijd in vervolgstudies moeten blijken.
In september 2011 is een gerandomiseerde dubbelblind placeboge-
controleerde multicentrische studie gestart naar het effect van ARA290
(intraveneus) bij sarcoïdosepatiënten met neuropathische pijn in het
kader van DVN. 93 ARA290 is een chemisch vervaardigd molecuul.
Het heeft een weefselbeschermende en anti-inflammatoire werking
in proefdieren. Tevens is bij ratten aangetoond dat het zenuwpijn ten
gevolge van zenuwletsel reduceert. Deze studie staat onder leiding
van prof. dr. Albert Dahan, anesthesioloog, Leids Universitair Medisch
Centrum (LUMC). In de studie wordt het effect van ARA290 op pijn
en vermoeidheid bij sarcoïdose vergeleken met placebo. De eerste
resultaten worden de loop van 2012 verwacht. Vervolgens zal een
studie starten met een subcutaan toe te dienen variant van ARA290.
Biologicals
Met de komst van de biologicals is er al veel veranderd. Met de
anti-TNF- -middelen infliximab en adalimumab wordt steeds meer
ervaring opgedaan. Het is te betreuren dat er nog steeds geen goede
gerandomiseerde studies zijn gestart ná de eerste grote studie
met infliximab. Daar is grote behoefte aan. Momenteel worden de
laatste patiënten geïncludeerd in een studie met ustekinumab ofwel
golimumab bij sarcoïdosepatiënten. 94 Het is een fase-II-, multicentrische,
gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie. De
eerste resultaten worden in de loop van 2012 verwacht. Momenteel
worden de resultaten van een studie met rituximab geëvalueerd. Deze
open- labelstudie is uitgevoerd aan de Universiteit van Cincinatti onder
leiding van prof. dr. R.P. Baughman. 95 Het doel van deze studie was
17www.farmacotherapie.org
Informatie
De WASOG (World Association of Sarcoidosis and Other Granulo-
matous disorders) is een actieve wereld organisatie: zie www.wasog.org.
Daar vindt u allerlei informatie over de aandoening, congressen en het
tijdschrift wat deze organisatie uitgeeft.
Tevens zijn er actieve patiëntenverenigingen wereldwijd. De Sarcoïdose
Belangenvereniging Nederland (SBN) is een van de voorlopers, die
allerlei voorlichtingsmateriaal uitgeeft en bijeenkomsten organiseert:
zie www.sarcoidose.nl.
Ook de op site van de ild care foundation is informatie, de inhoud van
het tijdschrift ‘ild care today’ en voorlichtingsmateriaal te vinden: zie
www.ildcare.eu.
Delen van dit artikel zijn eerder verschenen in ild care today 2009; 2. 100
gestopt, omdat de klachten flink verminderd zijn. Als tweedelijnstherapie
komen immunosuppressiva in aanmerking. Door het toevoegen van
MTX aan de therapie kan de toxiciteit van corticosteroïden worden
verminderd. Bij een inadequate respons op MTX kan een tweede
cytotoxische stof, waaronder azathioprine of leflunomide worden
toegevoegd. Indien ook dan niet het gewenste effect wordt bereikt,
zijn TNF- -antagonisten een goede optie. Therapieresistente ofwel
refractaire sarcoïdose wordt vaak veroorzaakt door onderliggende
problemen, zoals pulmonale hypertensie. Deze dienen dan ook adequaat
te worden behandeld. Het is nog niet duidelijk hoe de respons op de
verschillende therapieën het beste kan worden gemeten. Ondanks
het gebrek aan een curatieve therapie is er de afgelopen jaren een
belangrijke ontwikkeling gaande in de behandeling van complexe
en therapieresistente gevallen. Het zoeken naar alternatieven voor
corticosteroïden vanwege de vele bijwerkingen is van groot belang.
De komst van biologicals heeft bij veel patiënten met chronische
therapieresistente sarcoïdose een geweldige verbetering van de
levenskwaliteit opgeleverd. De kwaliteit van zorg voor deze groep
patiënten dient op een veilige en verantwoorde wijze te worden
toegepast. Mochten de eerder genoemde middelen niet tot het gewenste
resultaat leiden, niet werken of tot onacceptabele bijwerkingen leiden,
dan kan als derdelijnstherapie gekozen worden voor anti-TNF- -
middelen, te weten infliximab of adalimumab. Voorafgaande aan een
dergelijke behandeling dient men vast te stellen of de diagnose, de
ernst en de fase van de ziekte correct zijn vastgesteld. Ook moet men
nagaan of er contra-indicaties zijn, zoals actieve of opportunistische
infecties, in het bijzonder tuberculose, hepatitis B en C, zwangerschap
of zwangerschapswens, maligniteiten in de voorgeschiedenis en of er
sprake is van comorbiditeit of comedicatie. Eveneens dienen alternatieve
behandelingen te worden overwogen.
Bij de behandeling met biologicals is het belangrijk dat de patiënt
betrokken wordt bij dit afwegingsproces. Het voorschrijven van
biologicals is voorbehouden aan medisch specialisten met specifieke
kennis van en ervaring in de zorg voor sarcoïdosepatiënten en
biologicals. 75 Het stellen van de indicatie voor het behandelen van
therapieresistente sarcoïdose met een anti-TNF- -middel en de controle
van de behandeling dient bij voorkeur door expertisecentra te worden
uitgevoerd, liefst in studieverband. De uitvoering kan plaatsvinden
in elk ziekenhuis met ervaring met toediening van biologicals. Over
de langetermijneffecten is echter nog weinig bekend, daarom is
voorzichtigheid geboden.
De kosteneffectiviteit van deze middelen maakt dat er grenzen zijn
aan het gebruik. Dat is de keerzijde van dit succes. Wetenschappelijke
beroepsverenigingen dienen maatschappelijk verantwoord en kosten-
bewust om te gaan met deze geneesmiddelen, onder andere door
dynamische richtlijnontwikkeling en kwaliteitsvisitaties. 80
18 Praktische overzichtsartikelen
SARCOÏDOSE: STAND VAN ZAKEN
Casus II
U hebt een sarcoïdosepatiënt al jaren onder behandeling. Hij heeft
ernstige pulmonale afwijkingen. Op de röntgenfoto van de thorax zijn
al tekenen van fibrose, die op de HRCT worden bevestigd. Hij geeft
een fors diffusieprobleem, verminderde FVC en last van desaturatie
bij inspanning. U behandelt hem al bijna twee jaar met MTX 15 mg per
week, 5 mg foliumzuur 1 x per week en 10 mg prednison 1 x per dag.
De laatste controle wees uit dat er geen verbetering meer optreedt in
de longfunctie en de VO 2 max. U vindt geen tekenen van inflammatie in
het perifere bloed (serum angiotensine converting enzyme (ACE) en
soluble interleukine-2-receptor (sIL2R) zijn normaal, terwijl voor het
starten van de medicatie de sIL2R nog fors verhoogd was). U vraagt
zich af of verder behandelen nog wel zin heeft.
1. Is het een idee om de MTX te stoppen of zijn er nog andere opties?
2. Welke voorzorgsmaatregelen moet u nemen voor het starten van anti-
TNF- - medicatie?
CASUÏSTIEK
Casus I
Een 35-jarige man is bij u bekend met sarcoïdose. Voordat hij zich
bij u meldde, had hij al zo’n twee jaar klachten. Pas drie maanden
geleden is de sarcoïdose definitief vastgesteld. Hij heeft duidelijke
longfunctionele beperkingen. Zijn DLCO is verlaagd (65% van de
norm), zijn inspanningstolerantie is beperkt met een afname van de
6-minutenlooptest-afstand van 20% en er treedt ook desaturatie
op tijdens inspanning. De thoraxfoto toont een beeld van vergrote
lymfeklieren en ook uitgebreide parenchymateuze afwijkingen
(radiologisch stadium II). Tevens heeft hij veel last van moeheid. U besluit
te gaan behandelen met prednison (start dosis 40 mg per dag oraal).
Na een maand geeft hij aan dat hij zich beter voelt. Na drie maanden
herhaalt u de onderzoeken en blijken de functionele stoornissen allemaal
minstens met 10% te zijn verbeterd. U besluit de prednison af te bouwen.
Aanvankelijk gaat dat goed maar bij een dosis van 20 mg per dag geeft
de patiënt aan dat hij weer meer klachten krijgt. De afwijkingen op de
foto nemen weer toe evenals de functionele stoornissen.
1. Hoe luidt uw advies?
2. Welke informatie is, voordat u besluit dit voor te schrijven, van belang?
3. Welke dosis methotrexaat (MTX) start u?
4. Wat doet u met de prednison?
5. Welke controles spreekt u af?
6. Als de pati ë nt leverfunctieafwijkingen heeft voor het starten met MTX
is er dan sprake van een contra-indicatie?
7. Bij de eerste controle na het starten vertelt de pati ë nt u dat hij zich niet
zo lekker voelt op de dag van inname van de MTX. Wat is uw advies?
8. Welke bijwerkingen kunnen optreden?
9. Hoe lang continueert u de behandeling?
10. Indien de pati ë nt ook bekend is met hypercalciëmie hoe lang gaat u dan
door en met welke dosis?
11. Is Pneumocystis carinii- ofwel Pneumocystis jiroveci - profylaxe noodzakelijk?
19www.farmacotherapie.org
LITERATUUROPGAVE
1. Kleijn WP de, De Vries J, Lower EE, Elfferich MD, Baughman RP, Drent M. Fatigue in sarcoidosis: a systematic review. Curr Opin Pulm Med
2009;15:499-506.
2. De Vries J, Drent M. Quality of life and health status in sarcoidosis: a review of the literature. Clin Chest Med 2008;29:525-532, ix.
3. Drent M. Sarcoidosis: benefits of a multidisciplinary approach. Eur J Intern Med 2003;14:217-220.
4. Iannuzzi MC, Fontana JR. Sarcoidosis: clinical presentation, immunopathogenesis, and therapeutics. JAMA : the journal of the American
Medical Association 2011;305:391-399.
5. Morgenthau AS, Iannuzzi MC. Recent advances in sarcoidosis. Chest 2011;139:174-182.
6. Hunninghake GW, Costabel U, Ando M, et al. ATS/ERS/WASOG statement on sarcoidosis. American Thoracic Society/European Respiratory
Society/World Association of Sarcoidosis and other Granulomatous Disorders. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 1999;16:149-173.
7. Design of a case control etiologic study of sarcoidosis (ACCESS). ACCESS Research Group. J Clin Epidemiol 1999;52:1173-1186.
8. Drent M, Bomans PH, Van Suylen RJ, Lamers RJ, Bast A, Wouters EF. Association of man-made mineral fibre exposure and sarcoidlike
granulomas. Respir Med 2000;94:815-820.
9. Drent M, Wijnen PA, Boots AW, Bast A. Cat litter is a possible trigger for sarcoidosis. Eur Respir J 2012;39:221-222.
10. Wirnsberger RM, de Vries J, Wouters EF, Drent M. Clinical presentation of sarcoidosis in The Netherlands an epidemiological study. Neth
J Med 1998;53:53-60.
11. Sharma OP. Sarcoidosis in the aged. Geriatrics 1973;28:76-85.
12. Sweiss NJ, Zhang W, Franek BS, et al. Linkage of type I interferon activity and TNF-alpha levels in serum with sarcoidosis manifestations and
ancestry. PloS One 2011;6:e29126.
13. Grunewald J. Genetics of sarcoidosis. Curr Opin Pulm Med 2008;14:434-439.
14. Grunewald J, Eklund A, Olerup O. Human leukocyte antigen class I alleles and the disease course in sarcoidosis patients. Am J Respir Crit
Care Med 2004;169:696-702.
15. Rybicki BA, Walewski JL, Maliarik MJ, Kian H, Iannuzzi MC. The BTNL2 gene and sarcoidosis susceptibility in African Americans and Whites.
Am J Hum Genet 2005;77:491-499.
16. Wijnen PA, Nelemans PJ, Verschakelen JA, Bekers O, Voorter CE, Drent M. The role of tumor necrosis factor alpha G-308A polymorphisms
in the course of pulmonary sarcoidosis. Tissue Antigens 2010;75:262-268.
17. Wijnen PA, Voorter CE, Nelemans PJ, Verschakelen JA, Bekers O, Drent M. Butyrophilin-like 2 in pulmonary sarcoidosis: a factor for
susceptibility and progression? Hum Immunol 2011;72:342-347.
18. Elfferich MD, Nelemans PJ, Ponds RW, De Vries J, Wijnen PA, Drent M. Everyday cognitive failure in sarcoidosis: the prevalence and the
effect of anti-TNF-alpha treatment. Respiration 2010;80:212-219.
19. Hoitsma E. Small fiber neuropathy. A novel finding in sarcoidosis. Thesis ISBN: 90-9018868-1 2005
20. Hoitsma E, Marziniak M, Faber CG, et al. Small fibre neuropathy in sarcoidosis. Lancet 2002;359:2085-2086.
21. Baughman RP, Judson MA, Lower EE, et al. Inhaled iloprost for sarcoidosis associated pulmonary hypertension. Sarcoidosis Vasc Diffuse
Lung Dis 2009;26:110-120.
22. Hoitsma E, Faber CG, Drent M, Sharma OP. Neurosarcoidosis: a clinical dilemma. Lancet Neurol 2004;3:397-407.
23. Verbraecken J, Hoitsma E, van der Grinten CP, Cobben NA, Wouters EF, Drent M. Sleep disturbances associated with periodic leg movements
in chronic sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2004;21:137-146.
24. Hoitsma E, Faber CG, van Santen-Hoeufft M, De Vries J, Reulen JP, Drent M. Improvement of small fiber neuropathy in a sarcoidosis patient
after treatment with infliximab. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2006;23:73-77.
25. Cremers J, Drent M, Driessen A, et al. Liver-test abnormalities in sarcoidosis. Eur J Gastroenterol Hepatol 2011;2011:17-24.
26. Lazar CA, Culver DA. Treatment of sarcoidosis. Semin Respir Crit Care Med 2010;31:501-518.
27. Sharma OP. Vitamin D and sarcoidosis. Curr Opin Pulm Med 2010;16:487-488.
28. Vucinic V, Skodric-Trifunovic V, Ignjatovic S. How to diagnose and manage difficult problems of calcium metabolism in sarcoidosis: an evidence-
based review. Curr Opin Pulm Med 2011;17:297-302.
29. Sharma SK, Mohan A. Uncommon manifestations of sarcoidosis. J Assoc Physicians India 2004;52:210-214.
30. Judson MA. The diagnosis of sarcoidosis. Clin Chest Med 2008;29:415-427, viii.
31. DeRemee RA. The roentgenographic staging of sarcoidosis. Historic and contemporary perspectives. Chest 1983;83:128-133.
32. Drent M, De Vries J, Lenters M, et al. Sarcoidosis: assessment of disease severity using HRCT. Eur Radiol 2003;13:2462-2471.
20 Praktische overzichtsartikelen
SARCOÏDOSE: STAND VAN ZAKEN
33. Keijsers RG, Verzijlbergen FJ, van den Bosch JM, et al. 18F-FDG PET as a predictor of pulmonary function in sarcoidosis Sarcoidosis Vasc
Diffuse Lung Dis 2011;28:123-129.
34. Keijsers RG, Grutters JC, Thomeer M, et al. Imaging the inflammatory activity of sarcoidosis: sensitivity and inter observer agreement of
(67)Ga imaging and (18)F-FDG PET. Q J Nucl Med Mol Imaging 2011;55:66-71.
35. Mostard RL, Voo S, van Kroonenburgh MJ, et al. Inflammatory activity assessment by F18 FDG-PET/CT in persistent symptomatic sarcoidosis.
Respir Med 2011;105:1917-1924.
36. van Kroonenburgh M, Mostard R, Voo S. Metaiodobenzylguanidine scintigraphy in pulmonary and cardiac disease. Curr Opin Pulm Med
2010;16:511-515.
37. Smulders NM, Bast A, van Kroonenburgh MJ, Drent M. Improvement of cardiac sympathetic nerve function in sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc
Diffuse Lung Dis 2008;25:140-142.
38. Grutters JC, van den Bosch JM. Corticosteroid treatment in sarcoidosis. Eur Respir J 2006;28:627-636.
39. Baughman RP, Sparkman BK, Lower EE. Six-minute walk test and health status assessment in sarcoidosis. Chest 2007;132:207-213.
40. Wirnsberger RM, Drent M, Hekelaar N, et al. Relationship between respiratory muscle function and quality of life in sarcoidosis. Eur Respir
J 1997;10:1450-1455.
41. Grutters JC, Fellrath JM, Mulder L, Janssen R, van den Bosch JM, van Velzen-Blad H. Serum soluble interleukin-2 receptor measurement in
patients with sarcoidosis: a clinical evaluation. Chest 2003;124:186-195.
42. Rothkrantz-Kos S, van Dieijen-Visser MP, Mulder PG, Drent M. Potential usefulness of inflammatory markers to monitor respiratory functional
impairment in sarcoidosis. Clin Chem 2003;49:1510-1517.
43. Kruit A, Grutters JC, Gerritsen WB, et al. ACE I/D-corrected Z-scores to identify normal and elevated ACE activity in sarcoidosis. Respir
Med 2007;101:510-515.
44. Drent M, Jacobs JA, Cobben NA, Costabel U, Wouters EF, Mulder PG. Computer program supporting the diagnostic accuracy of cellular
BALF analysis: a new release. Respir Med 2001;95:781-786.
45. Drent M, Jacobs JA, de Vries J, Lamers RJ, Liem IH, Wouters EF. Does the cellular bronchoalveolar lavage fluid profile reflect the severity of
sarcoidosis? Eur Respir J 1999;13:1338-1344.
46. Hoitsma E, De Vries J, Drent M. The small fiber neuropathy screening list: Construction and cross-validation in sarcoidosis. Respir Med
2011;105:95-100.
47. SFNSL: Small Fiber Neuropathy Screenings List. www.ildcare.nl/pages/artsen_informatie_sfnslnl.html.
48. Hoitsma E, Drent M, Verstraete E, et al. Abnormal warm and cold sensation thresholds suggestive of small-fibre neuropathy in sarcoidosis.
Clin Neurophysiol 2003;114:2326-2333.
49. FAS: Fatigue Assessment Scale. www.ildcare.nl/pages/artsen_informatie_fasnl.html.
50. de Kleijn WP, De Vries J, Wijnen PA, Drent M. Minimal (clinically) important differences for the Fatigue Assessment Scale in sarcoidosis.
Respir Med 2011;105:1388-1395.
51. De Vries J, Michielsen H, Van Heck GL, Drent M. Measuring fatigue in sarcoidosis: the Fatigue Assessment Scale (FAS). Br J Health Psychol
2004;9:279-291.
52. Chang B, Steimel J, Moller DR, et al. Depression in sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:329-334.
53. De Vries J, Drent M. Relationship between perceived stress and sarcoidosis in a Dutch patient population. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung
Dis 2004;21:57-63.
54. Baydur A, Alavy B, Nawathe A, Liu S, Louie S, Sharma OP. Fatigue and plasma cytokine concentrations at rest and during exercise in patients
with sarcoidosis. Clin Respir J 2011;5:156-164.
55. Baughman RP, Costabel U, du Bois RM. Treatment of sarcoidosis. Clin Chest Med 2008;29:533-548.
56. Baughman RP. Methotrexate for sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 1998;15:147-149.
57. Baughman RP, Winget DB, Lower EE. Methotrexate is steroid sparing in acute sarcoidosis: results of a double blind, randomized trial.
Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2000;17:60-66.
58. Bargagli E, Olivieri C, Rottoli P. Cytokine modulators in the treatment of sarcoidosis. Rheumatol Int 2011;31:1539-1544.
59. Sahoo DH, Bandyopadhyay D, Xu M, et al. Effectiveness and safety of leflunomide for pulmonary and extrapulmonary sarcoidosis. Eur Respir
J 2011;38:1145-1150.
60. Bakker JA, Bierau J, Drent M. Therapeutic regimens in interstitial lung disease guided by genetic screening: fact or fiction? Eur Respir J
2007;30:821-822.
61. Bakker JA, Drent M, Bierau J. Relevance of pharmacogenetic aspects of mercaptopurine metabolism in the treatment of interstitial lung
21www.farmacotherapie.org
disease. Curr Opin Pulm Med 2007;13:458-463.
62. Thiopurine S-methyltransferase test (TPMT). http://www.ildcare.eu/index.php?id=435
63. Baughman RP, Judson MA, Ingledue R, Craft NL, Lower EE. Efficacy and Safety of Apremilast in Chronic Cutaneous Sarcoidosis. Arch
Dermatol 2011
64. Baughman RP, Nunes H. Therapy for sarcoidosis: evidence-based recommendations. Expert Rev Clin Immunol 2012;8:95-103.
65. Callejas-Rubio JL, Ortego-Centeno N, Lopez-Perez L, Benticuaga MN. Treatment of therapy-resistant sarcoidosis with adalimumab. Clin
Rheumatol 2006;25:596-597.
66. Heiligenhaus A, Thurau S, Hennig M, Grajewski RS, Wildner G. Anti-inflammatory treatment of uveitis with biologicals: new treatment
options that reflect pathogenetic knowledge of the disease. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2010;248:1531-1551.
67. Baughman RP, Lower EE, Drent M. Inhibitors of tumor necrosis factor (TNF) in sarcoidosis: who, what, and how to use them. Sarcoidosis
Vasc Diffuse Lung Dis 2008;25:76-89.
68. Belkhou A, Younsi R, El Bouchti I, El Hassani S. Rituximab as a treatment alternative in sarcoidosis. Joint Bone Spine 2008;75:511-512.
69. Rijswijk van HN, Vorselaar AD, Korenromp I, Grutters JC. Effect of infliximab on lung function and well-being in patients with refractory
sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2011;28; Suppl. 1:16.
70. Kock S, Mostard RL, De Vries J, Drent M. Infliximab in refractory sarcoidosis: the ild care experience. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis
2011;28; Suppl. 1:17.
71. Baughman RP, Drent M, Kavuru M, et al. Infliximab therapy in patients with chronic sarcoidosis and pulmonary involvement. Am J Respir
Crit Care Med 2006;174:795-802.
72. Erckens RJ, Mostard RL, Wijnen PA, Schouten JS, Drent M. Adalimumab successful in sarcoidosis patients with refractory chronic non-
infectious uveitis. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2011
73. Kamphuis LS, Van Hagen PM, Lam-Tse WK, Dik WA. Efficacy of adalimumab in sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2011;28; Suppl. 1:17.
74. Kamphuis LS, van Laar JA, Kuijpers RW, Missotten T, Thio HB, van Hagen PM. [Sarcoidosis: changing insights in therapy]. Ned Tijdschr
Geneeskd 2010;154:A1685.
75. Bijlsma JW, Hagemeijer JW, Bijl M, et al. [The multidisciplinary practice guideline “The responsible use of biologicals”]. Ned Tijdschr Geneeskd
2011;155:A3114.
76. Bartalesi F, Vicidomini S, Goletti D, et al. QuantiFERON-TB Gold and the TST are both useful for latent tuberculosis infection screening in
autoimmune diseases. Eur Respir J 2009;33:586-593.
77. Baughman RP, Lower EE, Bradley DA, Raymond LA, Kaufman A. Etanercept for refractory ocular sarcoidosis: results of a double-blind
randomized trial. Chest 2005;128:1062-1047.
78. Utz JP, Limper AH, Kalra S, et al. Etanercept for the treatment of stage II and III progressive pulmonary sarcoidosis. Chest 2003;124:177-185.
79. Seitz M, Wirthmuller U, Moller B, Villiger PM. The -308 tumour necrosis factor-alpha gene polymorphism predicts therapeutic response to
TNFalpha-blockers in rheumatoid arthritis and spondyloarthritis patients. Rheumatol 2007;46:93-96.
80. Welsing PM, Bijl M, van Bodegraven AA, Lems WF, Prens E, Bijlsma JW. [Cost effectiveness of biologicals: high costs are the other face of
success]. Ned Tijdschr Geneeskd 2011;155:A3026.
81. James DG. Complications of sarcoidosis. Chronic fatigue syndrome. Sarcoidosis 1993;10:1-3.
82. Korenromp IH, Heijnen CJ, Vogels OJ, van den Bosch JM, Grutters JC. Characterization of chronic fatigue in patients with sarcoidosis in
clinical remission. Chest 2011;140:441-447.
83. Boots AW, Drent M, de Boer VC, Bast A, Haenen GR. Quercetin reduces markers of oxidative stress and inflammation in sarcoidosis. Clin
Nutr 2011;30:506-512.
84. Boots AW, Drent M, Swennen EL, Moonen HJ, Bast A, Haenen GR. Antioxidant status associated with inflammation in sarcoidosis: a potential
role for antioxidants. Respir Med 2009;103:364-372.
85. Pilot study to investigate the effect of an antioxidant, N-Acetyl-L-Cysteine (NAC), on inflammation and oxidative stress in sarcoidosis. www.
stopsarcoidosis.org/news/nabeelhamzeh.htm.
86. Lower EE, Fleishman S, Cooper A, et al. Efficacy of dexmethylphenidate for the treatment of fatigue after cancer chemotherapy: a randomized
clinical trial. J Pain Symptom Manage 2009;38:650-662.
87. Minton O, Richardson A, Sharpe M, Hotopf M, Stone P. Drug therapy for the management of cancer-related fatigue. Cochrane Database
Syst Rev 2010:CD006704.
88. Lower EE, Harman S, Baughman RP. Double-blind, randomized trial of dexmethylphenidate hydrochloride for the treatment of sarcoidosis-
associated fatigue. Chest 2008;133:1189-1195.
22 Praktische overzichtsartikelen
SARCOÏDOSE: STAND VAN ZAKEN
89. Marcellis RG, Lenssen AF, Elfferich MD, et al. Exercise capacity, muscle strength and fatigue in sarcoidosis. Eur Respir J 2011;38:628-634.
90. Spruit MA, Thomeer MJ, Gosselink R, et al. Skeletal muscle weakness in patients with sarcoidosis and its relationship with exercise intolerance
and reduced health status. Thorax 2005;60:32-38.
91. Hoitsma E, Reulen JP, de Baets M, Drent M, Spaans F, Faber CG. Small fiber neuropathy: a common and important clinical disorder. J Neurol
Sci 2004;227:119-130.
92. Parambil JG, Tavee JO, Zhou L, Pearson KS, Culver DA. Efficacy of intravenous immunoglobulin for small fiber neuropathy associated with
sarcoidosis. Respir Med 2011;105:101-105.
93. Effectiveness of ARA290 on pain relief in sarcoidosis patients with small-fiber neuropathy: A randomized controlled trial. www.trialregister.
nl/trialreg/admin/rctview.asp?TC=3081.
94. A study to evaluate the safety and effectiveness of ustekinumab or golimumab administered subcutaneously in patients with sarcoidosis. http://
clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00955279.
95. Rituximab as a novel therapy in refractory sarcoidosis: a prospective open-label trial of rituximab in progressive sarcoidosis (RIPS). http://
clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00855205.
96. Milman N, Svendsen CB, Iversen M, Videbaek R, Carlsen J. Sarcoidosis-associated pulmonary hypertension: acute vasoresponsiveness to
inhaled nitric oxide and the relation to long-term effect of sildenafil. Clin Respir J 2009;3:207-213.
97. Teirstein AT, Morgenthau AS. “End-stage” pulmonary fibrosis in sarcoidosis. Mt Sinai J Med 2009;76:30-36.
98. Milman N, Burton CM, Iversen M, Videbaek R, Jensen CV, Carlsen J. Pulmonary hypertension in end-stage pulmonary sarcoidosis: therapeutic
effect of sildenafil? J Heart Lung Transplant 2008;27:329-334.
99. Inhaled iloprost for sarcoidosis-associated pulmonary hypertension. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00403650
100. ild care today 2009; 2. www.ildcare.nl/index.php?id=383.
23www.farmacotherapie.org
Bij de eerste controle na het starten vertelt de pati ë nt u dat hij zich niet zo
lekker voelt op de dag van inname van de MTX. Wat is uw advies?
Dit is een veelvoorkomende bijwerking. In het merendeel van de gevallen
is dit op te lossen door de dosering MTX over twee opvolgende dagen te
verdelen. Mocht dat niet helpen kan het subcutaan worden toegediend,
mits duidelijk is dat de patiënt er baat bij heeft uiteraard, anders kunt u
beter adviseren met de MTX te stoppen en een ander middel te kiezen,
bijvoorbeeld azathioprine (50-150 mg per dag). Om voor het starten
te kunnen beoordelen of te verwachten is dat iemand MTX niet kan
verdragen is op dit moment nog geen test voorhanden in de kliniek.
Voor het starten van azathioprine wordt een TMPT-test geadviseerd.
Welke bijwerkingen kunnen optreden?
Maagklachten, zoals misselijkheid en braken, een griepachtig gevoel en
diarree, kunnen optreden op de dag van inname. Dit probleem is op
te lossen door de dosis over twee opvolgende dagen te verdelen. Na
langer gebruik kunnen bovendien de volgende bijwerkingen optreden:
moeheid, duizeligheid, hoofdpijn, verminderde of uitblijven van de
menstruatie, en leverfunctiestoornissen. Ook kan men wat vatbaarder
voor infecties zijn.
Hoe lang continueert u de behandeling?
Bij patiënten met chronische sarcoïdose en functionele stoornissen is het
moeilijk in te schatten hoelang de behandeling gecontinueerd dient te
worden. Bij deze patiënt lijkt het erop dat een kortdurende behandeling
onvoldoende resultaat op zal leveren. In dit geval wordt geadviseerd
bij een goede klinische respons om de behandeling minimaal een jaar
te continueren en dan alle testen over te doen om te beoordelen of
de MTX kan worden gestopt. Indien er besloten wordt te stoppen en
na drie maanden blijkt dat de afwijkingen weer toenemen dan wordt
geadviseerd de MTX te herstarten en in principe weer een jaar te
continueren. Na gebruik gedurende twee jaar is het advies een half jaar
te stoppen en dan te beoordelen of continueren van de behandeling
nog nodig is.
Indien de pati ë nt ook bekend is met hypercalciëmie hoe lang gaat u dan
door en met welke dosis?
Hyercalciëmie is een uiting van sarcoïdose met een chronisch beloop.
In het algemeen reageert de patiënt met een hypercalciëmie prima
op prednison. De afwijkingen verdwijnen onder deze behandeling als
sneeuw voor de zon. Dat maakt ook dat je als behandelaar geneigd bent
de prednison snel af te bouwen en ten slotte te stoppen. De ervaring
leert echter dat het dan ook even snel weer terugkomt. Veelal werden
patiënten langdurig behandeld met prednison. Een heel goed alternatief
is een lage dosering MTX. Meestal is een dosering van 10 of zelf 7,5
mg per week genoeg om de hypercalciëmie niet te laten terugkeren
en de patiënt goed onder controle te houden.
ANTWOORDEN BIJ DE CASUÏSTIEK
Casus I - Antwoord
Hoe luidt uw advies?
Op zich zou u de prednison weer kunnen ophogen, echter dit geeft
in vele gevallen bijwerkingen, zeker bij langdurig gebruik. Een goed
alternatief is methotrexaat (MTX).
Welke informatie is, voordat u besluit dit voor te schrijven, van belang?
In vele gevallen zijn sarcoïdosepatiënten relatief jong. Het is belangrijk
te weten of de patiënt een kinderwens heeft. Er is niet goed bekend
wat MTX doet op het semen van de man. Het advies luidt om tijdens
het gebruik van MTX adequaat anticonceptie te gebruiken. Na het
stoppen van de MTX dient het gebruik van anticonceptie nog drie
maanden gecontinueerd te worden, daarna is er geen reden meer om
voorzorgen te treffen. Desgewenst kunt u aanraden om te bespreken of
het zinvol is semen in te vriezen (bij de noodzaak van langdurig gebruik
en een kinderwens aan te bevelen). Zwangerschap en het geven van
borstvoeding is een contra-indicatie voor het geven van MTX .
Welke dosis methotrexaat (MTX) start u?
De gebruikelijke dosis varieert tussen 10 en 15 mg per week (tabletten
van 2,5mg). Soms is het nodig dit op te hogen tot 20 mg per week.
Daarbij luidt het advies om foliumzuur te gebruiken (5 mg per week
en niet op dezelfde dag van inname van de MTX).
Wat doet u met de prednison?
De prednison kan worden afgebouwd. Het advies luidt om dat in twee
maanden af te bouwen tot 10 mg per dag. Het effect van de MTX is
pas na zo’n twee maanden te verwachten aangezien de dosering 1x
per week is. Daarna dient beoordeeld te worden of prednison verder
kan worden afgebouwd of dat het wenselijk is om het te continueren
voor het additionele effect.
Welke controles spreekt u af?
Het advies luidt om drie weken na het starten van de MTX het bloedbeeld
en de leverfuncties te controleren. Indien er geen afwijkingen zijn en
de patiënt ervaart geen problemen hoeft dat nog maar 1x per half jaar
herhaald te worden. Een leverbiopt wordt in principe niet geadviseerd.
Als de pati ë nt leverfunctieafwijkingen heeft voor het starten met MTX is er
dan sprake van een contra-indicatie?
In principe niet. Het meest waarschijnlijke is dat de leverfunctiestoornissen
worden veroorzaakt door de sarcoïdose. Als u de sarcoïdose adequaat
gaat behandelen met MTX zullen deze afwijkingen verdwijnen. Wel
dient u er zeker van te zijn dat er geen andere onderliggende oorzaak
aan deze stoornissen ten grondslag ligt. Het advies luidt dan ook de
leverfuncties nauwlettend in de gaten te houden.
24 Praktische overzichtsartikelen
SARCOÏDOSE: STAND VAN ZAKEN
Is Pneumocystis carinii- ofwel Pneumocystis jiroveci - profylaxe noodzakelijk?
Hier is geen internationale consensus over. In de praktijk blijkt er bij
de relatief lage dosering, toegepast bij de behandeling van sarcoïdose,
geen verhoogd risico. Alleen bij veel hogere doseringen MTX zien we
wel eens een opportunistische infectie optreden en in dat geval moet
u de patiënt dan ook beschouwen als immuungecompromiteerd en
wordt profylaxe geadviseerd.
Casus II - Antwoord
Is het een idee om de MTX te stoppen of zijn er nog andere opties?
Sarcoïdosepatiënten die al tekenen hebben van fibrose, radiologisch
stadium IV, kunnen, ondanks dat ze al jaren stabiel lijken, toch nog
tekenen van inflammatie hebben. In recent onderzoek met behulp van
een PET-scan bleek dat in het bijzonder patiënten met een stadium IV nog
verhoogde inflammatoire activiteit in het longparenchym vertoonden.
In de eerste gerandomiseerde studie met infliximab (Baughman et al.71)
bij sarcoïdose bleek ook dat juist de chronische, therapieresistente
patiënten goed op infliximab reageerden.
Het advies luidt dan ook: een PET-scan doen om te kijken of er nog
tekenen van activiteit zijn. Indien dat inderdaad het geval is, dan is het
raadzaam om met een specialist met specifieke kennis van en ervaring
in de zorg voor sarcoïdosepatiënten en biologicals contact op te nemen
voor therapieadvies. Als de conclusie is dat anti-TNF- -therapie een
optie is dan kan de behandeling worden voorbereid.
Welke voorzorgsmaatregelen moet u nemen voor het starten van anti-
TNF- - medicatie?
• Uitsluiten van een latente tuberculose infectie door middel van
een Elispot- of Quantiferontest
• Uitsluiten van een mailiginiteit
• Zwangerschap is een contra-indicatie
• Er mag geen sprake zijn van een infectie of nog niet genezen
(operatie-) wond
• Goede infectiepreventie: advies griepvaccinatie
• Bij electieve ingrepen tijdelijk staken van de medicatie
• Patiënt goed instrueren om infecties altijd tijdig te melden, eveneens
eventuele ingrepen of reizen naar het buitenland
• Tijdens de behandeling geen vaccinaties met levend virus
25www.farmacotherapie.org
PUBLICATIES
• Antistolling
R. Pisters
• Arthritis psoriatica
Dr. A.W.R. van Kuijk
Dr. A.Y. Goedkoop
• Bipolaire stoornissen
Dr. R.W. Kupka
• Botmetastasen
Dr. H.P. Sleeboom
• Cardiovasculair risicomanagement
Dr. A.G. Lieverse
• Chronische obstipatie
Dr. R.J.F. Felt-Bersma
• Colitis ulcerosa
Dr. P.C.J. ter Borg
Dr. C.J. van der Woude
• Community acquired pneumonia
J.A. Schouten
• COPD
Prof. dr. P.N.R. Dekhuijzen
• Dyslipidemie
Dr. P.J. Lansberg
Dr. E.S.G. Stroes
• Eczeem
P.M.J.H. Kemperman
Dr. H.B. Thio
• Hartfalen
Dr. R.M. de Jong
Y.P. Dijstelbloem
• Immunotherapie
F.J.A. Burgersdijk
• Longcarcinoom
Dr. F.M.N.H. Schramel
• Mammacarcinoom (vroeg stadium)
Dr. L.V.A.M. Beex
• Mammacarcinoom (gemetastaseerd)
Prof. dr. E. Boven
• Migraine
Dr. J.A. Carpay
• Multipele sclerose
Dr. E.A.C.M. Sanders
Dr. C.P. Zwanikken
• Neuropatische pijn
Dr. J.H. Vranken
• Ovariumcarcinoom
Dr. F. Vernooij
• Pijn bij artrose en RA
Dr. M.T. Nurmohamed
• Prostaatcarcinoom
M.R.H. Schuit
Prof. dr. C.H. Bangma
• Psoriasis
M. Wakkee
Dr. T.E.C. Nijsten
• Psychosen
Dr. P.N. van Harten
• Reumatoïde artritis
Dr. J.K. de Vries-Bouwstra
Dr. C.F. Allaart
• Slaapapneu
Dr. N. de Vries
• Spondylartropathieën
Dr. I.E. van der Horst-Bruinsma
• Ziekte van Crohn
Dr. M.J. Pierik
• Ziekte van Parkinson
Dr. A. Hovestadt
Verwachte nieuwe & geactualiseerde publicaties
• Coeliakie
• Colitis ulcerosa
• Mammacarcinoom (vroeg stadium)
• Multipele sclerose
• Tuberculose
Farmacotherapie-Online® is een online naslagwerk met ʻstate of the artʼ-overzichtsartikelen over farmacotherapie voor medisch specialisten en (ziekenhuis)apothekers. Onder redactie van de nationale opinieleiders wordt over een breed scala aan therapeutische indicaties een actueel inzicht gegeven in de laatste stand van zaken. Daarbij wordt volop aandacht besteed aan nieuwe ontwikkelingen. Ruim 7.500 abonnees maken regelmatig gebruik van Farmacotherapie-Online.
Medische beroepsbeoefenaren kunnen zich kosteloos aanmelden op www.farmacotherapie.org. Abonnees krijgen toegang tot alle informatie op de website en ontvangen de e-nieuwsbrief. Tevens worden als extra service werkboeken en cd-romʼs met PowerPoint-presentaties uitgegeven.
CopyrightNiets uit deze uitgave mag op enigerlei wijze worden overgenomen zonder voorafgaande, schriftelijke toestemming van de uitgever. Hieronder valt niet het eigen gebruik van reprints door abonnees.