LE0008-01

December 2015Revision date:

SAGITTA®

Imatinib MesilateSagitta 100 mg hard capsulesSagitta 400 mg hard capsules

CompositionEach 100 mg capsule contains: Active ingredients: 100 mg imatinib (as mesilate).Excipients: Capsule filling: Crospovidone (type A), Lactose monohydrate, Magnesium stearate. Capsule shell: Gelatin, Yellow iron oxide (E172), Titanium dioxide (E171), Red iron oxide (E172).Each 400 mg capsule contains: Active ingredients: 400 mg imatinib (as mesilate).Excipients: Capsule filling: Crospovidone (type A), Lactose monohydrate, Magnesium stearate. Capsule shell: Gelatin, Yellow iron oxide (E172), Titanium dioxide (E171), Red iron oxide (E172), Black iron oxide (E172).

The effect of imatinib on the outcome of bone marrow transplantation has not been determined.Sagitta is indicated for:

In adult and paediatric patients, the effectiveness of imatinib is based on overall haematological and cytogenetic response rates and progression-free survival in CML, on haematological and cytogenetic response rates in Ph+ ALL, MDS/MPD, on haematologi-cal response rates in HES/CEL and on objective response rates in adult patients with unresectable and/or metastatic GIST and DFSP and on recurrence-free survival in adjuvant GIST.

Dosage and AdministrationTherapy should be initiated by a physician experienced in the treatment of patients with haematological malignancies and malignant sarcomas, as appropriate.The prescribed dose should be administered orally with a meal and a large glass of water to minimize the risk of gastrointestinal irritations. Doses of 400 mg or 600 mg should be administered once daily, whereas a daily dose of 800 mg should be administered as 400 mg twice a day, in the morning and in the evening.For patients unable to swallow the capsules, their content may be dispersed in a glass of either still water or apple juice.Dosage in CML

The treatment of adult patients with Kit (CD117) positive unresectable and/or metastatic malignant gastrointestinal stromal tumours (GIST).The adjuvant treatment of adult patients who are at significant risk of relapse following resection of Kit (CD117) positive GIST. Patients who have a low or very low risk of recurrence should not receive adjuvant treatment.The treatment of adult patients with unresectable dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) and adult patients with recurrent and/or metastatic DFSP who are not eligible for surgery.

-

-

-

IndicationsSagitta is indicated for the treatment of

Adult and paediatric patients with newly diagnosed Philadelphia chromosome (bcr-abl) positive (Ph+) chronic myeloid leukaemia (CML) for whom bone marrow transplantation is not considered as the first line of treatment.Adult and paediatric patients with Ph+ CML in chronic phase after failure of interferon-alpha therapy, or in accelerated phase or blast crisis.Adult and paediatric patients with newly diagnosed Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukaemia (Ph+ ALL) integrated with chemotherapy.Adult patients with relapsed or refractory Ph+ ALL as monotherapy.Adult patients with myelodysplastic/myeloproliferative diseases (MDS/MPD) associated with platelet-derived growth factor receptor (PDGFR) gene re-arrangements.Adult patients with advanced hypereosinophilic syndrome (HES) and/or chronic eosinophilic leukaemia (CEL).

-

-

-

--

-

In adult patients: The recommended dosage of Sagitta is 400 mg/day for adult patients in chronic phase CML, and 600 mg/day for adult patients in accelerated phase or blast crisis.Treatment duration: In clinical trials, treatment with imatinib was continued until disease progression. The effect of stopping treatment after the achievement of a complete cytogenetic response has not been investigated.A dose increases from 400 mg to 600 mg or 800 mg in adult patients with chronic phase disease, and from 600 mg to a maximum of 800 mg (given as 400 mg twice daily) in patients with accelerated phase or blast crisis.In children: Dosing for children should be on the basis of body surface area (mg/m2). The doses of 340 mg/m2 daily is recommended for children with chronic phase CML and advanced phase CML (not to exceed the total dose of 800 mg). Treatment can be given as a once daily dose or alternatively the daily dose may be split into two administrations – one in the morning and one in the evening. The dose recommendation is currently based on a small number of paediatric patients. There is no experience with the treatment of children below 2 years of age.A dose increases from 340 mg/m2 daily to 570 mg/m2 daily for pediatric population (not to exceed the total dose of 800 mg) In the absence of severe adverse drug reaction and severe non-leukaemia-related neutropenia or thrombocytopenia in the following circumstances: disease progression (at any time); failure to achieve a satisfactory haematological response after at least 3 months of treatment; failure to achieve a cytogenetic response after 12 months of treatment; or loss of a previously achieved haematological and/or cytogenetic response.Patients should be monitored closely following dose escalation given the potential for an increased incidence of adverse reactions at higher dosages.Dosage in Ph+ ALLThe recommended dose of Sagitta is 600 mg/day for adult patients with Ph+ ALL. Haematological experts in the management of this disease should supervise the therapy throughout all phases of care.Treatment schedule: On the basis of the existing data, imatinib has been shown to be effective and safe when administered at 600 mg/day in combination with chemotherapy in the induction phase, the consolidation and maintenance phases of chemotherapy for adult patients with newly diagnosed Ph+ ALL. The duration of Sagitta therapy can vary with the treatment programme selected, but generally longer exposures to imatinib have yielded better results.For adult patients with relapsed or refractory Ph+ALL Sagitta monotherapy at 600 mg/day is safe, effective and can be given until disease progression occurs. For children with relapsed or refractory Ph+ALL, dosing should be on the basis of body surface area (mg/m2) the dose of 340 mg/m daily is recommended .Dosage in MDS/MPD The recommended dose of Sagitta is 400 mg/day for adult patients with MDS/MPD.Treatment duration: In the only clinical trial performed up to now, treatment with imatinib was continued until disease progression. At the time of analysis, the treatment duration was a median of 47 months (24 days - 60 months).Dosage in HES/CELThe recommended dose of Sagitta is 100 mg/day for adult patients with HES/CEL.Dose increase from 100 mg to 400 mg may be considered in the absence of adverse drug reactions if assessments demonstrate an insufficient response to therapy.Treatment should be continued as long as the patient continues to benefit.Dosage in GISTThe recommended dose of Sagitta is 400 mg/day for adult patients with unresectable and/or metastatic malignant GIST.Limited data exist on the effect of dose increases from 400 mg to 600 mg or 800 mg in patients progressing at the lower dose.Treatment duration: In clinical trials in GIST patients, treatment with Sagitta was continued until disease progression. At the time of analysis, the treatment duration was a median of 7 months (7 days to 13 months). The effect of stopping treatment after achieving a response has not been investigated.The recommended dose of Sagitta is 400 mg/day for the adjuvant treatment of adult patients following resection of GIST. Optimal treatment duration is not yet established. Length of treatment in the clinical trial supporting this indication was 36 months.Dosage in DFSPThe recommended dose of Sagitta is 800 mg/day for adult patients with DFSP.Dose adjustment for adverse reactionsNon-haematological adverse reactionsIf a severe non-haematological adverse reaction develops with Sagitta use, treatment must be withheld until the event has resolved. Thereafter, treatment can be resumed as appropriate depending on the initial severity of the event.If elevations in bilirubin > 3x institutional upper limit of normal (IULN) or in liver transaminases > 5x IULN occur, Sagitta should be withheld until bilirubin levels have returned to < 1.5x IULN and transaminase levels to < 2.5x IULN. Treatment with Sagitta may then be continued at a reduced daily dose.In adults the dose should be reduced from 400 mg to 300 mg or from 600 mg to 400 mg or from 800 to 600.In children the dose should be reduced from 340 mg/m2/day to 260 mg/m2/day.Haematological adverse reactionsDose reduction or treatment interruption for severe neutropenia and thrombocytopenia are recommended as indicated in the table below.Dose adjustments for neutropenia and thrombocytopenia:

-

-

HES/CEL (starting dose 100 mg)

ANC < 1.0 x 109/l and/or platelets < 50 x 109/l

1. Stop Sagitta until ANC ≥ 1.5 x 109/l and platelets ≥ 75 x 109/l.2. Resume treatment with Sagitta at previous dose (i.e. before severe adverse reaction).

Chronic phase CML, MDS/MPD and GIST (starting dose 400 mg) HES/CEL (at dose 400 mg)

ANC < 1.0 x 109/l and/or platelets < 50 x 109/l

1. Stop Sagitta until ANC ≥ 1.5 x 109/l and platelets ≥ 75 x 109/l.2. Resume treatment with Sagitta at previous dose (i.e. before severe adverse reaction).3. In the event of recurrence of ANC < 1.0 x 109/l and/or platelets < 50 x 109/l, repeat step 1 and resume Sagitta at reduced dose of 300 mg.

Paediatric chronic phase CML (at dose 340 mg/m2)

ANC < 1.0 x 109/l and/or platelets < 50 x 109/l

1. Stop Sagitta until ANC ≥ 1.5 x 109/l and platelets ≥ 75 x 109/l. 2. Resume treatment with Sagitta at previous dose (i.e. before severe adverse reaction). 3. In the event of recurrence of ANC < 1.0 x109/l and/or platelets < 50 x109/l, repeat step 1 and resume Sagitta at reduced dose of 260 mg/m2.

Paediatric accelerated phase CML and blast crisis (starting dose 340 mg/m2)

aANC < 0.5 x 109/l and/or platelets < 10 x 109/l

1. Check whether cytopenia is related to leukaemia (marrow aspirate or biopsy). 2. If cytopenia is unrelated to leukaemia, reduce dose of Sagitta to 260 mg/m2. 3. If cytopenia persists for 2 weeks, reduce further to 200 mg/m2. 4. If cytopenia persists for 4 weeks and is still unrelated to leukaemia, stop Sagitta until ANC ≥ 1 x 109/l and platelets ≥ 20 x 109/l, then resume treatment at 200 mg/m2.

Immune system disordersTumour haemorrhage/tumour necrosis*

Not known: Anaphylactic shock* Blood and lymphatic system disorders:

Rare:

Common: Anorexia

Uncommon: Hypokalaemia, increased appetite, hypophosphataemia, decreased appetite, dehydration, gout, hyperuricaemia, hypercalcaemia, hyperglycaemia, hyponatraemia

Rare: Hyperkalaemia, hypomagnesaemia

Metabolism and nutrition disorders

Not known:

Very common: Neutropenia, thrombocytopenia, anaemia Common: Pancytopenia, febrile neutropenia

Thrombocythaemia, lymphopenia, bone marrow depression, eosinophilia, lymphadenopathy Haemolytic anaemia

Uncommon:

Common: InsomniaUncommon: Depression, libido decreased, anxiety

Increased intracranial pressure, convulsions, optic neuritis

Common:Uncommon:

Rare: Confusional state

Psychiatric disorders

Rare:Not known:

Not known:

Rare:Not known:

Eyelid oedema, lacrimation increased, conjunctival haemorrhage, conjunctivitis, dry eye, blurred vision Eye irritation, eye pain, orbital oedema, scleral haemorrhage, retinal haemorrhage, blepharitis, macular oedemaCataract, glaucoma, papilloedema

Cerebral oedema* Eye disorders

Nervous system disorders

Vitreous haemorrhage*

Uncommon:

Uncommon:

Vertigo, tinnitus, hearing loss

Common:Uncommon:Rare:Not known:

Not known:

Not known:

Ileus/intestinal obstruction*, gastrointestinal perforation*, diverticulitis*, gastric antral vascular ectasia (GAVE)*

Pleuritic pain, pulmonary fibrosis, pulmonary hypertension, pulmonary haemorrhage Acute respiratory failure10*, interstitial lung disease*

Dyspnoea, epistaxis, cough Pleural effusion5, pharyngolaryngeal pain, pharyngitis

Rare:

Rare:

Common:

Uncommon:

Not known: Thrombosis/embolism*

Flushing, haemorrhage Hypertension, haematoma, subdural haematoma, peripheral coldness, hypotension, Raynaud's phenomenon

Rare:Pericarditis*, cardiac tamponade*

Palpitations, tachycardia, cardiac failure congestive3, pulmonary oedema Arrhythmia, atrial fibrillation, cardiac arrest, myocardial infarction, angina pectoris, pericardial effusion

Respiratory, thoracic and mediastinal disorders

Very common:Common:

Common: Increased hepatic enzymes Hyperbilirubinaemia, hepatitis, jaundice Hepatic failure8, hepatic necrosis

Uncommon:

Periorbital oedema, dermatitis/eczema/rash Pruritus, face oedema, dry skin, erythema, alopecia, night sweats, photosensitivity reaction Rash pustular, contusion, sweating increased, urticaria, ecchymosis, increased tendency to bruise, hypotrichosis, skin hypopigmentation, dermatitis exfoliative, onychoclasis, folliculitis, petechiae, psoriasis, purpura, skin hyperpigmentation, bullous eruptions Acute febrile neutrophilic dermatosis (Sweet's syndrome), nail discolouration, angioneurotic oedema, rash vesicular, erythema multiforme, leucocytoclastic vasculitis, Stevens-Johnson syndrome, acute generalised exanthematous pustulosis (AGEP) Palmoplantar erythrodysesthesia syndrome*, lichenoid keratosis*, lichen planus*, toxic epidermal necrolysis*, drug rash with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS)*

Muscle spasm and cramps, musculoskeletal pain including myalgia, arthralgia, bone pain9

Joint swelling Joint and muscle stiffness Muscular weakness, arthritis, rhabdomyolysis/myopathy Avascular necrosis/hip necrosis*, growth retardation in children*

Very common:Common:Uncommon:

Nausea, diarrhoea, vomiting, dyspepsia, abdominal pain6

Flatulence, abdominal distension, gastro-oesophageal reflux, constipation, dry mouth, gastritis Stomatitis, mouth ulceration, gastrointestinal haemorrhage7, eructation, melaena, oesophagitis, ascites, gastric ulcer, haematemesis, cheilitis, dysphagia, pancreatitis

Rare: Colitis, ileus, inflammatory bowel disease

Gastrointestinal disorders

Uncommon:

Hepatobiliary disorders

Skin and subcutaneous tissue disorders

Musculoskeletal and connective tissue disorders

Renal and urinary disorders

Reproductive system and breast disorders

General disorders and administration site conditions

Investigations

Cardiac disorders

Vascular disorders4

Very common:Common:Uncommon:

Headache2

Dizziness, paraesthesia, taste disturbance, hypoaesthesia Migraine, somnolence, syncope, peripheral neuropathy, memory impairment, sciatica, restless leg syndrome, tremor, cerebral haemorrhage :

Ear and labyrinth disorders

Not known:

Not known:

Very common:Common:Uncommon:

Very common: Fluid retention and oedema, fatigue Common: Weakness, pyrexia, anasarca, chills, rigors

Chest pain, malaise Uncommon:

Very common:Common:Uncommon:

Rare:

Weight increased Weight decreased

Blood amylase increased

Blood creatinine increased, blood creatine phosphokinase increased, blood lactate dehydrogenase increased, blood alkaline phosphatase increased

Rare:

Rare: Haemorrhagic corpus luteum/haemorrhagic ovarian cyst

Uncommon:

Uncommon:

Renal pain, haematuria, renal failure acute, urinary frequency increased Renal failure chronic

Gynaecomastia, erectile dysfunction, menorrhagia, menstruation irregular, sexual dysfunction, nipple pain, breast enlargement, scrotal oedema

1Pneumonia was reported most commonly in patients with transformed CML and in patients with GIST.2 Headache was the most common in GIST patients.3 On a patient-year basis, cardiac events including congestive heart failure were more commonly observed in patients with transformed CML than in patients with chronic CML.4 Flushing was most common in GIST patients and bleeding (haematoma, haemorrhage) was most common in patients with GIST and with transformed CML (CML-AP and CML-BC).5 Pleural effusion was reported more commonly in patients with GIST and in patients with transformed CML (CML-AP and CML-BC) than in patients with chronic CML.6+7Abdominal pain and gastrointestinal haemorrhage were most commonly observed in GIST patients.8 Some fatal cases of hepatic failure and of hepatic necrosis have been reported.9 Musculoskeletal pain and related events were more commonly observed in patients with CML than in GIST patients.10 Fatal cases have been reported in patients with advanced disease, severe infections, severe neutropenia and other serious concomitant conditions.

*These types of reactions have been reported mainly from post-marketing experience with Imatinib. This includes spontaneous case reports as well as serious adverse events from ongoing studies, the expanded access programmes, clinical pharmacology studies and exploratory studies in unapproved indications. Because these reactions are reported from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to imatinib exposure

Laboratory test abnormalities:Haematology: In CML, cytopenias, particularly neutropenia and thrombocytopenia, have been a consistent finding in all studies, with the suggestion of a higher frequency at high doses ≥ 750 mg (phase I study). However, the occurrence of cytopenias was also clearly dependent on the stage of the disease, the frequency of grade 3 or 4 neutropenias (ANC < 1.0 x 109/l) and thrombocytope-nias (platelet count < 50 x 109/l) being between 4 and 6 times higher in blast crisis and accelerated phase (59–64% and 44–63% for neutropenia and thrombocytopenia, respectively) as compared to newly diagnosed patients in chronic phase CML (16.7% neutropenia and 8.9% thrombocytopenia). In newly diagnosed chronic phase CML grade 4 neutropenia (ANC < 0.5 x 109/l) and thrombocytopenia (platelet count < 10 x 109/l) were observed in 3.6% and < 1% of patients, respectively. The median duration of the neutropenic and thrombocytopenic episodes usually ranged from 2 to 3 weeks and from 3 to 4 weeks, respectively.These events can usually be managed with either a reduction of the dose or an interruption of treatment with Sagitta, but can in rare cases leads to permanent discontinuation of treatment. In paediatric CML patients the most frequent toxicities observed were grade 3 or 4 cytopenias involving neutropenia, thrombocytopenia and anaemia. These generally occur within the first several months of therapy.Biochemistry: Severe elevation of transaminases (<5%) or bilirubin (<1%) was seen in CML patients and was usually managed with dose reduction or interruption (the median duration of these episodes was approximately one week). Treatment was discontin-ued permanently because of liver laboratory abnormalities in less than 1% of CML patients. In GIST patients (study B2222), 6.8% of grade 3 or 4 ALT (alanine aminotransferase) elevations and 4.8% of grade 3 or 4 AST (aspartate aminotransferase) elevations were observed. Bilirubin elevation was below 3%. There have been cases of cytolytic and cholestatic hepatitis and hepatic failure; in some of them outcome was fatal, including one patient on high dose paracetamol.

OverdosageExperience with doses higher than the recommended therapeutic dose is limited. Isolated cases of imatinib overdose have been reported spontaneously and in the literature. In the event of overdose the patient should be observed and appropriate symptomatic treatment given. Generally the reported outcome in these cases was “improved” or “recovered”. Events that have been reported at different dose ranges are as follows:Adult population1200 to 1600 mg (duration varying between 1 to 10 days): Nausea, vomiting, diarrhoea, rash, erythema, oedema, swelling, fatigue, muscle spasms, thrombocytopenia, pancytopenia, abdominal pain, headache, decreased appetite.1800 to 3200 mg (as high as 3200 mg daily for 6 days): Weakness, myalgia, increased creatine phosphokinase, increased bilirubin, gastrointestinal pain.6400 mg (single dose): One case reported in the literature of one patient who experienced nausea, vomiting, abdominal pain, pyrexia, facial swelling, decreased neutrophil count, increased transaminases.8 to 10 g (single dose): Vomiting and gastrointestinal pain have been reported.Paediatric populationOne 3-year-old male exposed to a single dose of 400 mg experienced vomiting, diarrhoea and anorexia and another 3-year-old male exposed to a single dose of 980 mg dose experienced decreased white blood cell count and diarrhoea.

InteractionsActive substances that may increase imatinib plasma concentrations:Substances that inhibit the cytochrome P450 isoenzyme CYP3A4 activity (e.g. ketoconazole, itraconazole, erythromycin, clarithromycin) could decrease metabolism and increase imatinib concentrations. There was a significant increase in exposure to imatinib (the mean Cmax and AUC of imatinib rose by 26% and 40%, respectively) in healthy subjects when it was co-administered with a single dose of ketoconazole (a CYP3A4 inhibitor). Caution should be taken when administering Sagitta with inhibitors of the CYP3A4 family.Active substances that may decrease imatinib plasma concentrations:Substances that are inducers of CYP3A4 activity could increase metabolism and decrease imatinib plasma concentrations. Co-medications which induce CYP3A4 (e.g. dexamethasone, phenytoin, carbamazepine, rifampicin, phenobarbital, fosphenytoin, primidone or Hypericum perforatum, also known as St. John's Wort) may significantly reduce exposure to Sagitta, potentially increasing the risk of therapeutic failure. Pretreatment with multiple doses of rifampicin 600 mg followed by a single 400 mg dose of imatinib resulted in decrease in Cmax and AUC(0-24) by at least 54% and 74%, of the respective values without rifampicin treatment. Similar results were observed in patients with malignant gliomas treated with imatinib while taking enzyme inducing anti-epileptic drugs (EIAEDs) such as carbazepine, oxcarbazepine and phenytoin. The plasma AUC for imatinib decreased by 73% compared to patients not on EIAEDs. Concomitant use of rifampicin or other strong CYP3A4 inducers and Sagitta should be avoided.Active substances that may have their plasma concentration altered by imatinib:Imatinib increases the mean Cmax and AUC of simvastatin (CYP3A4 substrate) 2- and 3.5-fold, respectively, indicating an inhibition of the CYP3A4 by imatinib. Therefore, caution is recommended when administering Sagitta with CYP3A4 substrates with a narrow therapeutic window (e.g. cyclosporin or pimozide). Imatinib may increase plasma concentration of other CYP3A4 metabolized drugs (e.g. triazolo-benzodiazepines, dihydropyridine calcium channel blockers, certain HMG-CoA reductase inhibitors, i.e. statins, etc.).Imatinib also inhibits CYP2C9 and CYP2C19 activity in vitro. PT prolongation was observed following co- administration with warfarin. When giving coumarins, short term PT monitoring is therefore necessary at the start and the end of Sagitta therapy and when altering the dose. Alternatively, the use of low molecular weight heparin should be considered.In vitro imatinib inhibits the cytochrome P450 isoenzyme CYP2D6 activity at concentrations similar to those that affect CYP3A4 activity. Imatinib at 400 mg twice daily had an inhibitory effect on CYP2D6 mediated metoprolol metabolism, with metoprolol Cmax and AUC being increased by approximately 23%. Co- administration of Sagitta with CYP2D6 substrates, such as metoprolol, does not seem to be a risk factor for drug- drug interactions and dose adjustment may not be necessary.

PharmacodynamicsImatinib is a protein tyrosine kinase inhibitor which potently inhibits the Bcr-Abl tyrosine kinase at the in vitro, cellular and in vivo levels. The compound selectively inhibits proliferation and induces apoptosis in Bcr-Abl positive cell lines as well as fresh leukaemic cells from Philadelphia chromosome positive CML and acute lymphoblastic leukaemia (ALL) patients.In vivo the compound shows anti-tumor activity as a single agent in animal models using Bcr-Abl positive tumor cells.Imatinib is also an inhibitor of the receptor tyrosine kinases for platelet-derived growth factor (PDGF), PDGF-R, and stem cell factor (SCF), c-Kit, and inhibits PDGF- and SCF-mediated cellular events. In vitro, imatinib inhibits proliferation and induces apoptosis in gastrointestinal stromal tumor (GIST) cells, which express an activating kit mutation. Constitutive activation of the PDGF receptor or the Abl protein tyrosine kinases as a consequence of fusion to diverse partner proteins or constitutive production of PDGF have been implicated in the pathogenesis of MDS/MPD, HES/CEL and DFSP.Imatinib inhibits signalling and proliferation of cells driven by dysregulated PDGFR and Abl kinase activity.

PharmacokineticsThe pharmacokinetics of imatinib have been evaluated over a dosage range of 25 to 1000 mg. Plasma pharmacokinetic profiles were analyzed on day 1 and on either day 7 or day 28, by which time plasma concentrations had reached steady state.AbsorptionMean absolute bioavailability for imatinib is 98%. There was high between- patient variability in plasma imatinib AUC levels after an oral dose. When given with a high fat meal, the rate of absorption of imatinib was minimally reduced (11% decrease in Cmax and prolongation of tmax by 1.5 h), with a small reduction in AUC (7.4%) compared to fasting conditions.DistributionAt clinically relevant concentrations of imatinib, binding to plasma proteins was approximately 95% on the basis of in vitro experiments, mostly to albumin and alpha-acid-glycoprotein, with little binding to lipoprotein.BiotransformationThe main circulating metabolite in humans is the N-demethylated piperazine derivative, which shows similar in vitro potency to the parent. The plasma AUC for this metabolite was found to be only 16% of the AUC for imatinib. The plasma protein binding of the N-demethylated metabolite is similar to that of the parent compound.EliminationBased on the recovery of compound(s) after an oral 14C-labelled dose of imatinib, approximately 81% of the dose was recovered within 7 days in faeces (68% of dose) and urine (13% of dose). Unchanged imatinib accounted for 25% of the dose (5% urine, 20% faeces), the remainder being metabolites.Plasma pharmacokineticsFollowing oral administration in healthy volunteers, the t½ was approximately 18 h, suggesting that once-daily dosing is appropriate. The increase in mean AUC with increasing dose was linear and dose proportional in the range of 25–1000 mg imatinib after oral administration. There was no change in the kinetics of imatinib on repeated dosing, and accumulation was 1.5–2.5-fold at steady state when dosed once daily.Population pharmacokineticsBased on population pharmacokinetic analysis in CML patients, there was a small effect of age on the volume of distribution (12% increases in patients > 65 years old). This change is not thought to be clinically significant. The effect of bodyweight on the clearance of imatinib is such that for a patient weighing 50 kg the mean clearance is expected to be 8.5 l/h, while for a patient weighing 100 kg the clearance will rise to 11.8 l/h. These changes are not considered sufficient to warrant dose adjustment based on kg bodyweight. There is no effect of gender on the kinetics of imatinib.Pharmacokinetics in childrenAs in adult patients, imatinib was rapidly absorbed after oral administration in paediatric patients in both phase I and phase II studies. Dosing in children at 260 and 340 mg/m2/day achieved the same exposure, respectively, as doses of 400 mg and 600 mg in adult patients.The comparison of AUC(0-24) on day 8 and day 1 at the 340 mg/m2/day dose level revealed a 1.7-fold drug accumulation after repeated once-daily dosing.Organ function impairmentImatinib and its metabolites are not excreted via the kidney to a significant extent. Patients with mild and moderate impairment of renal function appear to have a higher plasma exposure than patients with normal renal function. The increase is approximately 1.5 to 2-fold, corresponding to a 1.5-fold elevation of plasma AGP, to which imatinib binds strongly. The free drug clearance of imatinib is probably similar between patients with renal impairment and those with normal renal function, since renal excretion represents only a minor elimination pathway for imatinib.Although the results of pharmacokinetic analysis showed that there is considerable inter-subject variation, the mean exposure to imatinib did not increase in patients with varying degrees of liver dysfunction as compared to patients with normal liver function.

PresentationSagitta 100 mg, hard capsule are gelatin capsules of size “3” with orange body and cap.They are supplied in packs containing 60 capsules.Sagitta 400 mg, hard capsule are gelatin capsules of size “00” with caramel body and cap.They are supplied in packs containing 30 capsules.

Expiry date and storage conditionsSee the expiry date printed on the outer carton.This date refers to the product correctly stored in unopened package.Beware not to use Sagitta after this date.Store below 30°C. Keep all medicines out of reach of children.

THIS IS A MEDICAMENTMedicament is a product which affects your health, and its consumption contrary to instructions is dangerous for you.Follow strictly the doctor's prescription, the method of use and the instructions of the pharmacist who sold the medicament.The doctor and the pharmacist are experts in medicines, their benefits and risks.Do not by yourself interrupt the period of treatment prescribed for you.Do not repeat the same prescription without consulting your doctor.Keep all medicaments out of the reach of children.

••••••

Council of Arab Health Ministers, Union of Arab Pharmacists

Manufactured By: Pabianickie Zaklady Farmaceutyczne Polfa S.A. - PolandMarketing Authorization Holder: ARWAN Pharmaceutical Industries Jadra, Lebanon

Liver dysfunction Liver function tests Mild Total bilirubin: = 1.5 ULN

AST: >ULN (can be normal or <ULN if total bilirubin is >ULN) Moderate Total bilirubin: >1.5–3.0 ULN

AST: any Severe Total bilirubin: >3–10 ULN

AST: any

Adult patients with CML in blast crisis (starting dose 600 mg)

aANC < 0.5 x 109/l and/or platelets < 10 x 109/l

1. Check whether cytopenia is related to leukaemia (marrow aspirate or biopsy). 2. If cytopenia is unrelated to leukaemia, reduce dose of Sagitta to 400 mg. 3. If cytopenia persists for 2 weeks, reduce further to 300 mg. 4. If cytopenia persists for 4 weeks and is still unrelated to leukaemia, stop Sagitta until ANC ≥ 1 x 109/l and platelets ≥ 20 x 109/l, then resume treatment at 300 mg.

DFSP (at dose 800 mg) ANC < 1.0 x 109/l and/or platelets < 50 x 109/l

1. Stop Sagitta until ANC ≥ 1.5 x 109/l and platelets ≥ 75 x 109/l. 2. Resume treatment with Sagitta at 600 mg. 3. In the event of recurrence of ANC < 1.0 x 109/l and/or platelets < 50 x 109/l, repeat step 1 and resume Sagitta at reduced dose of 400 mg.

Special populationsPaediatric use: There is no experience in children with CML below 2 years of age. Ph+ALL below 1 year of age. There is very limited experience in children with MDS/MPD, DFSP, GIST and HES/CEL.Hepatic insufficiency: Imatinib is mainly metabolized through the liver. Patients with mild, moderate or severe liver dysfunction should be given the minimum recommended dose of 400 mg daily. The dose can be reduced if not tolerated.Liver dysfunction classification:

ULN = upper limit of normal for the institution AST = aspartate aminotransferaseRenal insufficiency: Patients with renal dysfunction or on dialysis should be given the minimum recommended dose of 400 mg daily as starting dose. However, in these patients caution is recommended. The dose can be reduced if not tolerated. If tolerated, the dose can be increased for lack of efficacy.Elderly patients: Imatinib pharmacokinetics has not been specifically studied in the elderly. No significant age-related pharmacoki-netic differences have been observed in adult patients in clinical trials which included over 20% of patients age 65 and older. No specific dose recommendation is necessary in the elderly.

ContraindicationsHypersensitivity to the active substance or to any of the excipients listed above.

Warnings and PrecautionsSagitta should be taken with food and a large glass of water to minimize the risk of gastrointestinal disturbances.When Sagitta is co-administered with other medicinal products, there is a potential for drug interactions. Hypothyroidism: Clinical cases of hypothyroidism have been reported in thyroidectomy patients undergoing levothyroxine replacement during treatment with imatinib. Thyroid-stimulating hormone (TSH) levels should be closely monitored in such patients.Hepatotoxicity: In patients with hepatic dysfunction (mild, moderate or severe), peripheral blood counts and liver enzymes should be carefully monitored.Case of acute liver failure and hepatic necrosis have been observed with imatinib .When imatinib is combined with high dose chemotherapy regimens, an increase in serious hepatic reactions has been detected. Hepatic function should be carefully monitored in circumstances where imatinib is combined with chemotherapy regimens also known to be associated with hepatic dysfunction.Fluid retention: Occurrences of severe fluid retention (pleural effusion, oedema, pulmonary oedema, ascites, superficial oedema) have been reported in approximately 2.5% of newly diagnosed CML patients taking imatinib. Therefore, it is highly recommended that patients be weighed regularly. An unexpected rapid weight gain should be carefully investigated and if necessary appropriate supportive care and therapeutic measures should be undertaken. In clinical trials, there was an increased incidence of these events in elderly patients and those with a prior history of cardiac disease. Therefore, caution should be exercised in patients with cardiac dysfunction.Patients with cardiac disease: Patients with cardiac disease, risk factors for cardiac failure or history of renal failure should be monitored carefully, and any patient with signs or symptoms consistent with cardiac or renal failure should be evaluated and treated.In patients with hypereosinophilic syndrome (HES) with occult infiltration of HES cells within the myocardium, isolated cases of cardiogenic shock/left ventricular dysfunction have been associated with HES cell degranulation upon the initiation of imatinib therapy. The condition was reported to be reversible with the administration of systemic steroids, circulatory support measures and temporarily withholding imatinib. As cardiac adverse events have been reported uncommonly with imatinib, a careful assessment of the benefit/risk of imatinib therapy should be considered in the HES/CEL population before treatment initiation. Myelodysplastic/myeloproliferative diseases with PDGFR gene re-arrangements could be associated with high eosinophil levels. Evaluation by a cardiology specialist, performance of an echocardiogram and determination of serum troponin should therefore be considered in patients with HES/CEL, and in patients with MDS/MPD associated with high eosinophil levels before imatinib is administered. If either is abnormal, follow-up with a cardiology specialist and the prophylactic use of systemic steroids (1–2 mg/kg) for one to two weeks concomitantly with imatinib should be considered at the initiation of therapy.Gastrointestinal haemorrhage: In the study in patients with unresectable and/or metastatic GIST, both gastrointestinal and intra-tumoural haemorrhages were reported. Based on the available data, no predisposing factors (e.g. tumor size, tumor location, coagulation disorders) have been identified that place patients with GIST at a higher risk of either type of haemorrhage. Since increased vascularity and propensity for bleeding is a part of the nature and clinical course of GIST, standard practices and procedures for the monitoring and management of haemorrhage in all patients should be applied.Tumour lysis syndrome: Due to the possible occurrence of tumour lysis syndrome , correction of clinically significant dehydration and treatment high uric acid levels are recommended prior to initiation of Sagitta.Laboratory tests: Complete blood counts must be performed regularly during therapy with Sagitta. Treatment of CML patients with imatinib has been associated with neutropenia or thrombocytopenia. However, the occurrence of these cytopenias is likely to be related to the stage of the disease being treated and they were more frequent in patients with accelerated phase CML or blast crisis as compared to patients with chronic phase CML. Treatment with Sagitta may be interrupted or the dose may be reduced, as recommended (see Dosage and Administration).Liver function (transaminases, bilirubin, and alkaline phosphatase) should be monitored regularly in patients receiving Sagitta.In patients with impaired renal function, imatinib plasma exposure seems to be higher than that in patients with normal renal function, probably due to an elevated plasma level of alpha-acid glycoprotein (AGP), an imatinib-binding protein, in these patients. Patients with renal impairment should be given the minimum starting dose. Patients with severe renal impairment should be treated with caution. The dose can be reduced if not tolerated.Paediatric population: There have been case reports of growth retardation occurring in children and pre-adolescents receiving imatinib. The long-term effects of prolonged treatment with imatinib on growth in children are unknown. Therefore, close monitoring of growth in children under imatinib treatment is recommended.

Pregnancy and LactationPregnancyThere are limited data on the use of imatinib in pregnant women. Studies in animals have however shown reproductive toxicity and the potential risk for the foetus is unknown. Sagitta should not be used during pregnancy unless clearly necessary. If it is used during pregnancy, the patient must be informed of the potential risk to the foetus. Women of childbearing potential must be advised to use effective contraception during treatment.Breast-feedingThere is limited information on imatinib distribution on human milk. Studies in two breast-feeding women revealed that both imatinib and its active metabolite can be distributed into human milk. The milk plasma ratio studied in a single patient was determined to be 0.5 for imatinib and 0.9 for the metabolite, suggesting greater distribution of the metabolite into the milk. Considering the combined concentration of imatinib and the metabolite and the maximum daily milk intake by infants, the total exposure would be expected to be low (~10% of a therapeutic dose). However, since the effects of low-dose exposure of the infant to imatinib are unknown, women taking imatinib should not breast-feed.

Driving and Using MachinesPatients should be advised that they may experience undesirable effects such as dizziness, blurred vision or somnolence during treatment with imatinib. Therefore, caution should be recommended when driving a car or operating machinery.

Undesirable EffectsPatients with advanced stages of malignancies may have numerous confounding medical conditions that make causality of adverse reactions difficult to assess due to the variety of symptoms related to the underlying disease, its progression, and the co-administration of numerous medicinal products.In clinical trials in CML, drug discontinuation for drug-related adverse reactions was observed in 2.4% of newly diagnosed patients, 4% of patients in late chronic phase after failure of interferon therapy, 4% of patients in accelerated phase after failure of interferon therapy and 5% of blast crisis patients after failure of interferon therapy. In GIST the study drug was discontinued for drug-related adverse reactions in 4% of patients.The adverse reactions were similar in all indications, with two exceptions. There was more myelosuppression seen in CML patients than in GIST, which is probably due to the underlying disease. In the study in patients with unresectable and/or metastatic GIST, 7 (5%) patients experienced CTC grade 3/4 GI bleeds (3 patients), intra-tumoural bleeds (3 patients) or both (1 patient). GI tumour sites may have been the source of the GI bleeds. GI and tumoural bleeding may be serious and sometimes fatal. When imatinib was combined with high dose chemotherapy in Ph+ ALL patients, transient liver toxicity in the form of transaminase elevation and hyperbilirubinaemia were observed.The most commonly reported (≥ 10%) drug-related adverse reactions were mild nausea, vomiting, diarrhoea, abdominal pain, fatigue, myalgia, muscle cramps and rash, which were easily manageable. Superficial oedemas were a common finding in all studies and were described primarily as periorbital or lower limb oedemas. However, these oedemas were rarely severe and may be managed with diuretics, other supportive measures, or by reducing the dose of imatinib.Miscellaneous adverse reactions such as pleural effusion, ascites, pulmonary oedema and rapid weight gain with or without superficial oedema may be collectively described as “fluid retention”. These reactions can usually be managed by withholding Sagitta temporarily and with diuretics and other appropriate supportive care measures. However, some of these reactions may be serious or life-threatening and several patients with blast crisis died with a complex clinical history of pleural effusion, congestive heart failure and renal failure. There were no special safety findings in paediatric clinical trials.Adverse reactions reported as more than an isolated case are listed below, by system organ class and by frequency. Frequency categories are defined using the following convention: very common (≥1/10), common (≥1/100 to <1/10), uncommon (≥1/1,000 to <1/100), rare (≥1/10,000 to <1/1,000), very rare (<1/10,000), not known (cannot be estimated from the available data).Adverse reactions and their frequencies reported in Table 1 are based on the main registration studies.Table 1: Adverse reactions in clinical studies

ANC = absolute neutrophil count a occurring after at least 1 month of treatment

Uncommon:

Rare:

Herpes zoster, herpes simplex, nasopharyngitis, pneumonia1, sinusitis, cellulitis, upper respiratory tract infection, influenza, urinary tract infection, gastroenteritis, sepsis Fungal infection

Rare: Tumour lysis syndrome

Infections and infestations

Neoplasm benign, malignant and unspecified (including cysts and polyps)

يجب مراقبة المرضى بشكل وثيق بعد زيادة الجرعة نظراً لزيادة إمكانية حدوث ردود فعل سلبية مع الجرعات العالية. اجلرعة بالنسبة إلى إبيضاض الدم الليمفاوي احلاد مع وجود صبغي فيالدلفيا

الجرعة الموصى بها من ساجيتا هي ٦۰۰ ملغم/يوم للمرضى البالغين الذين يعانون من إبيضاض الدم الليمفاوي الحاد مع وجود صبغي فيالدلفيا. ويجب أن يقوم أخصائيو أمراض الدم المختصون في هذا المرض باإلشراف على العالج في كافة مراحل الرعاية.

جدول العالج: استناداً إلى البيانات الموجودة، تبين أن إيماتينيب فعال وآمن عندما يعطى بجرعة ٦۰۰ ملغم/يوم مع العالج الكيميائي التحريضي، الترسيخي والداعم للمرضى البالغين الذين يعانون من إبيضاض الدم الليمفاوي الحاد مع وجود صبغي فيالدلفيا. تختلف مدة العالج بساجيتا بحسب البرنامج العالجي المحدد،

ولكن في اإلجمال، يؤدي تناول إيماتينيب لفترة أطول إلى نتائج أفضل.المعالجة األحادية بساجيتا ٦۰۰ ملغم/يوم آمنة وفعالة ويمكن أن يعطى حتى تقدم المرض عند المرضى الذين يعانون من إبيضاض الدم الليمفاوي الحاد المنتكس

أو المقاوم للعالج مع وجود صبغي فيالدلفيا. اجلرعة بالنسبة إلى أمراض خلل التنسج النقوي/التكاثر النقوي

الجرعة الموصى بها من ساجيتا هي ٤۰۰ ملغم/يوم للمرضى البالغين الذين يعانون من أمراض خلل التنسج النقوي/التكاثر النقوي.مدة العالج: في التجربة السريرية الوحيدة التي أجريت حتى اآلن، استمر العالج بإيماتينيب حتى تطّور المرض. وفي وقت التحليل، كان متوسط مدة العالج

٤۷ شهراً (۲٤ يوماً - ٦۰ شهراً).اجلرعة بالنسبة إلى متالزمة الزيادة اإليزينوفيلية املفرطة املتقدمة و/أو إبيضاض اليوزينيات املزمن

الجرعة الموصى بها من ساجيتا هي ۱۰۰ ملغم/يوم للمرضى البالغين الذين يعانون من متالزمة الزيادة اإليزينوفيلية المفرطة المتقدمة و/أو إبيضاض اليوزينيات المزمن.

يمكن زيادة الجرعة من ۱۰۰ ملغم إلى ٤۰۰ ملغم في حالة غياب األعراض الجانبية إذا أثبتت الفحوصات استجابة غير كافية للعالج. يجب االستمرار بالعالج طالما أن المريض مستمر باالستفادة منه.

اجلرعة بالنسبة إلى األورام السدوية املعدية املعويةالجرعة الموصى بها من ساجيتا هي ٤۰۰ ملغم/يوم للمرضى البالغين الذين يعانون من األورام السدوية المعدية المعوية الخبيثة غير القابلة لالستئصال بالجراحة

و/أو النقيلية. هناك بيانات محدودة حول تأثير زيادة الجرعة من ٤۰۰ ملغم إلى ٦۰۰ ملغم أو ۸۰۰ ملغم لدى المرضى الذين يتحسنون عند تناول الجرعة األقل.

مدة العالج: في التجارب السريرية التي شملت المرضى الذين يعانون من األورام السدوية المعدية المعوية، استمر العالج بساجيتا حتى تطّور المرض. في وقت التحليل، كان متوسط مدة العالج ۷ أشهر (۷ أيام إلى ۱۳ شهراً). لم تتم دراسة تأثير إيقاف العالج بعد التوصل إلى استجابة.

الجرعة الموصى بها من ساجيتا هي ٤۰۰ ملغم/يوم كعالج مساعد للمرضى البالغين بعد استئصال األورام السدوية المعدية المعوية. لم يتم حتى اآلن تحديد مدة العالج المثلى. وبلغت فترة العالج في التجارب السريرية ۳٦ شهراً.

اجلرعة بالنسبة إلى الساركومة الليفية اجللدية احلدبيةالجرعة الموصى بها من ساجيتا هي ۸۰۰ ملغم/يوم للمرضى البالغين الذين يعانون من الساركومة الليفية الجلدية الحدبية.

تعديل اجلرعة في حالة حصول تأثيرات جانبيةاألعراض الجانبية غير الدموية

في حال حصول رد فعل سلبي غير دموي شديد عند استخدام ساجيتا، يجب إيقاف العالج حتى زوال هذه الحالة. بعد ذلك، يمكن استئناف العالج حسب الحاجة وحسب الخطورة األساسية لهذه الحالة.

إذا حصلت ارتفاعات في نسبة البيليروبين أعلى ب ۳ مرات من الحد األعلى الطبيعي أو في نسبة ناقالت أمين الكبد أعلى ب ٥ مرات من الحد األعلى الطبيعي، يجب التوقف عن استخدام ساجيتا حتى تعود مستويات البيليروبين إلى أقل من ۱,٥ مرات من الحد األعلى الطبيعي ومستويات ناقالت األمين إلى أقل من ۲,٥ مرات من الحد األعلى الطبيعي. ويمكن استئناف العالج بساجيتا مع تخفيض الجرعة اليومية. لدى البالغين يجب تخفيض الجرعة من ٤۰۰ الى۳۰۰

ملغم ومن ملغم ٦۰۰ إلى ٤۰۰ ملغم أو من ۸۰۰ ملغم إلى ٦۰۰ ملغم.لدى األطفال، يجب تخفيض الجرعة من ۳٤۰ ملغم/ متر۲/يوم إلى ۲٦۰ ملغم/متر۲/يوم.

األعراض الجانبية الدمويةيوصى بتخفيض الجرعة أو وقف العالج في الحاالت الشديدة من قلة العدالت أو قلة الصفيحات كما هو مبين في الجدول أدناه.

تعديل اجلرعة في حالة قلة العدالت والصفيحات:

متالزمة الزيادة اإليزينوفيلية المفرطة اليوزينيات إبيضاض و/أو المتقدمة

المزمن (جرعة أولية ۱۰۰ ملغم)

عدد العدالت المطلق< ۱۰۹ /ليترو/أو الصفيحات< ٥۰ x ۱۰۹/ليتر

عدد العدالت المطلق< ۱۰۹ /ليترو/أو الصفيحات< ٥۰ x ۱۰۹/ليتر

عدد العدالت المطلق< ۱۰۹ /ليترو/أو الصفيحات< ٥۰ x ۱۰۹/ليتر

x ۰,٥ > المطلق العدالت *عدد

x ۱۰ > ۱۰۹ /ليتر و/أو الصفيحات

۱۰۹/ليتر

إبيضاض الدم النقوي في الطور المزمن لدى األطفال (جرعة

۳٤۰ ملغم/متر۲)

الطور في النقوي الدم إبيضاض النقوي/التكاثر التنسج خلل المزمن، المعدية السدوية األورام و النقوي ملغم) ٤۰۰ أولية (جرعة المعوية متالزمة الزيادة اإليزينوفيلية المفرطة اليوزينيات إبيضاض و/أو المتقدمة

المزمن (جرعة ٤۰۰ ملغم)

إبيضاض الدم النقوي في الطور المتسارع أو الطور األرومي لدى

األطفال (جرعة أولية۳٤۰ ملغم/متر۲)

۱. توقف عن أخذ ساجيتا حتى يصبح عدد العدالت المطلق≥ ٥,x ۱ ۱۰۹ /ليتر والصفيحات≥ x ۷٥ ۱۰۹/ليتر.

۲. إستأنف العالج بساجيتا بالجرعة األساسية (أي قبل ظهور األعراض الجانبية).۱. توقف عن أخذ ساجيتا حتى يصبح عدد العدالت المطلق≥ ٥,x ۱ ۱۰۹ /ليتر

والصفيحات≥ x ۷٥ ۱۰۹/ليتر.۲. إستأنف العالج بساجيتا بالجرعة األساسية (أي قبل ظهور األعراض الجانبية).الصفيحات و/أو /ليتر ۱۰۹ المطلق< العدالت عدد إنخفاض تكرر حال في .۳< ٥۰ x ۱۰۹/ليتر، أعد الخطوة األولى ثم إستأنف العالج بساجيتا بجرعة مخفضة

من ۳۰۰ ملغم.

۱. توقف عن أخذ ساجيتا حتى يصبح عدد العدالت المطلق≥ ٥,x ۱ ۱۰۹ /ليتر والصفيحات≥ x ۷٥ ۱۰۹/ليتر.

۲. إستأنف العالج بساجيتا بالجرعة األساسية (أي قبل ظهور األعراض الجانبية).۳. في حال تكرر إنخفاض عدد العدالت المطلق< ۱۰۹ /ليتر و/أو الصفيحات< ٥۰ x ۱۰۹/ليتر، أعد الخطوة األولى ثم إستأنف العالج بساجيتا بجرعة مخفضة

من ۲٦۰ ملغم/متر۲.۱. تأكد إذا كانت قلة الكريات مرتبطة بإبيضاض الدم (شفط نقي العظم أو أخذ خزعة).

إلى الجرعة قلص الدم، بإبيضاض مرتبطة غير الكريات قلة كانت إذا .۲ملغم/متر۲. ۲٦۰

۳. إذا إستمرت قلة الكريات ألسبوعين، يجب تخفيض الجرعة ل۲۰۰ ملغم/متر۲.٤. إذا إستمرت قلة الكريات ألربعة أسابيع و ال تزال غير مرتبطة بإبيضاض الدم، توقف عن أخذ ساجيتا حتى يصبح عدد العدالت المطلق≥۱۰۹ /ليتر والصفيحات≥

x ۲۰ ۱۰۹/ليتر ثم إستأنف العالج بجرعة ۲۰۰ ملغم/متر۲.

ساجيتا®إيماتينيب مازيالت

ساجيتا ۱۰۰ ملغم كبسوالت صلبة ساجيتا ٤۰۰ ملغم كبسوالت صلبة

التركيبتحتوي كل كبسولة ۱۰۰ ملغم على:

املواد الفعالة: ۱۰۰ ملغم إيماتينيب (على شكل مازيالت)املواد غير الفعالة: قلب القرص: كروسبوفيدون، الكتوز مونوهايدرات، ستييارات المغنيزيوم.

غالف القرص: جيالتين، أكسيد الحديد األصفر (إي ۱۷۲)، ثاني أكسيد التيتانيوم (إي ۱۷۱)، وأكسيد الحديد األحمر (إي ۱۷۲).تحتوي كل كبسولة ٤۰۰ ملغم على:

املواد الفعالة: ٤۰۰ ملغم إيماتينيب (على شكل مازيالت)املواد غير الفعالة: قلب القرص: كروسبوفيدون، الكتوز مونوهايدرات، ستييارات المغنيزيوم.

غالف القرص: جيالتين، أكسيد الحديد األصفر (إي ۱۷۲)، ثاني أكسيد التيتانيوم (إي ۱۷۱)، أكسيد الحديد األحمر (إي ۱۷۲)، وأكسيد الحديد األسود (إي ۱۷۲).دواعي االستعمال

يوصف ساجيتا لعالج:المرضى البالغين واألطفال الذين يعانون من إبيضاض الدم النقوي المزمن الذي تم تشخيصه حديثاً مع وجود صبغي فيالدلفيا(+Ph) عندما ال يكون زرع

النخاع العظمي هو عالج الخط األول. المرضى البالغين واألطفال الذين يعانون من إبيضاض الدم النقوي المزمن مع وجود صبغي فيالدلفيا في الطور المزمن بعد فشل العالج باإلنترفيرون ألفا، في

الطور المتسارع أو الطور األرومي. المرضى البالغين الذين يعانون من إبيضاض الدم الليمفاوي الحاد الذي تم تشخيصه حديثاً مع وجود صبغي فيالدلفيا كعالج مساعد مع العالج الكيميائي.

المرضى البالغين الذين يعانون من إبيضاض الدم الليمفاوي الحاد المنتكس أو المقاوم للعالج مع وجود صبغي فيالدلفيا كعالج أحادي. المرضى البالغين الذين يعانون من أمراض خلل التنسج النقوي/التكاثر النقوي المرتبطة بإعادة ترتيب جينات مستقبالت عامل النمو المشتق من الصفيحات الدموية.

المرضى البالغين الذين يعانون من متالزمة الزيادة اإليزينوفيلية المفرطة المتقدمة و/أو إبيضاض اإليوزينيات المزمن.

-

-

----

عالج المرضى البالغين الذين يعانون من األورام السدوية المعدية المعوية غير القابلة لالستئصال بالجراحة و/أو النقيلية مع وجود مستقبل التيروزين كيناز .(Kit CD117)

.(Kit CD117) عالج مساعد للمرضى البالغين المعّرضين لخطر كبير باإلنتكاس بعد استئصال ورم سدوي معدي معوي مع وجود مستقبل التيروزين كينازعلى المرضى الذين لديهم إحتمال ضئيل أو ضئيل جداً بمعاودة المرض عدم تلقي العالج المساعد.

عالج المرضى البالغين الذين يعانون من ساركومة ليفية جلدية حدبية غير قابلة لالستئصال بالجراحة والمرضى البالغين الذين يعانون من ساركومة ليفية جلدية حدبية متكررة و/أو نقيلية والذين ليسوا مؤهلين للخضوع لعملية جراحية.

-

-

-

لدى املرضى البالغني: الجرعة الموصى بها من ساجيتا هي ٤۰۰ ملغم/يوم للمرضى البالغين الذين يعانون من إبيضاض الدم النقوي في الطور المزمن و ٦۰۰ ملغم/يوم للمرضى البالغين في الطور المتسارع أو الطور األرومي.

مدة العالج: في التجارب السريرية، استمر العالج بإيماتينيب حتى تطّور المرض. ولم تتم دراسة تأثير وقف العالج بعد التوصل إلى استجابة خلوية كاملة.تزداد الجرعة من ٤۰۰ ملغم إلى ٦۰۰ ملغم أو ۸۰۰ ملغم للمرضى البالغين الذين يعانون من المرض في الطور المزمن.

ومن ٦۰۰ ملغم إلى ۸۰۰ ملغم كحد أقصى (٤۰۰ ملغم مرتين يومياً) للمرضى الذين يعانون من المرض في الطور المتسارع أو الطور األروميبتناول جرعات يومية من للجسم (ملغم/متر۲). يوصى السطحية المنطقة إلى األطفال على أساس بالنسبة الجرعات تتم معايرة لدى األطفال: يجب أن البالغة ۸۰۰ ملغم). المزمن والمتقدم (يجب عدم تجاوز الجرعة اإلجمالية النقوي في الطور الدم الذين يعانون من إبيضاض ۳٤۰ ملغم/متر۲ لألطفال يمكن إعطاء العالج كجرعة واحدة يومياً أو يمكن تقسيم الجرعة اليومية إلى مرتين في اليوم، واحدة في الصباح وأخرى في المساء. وتستند الجرعات

الموصى بها حالياً إلى عدد قليل من المرضى األطفال.

-

-

-

لم يتم تحديد تأثير إيماتينيب على نتائج زرع النخاع العظمي.يوصف ساجيتا ل:

لدى المرضى البالغين واألطفال، تستند فعالية إيماتينيب إلى معدالت االستجابة الدموية والخلوية اإلجمالية والبقاء على قيد الحياة من دون تفاقم المرض بالنسبة إلى إبيضاض الدم النقوي المزمن، وإلى معدالت االستجابة الدموية والخلوية اإلجمالية بالنسبة إلى إبيضاض الدم الليمفاوي الحاد مع وجود صبغي فيالدلفيا إبيضاض و/أو المتقدمة المفرطة اإليزينوفيلية الزيادة متالزمة إلى بالنسبة الدموية االستجابة معدالت وإلى النقوي، النقوي/التكاثر التنسج خلل وأمراض اإليوزينيات المزمن، وإلى معدالت االستجابة الموضوعية لدى المرضى البالغين الذين يعانون من ورم سدوي معدي معوي وساركومة ليفية جلدية حدبية غير

قابلة لالستئصال بالجراحة و/أو نقيلية، وإلى البقاء على قيد الحياة من دون معاودة المرض بالنسبة إلى الورم السدوي المعدي المعوي كعالج مساعد. الجرعة وطريقة االستعمال

يجب البدء بالعالج من قبل طبيب لديه خبرة في معالجة المرضى الذين يعانون من األورام الخبيثة الدموية والسركومات الخبيثة حسب الحاجة. يجب تناول الجرعة الموصوفة عن طريق الفم مع الطعام وكوب كبير من الماء للحد من خطر تهيج الجهاز الهضمي. يجب تناول جرعتي ٤۰۰ ملغم أو ٦۰۰ ملغم

مرة واحدة يومياً، أما بالنسبة إلى جرعة ۸۰۰ ملغم اليومية، فيجب تناول ٤۰۰ ملغم مرتين في اليوم، في الصباح وفي المساء. بالنسبة إلى المرضى غير القادرين على ابتالع الكبسوالت، باإلمكان تذويب محتواها في كوب من الماء أو من عصير التفاح.

اجلرعة بالنسبة إلى إبيضاض الدم النقوي املزمن

ال توجد أي دراسة بالنسبة إلى عالج األطفال ما دون السنتين من العمر. تزداد الجرعة من ۳٤۰ ملغم/متر۲ يومياً إلى ٥۷۰ ملغم / متر۲ يومياً للمرضى األطفال (يجب عدم تجاوز الجرعة اإلجمالية البالغة ۸۰۰ ملغم) في حال غياب رد فعل شديد على الدواء والحاالت الشديدة من نقص العدالت أو نقص الصفيحات غير المرتبطة بإبيضاض الدم في الحاالت التالية: تطّور المرض (في أي وقت)، الفشل في تحقيق استجابة دموية مرضية بعد ۳ أشهر على األقل من العالج، الفشل في تحقيق استجابة خلوية بعد ۱۲ شهراً من العالج، أو فقدان استجابة

دموية و/أو خلوية تحققت في السابق.

القصور الكلوي: يجب إعطاء المرضى الذين يعانون من إختالل وظيفي كلوي أو الذين يخضعون لغسيل الكلى الحد األدنى من الجرعة الموصى بها البالغة ٤۰۰ ملغم يومياً كجرعة أولية. لكن يجب توخي الحذر مع هذه الفئة من المرضى. يمكن تخفيض الجرعة إذا لم يكن باإلمكان تحملها. أما في حال عدم فعاليتها،

يمكن زيادة الجرعة إذا كان باإلمكان تحملها.المرضى المسنون: لم تتم دراسة الحركية الدوائية إليماتينيب لدى كبار السن على وجه التحديد. ولم تتم مالحظة فروقات حركية دوائية مهمة مرتبطة بالعمر لدى المرضى البالغين في التجارب السريرية التي شملت أكثر من ۲۰٪ من المرضى البالغين من العمر ٦٥ سنة وما فوق. ال توجد توصيات خاصة لدى المرضى

المسنين. موانع االستعمال

فرط الحساسية تجاه المادة الفعالة أو أي من المواد غير الفعالة المذكورة أعاله. التحذيرات واالحتياطات

يجب تناول ساجيتا مع الطعام وكوب كبير من الماء لتقليل خطر حصول االضطرابات الهضمية.عندما يستخدم ساجيتا مع منتجات طبية أخرى، هناك إمكانية حصول تفاعالت دوائية.

قصور الغدة الدرقية: حصلت حاالت سريرية من قصور الغدة الدرقية لدى المرضى الذين خضعوا الستئصال الغدة الدرقية وبدأوا باستخدام ليفوثيروكسين أثناء العالج بإيماتينيب. يجب مراقبة مستويات الهورمون المنبه للدرقية لدى هؤالء المرضى بدقة.

التسمم الكبدي: لدى المرضى الذين يعانون من القصور الكبدي (خفيف أو متوسط أو شديد)، يجب مراقبة عد الدم المحيطي وإنزيمات الكبد بدقة.حصلت حاالت من النخر الكبدي وحاالت من الفشل الكبدي الحاد عند إستخدام ايماتينيب. يجب مراقبة وظيفة الكبد بدقة في الحاالت التي يستخدم فيها إيماتينيب

مع العالجات الكيميائية المعروفة بالتسبب بقصور كبدي.إحتباس السوائل: حصلت حاالت شديدة من إحتباس السوائل (انصباب جنبي، وذمة، وذمة رئوية، استسقاء، وذمة سطحية) لدى حوالي ۲,٥٪ من المرضى الذين يعانون من إبيضاض الدم النقوي المزمن الذي تم تشخيصه حديثاً والذين يستخدمون إيماتينيب. لذا، من الضروري أن يوزن المرضى بانتظام. يجب التحقق من أي زيادة سريعة وغير متوقعة في الوزن بدقة، وإذا لزم األمر يجب توفير الرعاية الداعمة والتدابير العالجية المناسبة. في التجارب السريرية، كانت هناك زيادة في حدوث هذه الحاالت لدى المرضى المسنين ولدى المرضى الذين لديهم تاريخ من أمراض القلب. ولذلك، يجب توخي الحذر مع المرضى الذين يعانون

من اختالل وظيفي في القلب.املرضى الذين يعانون من أمراض القلب: يجب مراقبة المرضى الذين يعانون من أمراض القلب أو المعّرضين لقصور القلب أو لديهم تاريخ من الفشل الكلوي

بدقة، ويجب فحص أي مريض لديه عالمات أو أعراض الفشل الكلوي أو القلبي ومعالجته.لدى المرضى الذين يعانون من متالزمة الزيادة اإليزينوفيلية المفرطة مع تسلل خاليا المتالزمة بشكل خفي إلى داخل عضلة القلب، حصلت حاالت معزولة من الصدمة القلبية/اختالل البطين األيسر المرتبطة بزوال حبيبات خاليا متالزمة الزيادة اإليزينوفيلية المفرطة عند البدء بالعالج بإيماتينيب. وباإلمكان عكس هذه الحالة باستخدام الستيرويدات الجهازية وتدابير دعم الدورة الدموية والتوقف عن استخدام إيماتينيب بشكل مؤقت. وبما أن األعراض الجانبية القلبية غير شائعة عند استخدام إيماتينيب، يجب القيام بتقييم دقيق لفوائد ومخاطر العالج بإيماتينيب لدى المرضى الذين يعانون من متالزمة الزيادة اإليزينوفيلية المفرطة المتقدمة

و/أو إبيضاض اليوزينيات المزمن قبل بدء العالج. يمكن أن تؤدي أمراض خلل التنسج النقوي/التكاثر النقوي المرتبطة بإعادة ترتيب جينات مستقبالت عامل النمو المشتق من الصفيحات الدموية إلى مستويات عالية من اليوزينيات. ولذلك، يجب إجراء تقييم من قبل أخصائي القلب واألوعية الدموية ومخطط صدى القلب وتحديد مستوى التروبونين في مصل الدم لدى التنسج خلل أمراض من يعانون الذين المرضى ولدى المزمن اليوزينيات المفرطة/إبيضاض اإليزينوفيلية الزيادة متالزمة من يعانون الذين المرضى النقوي/التكاثر النقوي المرتبطة بمستويات عالية من اليوزينيات قبل بدء العالج بإيماتينيب. إذا كان أحد المستويين غير طبيعي، يجب المتابعة مع أخصائي

أمراض القلب واالستخدام الوقائي للستيرويدات الجهازية (۲-۱ ملغم/كلغم) لمدة أسبوع أو أسبوعين مع إيماتينيب عند البدء بالعالج. نزيف اجلهاز الهضمي: أظهرت الدراسة التي أجريت على المرضى الذين يعانون من األورام السدوية المعدية المعوية غير القابلة لالستئصال بالجراحة و/أو النقيلية حصول حاالت نزيف معدي معوي ونزيف داخل الورم. استناداً إلى البيانات المتاحة، لم يتم تحديد العوامل المهيئة (مثل حجم الورم وموقعه واضطرابات التخثر) التي تعّرض المرضى الذين يعانون من األورام السدوية المعدية المعوية إلى خطر أعلى لحصول أي من أنواع النزيف. وبما أن زيادة بروز األوعية الدموية واالستعداد للنزيف هما جزء من طبيعة األورام السدوية المعدية المعوية وتطورها السريري، يجب تطبيق الممارسات واإلجراءات المعيارية لمراقبة

النزيف ومعالجته لدى المرضى كافة. متالزمة حتلل الورم: نظراً إلمكانية حدوث متالزمة تحلل الورم , يجب تصحيح الجفاف سريرًيا , ومعالجة المستويات العالية من حمض البول قبل البدء بساجيتا.

الفحوصات اخملبرية: يجب إجراء فحص دموي شامل بانتظام خالل فترة العالج بساجيتا. قد يؤدي عالج المرضى الذين يعانون من إبيضاض الدم النقوي المزمن بساجيتا إلى نقص العدالت أو نقص الصفيحات. ولكن من المرجح أن يكون حدوث هذه االنخفاضات في عدد خاليا الدم مرتبطاً بمرحلة المرض الذي تتم معالجته وهي أكثر شيوعاً لدى المرضى الذين يعانون من إبيضاض الدم النقوي المزمن في الطور المتسارع أو في الطور األرومي بالمقارنة مع المرضى الذين يعانون من إبيضاض الدم النقوي في الطور المزمن. قد يتم إيقاف العالج بساجيتا أو قد يتم تخفيض الجرعة على النحو الموصى به (أنظر الجرعة وطريقة االستعمال).

يجب مراقبة وظيفة الكبد (ناقالت األمين والبيليروبين والفوسفاتاز القلوي) بانتظام لدى المرضى الذين يتلقون العالج بساجيتا. لدى المرضى الذين يعانون من اختالل وظائف الكلى، تبين أن مستويات إيماتينيب في مصل الدم أعلى مما هي عليه لدى المرضى الذين يتمتعون بوظيفة كلوية طبيعية، ويرجع ذلك على األرجح إلى مستويات حمض ألفا-غليكوبروتين (البروتين الرابط إليماتينيب لدى هؤالء المرضى) المرتفعة في مصل الدم. يجب إعطاء المرضى الذين يعانون من القصور الكلوي الحد األدنى من الجرعة األولية. أما بالنسبة إلى المرضى الذين يعانون من القصور الكلوي الحاد، فيجب توخي الحذر

عند إعطائهم العالج. ويمكن تخفيض الجرعة إذا لم يكن باإلمكان تحملها. املرضى األطفال: حصلت حاالت تأخر النمو لدى األطفال واليافعين الذين يستخدمون إيماتينيب. التأثيرات على المدى الطويل للعالج بإيماتينيب لفترات طويلة

على نمو األطفال غير معروفة. ولذلك، من المستحسن القيام بمراقبة دقيقة لنمو األطفال الذين يخضعون للعالج بإيماتينيب. الحمل واإلرضاع

احلمل: هناك بيانات محدودة حول إستخدام إيماتينيب عند المرأة الحامل. أظهرت الدراسات على الحيوانات وجود سمية تناسلية أما المخاطر المحتملة على الجنين فهي غير معروفة. يجب عدم استخدام ساجيتا أثناء الحمل إال عند الضرورة. إذا تم استخدامه خالل فترة الحمل، يجب أن يتم إبالغ المريضة بشأن الخطر المحتمل

على الجنين. تنصح النساء في سن اإلنجاب باستخدام وسائل منع الحمل الفعالة أثناء العالج.

اإلرضاع: هناك معلومات محدودة عن توزع إيماتينيب في الحليب البشري. وقد أظهرت دراسات على امرأتين تقومان باإلرضاع أن إيماتينيب ومستقلبه الفعال يمكن أن ينتشرا في الحليب البشري. تم تحديد نسبة تركيز الدواء في حليب األم بالنسبة إلى بالزما الدم لدى مريضة واحدة ب ۰,٥ إليماتينيب و ۰,۹ للمستقلب، مما يشير إلى انتشار أكبر للمستقلب في الحليب. وعند األخذ في االعتبار تركيزات إيماتينيب والمستقلب وكمية الحليب القصوى المستهلكة يومياً من قبل األطفال الرضع، يتوقع أن تكون النسبة اإلجمالية منخفضة (~ ۱۰٪ من الجرعة العالجية). ولكن بما أن تأثيرات الجرعة المنخفضة من إيماتينيب على الرضيع غير

معروفة، ال يجب على النساء اللواتي يتناولن إيماتينيب القيام باإلرضاع.قيادة السيارات وتشغيل اآلالت

يجب إبالغ المرضى بأنهم قد يعانون من أعراض جانبّية مثل الدوخة أو عدم وضوح الرؤية أو النعاس أثناء العالج بإيماتينيب. ولذلك، يجب توخي الحذر عند القيادة أو تشغيل اآلليات.

األعراض الجانبّيةقد يكون لدى المرضى في مراحل متقدمة من األورام الخبيثة العديد من الحاالت الطبية المتداخلة التي تجعل تقييم العالقة السببية لألعراض الجانبية صعباً بسبب

تنوع األعراض المرتبطة بالمرض األساسي وتطّوره واستخدام العديد من المنتجات الطبية في الوقت نفسه.في التجارب السريرية على المرضى الذين يعانون من إبيضاض الدم النقوي المزمن، تم إيقاف الدواء بسبب األعراض الجانبية المرتبطة بالدواء لدى ۲,٤٪ من المرضى الذين تم تشخصيهم حديثاً، و ٤٪ من المرضى في الطور المزمن المتقدم بعد فشل عالج اإلنترفيرون، و ٤٪ من المرضى في الطور المتسارع بعد فشل عالج اإلنترفيرون، و ٥٪ من المرضى في الطور األرومي بعد فشل عالج اإلنترفيرون. أما في حالة األورام السدوية المعدية المعوية، فقد تم إيقاف الدواء

بسبب األعراض الجانبية المرتبطة بالدواء لدى ٤٪ من المرضى. كانت األعراض الجانبية مماثلة في الحاالت كافة مع وجود استثنائين. حصلت حاالت أكثر من كبت نقي العظم لدى المرضى الذين يعانون من إبيضاض الدم النقوي المزمن بالمقارنة مع المرضى الذين يعانون من األورام السدوية المعدية المعوية، وذلك على األرجح بسبب المرض األساسي. أما الدراسة التي شملت المرضى الذين يعانون من األورام السدوية المعدية المعوية غير القابلة لالستئصال بالجراحة و/أو النقيلية، ۷ (٥٪) مرضى عانوا من نزف هضمي من الدرجة ٤-۳ وفقاً لمعايير السمية الشائعة (۳ مرضى)، ومن نزف داخل الورم (۳ مرضى) أو من كليهما (مريض واحد). قد تكون مواقع ورم الجهاز الهضمي هي

مصدر النزف الهضمي. قد يكون نزيف الجهاز الهضمي و النزيف داخل الورم خطيراً ومميتاً في بعض األحيان.عندما تم استخدام إيماتينيب مع العالج الكيميائي بالجرعات العالية لدى المرضى الذين يعانون من إبيضاض الدم الليمفاوي الحاد مع وجود صبغي فيالدلفيا،

حصل تسمم كبدي مؤقت متمثل بارتفاع ناقالت األمين وفرط بيليروبين الدم. كانت األعراض الجانبية األكثر شيوعاً (≥ ۱۰٪) المرتبطة بالدواء هي: الغثيان الخفيف، التقيؤ، اإلسهال، آالم البطن، التعب، األلم العضلي، تشنجات العضالت والطفح الجلدي، وتمت معالجتها بسهولة. وكانت الوذمات السطحية شائعة في الدراسات كافة وكانت في المقام األول وذمات حجاجية أو في األطراف السفلى.

غير أن هذه الوذمات نادراً ما كانت شديدة ويمكن معالجتها باستخدام مدرات البول أو اإلجراءات الداعمة األخرى أو عن طريق تخفيض جرعة إيماتينيب.يمكن إطالق اسم "احتباس السوائل" على األعراض الجانبية المتنوعة مثل االنصباب الجنبي واالستسقاء والوذمة الرئوية والزيادة السريعة في الوزن مع أو بدون وذمة سطحية. ويمكن في العادة معالجة هذه األعراض بإيقاف ساجيتا مؤقتاً وباستخدام مدرات البول وغيرها من تدابير الرعاية الداعمة المالئمة. ولكن قد يكون بعض هذه التفاعالت خطيراً أو مهدداً للحياة، وتوفي العديد من المرضى في الطور األرومي بسبب تاريخ معقد من االنصباب الجنبي وقصور القلب االحتقاني

والفشل الكلوي. لم تكن هناك نتائج خاصة بالسالمة في التجارب السريرية على األطفال.تم تسجيل األعراض الجانبية التي تعتبر أكثر من حالة معزولة أدناه، بحسب التصنيف العضوي الجهازي وبحسب التواتر. تم تحديد فئات التواتر باستخدام المصطلحات التالية: شائعة جداً (≥۱/۱۰)، شائعة (≥۱/۱۰۰ إلى <۱/۱۰ )، غير شائعة (≥۱/۱۰۰۰ إلى <۱/۱۰۰)، نادرة (≥۱/۱۰۰۰۰ إلى <۱/۱۰۰۰)،

نادرة جداً (<۱/۱۰۰۰۰)، غير معروفة (ال يمكن تقديرها من البيانات المتاحة). تستند األعراض الجانبية وتواترها المذكوران في الجدول ۱ إلى الدراسات الرئيسية.

جدول ۱: األعراض الجانبية في التجارب السريرية

x ۰,عدد العدالت المطلق< ٥*۱۰۹ /ليتر و/أو الصفيحات< ۱۰

x ۱۰۹/ليتر

الطور في النقوي الدم إبيضاض األرومي (جرعة أولية ٦۰۰ ملغم)

عدد العدالت المطلق< ۱۰۹ /ليترو/أو الصفيحات< ٥۰ x ۱۰۹/ليتر

الحدبية الجلدية الليفية ساركومة (جرعة أولية ۸۰۰ ملغم)

۱. تأكد إذا كانت قلة الكريات مرتبطة بإبيضاض الدم (شفط نقي العظم أو أخذ خزعة).

۲. إذا كانت قلة الكريات غير مرتبطة بإبيضاض الدم، قلص الجرعة إلى ٤۰۰ ملغم.۳. إذا إستمرت قلة الكريات ألسبوعين، يجب تخفيض الجرعة ل۳۰۰ ملغم.

٤. إذا إستمرت قلة الكريات ألربعة أسابيع و ال تزال غير مرتبطة بإبيضاض الدم، توقف عن أخذ ساجيتا حتى يصبح عدد العدالت المطلق ≥۱۰۹ /ليتر والصفيحات

≥ x ۲۰ ۱۰۹/ليتر ثم إستأنف العالج بجرعة ۳۰۰ ملغم.۱. توقف عن أخذ ساجيتا حتى يصبح عدد العدالت المطلق≥ ٥,x ۱ ۱۰۹ /ليتر

والصفيحات≥ x ۷٥ ۱۰۹/ليتر.۲. إستأنف العالج بساجيتا بجرعة مخفضة من ٦۰۰ ملغم.

۳. في حال تكرر إنخفاض عدد العدالت المطلق< ۱۰۹ /ليتر و/أو الصفيحات< ٥۰ x ۱۰۹/ليتر، أعد الخطوة األولى ثم إستأنف العالج بساجيتا بجرعة مخفضة

من ٤۰۰ ملغم.

إختبارات وظائف الكبدالبيليروبين: ۱,٥ مرات الحد األعلى الطبيعي

ناقالت أمين األسبرتات: > الحد األعلى الطبيعي (يمكن أن يكون طبيعي أو < الحد األعلى الطبيعي إذا كان البيليروبين> الحد األعلى الطبيعي) البيليروبين:> ۱,٥ - ۳ مرات الحد األعلى الطبيعي

ناقالت أمين األسبرتات: أي كميةالبيليروبين:> ۳ – ۱۰ مرات الحد األعلى الطبيعي

ناقالت أمين األسبرتات: أي كمية

الفئةخفيف

متوسط

شديد

* تحدث على األقل بعد شهر من العالج.حاالت خاصة

األطفال: ال توجد أي دراسة بالنسبة إلى األطفال ما دون السنتين من العمر الذين يعانون من إبيضاض الدم النقوي المزمن. واألطفال الذين يعانون من إبيضاض الدم الليمفاوي الحاد مع وجود صبغي فيالدلفيا. هناك دراسات محدودة بالنسبة إلى األطفال الذين يعانون أمراض خلل التنسج النقوي/التكاثر النقوي والساركومة

الليفية الجلدية الحدبية. ومن األورام السدوية المعدية المعوية ومتالزمة الزيادة اإليزينوفيلية المفرطة المتقدمة و/أو إبيضاض اليوزينيات المزمن. القصور الكبدي: يتم استقالب إيماتينيب بصورة رئيسية بواسطة الكبد. يجب إعطاء المرضى الذين يعانون من حاالت خفيفة أو معتدلة أو شديدة من القصور

الكبدي الحد األدنى من الجرعة الموصى بها البالغة ٤۰۰ ملغم يومياً. يمكن تخفيض الجرعة إذا لم يكن باإلمكان تحملها. فئات القصور الكبدي:

نادرة

غير شائعة

نادرةغير معروفة

متالزمة انحالل الورمنزيف الورم /النخر الورمي*

هربس نطاقي، هربس بسيط، إلتهاب البلعوم األنفي، التهاب رئوي۱ ، التهاب الجيوب األنفية، التهاب الهلل، إلتهاب الجهاز التنفسي العلوي، نزلة وافدة (األنفلونز)، عدوى الجهاز البولي، التهاب معوي معدي, انتان

عدوى ناجمة عن فطريات

العدوات

أورام حميدة، خبيثة أو غير محددة ( يتضمن السالئل و الكيسات)

املرضى األطفالطفل ذكر واحد يبلغ من العمر ۳ سنوات تناول جرعة واحدة من ٤۰۰ ملغم عانى من اإلسهال والتقيؤ وفقدان الشهية وطفل ذكر آخر يبلغ من العمر ۳ سنوات

تناول جرعة واحدة من ۹۸۰ ملغم عانى من انخفاض عدد خاليا الدم البيضاء واإلسهال.التفاعالت

املواد الفعالة التي قد تزيد تركيزات إمياتينيب في مصل الدم:يمكن للمواد التي تثبط نشاط السيتوكروم P450 CYP3A4 (مثل الكيتوكونازول، اإليتراكونازول، اإلريثروميسين، كالريثروميسين) أن تخفض االستقالب وتزيد تركيزات إيماتينيب في البالزما. وحصلت زيادة كبيرة في التعرض إليماتينيب (ارتفع متوسط التركيز األعظمي والمنطقة تحت المنحنى بنسبة ۲٦٪ و ٤۰٪ على التوالي) لدى األشخاص األصحاء عندما تم إعطاؤه مع جرعة واحدة من الكيتوكونازول (مثبط CYP3A4). يجب توخي الحذر عند إعطاء ساجيتا

.CYP3A4 مع مثبطات أنزيمات عائلةاملواد الفعالة التي قد تخفض تركيزات إمياتينيب في مصل الدم:

يمكن للمواد المحرضة لنشاط CYP3A4 أن تزيد االستقالب وتخفض تركيزات إيماتينيب في مصل الدم. إن أخذ ساجيتا بالتزامن مع األدوية التي تحرض CYP3A4 (مثل ديكساميثازون، الفينيتوين، كاربامازيبين، ريفامبيسين، الفينوباربيتال، فوسفنتوين، بريميدون أو العرن المثقوب المعروف أيضاً باسم نبتة سانت جون) قد يؤدي إلى انخفاض التعرض لساجيتا بشكل كبير، مما قد يزيد من إحتمال الفشل العالجي. أسفرت المعالجة المسبقة بجرعات متعددة من ٦۰۰ ملغم من الريفامبيسين تليها جرعة واحدة من ٤۰۰ ملغم من إيماتينيب إلى إنخفاض في التركيز األعظمي والمنطقة تحت المنحنى (۲٤- ۰) بنسبة ال تقل عن ٥٤٪ و

۷٤٪ من قيم كل منها من دون العالج بالريفامبيسين. بإيماتينيب مع أخذ األدوية المضادة للصرع المحفزة لألنزيمات مثل المعالجة الدبقية الخبيثة الذين يعانون من األورام نتائج مماثلة لدى المرضى ولوحظت كاربازيبين وأوكسكاربازيبين والفينيتوين. انخفضت المنطقة تحت المنحنى إليماتينيب في البالزما بنسبة ۷۳٪ مقارنة مع المرضى الذين ال يستخدمون األدوية

المضادة للصرع المحفزة لألنزيمات. يجب تجنب استخدام الريفامبيسين أو غيره من محفزات CYP3A4 القوية مع ساجيتا.املواد الفعالة التي قد يؤثر ساجيتا على تركيزها في مصل الدم من قبل:

يزيد إيماتينيب متوسط التركيز األعظمي والمنطقة تحت المنحنى لسيمفاستاتين (مادة ركيزة ل CYP3A4) بمرتين و۳,٥ مرات على التوالي، مما يدل على تثبيط CYP3A4 بواسطة إيماتينيب. ولذلك، من المستحسن توخي الحذر عند استخدام ساجيتا مع المواد الركيزة ل CYP3A4 ذات نافذة عالجية ضيقة (مثل السيكلوسبورين أو بيموزيد). قد يزيد إيماتينيب تركيز األدوية األخرى المستقلبة بواسطة CYP3A4 في مصل الدم (على سبيل المثال، تريازولو بنزوديازيبين،

حاصرات قنوات الكالسيوم من مجموعة ديهيدروبيريدين، بعض مثبطات اإلنزيم HMG-CoA أي الستاتين، وما إلى ذلك).كما أثبط إيماتينيب نشاط CYP2C9 و CYP2C19 في التجارب المخبرية. وتمت مالحظة إطالة زمن البروثرومبين بعد إعطاء إيماتينيب مع الوارفارين. عند إعطاء كومارين، من الضروري مراقبة زمن البروثرومبين على المدى القصير عند بداية العالج بساجيتا ونهايته وعند تغيير الجرعة. وكبديل عن ذلك،

يمكن استخدام الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي. في التجارب المخبرية، أثبط إيماتينيب نشاط السيتوكروم CYP2D6 عند تركيزات مماثلة لتلك التي تؤثر على نشاط CYP3A4. وكان إليماتينيب تأثير مثبط عند أخذ جرعة من ٤۰۰ ملغم مرتين يومياً على استقالب الميتوبرولول بوساطة CYP2D6، مع ارتفاع التركيز األعظمي والمنطقة تحت المنحنى للميتوبرولول بحوالي ۲۳٪. ال يوجد خطر حصول تفاعالت دوائية عند إستخدام ساجيتا مع المواد الركيزة ل CYP2D6، مثل الميتوبرولول، لذلك ليس من الضروري تعديل الجرعة.

الديناميكا الدوائيةإيماتينيب هو مثبط بروتين تيروزين كيناز الذي يثبط بشكل فعال تيروزين كيناز بي سي آر- أ بي إل في المختبر وعلى مستوى الخلية وفي الحيوية. يعمل هذا المرّكب على تثبيط التكاثر ويستحث موت الخاليا المبرمج في صفوف الخاليا المتواجد لديها بي سي آر- أ بي إل وكذلك الخاليا اللوكيمية الجديدة لدى المرضى

المصابين بإبيضاض الدم النقوي المزمن مع وجود صبغي فيالدلفيا وإبيضاض الدم الليمفاوي الحاد وذلك بشكل إنتقائي. في الحيوية، أظهر المرّكب نشاطاً مضاداً للورم كعامل وحيد في النماذج الحيوانية وذلك باستخدام الخاليا السرطانية مع وجود بي سي آر ـ أ بي إل.

إيماتينيب هو أيضاً مثبط لمستقبل تيروزين كيناز لعامل النمو المشتق من الصفيحات الدموية ولمستقبل عامل النمو المشتق من الصفيحات الدموية ولعامل الخلية الجذعية ولمستقبل التيروزين كيناز، وهو يثبط النشاطات الخلوية بوساطة عامل النمو المشتق من الصفيحات الدموية وعامل الخلية الجذعية. في المختبر، يثبط إيماتينيب التكاثر ويستحث موت الخاليا المبرمج في خاليا األورام السدوية المعدية المعوية مع وجود طفرة منّشطة لمستقبل تيروزين كيناز. يتسبب التفعيل البنيوي لمستقبل عامل النمو المشتق من الصفيحات الدموية أو بروتين تيروزين كيناز بي سي آر- أ بي إل نتيجة االندماج مع بروتينات شريكة مختلفة أو اإلنتاج البنيوي لعامل النمو المشتق من الصفيحات الدموية في نشوء أمراض خلل التنسج النقوي/التكاثر النقوي ومتالزمة الزيادة اإليزينوفيلية المفرطة / إبيضاض

اليوزينيات المزمن والساركومة الليفية الجلدية الحدبية.يثبط إيماتينيب إرسال اإلشارات وتكاثر الخاليا الناتجة عن نشاط مختل لمستقبل عامل النمو المستخلص من الصفيحات الدموية وكيناز بي سي آر- أ بي إل.

الحركية الدوائيةتم تقييم الحركية الدوائية إليماتينيب على مجموعة جرعات من ۲٥ إلى ۱۰۰۰ ملغم. وقد تم تحليل خصائص الحركية الدوائية في البالزما في اليوم األول وفي

اليوم ۷ أو ۲۸، أي الوقت الذي وصلت فيه التركيزات في البالزما إلى حالة التوازن الثابتة. االمتصاص

متوسط التوافر الحيوي المطلق إليماتينيب هو ۹۸٪. وكان هناك تباين كبير بين المرضى في مستويات المنطقة تحت المنحنى إليماتينيب في البالزما بعد جرعة التركيز األعظمي وإطالة الزمن إيماتينيب بشكل ضئيل (۱۱٪ انخفاض في متوسط فموية. عندما أعطي مع وجبة عالية الدهون، انخفض معدل امتصاص

األعظمي للتركيز بنسبة ۱,٥ ساعة)، مع انخفاض صغير في المنطقة تحت المنحنى (۷,٤٪) مقارنة مع عدم تناول الطعام. التوزيع

عند تركيزات ذات فعالّية من الناحية السريرية، بلغت نسبة ارتباط إيماتينيب ببروتينات البالزما ما يقارب ۹٥٪ على أساس التجارب في المختبر، وفي الغالب تم االرتباط باأللبومين وحمض ألفا-غليكوبروتين مع القليل من االرتباط بالليبوبروتين.

التحول احليوي المستقلب الرئيسي المنتشر عند اإلنسان هو مشتق بيبيرازين منزوع الميثيل الذي أظهر قوة مماثلة للمرّكب األصلي في التجارب المخبرية. بلغت المنطقة تحت المنحنى لهذا المستقلب في البالزما ۱٦٪ فقط من المنطقة تحت المنحنى إليماتينيب. االرتباط بالبروتين في البالزما للمستقلب المنزوع الميثيل مماثل إلرتباط

المرّكب األصلي.الطرح

استناداً إلى طرح المرّكب(ات) بعد تناول جرعة من إيماتينيب موسوم ب C14 عن طريق الفم، تم اطراح حوالي ۸۱٪ من الجرعة خالل ۷ أيام في البراز (٦۸٪ من الجرعة) وفي البول (۱۳٪ من الجرعة). شّكل إيماتينيب غير المستقلب ۲٥٪ من الجرعة (٥٪ البول، ۲۰٪ البراز) والباقي من المستقلبات.

احلركية الدوائية في البالزمابعد إعطاء إيماتينيب عن طريق الفم إلى متطوعين أصحاء، بلغ عمر النصف حوالي ۱۸ ساعة، مما يدل على أن الجرعة مرة واحدة يومياً هي مناسبة. وكانت الزيادة في متوسط المنطقة تحت المنحنى مع زيادة الجرعة خطية وتناسبية مع الجرعة في نطاق ۱۰۰۰- ۲٥ ملغم من إيماتينيب بعد تناوله عن طريق الفم. لم

يحصل أي تغيير في حركية إيماتينيب إثر الجرعات المتكررة، وبلغ التراكم عند حالة التوازن الثابتة ۲,٥-۱,٥ مرة عندما أعطيت الجرعة مرة واحدة يومياً. احلركية الدوائية لدى املرضى

بناء على تحليل الحركية الدوائية لدى المرضى الذين يعانون من إبيضاض الدم النقوي المزمن، كان هناك تأثير قليل للعمر على حجم االنتشار (زيادة ۱۲٪ لدى المرضى ما فوق ٦٥ سنة). وهذا التغيير ال يعتبر مهم من الناحية السريرية. تأثير وزن الجسم على تصفية إيماتينيب هو على الشكل التالي: بالنسبة إلى مريض يزن ٥۰ كلغم، من المتوقع أن يكون متوسط التصفية ۸,٥ ليتر/ساعة، أما بالنسبة إلى مريض وزنه ۱۰۰ كلغم، سوف ترتفع التصفية إلى ۱۱,۸ ليتر/ساعة. وال

تعتبر هذه التغييرات كافية لتبرير تعديل الجرعة بناء على وزن الجسم بالكيلوغرام. وليس للجنس أي تأثير على حركية إيماتينيب. احلركية الدوائية لدى األطفال

كما هو الحال مع المرضى البالغين، تم امتصاص إيماتينيب بسرعة بعد تناوله عن طريق الفم لدى المرضى األطفال في كل من المرحلتين األولى والثانية من الدراسة. وقد حققت الجرعات البالغة ۲٦۰ و ۳٤۰ ملغم/متر۲/يوم لدى األطفال التعرض نفسه لجرعات ٤۰۰ ملغم و ٦۰۰ ملغم لدى المرضى البالغين.

أظهرت المقارنة بين المنطقة تحت المنحنى (۲٤-۰) في اليوم الثامن واليوم األول عند تناول جرعة ۳٤۰ ملغم/متر۲/يوم تراكم الدواء بنسبة ۱,۷ مرة بعد أخذ جرعات متكررة لمرة واحدة يومياً.

اختالل وظائف األعضاءال يتم طرح إيماتينيب ومستقلباته عبر الكلى بشكل كبير. وتبين أن المرضى الذين يعانون من اختالل خفيف ومعتدل في وظيفة الكلى لديهم نسبة عالية من إيماتينيب في البالزما مقارنة مع المرضى الذين يتمتعون بوظيفة كلوية طبيعية. وتبلغ الزيادة حوالي ۲-۱,٥ مرات أي ما يعادل ارتفاع حمض ألفا-غليكوبروتين

في البالزما (بنسبة ۱,٥ مرة)، وهو البروتين الذي يرتبط به إيماتينيب بقوة.تصفية إيماتينيب غير المرتبط هي على األرجح مماثلة لدى المرضى الذين يعانون من القصور الكلوي والذين يتمتعون بوظيفة كلوية طبيعية، ألن االطراح عن

طريق الكلى ليس سوى مسار اطراح ثانوي إليماتينيب.بالرغم من أن نتائج تحليل الحركية الدوائية قد أظهرت وجود اختالف كبير بين المرضى، لم يرتفع متوسط التعرض إليماتينيب لدى المرضى الذين يعانون من

درجات متفاوتة من اختالل الكبد بالمقارنة مع المرضى الذين يعانون من وظيفة كبدية طبيعية. محتوى العلبة

ساجيتا ۱۰۰ ملغم كبسوالت صلبة، هي كبسوالت جيالتين حجم 3 ، برتقالية اللون (القبعة و الجسم). تأتي في علب من ٦۰ كبسولة.ساجيتا ٤۰۰ ملغم كبسوالت صلبة، هي كبسوالت جيالتين حجم 00 ، من لون الكراميل (القبعة و الجسم). تأتي في علب من ۳۰ كبسولة.

ظروف التخزين وتاريخ إنتهاء الصالحيةراجع تاريخ إنتهاء الصالحية المّدون على العلبة الخارجية.

يشير هذا التاريخ إلى منتج محفوظ بشكل صحيح في غالف غير مفتوح.التستعمل ساجيتا بعد إنقضاء هذا التاريخ.

إحفظه في درجة حرارة ال تتعدى ۳۰°م.إحفظ األدوية بعيداً عن متناول األطفال.

إن هذا الدواء

مجلس وزراء الصحة العرب، إتحاد الصيادلة العرب

الدواء مستحضر يؤثر على صحتك واستهالكه خالفاً للتعليمات يعرضك للخطر.إتبع بدقة وصفة الطبيب وطريقة اإلستعمال المنصوص عليها وتعليمات الصيدلي الذي صرفها لك.

الطبيب والصيدلي هما الخبيران بالدواء وبنفعه وضرره.ال تقطع مدة العالج المحددة لك من تلقاء نفسك.ال تكرر صرف الدواء بدون إستشارة الطبيب.

ال تترك األدوية في متناول األطفال.

••••••

عادة من ۲ إلى ۳ أسابيع ومن ۳ إلى ٤ أسابيع على التوالي. ويمكن في العادة معالجة هذه الحاالت من خالل تخفيض الجرعة أو التوقف عن العالج بساجيتا، ولكن في حاالت نادرة يمكن أن تؤدي إلى التوقف الدائم عن استخدام العالج. لدى المرضى األطفال الذين يعانون من إبيضاض الدم النقوي المزمن، كانت السميات األكثر شيوعاً قلة الكريات من الدرجة ۳ أو ٤ التي تشمل نقص العدالت ونقص الصفيحات وفقر الدم. وتحدث هذه عادة خالل األشهر القليلة

األولى من العالج.الكيمياء احليوية: حصلت ارتفاعات حادة في ناقالت األمين (<۱٪) أو البيليروبين (<۱٪) لدى المرضى الذين يعانون من إبيضاض الدم النقوي المزمن وتمت معالجتها من خالل تخفيض الجرعة أو توقيف العالج (متوسط المدة الزمنية لهذه النوبات كان حوالي أسبوع واحد). وتم توقيف العالج بشكل دائم بسبب النتائج المخبرية غير الطبيعية المرتبطة بالكبد لدى أقل من ۱٪ من المرضى الذين يعانون من إبيضاض الدم النقوي المزمن. أما لدى المرضى الذين يعانون من األورام السدوية المعدية المعوية (دراسة B2222)، حصل ٦,۸٪ من ارتفاعات ناقلة أمين األالنين من الدرجة ۳ أو ٤ و ٤,۸٪ من ارتفاعات ناقلة أمين األسبارتات من الدرجة ۳ أو ٤. أما بالنسبة إلى ارتفاع البيليروبين فكان أقل من ۳٪. كما حصلت حاالت التهاب الكبد الركودي والحال للخاليا

والفشل الكبدي، وفي البعض منها كانت النتيجة مميتة، بما في ذلك لدى مريض واحد يستخدم جرعة عالية من الباراسيتامول. فرط الجرعة

إن التجارب حول الجرعات األعلى من الجرعة العالجية الموصى بها محدودة. فقد تم التبليغ عن حاالت معزولة من فرط جرعة إيماتينيب من قبل الممارسين الصحيين وفي المطبوعات الطبية. في حال تناول جرعة مفرطة، يجب مراقبة المريض ومعالجة األعراض بشكل مناسب. وبصفة عامة، كانت النتيجة في

هذه الحاالت "تحسناً" أو "تعافياً". الحاالت التي تم اإلبالغ عنها في نطاقات مختلفة من الجرعة هي على النحو التالي: املرضى البالغني

قلة العضالت، إسهال، طفح جلدي، حمامي، وذمة، تورم، تعب، تشنجات تقيؤ، أيام): غثيان، إلى ۱۰ بين ۱ تتراوح (المدة إلى ۱٦۰۰ ملغم ۱۲۰۰الصفيحات والكريات الشاملة، آالم البطن، صداع وقلة الشهية.

۱۸۰۰ إلى ۳۲۰۰ ملغم (ما يصل إلى۳۲۰۰ ملغم يومياً لمدة ٦ أيام): ضعف، ألم عضلي، زيادة فسفوكيناز الكرياتين، زيادة البيليروبين وآالم الجهاز الهضمي.

٦٤۰۰ ملغم (جرعة واحدة): حالة واحدة ذكرت في المطبوعات الطبية حول مريض واحد عانى من الغثيان، التقيؤ، آالم البطن، الحمى، تورم في الوجه، انخفاض عدد العدالت وزيادة ناقالت األمين.

۸ إلى ۱۰ غرام (جرعة واحدة): تقيؤ وآالم معوية.

صنع من قبل : پابيانيكي زكلدي فارماسوتيزني پولفا ش.م.- بولنداحامل رخصة التسويق : أروان للصناعات الدوائية جدرا، لبنان

طفح بثري, رض, فرط التعرق، شرى كدمات، قابلية أكثر لحصول كدمات، نقص الشعر، نقص تصبغ الجلد، إلتهاب الجلد التقشري،, تقصف االظفار، التهاب الجريبات، حبرة، صدفية،, فرفرية، فرط تصبغ الجلد، طفح فقاعي

۱ إن حاالت اإللتهاب الرئوي كانت األكثر شيوعاً لدى المرضى الذين يعانون من إبيضاض الدم النقوي المزمن المتحول و لدى المرضى الذين يعانون من ورم سدوي معدي معوي.

۲ الصداع كان األكثر شيوعاً لدى المرضى الذين يعانون من ورم سدوي معدي معوي.۳ اإلضطرابات القلبية بما فيها فشل القلب االحتقاني كانت أكثر شيوعاً لدى المرضى الذين يعانون من إبيضاض الدم النقوي المتحول من المرضى الذين يعانون

من إبيضاض الدم النقوي في الطور المزمن.٤ الهبات الساخنة كانت األكثر شيوعا لدى المرضى الذين يعانون من ورم سدوي معدي معوي أما النزف فكان األكثر شيوعاً لدى المرضى الذين يعانون من

ورم سدوي معدي معوي و المرضى الذين يعانون من إبيضاض الدم النقوي المزمن المتحول (الطور المتسارع أو في الطور األرومي)٥ حاالت ااإلنصباب الجنبي كانت أكثر شيوعاً لدى المرضى الذين يعانون من ورم سدوي معدي معوي و المرضى الذين يعانون من إبيضاض الدم النقوي

المزمن المتحول (الطور المتسارع أو في الطور األرومي) من المرضى الذين يعانون من إبيضاض الدم النقوي المزمن في الطور المزمن.٦+۷ حاالت األلم البطني و النزف المعدي المعوي كانت األكثر شيوعا لدى المرضى الذين يعانون من ورم سدوي معدي معوي.

۸ تم تسجيل حاالت نادرة و مميتة من الفشل الكبدي والنخر الكبدي.۹ آالم الجهاز العضلي الهيكلي و الحاالت المتعلقة به كانت أكثر شيوعاً لدى المرضى الذين يعانون من إبيضاض الدم النقوي المزمن من المرضى الذين يعانون

من ورم سدوي معدي معوي.۱۰ وقد تم اإلبالغ عن حاالت الوفاة لدى المرضى في المراحل المتقدمة من المرض، عدوى خطيرة، إنخفاض خطير لعدالت الدم، أو حاالت متزامنة خطيرة

أخرى.

* حصلت األنواع التالية من ردود الفعل بشكل رئيسي في مرحلة ما بعد تسويق إيماتينيب. وهذا يشمل البالغات الصادرة من الممارسين الصحيين أو المرضى وكذلك ردود فعل سلبية خطيرة حصلت في الدراسات الجارية وبرامج االستخدام الموسع ودراسات الصيدلة السريرية والدراسات االستطالعية للمنتجات غير الموافق عليها. وبما أن ردود الفعل هذه حصلت ضمن مجموعة غير مؤكدة الحجم، فليس من الممكن دائماً تقدير تواترها بشكل صحيح أو إنشاء عالقة سببية

الستخدام إيماتينيب.

قلة العدالت، قلة الصفيحات، فقر الدم قلة الكريات الشاملة، قلة العدالت الحموية

كثرة صفيحات الدم، قلة الليمفاويات, خمود نخاع العظم, كثرة كريات الدم البيضاء الحامضية تضخم العقد اللمفيةفقر الدم االنحاللي

غير معروفة

وذمة دماغية*غير معروفة

شائعة جداًشائعة

شائعة

أرقشائعة إكتئاب، إنخفاض الشبق، قلق

حالة خلط

فقدان الشهيةنقص بوتاسيوم الدم، شهية مفرطة، نقص فسفات الدم، إنخفاض الشهية، تجفاف، نقرس، فرط حمض اليوريك، فرط كالسيوم الدم، فرط سكر

الدم، نقص صوديوم الدمفرط بوتاسيوم الدم، نقص مغنيسيوم الدم

غير شائعة

غير شائعة

غير شائعة

نادرة

صداع۲شائعة جداًدوخة، تنّمل، اضطرابات ذوقية، نقص الحس

فرط الضغط داخل القحف، إختالجات، إلتهاب العصب البصريالشقيقة، نيمومة، غشي، إعتالل األعصاب، اختالل الذاكرة، التهاب العصب الوركي، متالزمة تململ الساقين رعاش، نزف مخي

شائعة غير شائعة

نادرة

غير معروفة

شائعة غير شائعة

غير معروفة

شائعة غير شائعة

شائعة غير شائعة

هبات ساخنة، نزففرط ضغط الدم، ورم دموي،, برودة محيطية، انخفاض ضغط الدم، داء رينو( -> االعتالل الوعائي المجهول السبب)

خثار/انصمام*

دوار، طنين، فقدان السمعغير شائعة

نادرة

غير معروفة

غير شائعةنادرة

غير معروفةنادرة

ضيق النفس، رعاف، سعالانصباب جنبي٥ ، ألم بلعومي حنجري، التهاب البلعوم

فشل تنفسي حاد*۱۰، داء رئوي خاللي*

غثيان، اسهال، قيء، عسر الهضم، الم بطني٦تطبل البطن, تمدد بطني, جزر مريئي, امساك، جفاف الفم، التهاب المعدة

التهاب القولون، انسداد االمعاء، داء االمعاء االلتهابي, التهاب الرتجإنسداد األمعاء*, ورم نزفي/نخر الورم*, إنثقاب معدي معوي*

إرتفاع انزيمات الكبدإرتفاع بيليروبين الدم، التهاب الكبد، يرقان

فشل كبدي۸ ، نخر كبدي

وذمة في محيط الحجاب، التهاب الجلد /اكزيمة/ طفح

الجالد الحموي الحاد المصحوب بكثرة العدالت(متالزمة سويت)، تبدل لون األظافر،, وذمة وعائية عصبية طفح حويصلي، حمامى عديدة االشكال، إلتهاب وعائي بفرط التحسس، متالزمة ستيفنزجونسون، طفح دوائي بثري

متالزمة اليد والقدم*, تقران حزازي*, حزاز مسطح*, انحالل النخري السمي*, طفح الدواء مع الحمضات واألعراض الجهازية*

تشنج و معص عضلي، ألم عضلي هيكلي، الم المفصل,ألم العظم۹تورم المفاصل

تيبس مفصلي وعضليضعف عضلي, التهاب المفصل، انحالل الربيدات / اعتالل عضلي

نخر انعدام االوعية /نخر الورك*, تأخر النمو لدى األطفال*

حكة ،وذمة الوجه، جفاف الجلد، حمامى, ثعلبة، عرق ليلي، تفاعل التحسس الضوئي

التهاب الفم، تقرح الفم، ، نزف معدي معوي۷ ، تجشؤ، براز قطراني، التهاب المريء، إستسقاء، قرحة بالمعدة, قيء الدم، التهاب الشفة، عسر البلع، التهاب البنكرياس

ألم متعلق بالتهاب الجنبة، تليف رئوي، فرط ضغط الدم الرئوي، نزف رئوي

التهاب التامور*، دكاك قلبي*

خفقان تسرع القلب، فشل القلب االحتقاني۳ ، وذمة رئوية إضطراب النظم، رجفان اذيني، توقف القلب, احتشاء عضل القلب، ذبحة صدرية، انصباب تاموري

نزف بالجسم الزجاجي*

وذمة الجفن، دمعان العين، نزف الملتحمة، إلتهاب الملتحمة، جفاف العين، تغيم الرؤيةتهيج العين، الم في العين، وذمة الحجاج، نزف صلبوي، التهاب الجفن نزف الشبكية، وذمة بقعية

الساد، زرق، وذمة الحليمة

نادرة

نادرة

صدمة تأقية*اضطرابات الجهاز المناعي

إضطرابات الدم و الجهاز الليمفاوي

إضطرابات اإلستقالب و التغذية

إضطرابات نفسية

إضطرابات الجهاز العصبي

إضطرابات العين

إضطرابات في األذن و التيه

إضطرابات في القلب

إضطرابات وعائية

إضطرابات تنفسية، صدرية و منصفية

إضطرابات معدية معوية

إضطرابات كبدية صفراوية

إضطرابات الجلد و األنسجة تحت الجلد

إضطرابات الجهاز العضلي الهيكلي و النسيج الضام

إضطرابات كلوية و بولية

إضطرابات عامة و الحاالت المتعلقة بموقع اإلعطاء

فحوصات

النتائج غير الطبيعية في الفحوصات المخبرية:أمراض الدم: لدى المرضى المصابين بإبيضاض الدم النقوي المزمن، كانت قلة الكريات ال سيما نقص العدالت ونقص الصفيحات نتيجة ثابتة في الدراسات كافة، مع تواتر أعلى عند استخدام الجرعات العالية ≥ ۷٥۰ ملغم (دراسة المرحلة األولى). ولكن حصول قلة الكريات كان يعتمد بشكل واضح على مرحلة المرض، فتواتر نقص العدالت من الدرجة ۳ أو ٤ (تعداد العدالت الكلي أقل من ۱۰۹ /ليتر) ونقص الصفيحات (تعداد الصفيحات أقل من ٥۰ x ۱۰۹/ليتر) كان أعلى بنسبة ٤ و ٦ مرات في الطور األرومي والطور المتسارع (٦٤-٥۹٪ و٦۳- ٤٤٪ لنقص العدالت ونقص الصفيحات على التوالي) بالمقارنة مع المرضى الذين يعانون من إبيضاض الدم النقوي الذي تم تشخيصه حديثاً في الطور المزمن (۱٦,۷٪ لنقص العدالت و۸,۹٪ لنقص الصفيحات). لدى المرضى الذين يعانون من إبيضاض الدم النقوي المزمن الذي تم تشخيصه حديثاً، ظهر نقص العدالت (تعداد العدالت الكلي أقل من ۱۰۹ /ليتر) من الدرجة ٤ لدى ۳,٦٪ من المرضى ونقص الصفيحات (تعداد الصفيحات أقل من ٥۰ x ۱۰۹/ليتر) من الدرجة ٤ لدى أقل من ۱٪ من المرضى. تراوح متوسط مدة نوبات نقص العدالت ونقص الصفيحات

غير معروفة

شائعة جداًشائعة

غير شائعة

نادرة

شائعة غير شائعة

نادرة

شائعة جداًشائعة

غير شائعة

غير معروفة

نادرة

شائعة جداًشائعة

غير شائعة

شائعة جداًشائعة

غير شائعة

شائعة جداًشائعة

غير شائعة

غير شائعةفشل كلوي مزمن*

ألم كلوي، بيلة دموية، فشل كلوي حاد، زيادة التردد البولي

إحتباس السوئل، و وذمة، تعبوهن، حمى، استسقاء عام، نافض، صميل

الم صدري، توعك

زيادة الوزننقصان الوزن

إرتفاع كرياتينين الدم، إرتفاع فسفوكيناز الكرياتين في الدم، إرتفاع نازعة هيدروجين الالكتات في الدم، إرتفاع الفسفاتاز القلوية في الدمإرتفاع أميالز الدم

غير معروفة

غير معروفة

نادرة

نادرة

إضطرابات الجهاز التناسلي و الثديتثدي الرجل، خلل وظيفي انتعاظي حيض غير منتظم, خلل في الوظيفة الجنسية، ألم في الحلمة، تضخم الثدي وذمة الصفن

كيسية الجسم األصفر النزفية/ كيسية المبيض النزفيةغير شائعة

نادرة