saŽetak karakteristika leka · najčešće korišćenim antihiperglikemijskim agensima (na primer:...

Broj rešenja:515-01-5939-12-001 od 16.05.2013. za lek Lakea®, film tablete, 30x(50mg)

1 od 22

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA

Lakea® film tablete 50 mg

Pakovanje: 30 film tableta

Proizvođač:Lek Pharmaceuticals d.d.

Adresa:Veroškova 57, Ljubljana, Slovenija

Podnosilac zahteva:

SANDOZ PHARMACEUTICALS D.D. - PREDSTAVNIŠTVO Beograd

Adresa:Knjeginje Zorke 2, 11000, Beograd, Srbija


2 od 22

1. IME LEKA

Lakea® 50 mg film tablete

INN: losartan

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna film tableta sadrži 50 mg losartan-kalijuma, što odgovara 45,8 mg losartana.Za listu pomoćnih materija videti odeljak 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIKFilm tablete.

Opis: bele do skoro bele, okrugle, bikonveksne tablete obložene filmom sa podeonom crtom sa jedne strane.Film tablete mogu se podeliti na dve jednake polovine.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

- Terapija esencijalne hipertenzije kod odraslih i dece i adolescenata starosti od 6 do 18 godina- Terapija oboljenja bubrega kod odraslih pacijenata sa hipertenzijom i dijabetes melitusom tipa 2 sa proteinurijom ≥ 0.5 g/L, kao deo antihipertenzivne terapije- Terapija hronične srčane insuficijencije kod odraslih pacijenata, kada se terapija ACE inhibitorima smatra neodgovarajućom zbog inkompatibilnosti, naročito zbog kašlja, ili kontraindikovanom. Pacijente sa srčanom insuficijencijom, koji su stabilizovani ACE inhibitorima ne bi trebalo prebacivati na losartan. Pacijenti bi trebalo da imaju ejekcionu frakciju leve komore ≤ 40%, i treba da budu klinički stabilizovani na utvrđenoj terapiji kojuprimaju za hroničnu srčanu insuficijenciju.- Smanjenje rizika od moždanog udara kod odraslih hipertenzivnih pacijenata sa hipertrofijom leve komore, potvrđene na EKG-u (videti odeljak 5.1 LIFE studija, Rasna pripadnost).

4.2. Doziranje i način primene

Tableta leka Lakea treba da se proguta sa čašom vode.Lek Lakea se može uzimati sa ili bez hrane.

HipertenzijaUobičajena početna doza i doza održavanja za većinu pacijenata je 50 mg jednom dnevno. Maksimalniantihipertenzivni efekat se postiže 3-6 nedelja nakon početka terapije. Kod nekih pacijenata može se postićidodatni korisni efekat ako se doza poveća na 100 mg jednom dnevno (ujutru).

Lek Lakea može da se primenjuje istovremeno sa drugim antihipertenzivnim lekovima, a posebno sa diureticima (na primer hidrohlortiazid).


3 od 22

Hipertenzivni pacijenti sa tip 2 dijabetesom sa proteinurijom ≥ 0.5 g/danUobičajena početna doza leka Lek Lakea je 50 mg jednom dnevno. Nakon mesec dana od početka terapije doza se može povećati na 100 mg jednom dnevno ako je potrebno, s obzirom na vrednosti krvnog pritiska. Lek Lakeamože da se primenjuje istovremeno sa drugim antihipertenzivnim lekovima (na primer: diuretici, blokatorikalcijumovih kanala, alfa ili beta blokatori, i lekovi sa centralnim dejstvom), kao i sa insulinom i drugim najčešće korišćenim antihiperglikemijskim agensima (na primer: derivati sulfoniluree, glitazoni i inhibitori glukozidaze).

Srčana insuficijencijaUobičajena početna doza losartana kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom je 12.5 mg jednom dnevno. Dozatreba da se titrira u nedeljnim intervalima ( 12.5 mg dnevno, 25 mg dnevno, 50 mg dnevno, 100 mg dnevno domaksimalne doze od 150 mg jednom dnevno), a u zavisnosti od toga kako pacijent podnosi terapiju.

Smanjenje rizika od moždanog udara kod pacijenata sa hipertenzijom uz hipertrofiju leve komoreUobičajena početna doza leka Lakea je 50 mg jednom dnevno. U zavisnosti od vrednosti krvnog pritiska,efekat se može pojačati dodavanjem male doze hidrohlorotiazida i/ili povećanjem doze leka Lakea na 100 mgjednom dnevno.

Posebne grupe pacijenataUpotreba kod pacijenata sa smanjenim volumenom tečnostiKod pacijenata koji imaju smanjeni volumen tečnosti (na primer pacijenti koji su bili lečeni visokim dozamadiuretika) preporučuje se početna doza od 25 mg jednom dnevno (videti odeljak 4.4).

Upotreba kod pacijenata sa oštećenjem bubrega i kod pacijenata na hemodijaliziNije potrebno početno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem bubrega i kod pacijenata na hemodijalizi.

Upotreba kod pacijenata sa oštećenjem jetreKod pacijenata koji u anamnezi imaju podatke o oštećenju funkcije jetre treba razmotriti primenu manje doze. Ne postoji terapijsko iskustvo kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre. Stoga je losartan kontraindikovan kodpacijenata sa teškim oštećenjem jetre (videti delove 4.3 i 4.4).

Pedijatrijska populacijaNa raspolaganju su ograničeni podaci o bezbednosti i efikasnosti losartana kod dece i adolescenata uzrasta od 6 do 18 godina u lečenju hipertenzije (videti odeljak 5.1). Na raspolaganju su ograničeni farmakokinetički podaci o primeni leka kod hipertenzivne dece iznad mesec dana starosti (videti odeljak 5.2).

Za decu koja mogu da gutaju tablete preporučena doza je 25 mg jednom dnevno kod pacijenata sa telesnommasom od > 20 do < 50 kg. (Doza se može povećati do maksimalne doze od 50 mg jednom dnevno, u izuzetnim slučajevima). Doza se može povećavati na osnovu odgovora krvnog pritiska.

Kod pacijenata telesne mase >50 kg, uobičajena doza je 50 mg jednom dnevno. U izuzetnim slučajevima doza semože povećati do maksimalne doze od 100 mg jednom dnevno. Doze iznad 1.4mg/kg telesne mase (ili prelaze dozu od 100 mg) dnevno nisu ispitivane u pedijatrijskoj populaciji pacijenata.

Losartan se ne preporučuje kod dece ispod 6 godina starosti zato što su na raspolaganju ograničeni podaci za ovugrupu pacijenata.


4 od 22

Losartan se ne preporučuje kod dece kod koje je brzina glomerularne filtracije < 30 ml/min/1.73 m2 jer ne postoje podaci za ovu grupu pacijenata ( videti deo 4.4 ).

Losartan se takođe ne preporučuje kod dece sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.4).

Upotreba kod starijih pacijenataMada bi trebalo razmotriti započinjanje terapije dozom od 25 mg kod pacijenata iznad 75 godina starosti, obično

nije potrebno prilagođavati dozu kod starijih pacijenata.

Primena losartana u dozi od 12,5 mg nije moguća sa doznim oblikom leka Lakea od 50 mg, jer ne postoji mogućnost deljenja tablete na četiri dela. Koristiti dostupan lek na tržištu.

4.3. Kontraindikacije

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koji sastojak leka (videti odeljak 4.4 i 6.1).

Drugi i treći trimestar trudnoće (videti poglavlje 4.4 i 4.6).

Teško oštećenje funkcije jetre.

4.4. Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

PreosetljivostAngioedem. Pacijente sa anamnestičkim podatkom o angioedemu (oticanje lica, usana, grla i/ili jezika) bi trebalo pažljivo pratiti (videti poglavlje 4.8).

Hipotenzija i disbalans tečnosti/elektrolitaKod pacijenata sa smanjenim volumenom i/ili smanjenom koncentracijom natrijuma u plazmi (kod terapije jakim diureticima, dijete sa restrikcijom unosa soli, dijareje ili povraćanja) može se javiti simptomatska hipotenzija, naročito posle prve doze ili posle povećanja doze. Ova stanja treba korigovati pre davanja leka Lakea, ili treba koristiti nižu početnu dozu (videti poglavlje 4.2).Ovo se isto odnosi i na decu starosti 6-18 godina.

Elekrolitni disbalansKod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom, bilo da imaju i dijabetes ili ne, često postoji i elektrolitni disbalans, i to stanje treba korigovati. U jednoj kliničkoj studiji koja je sprovedena na pacijentima sa dijabetesom tipa 2 i nefropatijom, incidenca hiperkalemije je bila veća u grupi koja je lečena losartanom u poređenju sa grupom koja je primala placebo (videti poglavlje 4.8). Zbog toga treba pažljivo pratiti koncentraciju kalijuma u plazmi, kao i klirens kreatinina; posebno kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom i klirensom kreatinina od 30-50 ml/min.

Ne preporučuje se istovremena upotreba losartana i diuretika koji štede kalijum, suplemenata kalijuma ili zamena za soli koje sadrže kalijum (videti odeljak 4.5).

Oštećenje funkcije jetreNa osnovu farmakokinetičkih podataka koji pokazuju značajno povećane koncentracije losartana u plazmi pacijenata sa cirozom jetre, potrebno je razmotriti primenu manjih doza kod pacijenata sa anamnezom oštećenja jetre. Nema terapijskog iskustva o primeni losartana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, zbog


5 od 22

čega ga ne treba primenjivati kod ove grupe pacijenata (videti poglavlje 4.2, 4.3 i 5.2).

Primena losartana se ne preporučuje kod dece sa oštećenom funkcijom jetre (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije bubregaKao posledica inhibicije sistema renin-angiotenzin-aldosteron, zabeleženi su slučajevi pojave poremećaja bubrežne funkcije uključujući i bubrežnu isuficijenciju (naročito kod pacijenata čija bubrežna funkcija zavisi od sistema renin-angiotenzin-aldosteron kao što su oni sa teškom srčanom insuficijencijom ili već postojećom disfunkcijom bubrega). Kao i kod primene drugih lekova koji deluju na sistem renin-angiotenzin-aldosteron, kod pacijenata sa bilateralnom stenozom bubrežnih arterija i stenozom renalne arterije preostalog bubrega prijavljen je porast uree u krvi i kreatinina u serumu; ove promene u funkciji bubrega mogu biti reverzibilne nakon prekida terapije. Losartan treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa bilateralnom stenozom bubrežnih arterija i stenozom renalne arterije preostalog bubrega.

Upotreba kod pedijatrijskih pacijenata sa oštećenjem bubrežne funkcijeLosartan se ne preporučuje kod dece sa brzinom glomerularne filtracije < 30 ml/min/1.73 m2, s obzirom da nema dostupnih podataka o upotrebi losartana kod ove grupe pacijenata (videti odeljak 4.2).

Trebalo bi redovno pratiti funkciju bubrega tokom terapije losartanom, s obzirom da se ona može pogoršati. Ovo se posebno odnosi na davanje losartana u prisustvu drugih stanja (groznica, dehidratacija) koja mogu oštetiti bubrežnu funkciju.

Pokazano je da istovremena upotreba losartana i ACE inhibitora može oštetiti bubrežnu funkciju. Zbog toga se ne preporučuje istovremena upotreba (videti odeljak 4.5).

Transplantacija bubregaNema iskustva o primeni losartana kod pacijenata sa nedavnom transplantacijom bubrega.

Primarni hiperaldosteronizamUopšte uzevši, pacijenti sa primarnim hiperaldosteronizmom neće reagovati na antihipertenzivne lekove koji deluju na sistem renin- angiotenzin. Zbog toga se upotreba losartana ne preporučuje

Koronarna oboljenja srca i cerebrovaskularne bolestiKao i sa upotrebom bilo kog antihipertenzivnog leka, nagli pad krvnog pritiska kod pacijenata sa ishemijskim kardiovaskularnim oboljenjem ili cerebrovaskularnim oboljenjem može dovesti do infarkta miokarda ili moždanog udara.

Srčana insuficijencijaKod pacijenata sa srčanom insuficijencijom, sa ili bez oštećenja bubrega, postoji rizik (kao i sa drugim lekovima koji deluju na sistem renin-angiotenzin) od teške arterijske hipotenzije i (često akutne) bubrežne insuficijencije.

Nema dovoljno terapijskog iskustva o upotrebi losartana kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom i udruženim teškim bubrežnim oštećenjem, kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom (IV stepen prema NYHA klasifikaciji), kao i kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom i simptomatskom životno ugrožavajućom aritmijom. Zbog toga bi losartan trebalo primenjivati sa oprezom kod ove grupe pacijenata. Kombinaciju losartana sa beta blokatorima bi trebalo primenjivati sa oprezom (videti odeljak 5.1).

Stenoza aortne i mitralne valvule, obstruktivna hipertrofična kardiomiopatija


6 od 22

Kao i sa drugim vazodilatatorima, poseban oprez je neophodan kod pacijenata sa stenozom aortne ili mitralne valvule ili hipertrofičnom opstruktivnom kardiomiopatijom.

TrudnoćaTerapiju losartanom ne treba započinjati tokom trudnoće. Ukoliko kontinuirana terapija losartanom nije od esencijalnog značaja, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prevesti na alternativnu antihipertenzivnu terapiju koja ima utvrđenu bezbednost kod primene u trudnoći. Kada se trudnoća dijagnostikuje, terapiju losartanom treba odmah prekinuti i, ukoliko je potrebno, započeti alternativnu terapiju (videti poglavlje 4.3 i 4.6).

Ostala upozorenja i mere oprezaKako je uočeno za iinhibitore ACE, losartan i ostali antagonisti losartana su očigledno manje efikasni u snižavanju krvnog pritiska kod pacijenata crne rase nego kod pacijenata drugih rasa, moguće zbog visoke prevalence niskih vrednosti renina u populaciji crnaca sa hipertenzijom.

Ovaj lek sadrži laktozu. Pacijenti koji boluju od retkog naslednog oboljenja netolerancije na galaktozu, Lapp laktoznog deficita ili loše glukozno-galaktozne resorpcije ne smeju koristiti ovaj lek.

4.5. Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Ostali antihipertertenzivni lekovi mogu pojačati hipotenzivni efekat losartana. Istovremena primena sa ostalim supstancama koje mogu indukovati hipotenziju kao neželjenu reakciju (kao što su triciklični antidepresivi, antipsihotici, baklofen i amifostin) mogu povećati rizik od hipotenzije.

Losartan se pretežno metaboliše putem enzima citohroma P450 (CYP) 2C9 do aktivnog metabolita karboksilne kiseline. U kliničkoj studiji je utvrđeno da flukonazol (inhibitor CYP2C9) smanjuje izloženost aktivnom metabolitu za oko 50%. Utvrđeno je da istovremena terapija losartana i rifampicina (inducer metabolizma enzima) dovodi do smanjenja plazma koncentracije aktivnog metabolita za 40%. Nije poznat klinički značaj ovih efekata. Pri istovremenoj terapiji sa fluvastatinom (slab inhibitor CYP2C9) nije utvrđena razlika u izloženosti.

Kao i kod ostalih lekova koji blokiraju angiotenzin II ili njegove efekte, istovremena primena ostalih lekova koji štede kalijum (npr. diuretici koji štede kalijum: amilorid, triamteren, spironolakton) ili koji mogu dovesti do porasta vrednosti kalijuma (npr. heparin), suplementi kalijuma ili zamene za soli koje sadrže kalijum, može dovesti do porasta kalijuma u serumu. Ne savetuje se istovremena primena.

Tokom istovremene primene litijuma i ACE inhibitora prijavljen je reverzibilan porast koncentracije litijuma u serumu. Takođe su prijavljeni veoma retki slučajevi pri primeni antagonista angiotenzin II receptora. Istovremenu primenu litijuma i losartana treba sprovoditi sa oprezom. Ako se smatra da je ova kombinacija lekova zaista neophodna, tokom istovremene primene se preporučuje praćenje vrednosti litijuma u serumu.

Kada se antagonisti angiotenzin II receptora primenjuju istovremeno sa NSAIL (tj. selektivnim inhibitorima CPX-2, acetilsalicilnom kiselinom u antiinflamatornim dozama i neselektivni NSAIL), može doći do slabljenjaantihipertenzivnog efekta. Istovremena primena antagonistia angiotenzin II receptora ili diuretika i NSAIL može dovesti do povećanog rizika za pogoršanje funkcije bubrega, uključujući i moguću akutnu bubrežnu insuficijenciju, i porast vrednosti kalijuma u serumu, posebo kod pacijenata sa već oslabljenom bubrežnom fiunkcijom. Ovu kombinaciju lekova treba primenjivati sa oprezom, naročito kod starijih pacijenata. Pacijente treba adekvatno hidrirati i obratiti pažnju na praćenje funkcije bubrega nakon započinjanja istovremene terapije, kao i periodično nakon toga.


7 od 22

Dvostruku blokadu (npr. dodavanje ACE inhibitora antagonistima angiotenzin II receptora) treba ograničiti na pojedinačno definisane slučajeve sa strogim praćenjem funkcije bubrega. Neke studije pokazale su da kod pacijenata sa utvrđenim aterosklerotičnim oboljenjem, srčanom insuficijencijom, ili sa dijabetesom sa terminalnim oštećenjem organa, dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron povezana je sa visokom učestalošću hipotenzije, sinkope, hiperkalemije i promenama u funkciji bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju), u poređenju sa primenom jednog leka koji deluje na sistem renin-angiotenzin-aldosteron.

4.6. Primena u periodu trudnoće i dojenja

TrudnoćaLosartan se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće (videti odeljak 4.4). Upotreba losartana jekontraindikovana tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Epidemiološki nalazi po pitanju rizika za teratogenost nakon primene ACE inhibitora tokom prvog trimestratrudnoće nisu potvrdili dokaze, ali ipak se ne može isključiti postojanje malog povećanja ovog rizika. Ne postojeepidemiološki podaci iz kontrolisanih studija o riziku tokom primene inhibitora receptora angiotenzina II(AIIRA), ali ipak se smatra da sličan rizik postoji i kod ove klase lekova. Osim ukoliko se ne smatra da jeneophodno nastaviti sa AIIRA terapijom, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba da pređu na nekualternativnu antihipertenzivnu terapiju koja ima utvrđen profil bezbednosti za primenu tokom trudnoće. Kada seutvrdi postojanje trudnoće odmah treba prekinuti terapiju losartanom i, ukoliko je to odgovarajuće, započeti saalternativnom antihipertenzivnom terapijom.

Utvrđeno je da, ukoliko se AIIRA daju tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće, mogu da dovedu do toksičnog dejstva na fetus kod ljudi (smanjenje bubrežne funkcije, oligohidramnion, usporena osifikacija lobanje), kao i do toksičnog dejstva na novorođenče (bubrežna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalemija) (videti takođe odeljak 5.3). Ukoliko je losartan primenjivan od drugog trimestra trudnoće, preporučuje se da se uradi ultrazvučni pregled bubrega i lobanje.

Odojčad čije su majke primale losartan tokom trudnoće treba pažljivo da se nadgledaju da bi se uočilo ima lipojave hipotenzije (takođe videti delove 4.3 i 4.4).

DojenjeNe postoje dostupne informacije o primeni losartana tokom dojenja, pa se ne preporučuje njegova primena.Preporučljiva je primena drugih lekova za koje se zna da su bezbedni tokom dojenja, posebno kod novorođenčadi ili prevremeno rođene dece.

4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama

Nisu sprovedene studije o uticaju ovog leka na sposobnost upravljanja motornim vozilom ili rukovanjamašinama. Međutim, prilikom upravljanja motornim vozilom ili rukovanja mašinama, mora se imati na umu dapovremeno može da dođe do pojave vrtoglavice ili pospanosti kod osoba koje uzimaju antihipertenzivnuterapiju, a posebno u periodu započinjanja terapije ili u periodu povećanja doze.

4.8. Neželjena dejstva


8 od 22

Losartan je procenjivan u kliničkim studijama kako je navedeno ispod:

u kontrolisanim kliničkim studijama kod > 3000 odraslih pacijenata starosti 18 godina i starije sa esencijalnom hipertenzijom

u kontrolisanoj kliničkoj studiji kod 177 hipertenzivnih pedijatrijskih pacijenata starosti od 6-16 godina

u kontrolisanoj kliničkoj studiji kod > 9000 hipertenzivnih pacijenata starosti 55-80 godina sa hipertrofijom leve komore

u kontrolisanoj kliničkoj studiji kod >7700 odraslih pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom

u kontrolisanoj kliničkoj studiji kod >1500 pacijenta sa dijabetesom tipa II starosti 31 godina i starije sa proteinurijom

U ovim kliničkim studijama najčešće neželjeno dejstvo bilo je ošamućenost.

U ovim kliničkim studijama procena neželjenih dejstava je zasnovana na sledećim podacima o učestalosti:

Veoma česta (≥1/10)

Česta (≥1/100 do <1/10)

Povremena (≥1/1,000 do < 1/100)

Retka (≥1/10,000 do <1/1,000)

Veoma retka (<1/10,000), nije poznata (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka)

Hipertenzija

Poremećaji nervnog sistema

Često: ošamućenost, vrtoglavica

Povremeno: pospanost, glavobolja, poremećaj spavanja

Kardiološki poremećaji

Povremeno: palpitacije, angina pektoris

Vaskularni poremećaji

Povremeno: simptomatska hipotenzija (naročito kod pacijenata sa smanjenim intravaskularnim volumenom, npr. pacijenti sa teškom srčanom insuficijencijom ili oni koji su pod terapijom visokim dozama diretika), dozno-zavisni ortostatski efekti, osip.


9 od 22

Gastrointestinalni poremećaji

Povremeno: abdominalni bol, opstipacija

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Povremeno: astenija, zamor, edem

Laboratorijska ispitivanja

Često: hiperkalemija

Retko: porast vrednosti alanin aminotransferaze (ALT)- obično reverzibilno nakon prekida terapije

Hipertenzivni pacijenti sa hipertrofijom leve komore

U kontrolisanoj kliničkoj studiji kod 9193 hipertenzivnih pacijenata starosti 55-80 godina sa hipertrofijom leve komore prijavljene su sledeće neželjene reakcije:


Često: ošamućenost

Poremećaji na nivou uha i centra za ravnotežu

Često: vrtoglavica


Često: astenija/zamor

Hronična srčana insuficijencija

U kontrolisanoj kliničkoj studiji kod pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom ( videti ELITE I, ELITE II i HEALL studija, odeljak 5.1) prijavljene su sledeće neželjene reakcije:



Povremeno: glavobolja


10 od 22

Retko: parestezije


Retko: sinkopa, atrijalna fibrilacija, cerebrovaskularni događaji


Povremeno: hipotenzija, uključujući ortostatsku hipotenziju

Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

Često: anemija

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Povremeno: dispnea, kašalj


Povremeno: dijareja, mučnina, povraćanje

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Povremeno: urtikarija, svrab, osip


Povremeno: astenija/zamor


Često: porast uree u krvi, serumskog kreatinina i serumskog kalijuma

Poremećaji metabolizma i ishrane

Povremeno: hiperkalemija (često kod pacijenata koji su dobijali 150 mg losartana umesto 50 mglosartana)

Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema


11 od 22

Često: oštećenje bubrega, bubrežna insuficijencija

Hipertenzija i dijabetes tipa II sa oboljenjem bubrega

U kontrolisanoj kliničkoj studiji kod 1513 pacijenta sa dijabetesom tipa II starosti 31 godina i starije sa proteinurijom (RENAAL studija, videti odeljak 5.1), najčešća neželjena dejstva prijavljena prilikom primene losartana su:




Često: hipotenzija


Često: astenija/zamor


Često: hipoglikemija, hiperkalijemija*

*U kliničkoj studiji sprovedenoj kod pacijenata sa dijabetesom tipa II sa nefropatijom, 9.9% pacijenata lečenih losartan tabletama razvila se hiperkalijemija >5.5 mmol/l i 3.4% pacijenata koji su dobijali placebo.

Sledeće neželjene reakcije se javljaju češće kod pacijenata koji su dobijali losartan u odnosu na one koji su dobijali placebo:


Nije poznata: anemija


Nije poznata: sinkopa, palpitacije



12 od 22

Nije poznata: ortostatska hipotenzija

Gastrointestinalna oboljenja

Nije poznata: dijareja

Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog sistema

Nije poznata: bol u leđima


Nije poznata: infekcije urinarnog trakta


Nije poznata: simptomi slični gripu

Post-marketinško iskustvo

Sledeća neželjena dejstva su prijavljena u post-marketinškom ispitivanju:


Nije poznata: anemija, trombocitopenija

Poremećaji na nivou uha i centra za ravnotežu

Nije poznata: tinitus

Imunološki poremećaji

Retko: hipersenzitivnost: anafilaktičke reakcije, angioedem uključujući oticanje larinksa i glotisa što uzrokuje opstrukciju disajnih puteva i/ili oticanje lica, usana, faringsa, i/ili jezika; kod nekih drugih pacijenata prijavljen je angioedem u prošlosti koji je bio povezan sa primenom nekih drugih lekova, uključujući ACE inhibitore; vaskulitis, uključujući Henoch-Schonlein-ovu purpuru.


Nije poznata: migrena


13 od 22

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Nije poznata: kašalj


Nije poznata: dijareja, pankreatitis


Nije poznata: malaksalost

Hepatobilijarni poremećaji

Retko: hepatitis

Nije poznata: poremećaj funkcije jetre

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Nije poznata: urtikarija, pruritus, osip, fotosenzitivnost

Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog sistema

Nije poznata: mijalgija, artralgija, rabdomioliza

Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki

Nije poznata: erektilna disfunkcija/impotencija


Kao posledica inhibicije sistema renin-angiotenzin-aldosteron, kod pacijenata sa rizikom prijavljene su promene u funkciji bubrega uključujući i insuficijenciju bubrega; ove promene u funkciji bubrega mogu biti reverzibilne nakon prekida terapije (videti odeljak 4.4).

Psihijatrijski poremećaji

Nije poznata: depresija



14 od 22

Nije poznata: hiponatrijemija

Pedijatrijska populacija

Čini se da je profil neželjenih reakcija kod pedijatrijskih pacijenata sličan onom koji se vidi kod starijih pacijenata. Podaci za populaciju pedijatrijskih pacijenata su ograničeni.

4.9. Predoziranje

Simptomi intoksikacijeDostupni su ograničeni podaci koji se odnose na predoziranje kod ljudi. Najverovatnija manifestacija predoziranja bila bi hipotenzija i tahikardija. Bradikardija bi mogla da se javi zbog parasimpatičke (vagusne) stimulacije.

Terapija intoksikacijeAko se javi simptomatska hipotenzija, trebalo bi primeniti potpornu terapiju. Mere koje treba primeniti zavise od vremena kada je lek uzet i vrste i težine simptoma. Pre svega je potrebno stabilizovati kardiovaskularni sistem. Nakon oralne primene, indikovana je primena dovoljne količine aktivnog uglja. Nakon toga je potrebno pratiti vitalne parametre. Ako je potrebno vitalne parametre treba korigovati.

Ni losartan niti aktivni metabolit se ne mogu ukloniti hemodijalizom.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Antagonisti receptora angiotenzina II, monokomponentni

ATC kod: C09CA01


15 od 22

Losartan je sintetski, oralni antagonista angiotenzin II receptora (tip AT1). Angiotenzin II, potentni vazokonstriktor, je primarni aktivni hormon sistema renin/angiotenzin i važan činilac koji određuje patofiziologiju hipertenzije. Angiotenzin II se vezuje za AT1 receptore koji se nalaze u mnogim tkivima (npr. glatki mišići krvnih sudova, nadbubrežna žlezda, bubrezi i srce) i izaziva nekoliko važnih bioloških efekata, uključujući i vazokonstrikciju i oslobađanje aldosterona. Angiotenzin II takođe stimuliše proliferaciju ćelija glatkih mišića.

Losartan selektivno blokira AT1 receptor. In vitro i in vivo losartan i njegov farmakološki aktivan metabolit karboksilne kiseline E-3174 blokiraju sve fiziološki značajne efekte angiotenzina II, nezavisno od izvora ili puta sinteze.

Losartan nema agonistički efekat niti blokira ostale hormonske receptore ili jonske kanale koji su od značaja za kardiovaskularnu regulaciju. Pored toga, losartan ne inhibira ACE (kinaza II), enzim koji razgrađuje bradikinin. Zbog toga ne dolazi do potenciranja bradikinin-posredovanih neželjenih efekata.

Tokom primene losartana, uklanjanja negativne povratne sprege angiotenzina II na sekreciju renina dovodi do pojačane aktivnosti renina u plazmi. Pojačana aktivnost renina u plazmi dovodi do pojačane sinteze angiotenzina II u plazmi. Čak i sa ovim povećanjima, održavaju se antihipertenzivna aktivnost i supresija koncentracije aldosterona u plazmi, što govori o efektivnoj blokadi receptora angiotenzina II. Nakon prekida primene losartana, aktivnost renina u plazmi i vrednosti angiotenzina II se vraćaju na normalne vrednosti u roku od tri dana.

Losartan i njegov glavni aktivni metabolit imaju mnogo veći afinitet za AT1 receptore nego za AT2 receptore. Aktivni metabolit je 10-40 puta aktivniji od losartana u zavisnosti od telesne težine.

Studije hipertenzijeU kontrolisanim kliničkim studijama, primena losartana jednom dnevno kod pacijenata sa blagom do umerenom esencijalnom hipertenzijom dovela je do statistički značajnog smanjenja sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska. Merenja krvnog pritiska 24 sata nakon primene doze u odnosu na merenja nakon 5-6 sati nakon primene doze pokazala su smanjenje krvnog pritiska tokom 24 sata; zadržan je prirodni dnevni ritam. Smanjenje krvnog pritiska na kraju doznog intervala bio je 70-80% efekta koji je viđen 5-6 sati nakon primene doze.

Prekid primene losartana kod hipertenzivnih pacijenata nije dovela do naglog porasta krvnog pritiska ("rebound" efekat). Uprkos značajnom smanjenju krvnog pritiska,losartan nije imao klinički značajne efekte na srčanu frekvencu.

Losartan je podjednako efikasan kod muškaraca i žena, kao i kod mlađih (ispod 65 godina starosti) i starijih hipertenzivnih pacijenata.

LIFE studijaStudija LIFE (akronim od engleskog naslova "The Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension") bila je randomizirana, trostruko slepa, aktivno kontrolisana studija kod 9193 hipertenzivna pacijenta starosti između 55 i 80 godina sa EKG dokumentovanom hipertrofijom leve komore. Pacijenti su randomizacijom podeljeni na one koji su primali losartan 50 mg ili atenolol 50 mg, jednom dnevno. Ako ciljni krvni pritisak (<140/90 mm Hg) nije postignut, prvo je dodavan hidrohlortiazid (12.5 mg), a onda, ako je potrebno, povećavana je doza losartana ili atenolola na 100 mg jednom dnevno. Po potrebi su dodavani i drugi antihipertenzivi, sa izuzetkom ACE inhibitora, antagonista angiotenzina II ili beta blokatora kako bi se postigao ciljni krvni pritisak.


16 od 22

Srednje vreme praćenja iznosilo je 4.8 godina.

Primarni krajnji cilj bio je kompozit morbiditeta i mortaliteta mereno smanjenjem kombinovane incidence kardiovaskularne smrti, moždanog udara i infarkta miokarda. Krvni pritisak je značajno smanjen na slične nivoe u ove dve grupe. Terapija losartanom dovela je do smanjenja rizika od 13.0% (p=0.021, 95% interval pouzdanosti 0.77-0.98) u poređenju sa atenololom za pacijente koji su dostigli primarnu kompozitni krajnji cilj. Ovo se uglavnom moglo pripisati smanjenju incidence moždanog udara. Terapija losartanom je smanjila rizik od moždanog udara za 25% u odnosu na atenolol (p=0.001 95% interval pouzdanosti 0.63-0.89). Stope kardiovaskularne smrti i infarkta miokarda nisu bile značajno različite između ovih terapijskih grupa.

Rasna pripadnostU LIFE studiji pacijenti pripadnici crne rase koji su dobijali losartan imali su veći rizik za primarni kombinovani krajnji cilj, tj. kardiovaskularne događaje (npr. infarkt miokarda, kardiovaskularna smrt) i naročito moždani udar, nego pacijenti crne rase koji su dobijali atenolol. Zbog toga se rezultati u LIFE studiji uočeni sa losartanom u poređenju sa atenololom koji se odnose na kardiovaskularni morbiditet/mortalitet, ne odnose na pacijente crne rase sa hipertenzijom i hipertrofijom leve komore.

RENAAL studijaStudija RENAAL (akronim od engleskog naslova "The Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angotensin II Receptor Antagonist Losartan ") bila je kontrolisana klinička studija sprovedena širom sveta kod 1513 pacijenta sa dijabetesom tipa II sa proteinurijom, sa ili bez hipertenzije. 751 pacijent je lečen losartanom.

Cilj studije je bio da pokaže da nefroprotektivni efekat losartan-kalijuma prevazilazi korist od snižavanja krvnog pritiska.

Pacijenti sa proteinurijom i vrednostima kreatinina u serumu od 1.3 do 3.0 mg/dL su randomizovano priključenida primaju losartan u dozi od 50 mg jednom dnevno koja je titrirana ukoliko je to bilo neophodno za postizanje sniženja krvnog pritiska ili su dobijali placebo uz primenu konvencionalne antihipertenzivne terapije, ali bez ACE inhibitora i antagonista receptora angiotenzina II.

Ispitivači su dobili instrukciju da titriraju ispitivani lek na 100 mg dnevno, prema potrebi; 72% pacijenata uzimalo je dnevnu dozu od 100 mg najveći deo vremena. Ostali antihipertenzivni lekovi (diuretici, antagonisti kalcijuma, blokatori alfa i beta receptora, kao i antihipertenzivi sa centralnim dejstvom) su bili dozvoljeni kao dodatna terapija u zavisnosti od potreba u obe grupe. Pacijenti su praćeni tokom 4.6 godina (u proseku 3.4 godine).

Primarni krajnji cilj studije bio je kompozitni krajnji cilj dupliranje serumskog kreatinina, terminalna faza bubrežne insuficijencije (potreba za dijalizom ili transplantacijom) ili smrt.

Rezultati su pokazali da je terapija sa losartanom (327 događaja) u poređenju sa placebom (359 događaja) dovela do smanjenja rizika za 16.1% (p=0.022) kod brojnih pacijenata koji dostižu primarni kompozitni krajnji cilj. Za sledeće individualne i kombinovane komponente primarnog krajnjeg cilja, rezultati su pokazali značajno smanjenje rizika u grupi koja je lečena losartanom: smanjenje rizika za 25.3% za dupliranje serumskog kreatinina (p=0.006); smanjenje rizika za 28.6% za terminalnu fazu bubrežne insuficijencije (p=0.002); smanjenje rizika za 19.9% za terminalnu fazu bubrežne insuficijencije ili smrt (p=0.009); smanjenje rizika za 21.0% za dupliranje serumskog kreatinina ili terminalnu fazu bubrežne insuficijencije (p=0.01).


17 od 22

Stopa mortaliteta bilo koje etiologije nije se značajno razlikovala između dve terapijske grupe. U ovoj studiji losartan je generalno dobro tolerisan, što se vidi u stopi prekinutih terapija usled neželjenih reakcija koja se mogla porediti sa onom u placebo grupi.

HEAAL studijаStudija HEAAL (akronim od engleskog naslova „The Heart Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan”) je bilа kontrolisаnа kliničkа studijа, sprovedenа širom svetа na 3834 pаcijentа, uzrаstа 18 do 98 godinа, sа srčаnom insuficijencijom (NYHA Class II/IV ) koji su bili intolerаntni nа primenu ACE inhibitorа. Pаcijenti su bili rаndomizovаni dа prime ili 50mg losаrtаnа jednom dnevno ili 150mg losаrtаnа, nа osnovu istorije o upotrebi konvencionаlne terаpije bez ACE inhibitorа.

Pаcijenti su prаćeni duže od 4 godine (srednje vreme praćenja 4.7 godinа ). Primаrni pаrаmetаr prаćenjа u studiji je bio zbirni pаrаmetаr prаćenjа koji je podrаzumevаo smrt bilo kog uzrokа ili hospitаlizаciju zbog srčаne slаbosti.

Rezultаti su pokаzаli dа je lečenje sа 150 mg losаrtаnа (828 dogаđаjа) u poređenju sа 50 mg losаrtаnа (889dogаđаjа) rezultovаlo sа smajenjem rizika od 10.1% ( p=0.027 95% CI 0.82-0.99 ) u broju pаcijenаtа koji su dostigli primаrni zbirni pаrаmetаr prаćenjа. Ovo se uglаvnom odnosilo nа redukciju incidence hospitаlizаcije zbog srčаne insuficijencije. Lečenje sа 150 mg losаrtаnа je rezultovаlo u redukciji rizikа od hospitаlizаcije zbog srčаne insuficijencije zа 13.5% u odnosu nа 50 mg losаrtаnа ( p=0.025 95% CI 0.76-0.98 ). Stopа smrti bilo kog uzrokа nije bilа znаčаjno rаzličitа između dve poređene grupe. Oštećenje bubrežne funkcije, hipotenzijа, i hiperkаlemijа su bili češći u grupi kojа je koristilа 150 mg losаrtаnа u odnosu na grupu koja je primala 50 mg losartana, аli ovi neželjeni dogаđаji nisu doveli do znаčаjno većeg brojа prekidа terаpije u grupi pаcijenаtа koji su primаli 150 mg losаrtаnа.

ELITE I i ELITE II studijaU ELITE studiji koja je sprovedena tokom 48 nedelja kod 722 pacijenta sa srčanom insuficijencijom (NYHA klasa II-IV), nije uočena razlika između pacijenata lečenih losartanom i onih koji su lečeni kaptoprilom, koja se odnosi na primarni krajnji cilj dugotrajne promene funkcije bubrega. Zapažanje u ELITE I studiji, da, u poređenju sa kaptoprilom, losartan smanjuje rizik od mortaliteta, nije potvrđeno u narednoj ELITE II studiji.

U ELITE II studiji losartan 50 mg jednom dnevno (početna doza 12.5 mg, povećana do 25 mg, a zatim na 50 mg jednom dnevno) upoređivan je sa kaptoprilom 50 mg tri puta dnevno (početna doza 12.5 mg, povećana do 25 mg, a zatim na 50 mg tri puta dnevno). Primarni krajnji cilj ove prospektivne studije bio je mortalitet bilo koje etiologije.

U ovoj studiji, 3152 pacijenta sa srčanom insuficijencijom (NYHA klasa II-IV) bili su praćeni tokom skoro dve godine (srednje vreme: 1.5 godina) u cilju utvrđivanja da li je losartan superiorniji u odnosu na kaptopril u smanjenju mortaliteta bilo koje etiologije. Primarni krajnji cilj nije pokazao statistički značajnu razliku između losartana i kaptoprila u smanjenju mortaliteta bilo koje etiologije.

U obe poređene kontrolisane (neplacebo-kontrolisane) kliničke studije kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom podnošljivost losartana bila je superiornija u odnosu na kaptopril, mereno na osnovu značajnije manje stope prekida terapije usled neželjenih reakcija i značajnije manje učestalosti kašlja.

Povećan mortalitet je uočen u ELITE II studiji u maloj podgrupi (22% svih pacijenata sa srčanom insuficijencijom) koji su imali beta blokatore na početku studije.


18 od 22

Pedijatrijska populacijaHipertenzija kod pedijatrijskih pacijenataAntihipertenzivni efekat losartana utvrđen je u kliničkoj studiji koja je uključivala 177 hipertenzivnih pedijatrijskih pacijenata starosti od 6 do 16 godina, telesne težine ≥20 kg i brzinom glomerularne filtracije ≥30 ml/min/1.73 m2. Pacijenti telesne težine ≥20 kg do < 50 kg primali su 2.5, 25 ili 50 mg losartana dnevno, a pacijenti telesne težine ≥50 kg primali su 5, 50 ili 100 mg losartana dnevno. Nakon tri nedelje, primena losartana jednom dnevno snizila je krvni pritisak, u zavisnosti od primenjene doze.

Uopšteno, javio se dozno-zavisni odgovor. Odnos dozno- zavisnih odgovora postao je očigledan kod grupe dozirane niskom dozom u odnosu na grupu doziranu srednjim dozama (period I: -6.2 mm Hg prema -11.65 mm Hg), ali je bio smanjen ako se poredi grupa koja je primala srednje doze u odnosu na grupu koja je primala visoke doze (period I: -11.65 mm Hg prema -12.21 mm Hg). Najniže doze koje su primenjivane, 2.5 mg i 5 mg, koje su odgovarale prosečnoj dnevnoj dozi od 0.07 mg/kg, nisu pokazale postojani antihipertenzivni efekat.

Ovi rezultati su potvrđeni tokom perioda II studije, kada su pacijenti randomizirani da nastave sa losartanom ili placebom, nakon tri nedelje terapije. Razlika u krvnom pritisku se povećala u poređenju sa placebom i bila je najveća kod srednje dozirane grupe (6.70 mmHg srednja doza prema 5.38 mmHg visoka doza). Povećanje dijastolnog pritiska bilo je isto kod pacijenata koji su primali placebo i onih kod kojih je nastavljeno sa primenom najmanje doze losartana u svakoj grupi, što je takođe ukazivalo da najmanje doze u svakoj grupi nisu imale značajan antihipertenzivni efekat.

Dugoročni efekti losartana na rast, pubertet i opšti razvoj nisu ispitivani. Dugoročna efikasnost antihipertenzivne terapije losartanom u detinjstvu na smanjenje kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta takođe nije utvrđena.

Kod hipertenzivne (N=60) i normotenzivne dece sa proteinurijom, efekat losartana na proteinuriju procenjivan je u 12-nedeljnoj placebo- i aktivno-kontrolisanoj (amlodipin) kliničkoj studiji. Proteinurija je definisana odnos proteina/kreatinina u urinu ≥0.3. Hipertenzivni pacijenti (starosti 6-18 godina) bili su randomizirani da dobijaju losartan (n=30) ili amlodipin (n=30). Normotenzivni pacijenti (starosti 1-18 godina) bili su randomizirani da dobijaju losartan (n=122) ili placebo (n=124). Losartan je primenjivan u dozama od 0.7 mg/kg do 1.4 mg/kg (do maksimalne doze od 100 mg/dan). Amlodipin je primenjivan u dozama od 0.05 mg/kg do 0.2 mg/kg (do maksimalne doze od 5 mg/dan).

Sve u svemu, nakon 12 nedelja terapije, kod pacijenata koji su dobijali losartan došlo je do statistički značajnijeg smanjenja proteinurije, u odnosu na početne vrednosti, za 36%, prema porastu od 1% u placebo/amlodipinskoj grupi (p≤0.001). Kod hipertenzivni pacijenata koji su dobijali losartan došlo je do smanjenja, u odnosu na bazalnu proteinuriju, za -41.5% (95% CI -29.9; -51.1) prema +2.4% (95% CI -22.2%; 14.1%)u amlodipinskoj grupi. Smanjenje i sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska bilo je veće u losartanskoj grupi (-5.5/-3.8 mmHg) prema amlodipinskoj grupi (-0.1/+0.8 mmHg). Kod normotenzivne dece u losartanksoj grupi je uočeno malo smanjenje krvnog pritiska (-3.7/-3.4 mmHg) u poređenju sa placebom. Nije zabeležena značajna koleracija između smanjenja proteinurije i krvnog pritiska, međutim, moguće je da je smanjenje krvnog pritiska bilo, jednim delom, odgovorno za smanjenje proteinurije u grupi koja je dobijala losartan.

Dugoročni efekti losartana kod dece sa proteinurijom ispitivani su tokom 3 godine u otvorenoj


19 od 22

produženoj fazi iste studije, u kojoj su svi pacijenti koji su bili uključeni u osnovnu studiiju tokom 12 nedelja bili pozvani da ponovo učestvuju u ispitivanju. Ukupno 268 pacijenata je uključeno u otvorenu produženu fazu i bili su ponovo randomizirani u grupu koja će dobijati losartan (N=134) ili enalapril (N=134) a 109 pacijenata je praćeno tokom 3 ili više godina (prethodno utvrđena tačka prekida od ≥ 100 pacijenata koji su završili 3-godišnje praćenje tokom produžene faze). Opseg doze losartana i enalaprila, primenjen u skladu sa odlukom ispitivača, bio je 0.30 do 0.42 mg/kg/dan za losartan i 0.02 do 1.13 mg/kg/dan za enalapril. Maksimalne dnevne doze od 50 mg za telesnu masu <50 kg i 100 mg za telesnu masu >50 kg nisu premašene kod većine pacijenata tokom produžene faze studije. Kod normotenzivnih pacijenata (n=205), enalapril je, u odnosu na losartan, imao numerički bolji efekat na proteinuriju (-33.0% (95% CI -47.2; -15.0) prema -16.6% (95% CI -34.9; 6.8%)) i na brzinu glomerularne filtracije (9.4 (95% CI 0.4; 18.4) prema -4.0 (95% CI -13.1; 5.0) ml/min/1.73 m2 )). Kod hipertenzivnih pacijenata (n=49), losartan je imao numerički bolji efekat na proteinuriju (-44.5% (95% CI -64.8; -12.4) prema -39.5% (95% CI -62.5; -2.2)) i na brzinu glomerularne filtracije (18.9 (95% CI 5.2; 32.5) prema -13.4 (95% CI -27.3; 0.6) ml/min/1.73 m2 )).

U zaključku, rezultati ove produžene studije bezbednosti pokazali su da se losartan dobro podnosi i da dovodi do smanjenja proteinurije koji se održava, bez značajne promene brzine glomerularne filtracije tokom 3 godine.


20 od 22

5.2. Farmakokinetički podaci

Resorpcija

Nakon oralne primene, losartan se dobro resorbuje i podleže metabolizmu prvog prolaska kroz jetru, formirajući aktivni metabolit karboksilne kiseline i ostale inaktivne metabolite. Sistemska bioraspoloživost tableta losartana je oko 33%. Srednja maksimalna koncentracija losartana i njegovog aktivnog metabolita se postiže za 1 sat odnosno 3-4 sata.

DistribucijaProcenat vezivanja i losartana i njegovih metabolita za proteine plazme je ≥99%, pre svega za albumine. Volumen distribucije losartana je 34 litara.

BiotransformacijaOko 14% intravenski ili oralno primenjene doze losartana se konvertuje u njegov aktivni metabolit. Nakon oralne i intravenske primene 14C-radioaktivno obeleženog losartan-kalijuma, radioaktivnost koja je cirkulisala u plazmi uglavnom je bila pripisana losartanu i njegovom aktivnom metabolitu. Minimalna konverzija losartana u aktivni metabolit zabeležena je kod oko 1 % osoba koje su bile uključene u studiji.

Pored aktivnog metabolita, stvaraju se i inaktivni metaboliti.

EliminacijaPlazma klirens losartana i njegovih aktivnih metabolita je oko 600 ml/min odnosno 50 ml/min. Renalni klirens losartana i njegovih metabolita je oko 74 ml/min odnosno 26 ml/min. Kada se losartan primenjuje oralno, oko 4% doze se izlučuje kao neizmenjeni lek putem urina i oko 6% doze se izlučuje u urin u obliku aktivnog metabolita. Farmakokinetika losartana i njegovih metabolita je linearna pri primeni oralnih doza losartan-kalijuma do 200 mg.

Nakon oralne primene, plazma koncentracije losartana i njegovog aktivnog metabolita opadaju polieksponencijalno, sa terminalnim poluživotom od oko 2 sata odnosno 6-9 sati. Kada se losartan daje jednom dnevno u dozi od 100 mg, ni sam losartan, ni njegov aktivni metabolit se ne kumuliraju značajnije u plazmi.

Eliminaciji losartana i njegovog aktivnog metabolita doprinose i bilijarna i urinarna ekskrecija. Nakon oralne/intravenske primene 14C-radioaktivno obeleženog losartana kod muškaraca, oko 35%/43% radioaktivnosti se pojavljuje u urinu i 58%/50% u fecesu.

Karakteristike kod određenih grupa pacijenataKod starijih hipertenzivnih pacijenata plazma koncentracije losartana i njegovog aktivnog metabolita se ne razlikuje značajno od onih zabeleženih kod mlađih hipertenzivnih pacijenata.

Kod hipertenzivnih pacijenata ženskog pola plazma vrednosti losartana bile su do dva puta veće od onih zabeleženih kod hipertenzivnih pacijenata muškog pola, dok su plazma vrednosti aktivnog metabolita ne razlikuju između muškaraca i žena.

Kod pacijenata sa blagom do umerenom alkoholnom cirozom jetre, plazma vrednosti losartana i njegovog aktivnog metabolita nakon oralne primene bile su 5 odnosno 1.7 puta više nego kod mladih muškaraca volontera (videti odeljak 4.2 i 4.4).

Plazma koncentracije losartana nisu se menjale kod pacijenata čije je klirens kreatinina veći od 10 ml/min. U


21 od 22

poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega, PIK losartana je oko 2 puta veći kod pacijenata na hemodijalizi.

Ni losartan ni aktivni metabolit se ne mogu ukloniti hemodijalizom.

Farmakokinetika kod pedijatrijskih pacijenataFarmakokinetika losartana ispitivana je kod 50 hipertenzivnih pedijatrijskih pacijenata, starosti > 1 meseca do < 16 godina, nakon oralne primene 0.54 do 0.77 mg/kg losartana (prosečna doza) u jednoj dnevnoj dozi.

Rezultati su pokazali da je aktivni metabolit losartana nastajao u svim starosnim grupama. Posle oralne primene rezultati pokazuju približno iste farmakokinetičke parametre losartana kod odojčadi, male dece, predškolske, školske dece i adolescenata. Farmakokinetički parametri za metabolit su se razlikovali u većem stepenu između starosnih grupa. Kada se poredi predškolsko dete sa adolescentom ove razlike postaju statistički značajne. Izloženost kod odojčadi/male dece je bila relativno visoka.

5.3. Pretklinički podaci o bezbednosti leka

Na osnovu konvencionalnih studija opšte farmakologije, genotoksičnosti i karcinogenog potencijala, pretklinički podaci ne ukazuju na posebne štetne efekte za ljude. U studijama toksičnosti ponavljanih doza, primena losartana indukovala je smanjenje parametara crvenih krvnih zrnaca (eritrociti, hemoglobin, hematokrit), porast uree-N u serumu i povremeni porast serumskog kreatinina, smanjenje težine srca (bez histološke korelacije) i gastrointestinalne promene (lezije mukozne membrane, ulceracije, erozije, hemoragije). Kao i ostale supstance koje direktno utiču na sistem renin-angiotenzin, pokazalo se da losartan indukuje neželjene efekte na kasni fetalni razvoj, što dovodi do fetalne smrti i malformacija.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci

Jezgro tableteCeluloza, mikrokristalnaSkrob, preželatinizovanLaktoza, monohidratMagnezijum-stearatSilicijum-dioksid, koloidni, bezvodni

Obloga tableteHipromelozaHidroksipropilcelulozaMakrogol 400Titan-dioksid (E171)Talk

6.2. Inkompatibilnost

Nije primenljivo.

6.3. Rok upotrebe


22 od 22

2 godine.

6.4. Posebne mere upozorenja pri čuvanju

Lek čuvati u originalnom pakovanju.

6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže

U kartonskoj kutiji se nalazi 3 Al/Al blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta).

6.6. Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka

Nema posebnih zahteva.

7. NOSILAC DOZVOLE SANDOZ PHARMACEUTICALS D.D.- PREDSTAVNIŠTVO Beograd

Knjeginje Zorke 2, Beograd, Srbija

8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE

3109/2007/12……….515-01-5939-12-001

9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE

24.12.2007………….16.05.2013.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Mart 2013.

saŽetak karakteristika leka · najčešće korišćenim antihiperglikemijskim agensima (na primer:...

Documents