saŽetak karakteristika leka · deplecije volumena, preporučuje se pažljivo praćenje statusa...

Broj rešenja: 515-01-06452-13-001 od 18.08.2014. za lek Forxiga®, film tableta, 30 x (5 mg) Broj rešenja: 515-01-06463-13-001 od 18.08.2014. za lek Forxiga®, film tableta, 30 x (10 mg)

1 od 22

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA

Forxiga®, film tableta, 5 mg

Pakovanje: 30 film tableta, blister, 3 x 10 kom

Forxiga®, film tableta, 10 mg

Pakovanje: 30 film tableta, blister, 3 x 10 kom

Proizvođač: Bristol Myers Squibb S.r.l

Adresa: Loc. Fontana del Ceraso, 03012 Anagni (FR), Italija

Podnosilac zahteva: AstraZeneca UK Limited - Predstavništvo

Adresa: Augusta Cesarca 12, 11 000 Beograd, Srbija


2 od 22

Ovaj lek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbednosnih informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek. Za način prijavljivanja neželjenih reakcija videti odeljak 4.8.1. IME LEKA

Forxiga®, 5 mg, film tabletaForxiga®, 10 mg, film tableta

INN: dapagliflozin

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Lek Forxiga, 5 mg: Svaka film tableta sadrži 5 mg dapagliflozina u obliku dapagliflozin propandiol,monohidrata.Lek Forxiga, 10 mg: Svaka film tableta sadrži 10 mg dapagliflozina u obliku dapagliflozin propandiol,monohidrata.

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom: Lek Forxiga, 5 mg: svaka film tableta sadrži 25 mg laktoze, bezvodne. Lek Forxiga, 10 mg: svaka film tableta sadrži 50 mg laktoze, bezvodne.

Za kompletnu listu pomoćnih supstanci, videti odeljak 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Film tableta.

Lek Forxiga, 5 mg: žute, bikonveksne, okrugle film tablete, prečnika 0,7 cm na kojima je sa jedne strane utisnuta oznaka “5”, a sa druge strane je utisnuta oznaka “1427”.Lek Forxiga, 10 mg: žute, bikonveksne, film tablete oblika dijamanta, po dijagonali približno 1,1 x 0,8 cm, na kojima je sa jedne strane utisnuta oznaka “10”, a sa druge strane je utisnuta oznaka “1428”.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Lek Forxiga je indikovan kod odraslih osoba starosti 18 i više godina obolelih od diabetes mellitus tipa 2, radi poboljšanja regulacije glikemije kao:

MonoterapijaKada se dijetom i vežbanjem ne postiže adekvatna kontrola glikemije kod pacijenata kod kojih se primena metformina ne smatra adekvatnom zbog intolerancije.

Kombinovana terapijaU kombinaciji sa drugim lekovima koji snižavaju koncentraciju glukoze u krvi, uključujući i insulin, kada se tim lekovima uz dijetu i vežbanje ne postiže adekvatna regulacija glikemije (videti odeljke 4.4, 4.5 i 5.1 za dostupne podatke o različitim kombinacijama).


3 od 22

4.2. Doziranje i način primene

DoziranjeMonoterapija i kombinovana terapijaPreporučena doza je 10 mg dapagliflozina jednom na dan kod monoterapije i kombinovane terapije sa drugimlekovima koji snižavaju koncentraciju glukoze u krvi, uključujući i insulin. Kada se dapagliflozin koristi u kombinaciji sa insulinom ili nekim sekretagogom insulina, kao što je sulfonilurea, može se razmotriti primena niže doze insulina ili sekretagoga insulina kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Posebne populacijeOštećenje bubregaEfikasnost dapagliflozina zavisi od funkcije bubrega, i efikasnost leka je smanjena kod pacijenata sa umerenim oštećenjem bubrega, dok ovaj lek verovatno nije efikasan kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega. Lek Forxiga se ne preporučuje za upotrebu kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem bubrega (pacijenti sa klirensom kreatinina [CrCl] < 60 mL/min ili procenjenom brzinom glomerularne filtracije [eGFR] < 60 mL/min/1,73 m2 videti odeljke 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).

Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega.

Oštećenje jetrePrilagođavanje doze nije neophodno kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem jetre. Kod pacijenatasa teškim oštećenjem jetre, preporučuje se početna doza od 5 mg. Ukoliko se dobro podnosi, doza se može povećati do 10 mg (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Starije osobe (≥ 65 godina) Generalno, bilo kakvo prilagođavanje doze se ne preporučuje na osnovu starosti pacijenta. Treba uzeti u obzirbubrežnu funkciju i rizik od deplecije volumena (videti odeljke 4.4 i 5.2). Zbog ograničenog terapijskog iskustva kod pacijenata starih 75 i više godina, započinjanje terapije lekom dapagliflozin se ne preporučuje.

Pedijatrijska populacijaBezbednost i efikasnost dapagliflozina kod dece starosti 0 do < 18 godina nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka.

Način primeneLek Forxiga se primenjuje oralno, jednom dnevno, u bilo koje doba dana, sa ili bez hrane. Tablete treba progutati cele.

4.3. Kontraindikacije

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju pomoćnu supstancu navedenu u odeljku 6.1.

4.4. Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

OpšteLek Forxiga ne treba koristiti kod pacijenata obolelih od diabetes mellitus tip 1 ili za lečenje dijabetesne ketoacidoze.


4 od 22

Upotreba kod pacijenata sa oštećenjem bubregaEfikasnost dapagliflozina zavisi od bubrežne funkcije, pa je njegova efikasnost smanjena kod pacijenata sa umerenim oštećenjem bubrega, a verovatno će izostati kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega (videti odeljak 4.2). Kod ispitanika sa umerenim oštećenjem bubrega (pacijenti sa CrCl < 60 mL/min ili eGFR < 60 mL/min/1,73 m2) lečenih dapagliflozinom, javile su se neželjene reakcije u vidu povećanja kreatinina, fosfora, paratiroidnog hormona (PTH) kao i hipotenzija, u većem procentu u odnosu na ispitanike koji su primaliplacebo. Lek Forxiga se ne preporučuje za upotrebu kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem bubrega (pacijenti sa CrCl < 60 mL/min ili eGFR < 60 mL/min/1,73 m2). Lek Forxiga nije ispitivan kod teškog oštećenja bubrega (CrCl < 30 mL/min ili eGFR < 30 mL/min/1,73 m2) ili bolesti bubrega u terminalnom stadijumu (ESRD).

Praćenje bubrežne funkcije se preporučuje na sledeći način: • Pre početka primene dapagliflozina i potom najmanje jednom godišnje (videti odeljke 4.2, 4.8, 5.1 i 5.2) • Pre početka istovremene primene lekova koji mogu da oslabe bubrežnu funkciju, a potom povremeno• Ukoliko se bubrežna funkcija približava stepenu umerenog oštećenja, najmanje 2 do 4 puta godišnje. Ukolikose bubrežna funkcija pogorša, tako da padne ispod CrCl < 60 mL/min ili eGFR < 60 mL/min/1,73 m2, terapiju dapagliflozinom treba prekinuti.

Upotreba kod pacijenata sa oštećenjem jetreIskustvo iz kliničkih studija kod pacijenata sa oštećenjem jetre je ograničeno. Izloženost dapagliflozinu se povećava kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Upotreba kod pacijenata sa rizikom od deplecije volumena, hipotenzije i/ili disbalansa elektrolitaZbog svog mehanizma dejstva, dapagliflozin povećava diurezu, praćenu sa blagim snižavanjem krvnog pritiska (videti odeljak 5.1), što može biti izraženije kod pacijenata sa veoma visokim koncentracijama glukozeu krvi.

Dapagliflozin se ne preporučuje za upotrebu kod pacijenata koji primaju diuretike Henleove petlje (videti odeljak 4.5) ili kod kojih postoji deplecija volumena, npr. zbog akutne bolesti (kao što je gastrointestinalna bolest).

Potreban je oprez kod pacijenata kod kojih pad krvnog pritiska izazvan dapagliflozinom može da predstavlja rizik, kao što su to pacijenti sa potvrđenim kardiovaskularnim bolestima, pacijenti na antihipertenzivnoj terapiji, a u anamnezi imaju hipotenziju, ili stariji pacijenti.

Kod pacijenata koji primaju dapagliflozin, ukoliko su istovremeno prisutna stanja koja mogu da dovedu do deplecije volumena, preporučuje se pažljivo praćenje statusa volumena (npr. fizikalni pregled, merenje krvnog pritiska, laboratorijske analize, uključujući hematokrit) i elektrolita. Privremen prekid terapije dapagliflozinomse preporučuje kod pacijenata kod kojih se razvije deplecija volumena sve dok se deplecija ne koriguje (videti odeljak 4.8).

Infekcije urinarnog traktaInfekcije urinarnog trakta su češće prijavljivane pri primeni dapagliflozina u dozi od 10 mg, u poređenju sa placebom, u jednoj objedinjenoj analizi za period do 24 nedelje lečenja (videti odeljak 4.8). Pijelonefritis je bio povremen, a njegova učestalost je bila slična kod kontrolne grupe. Izlučivanje glukoze urinom može biti povezano sa povećanim rizikom od infekcija urinarnog trakta, pa iz tog razloga treba razmotriti privremeni prekid primene dapagliflozina tokom lečenja pijelonefritisa ili urosepse.


5 od 22

Stariji pacijentiPrisustvo oslabljene bubrežne funkcije je verovatnije kod starijih pacijenata i/ili će kod njih verovatnije biti potrebna antihipertenzivna terapija lekovima koji mogu da dovedu do promene bubrežne funkcije, kao što su inhibitori angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE inhibitori) i blokatori receptora za angiotenzin II tip 1(ARB). Iste preporuke vezane za bubrežnu funkciju koje se odnose na starije pacijente odnose se i na sve druge pacijente (videti odeljke 4.2, 4.4, 4.8 i 5.1).

Kod ispitanika starih ≥ 65 godina, veći procenat lečenih dapagliflozinom imao je neželjene reakcije vezane za oštećenje ili insuficijenciju bubrega, u odnosu na one koji su dobijali placebo. Najčešće prijavljivana neželjena reakcija u vezi sa bubrežnom funkcijom bila je povećanje koncentracije kreatinina u serumu, koje je u većini slučajeva bilo prolazno i reverzibilno (videti odeljak 4.8).

Stariji pacijenti mogu biti izloženi većem riziku od deplecije volumena i verovatnije je da se leče diureticima. Kod ispitanika starih ≥ 65, veći procenat lečenih dapagliflozinom imao je neželjene reakcije povezane sadeplecijom volumena (videti odeljak 4.8).

Terapijsko iskustvo kod pacijenata starih 75 i više godina je ograničeno. Započinjanje terapije dapagliflozinomse kod ove populacije ne preporučuje (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Srčana insuficijencijaIskustvo kod NYHA (The New York Heart Association) klase I-II je ograničeno, a nema iskustava iz kliničkih studija sa lekom dapagliflozin kod NYHA klase III-IV.

Upotreba kod pacijenata koji se leče pioglitazonomIako uzročan odnos između dapagliflozina i karcinoma bešike nije verovatan (videti odeljke 4.8 i 5.3), mera predostrožnosti je da se dapagliflozin ne preporučuje za upotrebu kod pacijenata koji se istovremeno lečepioglitazonom. Raspoloživi epidemiološki podaci o leku pioglitazon ukazuju na blago povećan rizik od karcinoma bešike kod dijabetičara koji se leče pioglitazonom.

Povećana vrednost hematokritaPovećanje vrednosti hematokrita je zabeleženo tokom terapije dapagliflozinom (videti odeljak 4.8); stoga, preporučuje se oprez kod pacijenata kod kojih je već potvrđena povećana vrednost hematokrita.

Kombinacije koje nisu ispitivaneDapagliflozin nije ispitivan u kombinaciji sa analozima glukagonu sličnog pepida-1 (GLP-1).

Laboratorijske analize urinaZbog njegovog mehanizma dejstva, test na glukozu u urinu će biti pozitivan kod pacijenata koji uzimaju lek Forxiga.

LaktozaOve tablete sadrže laktozu, bezvodnu. Pacijenti sa retkim naslednim problemima intolerancije na galaktozu, deficijencijom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne treba da uzimaju ovaj lek.


6 od 22

4.5. Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Farmakodinamske interakcijeDiureticiDapagliflozin može da pojača diuretičko dejstvo tiazida i diuretika Henleove petlje i može da poveća rizik od dehidratacije i hipotenzije (videti odeljak 4.4).

Insulin i sekretagozi insulinaInsulin i sekretagozi insulina, kao što su sulfoniluree, izazivaju hipoglikemiju. Iz tog razloga mogu biti potrebne manje doze insulina ili nekog sekretagoga insulina kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije, kada se oni koriste u kombinaciji sa dapagliflozinom (videti odeljke 4.2 i 4.8).

Farmakokinetičke interakcijeDapagliflozin se primarno metaboliše glukoronidnom konjugacijom koja je posredovana UDP-glukuronoziltransferazom 1A9 (UGT1A9).

U in vitro studjama, dapagliflozin nije inhibirao citohrom P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, niti je indukovao CYP1A2, CYP2B6 ili CYP3A4. Iz tog razloga se ne očekuje da dapagliflozin promeni metabolički klirens lekova koji se istovremeno primenjuju a koji se metabolišu uz pomoć ovih enzima.

Uticaj drugih lekova na dapagliflozin Studije interakcije sprovedene kod zdravih ispitanika, čiji je dizajn uglavnom podrazumevao upotrebu pojedinačne doze, ukazuju da farmakokinetiku dapagliflozina ne menjaju metformin, pioglitazon, sitagliptin, glimepirid, vogliboz, hidrohlorotiazid, bumetanid, valsartan ili simvastatin.

Nakon istovremene primene dapagliflozina sa rifampicinom (induktorom različitih aktivnih transportera i enzima koji metabolišu lekove), zabeleženo je smanjenje sistemske izloženosti dapagliflozinu (PIK) za 22%, ali bez klinički značajnog dejstva na 24-časovno urinarno izlučivanje glukoze. Ne preporučuje se prilagođavanje doze. Ne očekuje se klinički značajno dejstvo sa drugim induktorima (npr. karbamazepin, fenitoin, fenobarbital).

Nakon istovremene primene dapagliflozina sa mefenaminskom kiselinom (inhibitor UGT1A9), zabeleženo je povećanje sistemske izloženosti dapagliflozinu za 55%, ali bez klinički značajnog uticaja na 24-časovnourinarno izlučivanje glukoze. Ne preporučuje se prilagođavanje doze.

Uticaj dapagliflozina na druge lekoveU studijama interakcije sprovedenim kod zdravih ispitanika, čiji je dizajn uglavnom podrazumevao pojedinačne doze, dapagliflozin nije menjao farmakokinetiku metformina, pioglitazona, sitagliptina, glimepirida, hidrohlorotiazida, bumetanida, valsartana, digoksina (supstrata P-gp) ili varfarina (S-varfarin, supstrat CYP2C9), kao ni antikoagulaciono dejstvo varfarina koje je mereno na osnovu INR. Kombinacijapojedinačne doze dapagliflozina od 20 mg i simvastatina (supstrat CYP3A4), dovela je do povećanja PIK-asimvastatina za 19% i povećanja PIK-a simvastatinske kiseline za 31%. Ovo povećanje izloženosti simvastatinu i simvastatinskoj kiselini ne smatra se klinički značajnim.

Ostale interakcijeUticaj pušenja, ishrane, biljnih proizvoda i upotrebe alkohola na farmakokinetiku dapagliflozina nije ispitivan.


7 od 22

Pedijatrijska populacijaStudije interakcije su sprovedene samo kod odraslih osoba.

4.6. Fertilitet, trudnoća i dojenje

TrudnoćaNema podataka o upotrebi dapagliflozina kod trudnica. Studije na pacovima su pokazale toksično dejstvo na bubreg u razvoju u vremenskom periodu koji odgovara drugom i trećem trimestru humane trudnoće (videti odeljak 5.3). Stoga se upotreba dapagliflozina ne preporučuje tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće.

Kada se utvrdi trudnoća, terapiju dapagliflozinom treba prekinuti.

DojenjeNije poznato da li se dapagliflozin i/ili njegovi metaboliti izlučuju u humano mleko. Dostupnifarmakodinamski/toksikološki podaci dobijeni kod životinja pokazali su da dolazi do izlučivanja dapagliflozina/metabolita u mleko, kao i do farmakološki posredovanih dejstava leka kod mladunaca kojisisaju (videti odeljak 5.3). Rizik za novorođenčad/odojčad se ne može isključiti. Dapagliflozin ne treba koristiti tokom dojenja.

FertilitetUticaj dapagliflozina na fertilitet kod ljudi nije ispitivan. Kod mužjaka i ženki pacova, dapagliflozin nije ispoljio nikakav uticaj na fertilitet pri bilo kojoj ispitivanoj dozi.

4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama

Lek Forxiga nema nikakav ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama. Pacijente treba upozoriti na rizik od hipoglikemije kada se dapagliflozin koristi u kombinaciji sa sulfonilureom ili insulinom.

4.8. Neželjena dejstva

Sažetak bezbednosnog profilaU jednoj unapred specifikovanoj objedinjenoj analizi 12 studija sa kontrolisanim placebom, 1193 ispitanika je lečeno dapagliflozinom od 10 mg, dok je 1393 tretirano placebom.

Ukupna incidenca neželjenih događaja (kratkoročna terapija) kod ispitanika lečenih dapagliflozinom u dozi od10 mg, bila je slična kao i kod placeba. Nekolicina neželjenih događaja dovela je do prekida terapije i oni su se podjednako javljali kod svih ispitivanih grupa. Najčešće prijavljeni događaji, koji su dovodili do prekida terapije kod pacijenata lečenih dapagliflozinom od 10 mg, bili su povišena vrednost kreatinina u krvi (0,4%), infekcije urinarnog trakta (0,3%), mučnina (0,2%), vrtoglavica (0,2%) i osip (0,2%). Kod jednog ispitanika,koji je dobijao dapagliflozin, došlo je do neželjenog događaja u vezi sa jetrom, pa je dijagnoza bila hepatitis izazvan lekom i/ili autoimuni hepatitis.

Najčešće prijavljena neželjena reakcija bila je hipoglikemija, koja je zavisila od vrste osnovne terapije koja je korišćena u svakoj studiji. Učestalost manjih epizoda hipoglikemije bila je slična kod terapijskih grupa, uključujući i placebo, sa izuzetkom studija sa dodatnom terapijom sulfonilureom (SU) i dodatnom insulinskom terapijom. Kombinovane terapije sa sulfonilureom i dodatna insulinska terapija imale su više stopehipoglikemije (videti podnaslov Hipoglikemija u nastavku).


8 od 22

Tabelarna lista neželjenih reakcijaSledeće neželjene reakcije su utvrđene u placebom kontrolisanim studijama. Ni za jednu od njih nije utvrđeno da je u vezi sa dozom. Neželjene reakcije koje su dole navedene, klasifikovane su prema učestalosti i klasi sistema organa (SOC). Kategorije učestalosti su definisane na sledeći način: veoma česte (≥ 1/10), česte (≥ 1/100 do < 1/10), povremene (≥ 1/1000 do < 1/100), retke (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retke (< 1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka).

Tabela 1. Neželjene reakcije u placebom kontrolisanim studijamaa

Klasa sistema organa Veoma česte Česte* Povremene**

Infekcije i infestacije

Vulvovaginitis, balanitis i srodne genitalne infekcijeb,c

Infekcije urinarnog traktab

Vulvovaginalni pruritus

Poremećaji metabolizma i ishrane

Hipoglikemija (kada se koristi sa SU ili insulinom)b

Deplecija volumenab,e

Žeđ

Gastrointestinalni poremećaji

Konstipacija

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Hiperhidroza

Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva

Bol u leđima

Poremećaji na nivou bubrega i urinarnogsistema

DizurijaPoliurijad Nokturija

Laboratorijska ispitivanjaDislipidemijaf

Povišen hematokritg

Povećana vrednostkreatinina u krviPovećana vrednost uree u krvi

aTabela pokazuje podatke za period do 24 nedelje (kratkoročne) bez obzira na terapiju za hitnu regulaciju neregulisane glikemije. bVideti dole odgovarajući pododeljak radi dodatnih informacija. cVulvovaginitis, balanitis i srodne genitalne infekcije uključuju npr. prethodno definisane poželjne termine: vulvovaginalna gljivična infekcija, vaginalna infekcija, balanitis, genitalna gljivična infekcija, vulvovaginalna kandidijaza, vulvovaginitis, kandidijalni balanitis, genitalna kandidijaza, genitalna infekcija, genitalna infekcija kod osoba muškog pola, infekcija penisa, vulvitis, bakterijski vaginitis, apsces vulve. dPoliurija uključuje poželjne termine: polakiurija, poliurija, povećano izlučivanje urina. eDeplecija volumena uključuje, npr. prethodno definisane poželjne termine: dehidracija, hipovolemija, hipotenzija. fSrednja promena vrednosti (izražena u procentima) u odnosu na početnu vrednost, pri primeni doze od 10 mg dapagliflozina u odnosu na placebo, iznosila je: ukupni holesterol 1,4% u odnosu na -0,4%; HDL holesterol 5,5% u odnosu na 3,8%; LDL holesterol 2,7% u odnosu na -1,9%; trigliceridi -5,4% u odnosu na -0,7%. gSrednja promena vrednosti hematokrita u odnosu na početnu vrednost bila je 2,15%, pri primeni doze od 10 mg dapagliflozina u odnosu na -0,40% za placebo.


9 od 22

*Prijavljeno kod ≥ 2% ispitanika lečenih dozom od 10 mg dapagliflozina i ≥ 1% češće nego kod placeba. **Prijavljeno kod ≥ 0,2% ispitanika i ≥ 0,1% češće, odnosno kod najmanje 3 ispitanika više lečenih lekom dapagliflozin u dozi od 10 mg, bez obzira na terapiju za hitnu regulaciju neregulisane glikemije, u poređenju sa placebom.

Opis odabranih neželjenih reakcijaHipoglikemijaUčestalost hipoglikemije je zavisila od tipa osnovne terapije koja je korišćena u svakoj studiji.

U studijama u kojima je dapagliflozin primenjivan u vidu monoterapije, kao dodatna terapija uz metformin ili dodatna terapija uz sitagliptin (sa ili bez metformina), učestalost manjih epizoda hipoglikemije kod terapijskih grupa je bila slična (< 5%), uključujući i grupu koja je primala placebo do 102. nedelje lečenja. U svim studijama su veći događaji vezani za hipoglikemiju bili povremeni i uporedivi između grupa lečenih dapagliflozinom ili placebom. U studijama sa dodatnom terapijom sulfonilureom ili dodatnom terapijom insulinom, stope hipoglikemije su bile više (videti odeljak 4.5).

U jednoj studiji u kojoj je primenjivana kombinovana terapija sa glimepiridom, češće su beležene manje epizode hipoglikemije kod grupe koja je lečena dapagliflozinom u dozi od 10 mg i glimepiridom (6,0%) nego kod grupe koja je dobijala placebo i glimepirid (2,1%).

U jednoj studiji u kojoj je primenjivana kombinovana terapija: dapagliflozin u dozi od 10 mg i insulin, zabeležene su epizode teške hipoglikemije kod 0,5% ispitanika u 24. nedelji, odnosno kod 1,0% ispitanika u 104. nedelji, kao i kod 0,5% ispitanika lečenih placebom i insulinom, u 24. nedelji, odnosno u 104. nedelji. Kod ispitanika koji su primali dapagliflozin u dozi od 10 mg i insulin, zabeležene su manje epizode hipoglikemije kod 40,3% ispitanika u 24. nedelji, odnosno kod 53,1% ispitanika u 104. nedelji, a kodispitanika koji su primali placebo i insulin, manje epizode hipoglikemije su zabeležene kod 34,0% ispitanika u 24. nedelji, odnosno kod 41,6% ispitanika u 104. nedelji.

Deplecija volumenaReakcije vezane za depleciju volumena (uključujući, izveštaje o dehidraciji, hipovolemiji ili hipotenziji) zabeležene su kod 0,8% ispitanika koji su primali dapagliflozin u dozi od 10 mg, odnosno kod 0,4% ispitanikakoji su primali placebo; ozbiljne reakcije su se javile kod < 0,2% ispitanika, podjednako među onima koji su primali dapagliflozin u dozi od 10 mg, i onima koji su primali placebo (videti odeljak 4.4).

Vulvovaginitis, balanitis i srodne genitalne infekcijeVulvovaginitis, balanitis i srodne genitalne infekcije su zabeležene kod 4,8% ispitanika koji su primali dapagliflozin u dozi od 10 mg, odnosno kod 0,9% ispitanika koji su primali placebo. Većina infekcija je bila blaga do umerena, pa su ispitanici odgovorili na početni ciklus standardnog lečenja, te su ove infekcije retko dovodile do prekida terapije dapagliflozinom. Ove infekcije su bile češće kod osoba ženskog pola (kod 6,9%lečenih dapagliflozinom, odnosno kod 1,5% onih koje su primale placebo), a recidiv infekcija je bio verovatniji kod ispitanika sa infekcijom u anamnezi.

Infekcije urinarnog traktaInfekcije urinarnog trakta su češće beležene pri primeni dapagliflozina u dozi od 10 mg, u odnosu na placebo (4,3% u odnosu na 3,7%; videti odeljak 4.4). Većina infekcija je bila blaga do umerena, a ispitanici su odgovorili na početni ciklus standardnog lečenja i one su retko dovodile do prekida terapije dapagliflozinom. Ove infekcije su bile češće kod osoba ženskog pola, a recidivi infekcija su bili verovatniji kod ispitanika sa infekcijom u anamnezi.


10 od 22

Paratiroidni hormon (PTH) Zabeleženo je manje povećanje nivoa PTH u serumu, koje je bilo veće kod ispitanika kod kojih su koncentracije PTH bile više na početku studije. Merenje mineralne gustine kostiju kod pacijenata sa normalnom ili blago oštećenom funkcijom bubrega nije ukazalo na gubitak koštane mase tokom lečenja koje je trajalo godinu dana.

MalignitetiTokom kliničkih studija, ukupan udeo ispitanika sa malignim ili tumorima nedefinisanog tipa, bio je sličan među onima koji su lečeni dapagliflozinom (1,47%) i placebom/komparatorom (1,35%), a podaci dobijeni na životinjama nisu ukazivali na kancerogenost ili mutagenost (videti odeljak 5.3). Kada su razmatrati slučajevi tumora koji su se javili na različitim sistemima organa, relativan rizik povezan sa dapagliflozinom bio je iznad1 za neke tumore (bešika, prostata, dojka), a ispod 1 za druge (npr. krvi i limfnog sistema, ovarijuma,bubrežnog trakta), što nije dovelo do ukupnog povećanja rizika od tumora povezanog sa dapagliflozinom. Ovaj povećani/smanjeni rizik nije bio statistički značajan ni kod jednog sistema organa. Imajući u vidu da tumori nisu nađeni u nekliničkim studijama, kao i kratak period između prvog izlaganja leku i dijagnoze tumora, smatra se da uzročni odnos nije verovatan. Obzirom da se numerički disbalans tumora dojke, bešike i prostate mora pažljivo razmotriti, on će se dodatno ispitati u postmarketinškim studijama.

Posebne populacije

Stariji pacijenti (≥ 65 godina)Kod ispitanika starih ≥ 65 godina, zabeležene su neželjene reakcije koje su povezane sa oštećenjem ili insuficijencijom bubrega kod 2,5% ispitanika lečenih dapagliflozinom i kod 1,1% ispitanika koji su primaliplacebo (videti odeljak 4.4). Najčešće prijavljena neželjena reakcija, koja je u vezi sa bubrežnom funkcijom,bila je povećan nivo kreatinina u serumu. Većina ovih neželjenih reakcija bila je prolazna i reverzibilna. Kod osoba starosti ≥ 65 godina, neželjene reakcije usled deplecije volumena, najčešće prijavljivane u viduhipotenzije, bile su zabeležene kod 1,5% ispitanika lečenih dapagliflozinom i kod 0,4% ispitanika koji su primali placebo (videti odeljak 4.4).

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva SrbijeNacionalni centar za farmakovigilancuVojvode Stepe 458, 11221 BeogradRepublika Srbijafax: +381 (0)11 39 51 131website: www.alims.gov.rse-mail: [email protected]

http://www.alims.gov.rs/


11 od 22

4.9. Predoziranje

Dapagliflozin nije ispoljio bilo kakvu toksičnost kod zdravih ispitanika pri primeni pojedinačnih oralnih doza do 500 mg (50 puta viših od maksimalne preporučene doze kod ljudi). Ovi ispitanici su imali detektabilnu glukozu u urinu tokom celog perioda doziranja (najmanje 5 dana za dozu od 500 mg), bez izveštaja o dehidrataciji, hipotenziji ili disbalansu elektrolita, kao i bez klinički relevantnog uticaja na QTc interval. Incidenca hipoglikemije bila je slična kao i kod placeba. U kliničkim studijama su primenjivane doze do 100 mg jednom dnevno (10 puta više od maksimalne preporučene doze kod ljudi), tokom 2 nedelje, kod zdravih ispitanika i ispitanika sa dijabetesom tipa 2, incidenca hipoglikemije je bila neznatno viša nego kod ispitanika koji su primali placebo i nije bila u vezi sa dozom. Stope neželjenih događaja, uključujući dehidrataciju ili hipotenziju, bile su slične kao kod placeba i nije bilo klinički značajnih dozno-zavisnih promena laboratorijskih parametara, uključujući vrednosti elektrolita u serumu i biomarkere bubrežne funkcije.

U slučaju predoziranja, treba započeti odgovarajuću potpornu terapiju u skladu sa kliničkim stanjem pacijenta. Eliminacija dapagliflozina hemodijalizom nije ispitivana.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa:Lekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu (antidijabetici); drugi lekovi kojisnižavaju glukozu u krvi, isključujući insuline

ATC kod: A10BX09

Mehanizam delovanja

Dapagliflozin je vrlo snažan (Ki: 0,55 nM), selektivan i reverzibilan inhibitor natrijum-glukoza kotransportera 2 (engl. sodium-glucose co-transporter 2, SGLT2).

SGLT2 je selektivno eksprimiran u bubregu, a ekspresija uopšte nije utvrđena u više od 70 drugih tkiva, uključujući jetru, skeletne mišiće, masno tkivo, dojku, mokraćnu bešiku i mozak. SGLT2 je predominantni transporter odgovoran za reapsorpciju glukoze iz glomerularnog filtrata nazad u cirkulaciju. Uprkos postojanjuhiperglikemije kod dijabetesa tipa 2, reapsorpcija filtrirane glukoze se nastavlja. Dapagliflozin poboljšava nivoe glukoze u plazmi, kako natašte, tako i postprandijalno, smanjujući renalnu reaprorpciju glukoze što dovodi do izlučivanja glukoze urinom. Ovakva ekskrecija glukoze (glikozurično dejstvo) je zabeležena posle prve doze, ona traje tokom 24-časovnog doznog intervala i održava se tokom trajanja terapije. Količina glukoze koja se eliminiše putem bubrega uz pomoć ovog mehanizma zavisi od koncentracije glukoze u krvi ibrzine glomerularne filtracije (GFR). Dapagliflozin ne ometa normalnu endogenu proizvodnju glukoze koja predstavlja odgovor na hipoglikemiju. Dapagliflozin deluje nezavisno od sekrecije insulina i dejstva insulina. U kliničkim studijama sa lekom Forxiga, zabeleženo je poboljšanje pri proceni modela homeostaze za funkciju beta ćelija (HOMA beta-cell).

Izlučivanje glukoze urinom (glukureza), koju izaziva dapagliflozin, udružena je sa gubitkom kalorija i smanjenjem telesne težine. Inhibicija kotransporta glukoze i natrijuma, do koje dovodi dapagliflozin, takođe je udružena sa blagom diurezom i prolaznom natriurezom.

Dapagliflozin ne inhibira druge transportere glukoze koji su važni za transport glukoze u periferna tkiva i on je > 1400 puta selektivniji za SGLT2 u odnosu na SGLT1, glavni transporter u crevima odgovoran za apsorpciju glukoze.


12 od 22

Farmakodinamska dejstva

Povećanje količine glukoze koja se izlučuje u urinu, zabeleženo je kod zdravih ispitanika, kao i kod ispitanikasa dijabetes melitusom tip 2, posle primene dapagliflozina. Približno 70 g glukoze se dnevno izlučivalo u urinu (što odgovara 280 kcal/dan) pri primeni doze dapagliflozina od 10 mg/dan kod ispitanika sa dijabetes melitusom tip 2, tokom 12 nedelja. Dokazi o produženom izlučivanju glukoze su zabeleženi kod ispitanika sa dijabetes melitusom tip 2 koji su dobijali dapagliflozin u dozi od 10 mg/dan u trajanju do 2 godine.

Ovo izlučivanje glukoze u urinu, pri primeni dapagliflozina, takođe dovodi do osmotske diureze i povećava volumen urina kod ispitanika sa dijabetes melitusom tip 2. Povećanje volumena urina kod ispitanika sadijabetes melitusom tip 2, lečenih dapagliflozinom u dozi od 10 mg, održavalo se 12 nedelja i dostiglo je približno 375 mL/dan. Ovo povećanje volumena urina bilo je udruženo sa malim i prolaznim povećanjem urinarne ekskrecije natrijuma koja nije bila udružena sa promenama koncentracija natrijuma u serumu.

Izlučivanje mokraćne kiseline u urinu je takođe bilo privremeno povećano (tokom 3-7 dana) i bilo je praćenotrajnim smanjenjem koncentracije mokraćne kiseline u serumu. Nakon 24 nedelje, smanjenje koncentracije mokraćne kiseline u serumu se kretalo od -48,3 do -18,3 mikromola/L (-0,87 to -0,33 mg/dL).

Klinička efikasnost i bezbednost

Kako bi se procenila efikasnost i bezbednost leka Forxiga, sprovedeno je dvanaest dvostruko slepih, randomizovanih, kontrolisanih kliničkih studija na 6144 ispitanika sa dijabetesom tip 2; 4164 ispitanika je u ovim studijama lečeno dapagliflozinom. U jedanaest studija je terapijski period trajao 24 nedelje, 6 studija je imalo dugotrajne produžetke koji su trajali od 24 do 78 nedelja (do maksimalnog ukupnog trajanja studije od 102 nedelje), a jedna studija koja je trajala 52 nedelje imala je dugotrajan produžetak od 52 nedelje (ukupno trajanje studije 104 nedelje). Srednje vreme trajanja dijabetesa se kretalo od 1,4 do 16,9 godina. Blago oštećenje bubrega bilo je prisutno kod 51% ispitanika, dok je 11% ispitanika imalo umereno oštećenje bubrega. Pedeset jedan procenat (51%) ispitanika činile su osobe muškog pola, 83% su bili belci, 10% azijskog porekla, 3% su bile osobe crne rase, a 4% je pripadalo drugim rasnim grupama. Osamdeset procenata (80%) ispitanika imalo je indeks telesne mase (BMI) ≥ 27.

Kontrola glikemije

MonoterapijaSprovedena je jedna dvostruko slepa, placebom kontrolisana studija u trajanju od 24 nedelje (sa dodatnim periodom produžetka), kako bi se procenila bezbednost i efikasnost monoterapije lekom Forxiga kod ispitanikasa neadekvatno kontrolisanim dijabetes melitusom tip 2. Terapija dapagliflozinom, koji je primenjivan jednom na dan, dovela je do statistički značajnih (p < 0,0001) smanjenja HbA1c u poređenju sa placebom (Tabela 2).

U periodu produžetka studije, smanjenja HbA1c su se održala do 102. nedelje ( prilagođena srednja promena u odnosu na početnu vrednost, iznosila je -0,63% kod primene 10 mg dapagliflozina, odnosno -0,18% kod placeba).


13 od 22

Tabela 2. Rezultati posle 24 nedelje (LOCFa) placebom kontrolisane studije dapagliflozina kao monoterapije

Monoterapija

Dapagliflozin 10 mg

Placebo

Nb 70 75 HbA1c (%) Početna vrednost (srednja)Promena u odnosu na početnuc

Razlika u odnosu na placeboc

(95% CI)

8,01 -0,89 -0,66*

(-0,96, -0,36)

7,79 -0,23

Ispitanici (%) koji su dostigli: HbA1c < 7% Prilagođeno za početnu vrednost 50,8§ 31,6

Telesna težina(kg) Početna vrednost (srednja) Promena u odnosu na početnu vrednostc


(95% CI)

94,13 -3,16

-0,97 (-2,20; 0,25)

88,77 -2,19

aLOCF (last observation carried forward): Prenos poslednjih zabeleženih vrednosti (pre primene terapije za hitnu regulaciju neregulisane glikemije kod ispitanika koji su dobijali terapiju) bSvi randomizovani ispitanici koji su uzeli najmanje jednu dozu leka iz dvostruko slepe studije tokom kratkotrajnog dvostruko slepog periodacSrednja vrednost najmanjih kvadrata prilagođena za početnu vrednost*p-vrednost < 0,0001 u odnosu na placebo § Statistički značaj nije procenjivan zbog postupka sekvencijanog testiranja za sekundarne krajnje tačke

Kombinovana terapijaU jednoj aktivno kontrolisanoj studiji neinferiornosti koja je trajala 52 nedelje (sa produžetkom od 52 nedelje), lek Forxiga je procenjivan kao dodatna terapija uz metformin, u poređenju sa jednom sulfonilureom (glipizid) koja je primenjivana kao dodatna terapija uz metformin kod ispitanika sa neadekvatnom kontrolom glikemije (HbA1c > 6,5%, odnosno ≤ 10%). Rezultati su pokazali slično srednje smanjenje HbA1c od početne vrednosti do 52. nedelje u poređenju sa glipizidom, čime je dokazana neinferiornost (Tabela 3). U 104. nedelji, prilagođena srednja promena HbA1c u odnosu na početnu vrednost bila je -0,32% za dapagliflozin i -0,14% zaglipizid. U 52. i 104. nedelji, kod značajno manjeg udela ispitanika iz grupe lečene dapagliflozinom (3,5% odnosno 4,3%), došlo je do najmanje jedne epizode hipoglikemije u poređenju sa grupom koja je lečenaglipizidom (40,8% odnosno 47,0%). Udeo ispitanika koji su ostali u studiji u 104. nedelji bio je 56,2% kod grupe lečene dapagliflozinom i 50,0% kod grupe lečene glipizidom.


14 od 22

Tabela 3. Rezultati posle 52 nedelje (LOCFa) aktivno kontrolisane studije u kojoj su upoređivani dapagliflozini glipizid, kao dodatna terapija uz metforminParametar Dapagliflozin

+ metformin Glipizid + metformin

Nb 400 401

HbA1c (%) Početna vrednost (srednja) Promena u odnosu na početnu vrednostc

Razlika u odnosu na glipizid + metforminc

(95% CI)

7,69 -0,52 0,00d

(-0,11; 0,11)

7,74 -0,52

Telesna težina (kg) Početna vrednost (srednja) Promena u odnosu na početnu vrednostc

Razlika u odnosu na glipizid + metforminc

(95% CI)

88,44 -3,22 -4,65*

(-5,14; -4,17)

87,60 1,44

aLOCF(last observation carried forward): Prenos poslednjih zabeleženih vrednostibRandomizovani i lečeni ispitanici kod kojih je sprovedeno merenje efikasnosti na početku studije, kao i najmanje jedno merenje nakon početka studijecSrednja vrednost najmanjih kvadrata prilagođena za početnu vrednostdNeinferiornost u odnosu na glipizid + metformin *p-vrednost < 0,0001

Dapagliflozin kao dodatna terapija uz metformin, glimepirid, sitagliptin (sa ili bez metformina) ili insulin doveo je do statistički značajnog smanjenja HbA1c posle 24 nedelje u poređenju sa ispitanicima koji su primali placebo (p < 0,0001; Tabele 4 i 5).

Smanjenja HbA1c zabeležena u 24. nedelji održala su se u studijama sa dodatnim kombinacijama (glimepirid iinsulin) na osnovu podataka dobijenih za 48 nedelja (glimepirid) i podataka dobijenih tokom perioda do 104nedelje (insulin). U 48. nedelji, kada je dodat uz sitagliptin (sa ili bez metformina), prilagođena srednja promena u odnosu na početnu vrednost je za dozu dapagliflozina od 10 mg je bila -0,30%, a za placebo je bila0,38%. Kada je ispitivan kao dodatna terapija uz metformin, smanjenja HbA1c su se održala do 102. nedelje(prilagođena srednja promena u odnosu na početnu vrednost za dozu dapagliflozina od 10 mg, iznosila je -0,78%, odnosno za placebo 0,02%). U 104. nedelji, pri primeni insulina (sa ili bez dodatnih oralnih lekova koji snižavaju nivo glukoze), smanjen je HbA1c, pa prilagođena srednja promena u odnosu na početnu vrednost za dozu dapagliflozina od 10 mg, iznosila je -0,71%, odnosno -0,06% za placebo. U 48. i 104. nedelji, doza insulina je ostala stabilna u odnosu na početnu vrednost kod ispitanika lečenih dozom dapagliflozina od 10 mg (prosečna doza 76 i.j./dan). U placebo grupi, u 48. nedelji je došlo do srednjeg povećanja od 10,5 i.j./dan u odnosu na početnu vrednost (srednja vrednost prosečne doze 84 i.j./dan), a u 104. nedelji je primećeno srednje povećanje od 18,3 i.j./dan u odnosu na početnu vrednost (srednja vrednost prosečne doze 92 i.j./dan). Udeo ispitanika koji su ostali u studiji u 104. nedelji, bio je 72,4% kod grupe lečene dozom dapagliflozina od 10 mg,odnosno 54,8% kod placebo grupe.


15 od 22

Tabela 4. Rezultati 24-nedeljnih (LOCFa) placebom kontrolisanih studija dapagliflozina u dodatnoj kombinaciji sa metforminom, glimepiridom ili sitagliptinom (sa ili bez metformina)

Metformin1 Sulfonilurea(glimepirid2)

DPP-4 Inhibitor (sitagliptin3) ± Metformin1

Dapagliflozin 10 mg

Placebo Dapagliflozin 10 mg

Placebo Dapagliflozin 10 mg Placebo

Nb 135 137 151 145 223 224


Razlika u odnosu naplaceboc

(95% CI)

7,92

-0,84

-0,54*

(-0,74; -0,34)

8,11

-0,30

8,07

-0,82

-0,68*

(-0,86; -0,51)

8,15

-0,13

7,90

-0,45

-0,48*

-0,62; -0,34)

7,97

0,04

Ispitanici (%) koji su dostigli: HbA1c < 7% Prilagođeno za početnu vrednost

40,6** 25,9 31,7* 13,0


Razlika u odnosu naplaceboc

(95% CI)

86,28

-2,86

-1,97*

(-2,63; -1,31)

87,74

-0,89

80,56

-2,26

-1,54*

(-2,17; -0,92)

80,94

-0,72

91,02

-2,14

-1,89*

(-2,37; -1,40)

89,23

-0,26

1Metformin ≥ 1500 mg/dan; 2glimepirid 4 mg/dan; 3sitagliptin 100 mg/danaLOCF(last observation carried forward): Prenos poslednjih zabeleženih vrednosti (pre primene terapije za hitnu regulaciju neregulisane glikemije kod ispitanika koji su dobijali terapiju) bSvi randomizovani ispitanici koji su uzeli najmanje jednu dozu leka iz dvostruko slepe studije tokom kratkotrajnog dvostruko slepog periodacSrednja vrednost najmanjih kvadrata prilagođena za početnu vrednost*p-vrednost < 0,0001 u odnosu na placebo + oralni lek za snižavanje nivoa glukoze**p-vrednost < 0,05 u odnosu na placebo + oralni lek za snižavanje nivoa glukoze


16 od 22

Tabela 5. Rezultati 24-nedeljnih (LOCFa) placebom kontrolisanih studija dapagliflozina u kombinaciji sa insulinom (samim ili sa oralnim lekovima koji snižavaju nivo glukoze)

Parametar Dapagliflozin 10 mg+ insulin

± oralni lekovi koji snižavaju nivo glukoze2

Placebo+ insulin

± oralni lekovi koji snižavaju nivo glukoze2

Nb 194 193



(95% CI)

8,58 -0,90

-0,60*

(-0,74; -0,45)

8,46 -0,30



(95% CI)

94,63 -1,67

-1,68*

(-2,19; -1,18)

94,21 0,02

Srednja dnevna doza insulina(i.j.)1

Početna vrednost (srednja) Promena u odnosu na početnu vrednostc


(95% CI) Ispitanici sa smanjenom srednjom dozom insulina od najmanje 10% (%)

77,96 -1,16

-6,23*

(-8,84, -3,63) 19,7**

73,96 5,08

11,0

aLOCF(last observation carried forward): Prenos poslednjih zabeleženih vrednosti (pre ili na dan prvog povećanja dozeinsulina, ukoliko je bilo potrebno) bSvi randomizovani ispitanici koji su uzeli najmanje jednu dozu leka iz dvostruko slepe studije tokom kratkotrajnog dvostruko slepog periodacSrednja vrednost najmanjih kvadrata prilagođena za početnu vrednost i prisustvo oralnog leka za snižavanje nivoaglukoze*p-vrednost < 0,0001 u odnosu na placebo + insulin ± oralni lek za snižavanje nivoa glukoze**p-vrednost < 0,05 u odnosu na placebo + insulin ± oralni lek za snižavanje nivoa glukoze1Povećanje doze insulina (uključujući kratkodelujući, intermedijarni i bazalni insulin) bilo je dozvoljeno samo ukoliko su ispitanici ispunili prethodno definisane kriterijume za FPG (glukoza u plazmi natašte). 2Pedeset procenata ispitanika bilo je na monoterapiji insulinom na početku studije; 50% ih je uz insulin dobijalo 1 ili 2 oralna leka za snižavanje nivoa glukoze: 80% ove druge grupe je dobijalo samo metformin, 12% je dobijalo metformin plus terapiju sulfonilureama, dok je ostatak dobijao druge oralne lekove za snižavanje nivoa glukoze.


17 od 22

Glukoza u plazmi natašteLečenje dapagliflozinom u dozi od 10 mg, u vidu monoterapije ili dodatne terapije uz metformin, glimepirid, sitagliptin (sa ili bez metformina) ili insulin, dovelo je do statistički značajnih smanjenja nivoa glukoze u plazmi natašte (-1,58 do -1,20 mmol/L [-28,5 do -21,7 mg/dL]) u poređenju sa placebom (-0,33 do 0,21 mmol/L [-6,0 do 3,8 mg/dL]). Ovo dejstvo je zabeleženo u prvoj nedelji lečenja i održalo se u studijama koje su produžene sve do 102. nedelje.

Postprandijalna glukozaLečenje dapagliflozinom u dozi od 10 mg u vidu dodatne terapije uz glimepirid, dovelo je do statistički značajnih smanjenja nivoa glukoze, 2 sata nakon unošenja hrane, tokom 24 nedelje, što se održalo sve do 48. nedelje.

Lečenje dapagliflozinom u dozi od 10 mg u vidu dodatne terapije uz sitagliptin (sa ili bez metformina), dovelo je do smanjenja nivoa glukoze, 2 sata nakon unošenja hrane, tokom 24 nedelje, što se održalo sve do 48. nedelje.

Telesna težinaDapagliflozin, u dozi od 10 mg, u vidu dodatne terapije uz metformin, glimepirid, sitagliptin (sa ili bezmetformina) ili insulin, doveo je do statistički značajnog smanjenja telesne težine posle 24 nedelje (p < 0,0001;Tabele 4 i 5). Ova dejstva su se održala u dugoročnijim studijama. Posle 48 nedelja, razlika pri primeni dapagliflozina u vidu dodatne terapije uz sitagliptin (sa ili bez metformina), u odnosu na placebo, bila je -2.22 kg. Posle 102 nedelje, razlika pri primeni dapagliflozina kao dodatne terapija uz metformin, u odnosu na placebo, bila je -2,14 kg, a pri primeni dapagliflozina kao dodatne terapije uz insulin, u odnosu na placebo, bilaje -2,88 kg.

Kao dodatna terapija uz metformin, dapagliflozin je u jednoj aktivno kontrolisanoj studiji neinferiornostidoveo do statistički značajnog smanjenja telesne težine od -4,65 kg posle 52 nedelje (p < 0,0001; Tabela 3) koje se održalo do 104. nedelje (-5,06 kg), u poređenju sa glipizidom.

Jedna 24-nedeljna studija sprovedena kod 182 ispitanika sa dijabetesom, metodom dvostruke apsorpciometrijeX-zraka (DXA), kako bi se procenio sastav tela, pokazala je da, pri primeni dapagliflozina u dozi od 10 mg imetformina, u odnosu na placebo i metformin, dolazi do smanjenja telesne težine i telesne masti koje je izmereno uz pomoć DXA, a ne dolazi do gubitka nemasnog tkiva ili tečnosti. Lečenje lekom Forxiga imetforminom, pokazalo je numeričko smanjenje visceralnog masnog tkiva u odnosu na lečenje placebom imetforminom u podstudiji obavljenoj snimanjem magnetnom rezonancom.

Krvni pritisakU unapred određenoj analizi objedinjenih podataka iz 12 placebom kontrolisanih studija, lečenjedapagliflozinom u dozi od 10 mg, dovelo je do smanjenja sistolnog krvnog pritiska u odnosu na početnu vrednost od -4,4 mmHg, a dijastolnog krvnog pritiska za -2,1 mmHg, u odnosu na -0,9 mmHg za sistolni i -0,5 mmHg za dijastolni krvni pritisak kod grupe koja je dobijala placebo nakon 24 nedelje.

Kardiovaskularna bezbednostSprovedena je jedna meta-analiza kardiovaskularnih događaja u kliničkom programu. U tom kliničkom programu, 36,6% ispitanika je imalo kardiovaskularne bolesti u anamnezi (izuzimajući hipertenziju) na početku studija, a 70,0% je imalo hipertenziju. Kardiovaskularne epizode je procenjivala jedna nezavisna komisija za procenu. Primarni parametar efikasnosti bilo je vreme do prvog javljanja jednog od sledećih ishoda: kardiovaskularna smrt, moždani udar, infarkt miokarda (MI) ili hospitalizacija zbog nestabilne angine.


18 od 22

Epizode, koje su činile primarni parametar efikasnosti, javljale su se sa stopom od 1,64% po pacijent-godinikod ispitanika lečenih dapagliflozinom, odnosno 1,99% kod pacijenata lečenih komparatorom po pacijent-godini. Odnos rizika pri poređenju dapagliflozina u odnosu na komparator bio je 0,82 (95% Interval pouzdanosti [CI]: 0,58; 1,15), što je ukazivalo da u ovoj analizi lek Forxiga nije povezan sa povećanjem kardiovaskularnog rizika kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2. Kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda i moždani udar su zabeleženi sa odnosom rizika od 0,79 (95% CI: 0,54; 1,17).

Pacijenti sa oštećenjem bubregaUmereno oštećenje bubrega (eGFR ≥ 30 do < 60 mL/min/1,73 m2) Efikasnost dapagliflozina je takođe posebno procenjivana u jednoj namenskoj studiji kod ispitanika sa dijabetesom i umerenim oštećenjem bubrega (252 ispitanika sa srednjom eGFR 45 mL/min/1,73 m2). Srednjavrednost promene HbA1c, u odnosu na početnu vrednost, nakon 24 nedelje, bila je -0,44% za dapagliflozin u dozi od 10 mg i -0,32%, za placebo.

Pacijenti sa početnom vrednošću HbA1c ≥ 9% U jednoj unapred određenoj analizi ispitanika sa početnom vrednošću HbA1c ≥ 9,0%, lečenje dapagliflozinom u dozi od 10 mg u vidu monoterapije, dovelo je do statistički značajnih smanjenja HbA1c u 24. nedelji(prilagođena srednja promena u odnosu na početnu vrednost: -2,04% i 0,19% za dapagliflozin u dozi od 10 mg, odnosno placebo) i u vidu dodatne terapije uz metformin (prilagođena srednja promena u odnosu na početnu vrednost: -1,32% i -0,53% za dapagliflozin, odnosno placebo).

Pedijatrijska populacijaEvropska agencija za lekove je odložila obavezu da se podnose rezultati studija sa dapagliflozinom kod jedne ili više podgrupa sa pedijatrijskom populacijom dobijeni u lečenju dijabetesa tipa 2 (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj upotrebi).

5.2. Farmakokinetički podaci

ApsorpcijaDapagliflozin se brzo i dobro apsorbuje nakon oralne primene. Maksimalne koncentracije dapagliflozina u plazmi (Cmax) se obično postižu u roku od 2 sata nakon primene leka natašte. Geometrijska sredina Cmax i PIKτ

vrednosti dapagliflozina, u stanju ravnoteže, nakon doza dapagliflozina od 10 mg koje su primenjivane jednom na dan, bila je 158 ng/mL, odnosno 628 ng h/mL. Apsolutna oralna biološka raspoloživost dapagliflozinanakon primene doze od 10 mg iznosi 78%. Primena leka sa obrocima sa visokim sadržajem masti smanjila je Cmax dapagliflozina za do 50% i produžila Tmax za približno 1 sat, ali nije dovela do promene PIK u poređenju sa onom dobijenom natašte. Ove promene nisu smatrane klinički značajnim. Stoga, lek Forxiga se može primenjivati sa ili bez hrane.

DistribucijaPribližno 91% dapagliflozina se vezuje za proteine. Vezivanje za proteine nije bilo izmenjeno kod različitih bolesnih stanja (npr. oštećenje bubrega ili jetre). Srednji volumen distribucije dapagliflozina u stanju ravnoteže bio je 118 L.

MetabolizamDapagliflozin se u velikoj meri metaboliše, prvenstveno u dapagliflozin 3-O-glukuronid, koji je neaktivan metabolit. Dapagliflozin 3-O-glukuronid ili drugi metaboliti ne doprinose dejstvu na snižavanje nivoa glukoze. Formiranje dapagliflozin 3-O-glukuronida je posredovano sa UGT1A9, enzimom koji je prisutan u jetri i bubrezima, dok je metabolizam posredovan CYP izoenzimima predstavljao malo zastupljen put klirensa kod ljudi.


19 od 22

EliminacijaSrednje terminalno poluvreme eliminacije (t1/2) dapagliflozina u plazmi je 12,9 sati, nakon pojedinačne oralne doze dapagliflozina od 10 mg kod zdravih ispitanika. Srednji ukupan sistemski klirens dapagliflozina, koji je primenjen intravenski, bio je 207 mL/min. Dapagliflozin i srodni metaboliti se prvenstveno eliminišu urinarnom ekskrecijom, od čega manje od 2% se izlučuje u vidu nepromenjenog dapagliflozina. Nakon primene doze [14C]-dapagliflozina od 50 mg, 96% se izlučilo, od čega je 75% nađeno u urinu, a 21% u fecesu. U fecesu je približno 15% doze izlučeno u vidu nepromenjenog leka.

LinearnostIzloženost dapagliflozinu se povećavala srazmerno sa postepenim povećanjem doze dapagliflozina u opsegu od 0,1 do 500 mg, a njegova farmakokinetika se nije vremenom menjala pri primeni ponovljenih dnevnih doza tokom perioda od maksimalno 24 nedelje.

Posebne populacijeOštećenje bubregaU stanju ravnoteže (20 mg dapagliflozina jednom na dan tokom 7 dana), kod ispitanika sa dijabetes melitusom tip 2 i blagim, umerenim ili teškim oštećenjem bubrega (koje je utvrđeno na osnovu klirensa joheksola iz plazme), srednja sistemska izloženost dapagliflozinu bila je viša za, redom: 32%, 60% odnosno 87%, nego kod ispitanika sa dijabetes melitusom tipa 2 i normalnom bubrežnom funkcijom. U stanju ravnoteže, 24-časovna urinarna ekskrecija glukoze, bila je visoko zavisna od bubrežne funkcije, a ispitanici sa dijabetes melitusom tipa 2 i normalnom bubrežnom funkcijom, ili sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem bubrega, izlučivali su, redom: 85, 52, 18, odnosno 11 g glukoze/dan. Uticaj hemodijalize na izloženost dapagliflozinu nije poznat.

Oštećenje jetreKod ispitanika sa blagim ili umerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh klase A i B), srednje vrednosti Cmax i PIKdapagliflozina bile su više za, redom: 12%, odnosno 36%, u odnosu na zdrave, podudarne kontrolne ispitanike.Ove razlike nisu smatrane klinički značajnim. Kod ispitanika sa teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh klasa C),srednje vrednosti Cmax i PIK dapagliflozina bile su više za, redom: 40%, odnosno 67%, nego kod podudarnih zdravih kontrolnih ispitanika.

Stariji pacijenti (≥ 65 godina) Nema klinički značajnog povećanja izloženosti, koje se zasniva samo na starosti kod ispitanika starih do 70 godina. Međutim, može se očekivati povećana izloženost zbog smanjenja bubrežne funkcije, usled starosnedobi. Nema dovoljno podataka na osnovu kojih bi se izvukli zaključci vezani za izloženost kod pacijenatastarih > 70 godina.

Pedijatrijska populacijaFarmakokinetika nije ispitivana kod pedijatrijske populacije.

PolProcenjeno je da je srednja PIKss dapagliflozina kod osoba ženskog pola oko 22% viša nego kod osoba muškog pola.

RasaNije bilo klinički značajnih razlika u sistemskoj izloženosti između pripadnika bele, crne ili azijske rase.


20 od 22

Telesna težinaUtvrđeno je da se izloženost dapagliflozinu smanjuje sa povećanjem telesne težine. Shodno tome, kod pacijenata sa malom telesnom težinom bi mogla postojati nešto veća izloženost, dok bi kod pacijenata sa povećanom težinom izloženost mogla da bude smanjena. Međutim, ove razlike u izloženosti nisu smatrane klinički značajnim.

5.3. Pretklinički podaci o bezbednosti leka

Neklinički podaci nisu otkrili nikakvu posebnu opasnost za ljude na osnovu konvencionalnih studijabezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala i uticaja na fertilitet. Dapagliflozin nije izazivao tumore ni kod miševa, ni kod pacova, pri primeni bilo koje ispitivane doze tokom studija kancerogenosti koje su trajale dve godine.

Reproduktivna i razvojna toksičnostDirektna primena dapagliflozina kod juvenilnih pacova koji prestaju da sisaju, kao i indirektna izloženost tokom kasne trudnoće (vremenski periodi koji odgovaraju drugom i trećem trimestru trudnoće u odnosu na zrelost bubrega kod ljudi) i laktacije, povezane su sa povećanom incidencom i/ili težinom dilatacije bubrežne karlice i tubula kod potomstva.

U jednoj studiji juvenilne toksičnosti, u kojoj je dapagliflozin direktno davan mladim pacovima počevši od 21. postnatalnog dana, pa sve do 90. postnatalnog dana, dilatacija bubrežne karlice i tubula zabeležena je pri primeni svih nivoa doza; najniža ispitivana doza kojoj su bili izloženi mladunci bila je ≥ 15 puta od maksimalne preporučene humane doze. Ovi nalazi bili su povezani sa povećanjem težine bubrega i makroskopskim uvećanjem bubrega, koji su bili u vezi sa dozom i koji su zabeleženi pri svim dozama. Dilatacija bubrežne karlice i tubula zabeležena kod juvenilnih životinja nije bila potpuno reverzibilna tokom perioda oporavka od približno mesec dana.

U jednoj posebnoj studiji pre i postnatalnog razvoja, majke pacovi su dobijale doze ovog leka od šestog dana gestacije pa sve do 21. postnatalnog dana, a mladunci su bili indirektno izloženi in utero, kao i tokom celog perioda laktacije. (Sprovedena je jedna satelitska studija kako bi se procenila izloženost dapagliflozinu u mleku i kod mladunaca.) Povećana incidenca ili težina dilatacije bubrežne karlice zabeležena je kod odraslih mladunaca lečenih ženki, mada samo pri primeni najviših ispitivanih doza (povezana izloženost majki i izloženost mladunaca dapagliflozinu bile su 1415 puta, odnosno 137 puta veće, u odnosu na vrednosti kod ljudi pri primeni maksimalnih preporučenih humanih doza). Dodatna razvojna toksičnost je bila ograničena na dozno povezano smanjenje telesne težine mladunaca i ona je zabeležena samo pri primeni doza ≥ 15 mg/kg/dan (udružena sa izloženošću mladunaca koja je bila ≥ 29 puta veća od vrednosti kod ljudi pri primeni maksimalnih preporučenih humanih doza). Toksičnost po majku je bila evidentna samo pri primeni najviših ispitivanih doza i bila je ograničena na prolazno smanjenje telesne težine i unosa hrane pri primeni leka. Nivo doza kod kojih nije bilo nikakvih zabeleženih neželjenih efekata (eng. no observed adverse effect level,NOAEL) po pitanju razvojne toksičnosti, kod najniže ispitivane doze, povezan je sa sistemskom izloženošćumajke koja je približno 19 puta viša od vrednosti kod ljudi pri primeni maksimalne preporučene doze.

U dodatnim studijama embrio-fetalnog razvoja kod pacova i zečeva, dapagliflozin je primenjivan tokom intervala koji su se podudarali sa glavnim periodima organogeneze kod svake od ovih vrsta. Nije zabeležena ni toksičnost za majke ni razvojna toksičnost kod zečeva pri primeni bilo koje ispitivane doze; najviša ispitivana doza je povezana sa sistemskom izloženošću koja je bila približno 1191 puta veća od izloženosti kod maksimalne preporučene humane doze. Kod pacova, dapagliflozin nije bio ni embrioletalan, ni teratogen, pri izloženosti koja je bila do 1441 puta veća nego pri maksimalnoj preporučenoj humanoj dozi.


21 od 22

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci

Jezgro tableteCeluloza, mikrokristalna (E460i) Laktoza, bezvodnaKrospovidon (E1201) Silicijum-dioksid (E551) Magnezijum-stearat (E470b)

Film-omotačOpadry® II Yellow, sastava:Polivinil alkohol (E1203) Titan-dioksid (E171) Makrogol 3350 Talk (E553b) Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172)

6.2. Inkompatibilnost

Nije primenljivo.

6.3. Rok upotrebe

3 godine

6.4. Posebne mere upozorenja pri čuvanju

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže

Unutrašnje pakovanje: Al/Al blister, svaki blister sadrži po 10 film tableta.Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija sa 3 blistera.

6.6. Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka

Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.


22 od 22

7. NOSILAC DOZVOLE

AstraZeneca UK Limited - PredstavništvoAugusta Cesarca 12, 11 000 Beograd, Srbija

8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE

515-01-06452-13-001 za lek Forxiga, film tableta, 30 x 5 mg515-01-06463-13-001 za lek Forxiga, film tableta, 30 x 10 mg

9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE

18.08.2014. za lek Forxiga, film tableta, 30 x 5 mg18.08.2014. za lek Forxiga, film tableta, 30 x 10 mg

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

April 2014.

saŽetak karakteristika leka · deplecije volumena, preporučuje se pažljivo praćenje statusa...

Documents