saŽetak karakteristika leka - alims.gov.rs · o mehanizmu nastanka su nepotpuna. postoji hipoteza...

Broj rešenja: 515-01-00952-14-001 od 29.09.2014. za lek Intelence, tableta, 120 x (100mg)

1 od 33

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA

Intelence, tablete, 100 mg

Pakovanje: ukupno 120 tableta, boca plastična, 1 x 120 kom

Proizvođač: Janssen-Cilag S.p.A.

Adresa: Via C.Janssen, 04010 Borgo San Michele, Latina, Italija

Podnosilac zahteva: Janssen Cilag KFT - Predstavništvo

Adresa: Omladinskih brigada 88B, Beograd – Novi Beograd


2 od 33

1. IME LEKA

Intelence, 100 mg, tablete

INN: etravirin

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tableta sadrži 100 mg etravirina.Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: jedna tableta sadrži 160 mg laktoze, monohidrat.Za sve pomoćne supstance, videti odeljak 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Tableta.

Ovalna tableta, bele do skoro bele boje, sa utisnutom oznakom “T125” na jednoj strani i “100” na drugoj strani.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Lek Intelence, u kombinaciji sa inhibitorom proteaze (PI) koji se primenjuje zajedno sa pojačivačem i drugim antiretrovirusnim lekovima, indikovan je u terapiji infekcije izazvane virusom humane imunodeficijencije tipa 1 (HIV-1) kod odraslih osoba, koji su već bili podvrgnuti antiretrovirusnoj terapiji i kod pedijatrijskih pacijenata starijih od 6 godina, koji su već bili podvrgnuti antiretrovirusnoj terapiji (videti odeljke 4.4, 4.5 i 5.1).

Ova indikacija kod odraslih se zasniva na analizi u 48. nedelji iz dva klinička ispitivanja faze III kod pacijenata sa velikim brojem prethodnih lečenja, gde je ispitivan lek Intelence u kombinaciji sa optimizovanim osnovnim režimom (OBR) koji je obuhvatao darunavir/ritonavir. Pedijatrijska indikacija je zasnovana na rezultatima 48-nedeljnog ispitivanja faze II sa jednom grupom, kod pedijatrijskih pacijenata koji su već bili podvrgnuti antiretrovirusnoj terapiji (videti odeljak 5.1).

4.2. Doziranje i način primene

Lečenje treba da započne lekar sa iskustvom u lečenju HIV infekcije.

Lek Intelence se uvek mora primenjivati u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima.


3 od 33

DoziranjeOdrasliPreporučena doza leka Intelence za odrasle je 200 mg (dve tablete od 100 mg), primenjuje se oralno, dva puta na dan (2 x 2 tablete), posle jela (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija (uzrasta od 6 godina do manje od 18 godina)

Preporučena doza leka Intelence za pedijatrijske pacijente (uzrasta od 6 godina do manje od 18 godina i telesne mase najmanje 16 kg) je zasnovana za telesnoj težini (videti tabelu ispod). Tabletu(e) leka Intelence uzimati oralno, posle jela (videti odeljak 5.2).

Preporučeno doziranje leka Intelence za decu uzrasta od 6 godina do manje od 18 godinaTežina Doza Tablete

≥ 16 do < 20 kg100 mg dva puta na

danČetiri tablete od 25 mg* dva puta dnevno ili

jedna tableta od 100 mg dva puta dnevno


dan

Pet tableta od 25 mg* dva puta dnevno ilijedna tableta od 100 mg i jedna tableta od 25 mg

dva puta dnevno


dan

Šest tableta od 25 mg* dva puta dnevno ilijedna tableta od 100 mg i dve tablete od 25 mg* dva

puta dnevno

≥ 30 kg200 mg dva puta na

danOsam tableta od 25 mg* dva puta dnevno ili

dve tablete od 100 mg dva puta dnevno

*U Republici Srbiji nisu registrovane tablete leka Intelence od 25 mg. Tablete leka Intelence od 100 mg nisu deljive, tako da je primenom ovih tableta nemoguće obezbediti adekvatnu dozu za pedijatrijske pacijente telesne mase od 20 kg do 30 kg.

Propuštena doza

Ukoliko pacijent propusti da uzme dozu leka Intelence u roku od 6 sati od vremena kada to inače čini, treba da je uzme posle jela što je pre moguće, a sledeću dozu da uzme u uobičajeno određeno vreme. Ukoliko prođe više od 6 sati od vremena kada pacijent obično uzima lek, pacijent ne treba da uzima propuštenu dozu, nego treba jednostavno ponovo da nastavi sa redovnim rasporedom uzimanja sledeće doze leka.

Stariji pacijenti

Dostupni podaci koji se odnose na upotrebu leka Intelence kod pacijenata starijih od 65 godina su ograničeni (videti odeljak 5.2), pa je zbog toga potreban oprez pri primeni leka u ovoj populaciji.


4 od 33

Oštećenje jetre Nije potrebno prilagođavanje doze leka kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh klasa A ili B), međutim, lek Intelence se mora primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa umerenim oštećenjem jetre. Farmakokinetika etravirina nije ispitivana kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh klasa C). Zbog toga se lek Intelence ne preporučuje pacijentima koji imaju teško oštećenje jetre (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Oštećenje bubregaNije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa oštećenjem bubrega (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija (deca mlađa od 6 godina)

Bezbednost i efikasnost leka Intelence kod dece mlađe od 6 godina ili telesne težine manje od 16 kg nije još ustanovljena (videti odeljak 5.2). Nema dostupnih podataka.

Način primene

Oralna upotreba.

Pacijente treba uputiti da progutaju tabletu(e) celu(e) sa tečnošću kao što je voda. Pacijenti koji ne mogu da progutaju cele tablete leka mogu da ih rastvore u čaši vode. Za instrukcije o rastvaranju leka pre upotrebe, videti odeljak 6.6.

4.3. Kontraindikacije

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

4.4. Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Iako je dokazano da virusna supresija efikasnim antiretrovirusnim lekovima značajno smanjuje rizik od prenosa HIV-a seksualnim putem, preostali rizik se ne može isključiti. Mere predostrožnosti za prevenciju prenosa HIV treba preduzeti u skladu sa nacionalnim vodičima.Lek Intelence treba optimalno kombinovati sa drugim antiretrovirusnim lekovima koji ispoljavaju aktivnost protiv virusa kojim je pacijent inficiran (videti odeljak 5.1).

Smanjen virološki odgovor na etravirin primećen je kod pacijenata koji imaju sojeve virusa sa 3 ili više sledećih mutacija: V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V i G190A/S (videti odeljak 5.1).

Zaključci o relevantnosti ovih mutacija ili načina mutacija će se menjati sa dodatnim podacima, pa se preporučuje stalna konsultacija trenutnog sistema za interpretaciju kojim se analiziraju rezultati testova rezistencije.


5 od 33

Osim podataka o lek-lek interakcijama (videti odeljak 4.5), nisu dostupni drugi podaci o istovremenoj primeni etravirina sa raltegravirom ili maravirokom.

Ozbiljne kožne i alergijske reakcije

Ozbiljne kožne neželjene reakcije su bile prijavljene sa lekom Intelence; Stevens-Johnson sindrom i erythema multiforme su prijavljeni retko (<0,1%). Terapiju lekom Intelence treba obustaviti ako se razviju ozbiljne kožne reakcije.

Klinički podaci su ograničeni i ne može se isključiti povećan rizik od kožnih reakcija kod pacijenata koji u anamnezi imaju slučajeve kožnih reakcija povezanih sa nenukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze(NNRTI). Treba biti oprezan kod ovih pacijenata, posebno u slučajevima gde su se ranije javljali ozbiljni oblici neželjenih reakcija na koži.

Slučajevi ispoljavanja ozbiljnih sindroma hipersenzitivnosti, uključujući DRESS (osip sa eozinofilijom i sistemskim simptomima izazvani lekom) i TEN (toksična epidermalna nekroliza), ponekad fatalni, bili su prijavljeni tokom upotrebe leka Intelence (videti odeljak 4.8). DRESS sindrom karakteriše osip, groznica, eozinofilija i sistemski uticaj (uključuje, ali nije i ograničen na, izražen osip ili osip udružen sa groznicom, opštu slabost, umor, bolove u mišićima ili zglobovima, plikove, oralne lezije, konjuktivitis, hepatitis i eozinofiliju). Vreme ispoljavanja reakcije je uglavnom između 3-6 nedelja od početka primene leka i ishod je u većini slučajeva povoljan nakon prekida terapijei nakon započinjanja terapije kortikosteroidima.

Pacijente treba uputiti da se obrate lekaru ako se javi izražen osip ili hipersenzitivne reakcije. Pacijenti kod kojih je dijagnostifikovana teška hipersenzitivna reakcija dok su na terapiji, moraju odmah da prestanu sa uzimanjem leka Intelence.Odlaganje ukidanja terapije lekom Intelence nakon pojave izraženog osipa može dovesti do životno ugrožavajuće reakcije.

Pacijenti koji su prestali sa terapijom zbog hipersenzitivnih reakcija ne treba da opet započinju terapiju lekom Intelence.

OsipOsip je bio prijavljivan pri primeni leka Intelence. Najčešće je prijavljivan blag do umeren osip, a javljao se u drugoj nedelji terapije i retko se javljao nakon 4. nedelje. Osip je bio samoograničavajući i generalno se povlačio unutar 1 do 2 nedelje nastavljene terapije. Kada se lek Intelence propisuje ženskim osobama, propisivači treba da budu svesni da je incidenca javljanja osipa veća kod žena (videti odeljak 4.8).

Starije osobeIskustvo vezano za primenu leka Intelence kod gerijatrijskih pacijenata je ograničeno: u kliničkim ispitivanjima faze III, bilo je 6 pacijenata starosti 65 godina i više i 53 pacijenta starosti od 56-64 godina koji su primali lek Intelence.


6 od 33

Vrsta i učestalost neželjenih reakcija kod pacijenata starijih od 55 godina je bila slična kao i kod mlađih pacijenata (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Pacijenti sa pratećim oboljenjima

Oštećenje jetre Etravirin se primarno metaboliše i eliminiše putem jetre i u velikoj meri se vezuje za proteine plazme. Može se očekivati dejstvo zbog izloženosti preostaloj nevezanoj frakciji leka (nije ispitivano) i zato se savetuje oprez kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre. Lek Intelence još nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C), pa se zato ne preporučuje njegovo korišćenje kod ovih pacijenata (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Istovremena infekcija sa HBV (hepatitis B virus) ili HCV (hepatitis C virus)Treba obratiti posebnu pažnju kod pacijenata koji su istovremeno inficirani virusom hepatitisa B ili C, obzirom dasu trenutno dostupni podaci o tome ograničeni. Ne može se isključiti mogućnost postojanja povećanog rizika od povećanja vrednosti enzima jetre.

Preraspodela mastiKombinovana antiretrovirusna terapija (CART) je povezana sa pojavom preraspodele telesne masnoće (lipodistrofija) kod pacijenata sa HIV infekcijom. Dugoročne posledice ove pojave trenutno nisu poznate. Saznanja o mehanizmu nastanka su nepotpuna. Postoji hipoteza o mogućoj vezi između visceralne lipomatoze i inhibitora proteaze (PI), kao i lipoatrofije i inhibitora reverzibilne nukleozidne transkriptaze (NRTI). Veći rizik od nastanka lipodistrofije je povezan sa individualnim faktorima rizika pacijenta kao što su godine života (stariji pacijenti) i faktorima vezanim za primenu lekova: dužina trajanja terapije antiretrovirusnim lekovima i udruženih metaboličkih poremećaja. U toku kliničkog pregleda bolesnika potrebno je proceniti i fizičke znake redistribucije masnog tkiva (videti odeljak 4.8).

Sindrom imunološke rekonstitucijeKod pacijenata sa HIV infekcijom, koji imaju težak oblik imunodeficijencije na početku primene kombinovane antiretrovirusne terapije (CART), moguća je pojava inflamatorne reakcije na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene, koja može dovesti i do teških kliničkih stanja bolesnika ili do pogoršanja simptoma infekcije. Ove se reakcije najčešće sreću tokom prvih nedelja ili meseci od početka CART terapije. Relevantni primeri su: retinitis izazvan citomegalovirusom, generalizovana i/ili fokalna mikobakterijska infekcija kao i pneumonija izazvana Pneumocystis jiroveci. Sve simptome inflamacije treba pažljivo proceniti i započeti lečenje kada je potrebno.

Autoimune bolesti (kao što je Graves-ova bolest) su takođe bile prijavljene i javljale su se prilikom imunološke reaktivacije; ipak, prijavljeno vreme do nastanka je varijabilno i ovi događaji se mogu javiti mnogo meseci nakon započinjanja terapije (videti odeljak 4.8).


7 od 33

OsteonekrozaIako se smatra da je etiologija multifaktorijalna (uključujući i upotrebu kortikosteroida, konzumaciju alkohola, tešku imunosupresiju, veći indeks telesne mase), slučajevi osteonekroze su prijavljivani posebno kod pacijenata sa uznapredovalom HIV infekcijom i/ili dugotrajnim lečenjem kombinovanom antiretrovirusnom terapijom (CART). Pacijentima treba savetovati da potraže savet lekara u slučaju pojave nelagodonosti i bolova u zglobovima, ukočenost zglobova ili otežanih pokreta.

Interakcije sa lekovimaNe preporučuje se kombinovanje etravirina sa tipranavirom/ritonavirom, zbog značajne farmakokinetičke interakcije (smanjen PIK etravirina za 76%), što može značajno da umanji virološki odgovor na etravirin.Za više informacija o interakcijama sa lekovima videti odeljak 4.5.

Nepodnošenje laktoze i deficit laktaze Jedna tableta sadrži 160 mg laktoze. Pacijenti koji boluju od retkog naslednog oboljenja intolerancije na galaktozu, deficijencijom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze, ne smeju koristiti ovaj lek.

4.5. Interakcija sa drugim lekovima i drugi oblici interakcija

Lekovi koji utiču na dejstvo etravirina Etravirin se metaboliše putem izoenzima CYP3A4, CYP2C9 i CYP2C19, posle čega sledi glukuronidacija uridin-difosfat-glukuronozil-transferazom (UDPGT). Lekovi koji indukuju CYP3A4, CYP2C9 ili CYP2C19 mogu da povećaju klirens etravirina, što dovodi do smanjene koncentracije etravirina u plazmi.Istovremena primena leka Intelence i lekova koji inhibiraju CYP3A4, CYP2C9 ili CYP2C19 može smanjiti klirens etravirina i dovesti do povećane koncentracije etravirina u plazmi.

Lekovi na koje utiče primena etravirinaEtravirin je slab induktor izoenzima CYP3A4. Istovremena primena leka Intelence sa lekovima koji se primarno metabolišu putem CYP3A4 može da dovede do smanjene koncentracije ovih lekova u plazmi, što može da smanji ili skrati njihovo terapijsko delovanje.Etravirin je slab inhibitor izoenzima CYP2C9 i CYP2C19. Takođe, etravirin je slab inhibitor P-glikoproteina. Istovremena primena sa lekovima koji se primarno metabolišu putem CYP2C9 ili CYP2C19 ili se transportuju P-glikoproteinom, može da dovede do povećanja koncentracije ovih lekova u plazmi, što može povećati ili produžiti njihovo terapijsko delovanje ili uticati na njihov profil neželjenih dejstava.

Poznate i teorijski moguće interakcije sa odabranim antiretrovirusnim i ne-antiretrovirusnim lekovima navedeni su u tabeli 1.

Tabela interakcija Interakcije između etravirina i istovremeno primenjenih lekova navedene su u tabeli 1 (povećanje je prikazano sa “↑”, smanjenje sa “↓”, odsustvo promena sa “↔”, nije rađeno sa ”NR”, jednom dnevno sa “1 x dan”, dva puta na dan sa “2 x dan”, interval pouzdanosti sa “IP”).


8 od 33

Tabela 1: INTERAKCIJE SA DRUGIM LEKOVIMA I PREPORUČENE DOZE Lekovi (prema terapijskim oblastima delovanja)

Uticaj na koncentracije leka Odnos srednje vrednost najmanjih kvadrata(90% IP; 1,00 = bez efekta)

Preporuke kod istovremene primene više lekova

LEKOVI ZA LEČENJE INFEKCIJAAntiretrovirusni lekoviNRTI

Didanozin400 mg, 1x dan

didanozin PIK ↔ 0,99 (0,79-1,25)Cmin NRCmax ↔ 0,91 (0,58-1,42)etravirinPIK ↔ 1,11 (0,99-1,25)Cmin ↔ 1,05 (0,93-1,18)Cmax ↔ 1,16 (1,02-1,32)

Nema značajnog uticaja na farmakokinetičke osobine didanozina i etravirina. Lek Intelence i didanozin se mogu primeniti bez korigovanja doza.

Tenofovir disoproksil fumarat300 mg, 1x dan

tenofovir PIK ↔ 1,15 (1,09-1,21)Cmin ↑ 1,19 (1,13-1,26)Cmax ↑ 1,15 (1,04-1,27)etravirin PIK ↓ 0,81 (0,75-0,88)Cmin ↓ 0,82 (0,73-0,91)Cmax ↓ 0,81 (0,75-0,88)

Nema značajnog uticaja na farmakokinetičke osobine tenofovira i etravirina. Lek Intelence i tenofovir se mogu primeniti bez korigovanja doza.

Ostali NRTI Nije ispitivano, ali se ne očekuju interakcije s obzirom da se ostali NRTI primarno eliminišu putem bubrega (npr. abakavir, emtricitabin, lamivudin, stavudin i zidovudin).

Etravirin se može primeniti sa ovim NRTI bez korigovanja doza.

NNRTIEfavirencNevirapinRilpivirin

Kombinovanje dva NNRTI se nije pokazalo korisnim. Istovremena primena leka Intelence sa efavirencom ili nevirapinom može da dovede do značajnog smanjenja koncentracije etravirina u plazmi i gubitak terapijskog efekta leka Intelence.Istovremena primena leka Intelence sa rilpivirinom može izazvati smanjenje koncentracije rilpivirina u plazmi i gubitak terapijskog efekta rilpivirina.

Ne preporučuje se istovremena primena leka Intelence sa drugim NNRTI lekovima.

Inhibitori proteaze (PI) HIV-a – bez pojačivača (npr. bez istovremene primene ritonavira u malim dozama)Indinavir Istovremena primena leka Intelence sa

indinavirom može da dovede do značajnog smanjenja koncentracije indinavira u plazmi i gubitka terapijskog dejstva indinavira.

Ne preporučuje se istovremena primena leka Intelence sa indinavirom.

Nelfinavir Nije ispitivano. Može se očekivati da lek Intelence poveća koncentraciju nelfinavira u

Ne preporučuje se istovremena primena leka


9 od 33

plazmi. Intelence sa nelfinavirom.Inhibitori proteaze (PI) HIV-a – sa pojačivačem (malom dozom ritonavira)

Atazanavir/ritonavir300/100 mg, 1 x dan

atazanavir PIK ↓ 0,86 (0,79-0,93)Cmin ↓ 0,62 (0,55-0,71)Cmax ↔ 0,97 (0,89-1,05)etravirin PIK ↑ 1,30 (1,18-1,44)Cmin ↑ 1,26 (1,12-1,42)Cmax ↑ 1,30 (1,17-1,44)

Lek Intelence i atazanavir/ritonavir se mogu primenjivati bez korigovanja doza.

Darunavir/ritonavir600/100 mg, 2 x dan

darunavir PIK ↔ 1,15 (1,05-1,26)Cmin ↔ 1,02 (0,90-1,17)Cmax ↔ 1,11 (1,01-1,22)etravirin PIK ↓ 0,63 (0,54-0,73)Cmin ↓ 0,51 (0,44-0,61)Cmax ↓ 0,68 (0,57-0,82)

Lek Intelence i darunavir /ritonavir se mogu primenitibez korigovanja doza (videti i odeljak 5.1).

Fosamprenavir/ritonavir700/100 mg, 2 x dan

amprenavirPIK ↑ 1,69 (1,53-1,86)Cmin ↑ 1,77 (1,39-2,25)Cmax ↑ 1,62 (1,47-1,79)etravirin PIK ↔a

Cmin ↔a

Cmax ↔a

Pri istovremenoj primeniamprenavira/ritonavira i fosamprenavira/ritonavira sa lekom Intelence može biti potrebno korigovanje doza. Pri primeni oralnih rastvora,potrebno je korigovati dozu.

Lopinavir/ritonavir(tableta)400/100 mg, 2 x dan

lopinavir PIK ↔ 0,87 (0,83-0,92)Cmin ↓ 0,80 (0,73-0,88)Cmax ↔ 0,89 (0,82-0,96)etravirin PIK ↓ 0,65 (0,59-0,71)Cmin ↓ 0,55 (0,49-0,62)Cmax ↓ 0,70 (0,64-0,78)

Lek Intelence i lopinavir/ritonavir mogu se primeniti bez korigovanja doza.

Sakvinavir/ritonavir1000/100 mg, 2 x dan

sakvinavir PIK ↔ 0,95 (0,64-1,42)Cmin ↓ 0,80 (0,46-1,38)Cmax ↔ 1,00 (0,70-1,42)etravirin PIK ↓ 0,67 (0,56-0,80)Cmin ↓ 0,71 (0,58-0,87)Cmax ↓ 0,63 (0,53-0,75)

Lek Intelence i sakvinavir/ritonavir mogu se primenitibez korigovanja doza.

Tipranavir/ritonavir500/200 mg, 2 x dan

tipranavirPIK ↑ 1,18 (1,03-1,36)Cmin ↑ 1,24 (0,96-1,59)

Ne preporučuje se istovremena primena leka Intelence sa


10 od 33

Cmax ↑ 1,14 (1,02-1,27)etravirin PIK ↓ 0,24 (0,18-0,33)Cmin ↓ 0,18 (0,13-0,25)Cmax ↓ 0,29 (0,22-0,40)

tipranavirom/ritonavirom (videti odeljak 4.4).

Inhibitori ulaska (CCR5 antagonisti)Maravirok300 mg, 2 x dan

Maravirok/darunavir/ritonavir150/600/100 mg, 2 xdan

maravirok PIK ↓ 0,47 (0,38-0,58)Cmin ↓ 0,61 (0,53-0,71)Cmax ↓ 0,40 (0,28-0,57)etravirin PIK ↔ 1,06 (0,99-1,14)Cmin ↔ 1,08 (0,98-1,19)Cmax ↔ 1,05 (0,95-1,17)Maravirok*PIK ↑ 3,10 (2,57-3,74)Cmin ↑ 5,27 (4,51-6,15)Cmax ↑ 1,77 (1,20-2,60)* u poređenju sa dozom maraviroka od 150 mg, 2 x dan.

Kada se primenjujeistovremeno sa lekom Intelence, u prisustvu snažnih inhibitora CYP3A (npr. pojačanih IP), preporučena doza maraviroka treba da bude 150 mg, 2 x dan; osim kod kombinacije fosamprenavir/ritonavir (doza maraviroka 300 mg, 2 x dan). Nije potrebno menjati dozu leka Intelence.Videti i odeljak 4.4.

Inhibitori fuzijeEnfuvirtid90 mg, 2 x dan

etravirin* PIK ↔a

C0h ↔a

Koncentracije enfuvirtida nisu ispitivane, ne očekuje se uticaj.* prema farmakokinetičkim analizama populacije

Ne očekuje se interakcija leka Intelence sa enfuvirtidom pri istovremenoj primeni.

Inhibitori transfera HIV integraze (eng. INSTI - Integrase Strand Transfer Inhibitors)Dolutegravir50 mg, 1 x dan

Dolutegravir + darunavir/ritonavir50 mg jednom dnevno + 600/100 mg, 2 x dan

dolutegravirPIK ↓ 0,29 (0,26-0,34)Cmin ↓ 0,12 (0,09-0,16)Cmax ↓ 0,48 (0,43-0,54)etravirinPIK ↔a

Cmin ↔a

Cmax ↔a

dolutegravirPIK↓ 0,75 (0,69-0,81)Cmin ↓ 0,63 (0,52-0,77)Cmax ↓ 0,88 (0,78-1,00)etravirinePIK ↔a

Cmin ↔a

Cmax ↔a

Etravirin značajno smanjuje koncentraciju dolutegravira u plazmi. Efekti etravirina na koncentraciju dolutegravira u plazmi su bili ublaženi zajedničkom primenom darunavir/ritonavira ili lopinavir/ritonavira, i očekuje se da će biti ublaženi kombinacijom atazanavir/ritonavir.

Lek Intelence se može uzeti sa dolutegravirom jedino ako se zajedno primenjuju sa atazanavir/ritonavirom, darunavir/ritonavirom ili lopinavir/ritonavirom.


11 od 33

Dolutegravir + Lopinavir/ritonavir50 mg jednom dnevno + 400/100 mg, 2 x dan

dolutegravirPIK↔ 1,11(1,02-1,20)Cmin ↑ 1,28 (1,13-1,45)Cmax ↔ 1,07 (1,02-1,13)etravirinPIK ↔a

Cmin ↔a

Cmax ↔a

Ove kombinacije se mogu uzimati bez prilagođavanja doze.

Raltegravir400 mg, 2 x dan

raltegravir PIK ↓ 0,90 (0,68-1,18)Cmin ↓ 0,66 (0,34-1,26)Cmax ↓ 0,89 (0,68-1,15)etravirin PIK ↔ 1,10 (1,03-1,16)Cmin ↔ 1,17 (1,10-1,26)Cmax ↔ 1,04 (0,97-1,12)

Lek Intelence i raltegravir se mogu istovremeno primenitibez korigovanja doza.

ANTIARITMICIDigoksin0,5 mg pojedinačna doza

digoksin PIK ↑ 1,18 (0,90-1,56)Cmin NRCmax ↑ 1,19 (0,96-1,49)

Lek Intelence i digoksin se mogu primeniti istovremeno bez korigovanja doza. Preporučuje se praćenje koncentracije digoksina pri istovremenoj primeni sa lekom Intelence.

AmjodaronBepridilDisopiramidFlekainidLidokain (sistemski)MeksiletinPropafenonKvinidin

Nije ispitivano. Očekuje se da lek Intelencedovede do smanjenja koncentracije ovih antiaritmika u plazmi.

Neophodan je oprez i, ako je moguće, praćenje terapijskih koncentracija antiaritmika, pri istovremenoj primeni sa lekom Intelence.

ANTIBIOTICIAzitromicin Nije ispitivan. S obzirom da se azitromicin

eliminiše bilijarnim putem, ne očekuju se interakcije azitromicina i leka Intelence.

Lek Intelence i azitromicin se mogu istovremeno primenitibez korigovanja doza.

Klaritromicin500 mg, 2 x dan

klaritromicin PIK ↓ 0,61 (0,53-0,69)Cmin ↓ 0,47 (0,38-0,57)Cmax ↓ 0,66 (0,57-0,77)14-OH-klaritromicin PIK ↑ 1,21 (1,05-1,39)Cmin ↔ 1,05 (0,90-1,22)Cmax ↑ 1,33 (1,13-1,56)

Izloženost klaritromicinu je bila smanjena etravirinom; međutim, koncentracijaaktivnog metabolita, 14-OH-klaritromicina, je bila povećana. Zbog smanjenog dejstva 14-OH-klaritromicina na Mycobacterium avium


12 od 33

etravirin PIK ↑ 1,42 (1,34-1,50)Cmin ↑ 1,46 (1,36-1,58)Cmax ↑ 1,46 (1,38-1,56)

kompleks (MAC), ukupno dejstvo na ovaj patogen se može izmeniti; zbog toga treba razmotriti primenudrugih lekova u lečenju MAC.

ANTIKOAGULANTNI LEKOVIVarfarin Nije ispitivano. Očekuje se da lek Intelence

poveća koncentracije varfarina u plazmi.Pri istovremenoj primeni varfarina i leka Intelence, preporučuje se praćenje internacionalnog normalizujućeg odnosa (INR).

ANTIKONVULZIVIKarbamazepinFenobarbitalFenitoin

Nije ispitivano. Očekuje se da karbamazepin, fenobarbital i fenitoin smanje koncentraciju etravirina u plazmi.

Ne preporučuje se istovremena primena ovih lekova.

ANTIGLJIVIČNI LEKOVIFlukonazol 200mg jedanput ujutro

flukonazolPIK ↔ 0,94 (0,88-1,01)Cmin ↔ 0,91 (0,84-0,98)Cmax ↔ 0,92 (0,85-1,00)etravirinPIK ↑ 1,86 (1,73-2,00)Cmin ↑ 2,09 (1,90-2,31)Cmax ↑ 1,75 (1,60-1,91)

Lek Intelence i flukonazol se mogu primeniti bez korigovanja doza.

ItrakonazolKetokonazolPosakonazol

Nije ispitivano. Posakonazol, snažan inhibitor CYP3A4, može da poveća koncentraciju etravirina u plazmi. Itrakonazol i ketokonazol su snažni inhibitori, kao i supstrati za CYP3A4. Istovremena sistemska primena itrakonazola ili ketokonazola sa lekom Intelence može povećatikoncentraciju etravirina u plazmi. Istovremeno, koncentracije itrakonazola ili ketokonazola mogubiti smanjene.

Lek Intelence i ovi lekovi za lečenje gljivičnih infekcija se mogu istovremeno primenitibez korigovanja doza.

Vorikonazol200mg, 2 x dan

vorikonazol PIK ↑ 1,14 (0,88-1,47)Cmin ↑ 1,23 (0,87-1,75)Cmax ↓ 0,95 (0,75-1,21)etravirin PIK ↑ 1,36 (1,25-1,47)Cmin ↑ 1,52 (1,41-1,64)Cmax ↑ 1,26 (1,16-1,38)

Lek Intelence i vorikonazol se mogu primeniti bez korigovanja doza.

ANTIMALARICIArtemeter/lumefantrin

80/480 mg, 6 doza u 0., 8., 24., 36., 48., i 60. satu

artemeterPIK ↓ 0,62 (0,48-0,80)Cmin ↓ 0,82 (0,67-1,01)

Opravdano je pažljivopraćenje antimalaričnog odgovora kada se lek


13 od 33

Cmax ↓ 0,72 (0,55-0,94)dihidroartemizininPIK ↓ 0,85 (0,75-0,97)Cmin ↓ 0,83 (0,71-0,97)Cmax ↓ 0,84 (0,71-0,99)lumefantrinPIK ↓ 0,87 (0,77-0,98)Cmin ↔ 0,97 (0,83-1,15)Cmax ↔ 1,07 (0,94-1,23)etravirinPIK ↔ 1,10 (1,06-1,15)Cmin ↔ 1,08 (1,04-1,14)Cmax ↔ 1,11 (1,06-1,17)

Intelence primenjujeistovremeno saartemeter/lumefantrinom jer značajno smanjenje izloženosti artemeteru i njegovom aktivnom metabolitu,dihidroartemizininu, može dovesti do smanjenja antimalarične efikasnosti.Nije potrebno prilagođavanje doze leka Intelence.

LEKOVI ZA LEČENJE INFEKCIJA IZAZVANIH MIKOBAKTERIJAMARifampicinRifapentin

Nije ispitivano. Očekuje se da rifampicin i rifapentin smanje koncentraciju etravirina u plazmi.Lek Intelence treba uzimati sa pojačanim inhibitorima proteaze (PI). Rifampicin je kontraindikovan u kombinaciji sa pojačanim PI.

Ne preporučuje se istovremena primena.

Rifabutin300 mg, 1 x dan

Sa udruženim proteaznim inhibitorima (PI) koji se primenjuju sa pojačivačem:Nisu rađene studije interakcije. Na osnovu podataka iz medicinskih istorija, može se očekivati smanjena izloženost etravirinu, a može se očekivati povećana izloženost rifabutinu i naročito 25-O-dezacetil-rifabutinu.

Bez udruženog proteaznog inhibitora (PI) koji se primenjuje sa pojačivačem (što je izvan preporučene indikacije za etravirin): rifabutin PIK ↓ 0,83 (0,75-0,94)Cmin ↓ 0,76 (0,66-0,87)Cmax ↓ 0,90 (0,78-1,03)25-O-dezacetil-rifabutin PIK ↓ 0,83 (0,74-0,92)Cmin ↓ 0,78 (0,70-0,87)Cmax ↓ 0,85 (0,72-1,00)etravirin PIK ↓ 0,63 (0,54-0,74)Cmin ↓ 0,65 (0,56-0,4)Cmax ↓ 0,63 (0,53-0,74)

Kombinaciju leka Intelence sa PI sa pojačivačem i rifabutina treba primeniti sa oprezom zbog rizika od smanjene izloženosti etravirinu i rizika od povećane izloženosti rifabutinu i 25-O-dezacetil-rifabutinu.Preporučuje se pažljivopraćenje virološkog odgovora i neželjenih reakcija izazvanih rifabutnom. Molimo Vas da pogledate informacije o leku udruženogproteaznog inhibitora (PI) koji se primenjuje sa pojačivačem,radi prilagođavanja doze rifabutina, koja bi se trebala primeniti.

BENZODIAZEPINIDiazepam Nije ispitivano. Očekuje se da etravirin poveća Treba razmotriti alternative


14 od 33

koncentraciju diazepama u plazmi. diazepamu. KORTIKOSTEROIDI

Deksametazon(sistemski)

Nije ispitivano. Očekuje se da deksametazon smanji koncentraciju etravirina u plazmi.

Sistemski primenjendeksametazon treba koristiti oprezno ili dati drugi lek, posebno ukoliko je potrebna dugotrajna primena.

KONTRACEPTIVI KOJI SADRŽE ESTROGENEtinilestradiol0,035 mg, 1 x danNoretindron1 mg, 1 x dan

etinilestradiol PIK ↑ 1,22 (1,13-1,31)Cmin ↔ 1,09 (1,01-1,18)Cmax ↑ 1,33 (1,21-1,46)noretindronPIK ↔ 0,95 (0,90-0,99)Cmin ↓ 0,78 (0,68-0,90)Cmax ↔ 1,05 (0,98-1,12)etravirin PIK ↔a

Cmin ↔a

Cmax ↔a

Kontraceptivi koji sadrže kombinaciju estrogen- i/ili progesteron se mogu primeniti sa lekom Intelencebez korigovanja doza.

ANTIVIRUSNI LEKOVI KOJI DIREKTNO UTIČU NA HEPATITIS C VIRUS (HCV)Ribavirin Nije ispitivano, ali se ne očekuju interakcije, jer

se ribavirin eliminiše putem bubrega.Lek Intelence i ribavirin se mogu istovremeno primenitibez korigovanja doze.

Boceprevir Boceprevir 800 mg, 3 x

dan + etravirine 200 mg na svakih 12 sati

boceprevir PIK ↑ 1,10 (0,94-1,28)Cmax ↑ 1,10 (0,94-1,29)Cmin ↓ 0,88 (0,66-1,17)etravirin PIK ↓ 0,77 (0,66-0,91)Cmax ↓ 0,76 (0,68-0,85)Cmin ↓ 0,71 (0,54-0,95)

Klinički značaj smanjenja farmakokinetičkih parametara etravirina i Cmin boceprevira u okviru kombinovane terapije sa HIV antiretrovirusnim lekovima koji takođe utiču na farmakokinetiku etravirina i/ili boceprevira, nije direktno procenjivan. Preporučuje se pojačano kliničko i laboratorijsko praćenjesupresije HIV-a i HCV-a.

Telaprevir 750mg na svakih 8 sati

telaprevirPIK ↓ 0,84 (0,71-0,98)Cmax ↓ 0,90 (0,79-1,02)Cmin ↓ 0,75 (0,61-0,92)etravirinPIK ↔ 0,94 (0,85-1,04)Cmax ↔ 0,93 (0,84-1,03)Cmin ↔ 0,97 (0,86-1,10)

Lek Intelence i telaprevir se mogu istovremeno primenitibez korigovanja doze.


15 od 33

BILJNI LEKOVIKantarion (Hypericum perforatum)

Nije ispitivano. Očekuje se da kantarion smanji koncentraciju etravirina u plazmi.

Ne preporučuje se istovremena primena.

INHIBITORI HMG CO-A REDUKTAZEAtorvastatin40 mg, 1 x dan

atorvastatinPIK ↓ 0,63 (0,58-0,68)Cmin NRCmax ↑ 1,04 (0,84-1,30)2-OH-atorvastatinPIK ↑ 1,27 (1,19-1,36)Cmin NRCmax ↑ 1,76 (1,60-1,94)etravirin PIK ↔ 1,02 (0,97-1,07)Cmin ↔ 1,10 (1,02-1,19)Cmax ↔ 0,97 (0,93-1,02)

Kombinacija leka Intelence i atorvastatina se može primenjivati bez korigovanja doza, međutim, dozu atorvastatina treba menjati prema kliničkom odgovoru.

FluvastatinLovastatinPravastatinRosuvastatinSimvastatin

Nije ispitivano. Ne očekuju se interakcije između pravastatina i leka Intelence. Lovastatin, rosuvastatin i simvastatin su supstrati za CYP3A4 i istovremena primena sa lekom Intelence može dovesti do smanjenja koncentracija inhibitora HMG Co-A reduktaze u plazmi. Fluvastatin, i rosuvastatin se metabolišu putem CYP2C9 i istovremena primena sa lekom Intelence može da dovede do povećane koncentracije inhibitora HMG Co-A reduktaze u plazmi.

Postoji mogućnost da treba korigovati dozu inhibitora HMG Co-A reduktaze.

ANTAGONISTI H2-RECEPTORARanitidin150 mg, 2 x dan

etravirin PIK ↓ 0,86 (0,76-0,97)Cmin NRCmax ↓ 0,94 (0,75-1,17)

Lek Intelence se može istovremeno primeniti sa antagonistima H2-receptora bez korigovanja doza.

IMUNOSUPRESIVI CiklosporinSirolimusTakrolimus

Nije ispitivano. Očekuje se da etravirin smanjikoncentracije ciklosporina, sirolimusa i takrolimusa u plazmi.

Treba biti oprezan pri istovremenoj primeni sistemskih imunosupresiva sa lekom Intelence, jer on može da izmeni vrednosti koncentracija ciklosporina, sirolimusa i takrolimusa.

OPIOIDNI ANALGETICIMetadonPojedinačna doza varira od 60 do 130 mg, 1 xdan

R(-) metadonPIK ↔ 1,06 (0,99-1,13)Cmin ↔ 1,10 (1,02-1,19)Cmax ↔ 1,02 (0,96-1,09)

Prema kliničkom stanju, nije bilo potrebno menjati dozu metadona tokom i nakonistovremene primene leka


16 od 33

S(+) metadonPIK ↔ 0,89 (0,82-0,96)Cmin ↔ 0,89 (0,81-0,98)Cmax ↔ 0,89 (0,83-0,97)etravirin PIK ↔a

Cmin ↔a

Cmax ↔a

Intelence.

INHIBITORI FOSFODIESTERAZE, TIP 5 (PDE-5)Sildenafil 50 mg pojedinačna dozaTadalafilVardenafil

sildenafilPIK ↓ 0,43 (0,36-0,51)Cmin NRCmax ↓ 0,55 (0,40-0,75)N-desmetil-sildenafilPIK ↓ 0,59 (0,52-0,68)Cmin NDCmax ↓ 0,75 (0,59-0,96)

Istovremena primena inhibitora PDE-5 sa lekom Intelence može iziskivati korekciju doze inhibitora PDE-5, da bi se dostigao željeni klinički efekt.

INHIBITORI AGREGACIJE TROMBOCITAKlopidogrel In vitro podaci pokazuju da etravirin ima

inhibitorna svojstva na CYP2C19. Zato je moguće da u in vivo uslovima etravirin, inhibicijom CYP2C19, može da inhibira metabolizam klopidogrela do njegovog aktivnog metabolita. Klinički značaj ove interakcije nije dokazan.

Kao mera opreza, ne preporučuje se istovremenaprimena etravirina i klopidogrela.

INHIBITORI PROTONSKE PUMPE Omeprazol40 mg, 1 x dan

etravirin PIK ↑ 1,41 (1,22-1,62)Cmin NRCmax ↑ 1,17 (0,96-1,43)

Lek Intelence se može istovremeno primeniti sa inhibitorima protonske pumpe bez korigovanja doza.

SELEKTIVNI INHIBITORI PREUZIMANJA SEROTONINA (SSRIS)Paroksetin20 mg, 1 x dan

paroksetinPIK ↔ 1,03 (0,90-1,18)Cmin ↓ 0,87 (0,75-1,02)Cmax ↔ 1,06 (0,95-1,20)etravirin PIK ↔ 1,01 (0,93-1,10)Cmin ↔ 1,07 (0,98-1,17)Cmax ↔ 1,05 (0,96-1,15)

Lek Intelence se može istovremeno primeniti sa paroksetinom bez korigovanja doza.

aPoređenje je zasnovano na istorijskoj kontroli.

Napomena: U ispitivanju interakcija među lekovima, korišćene su različite formulacije i/ili doze etravirina što je dovodilo do sličnog stepena izloženosti leku, stoga su interakcije koje su se pokazale kod jedne formulacije bile relevantne i za ostale.


17 od 33

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija su rađena samo kod odraslih.

4.6. Primena u periodu trudnoće i dojenja

TrudnoćaOpšte je pravilo, kada se odlučuje o primeni antiretrovirusnih lekova za terapiju HIV infekcije kod trudnica i posledično za smanjenje rizika od vertikalne transmisije na novorođenče, da se uzimu u obzir podaci dobijeni iz ispitivanja na životinjama, kao i kliničko iskustvo kod trudnica, kako bi se okarakterisala bezbednost za fetus.

Placentarni transfer je viđen kod skotnih ženki pacova, ali nije poznato da li se placentarni transfer leka Intelencetakođe javlja kod trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktne ili indirektne štetne efekte na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj (videti odeljak 5.3). Na osnovu podatataka dobijenih tokomispitivanja na životinjama, rizik za javljanje malformacija kod ljudi je malo verovatan. Klinički podaci ne pokazujurizik po pitanju bezbednosti primene leka, ali su veoma ograničeni.

DojenjeNije poznato da li se etravirin izlučuje u majčino mleko. Opšte je pravilo da se ne preporučuje da majke inficirane HIV-om doje svoje bebe, pod bilo kojim okolnostima, da bi se izbeglo prenošenje HIV-a.

Plodnost Ne postoje podaci o efektima etravirina na plodnost ljudi. Nije primećen nikakav efekat etravirina na parenje ili plodnost kod pacova (videti odeljak 5.3).

4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama

Lek Intelence ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama.Neželjene reakcije kao što su somnolencija i vrtoglavica su prijavljivane kod pacijenata koji su uzimali lek Intelencesa sličnom učestalošću kao i kod pacijenata koji su uzimali placebo (videti odeljak 4.8). Nema dokaza da lek Intelence može da izmeni sposobnost pacijenta da upravlja motornim vozilom i rukuje mašinama. Međutim, treba uzeti u obzir da neželjena dejstva leka Intelence mogu da utiču na ove sposobnosti.

4.8. Neželjena dejstva

Sažetak bezbednosnog profilaPodaci o bezbednosti primene leka Intelence bazirani su na podacima dobijenim iz DUET-1 i DUET-2placebo-kontrolisanih kliničkih ispitivanja faze III, koja se sprovode na 1203 odrasla pacijenta inficirana sa HIV-1,koji su ranije primali antiretrovirusnu terapiju, od kojih 599 dobija lek Intelence (200 mg, 2 x dan) (videti odeljak5.1). U ovim objedinjenim studijama, srednje vreme izloženosti pacijenta leku Intelence je bilo 52,3 nedelja.


18 od 33

Najčešće prijavljivana neželjena dejstvo leka (eng. ADR) (sa incidencom ≥ 10% u grupi koja je primala lek Intelence), od svih koja su prijavljena u kliničkim ispitivanjima faze III, su: osip (19,2% u grupi koja je primala lekIntelence, prema 10,9% u placebo grupi), dijareja (18,0% u grupi koja je primala lek Intelence, prema 23,5% u placebo grupi), mučnina (14,9% u grupi koja je primala lek Intelence, prema 12,7% u placebo grupi) i glavobolja (10,9% u grupi koja je primala lek Intelence, prema 12,7% u placebo grupi). Učestalost prekida terapije zbog neželjenih dejstava je bila 7,2% u grupi koja je primala lek Intelence, a 5,6% u grupi koja je primala placebo. Najčešće neželjeno dejstvo (ADR) koje je dovelo do prekida lečenja je bio osip (2,2% u grupi koja je primala lek Intelence, prema 0% u placebo grupi).

Osip je najčešće bio blagog do umerenog intenziteta, obično makularni do makulopapularni ili eritematozni, najčešće se javljao u drugoj nedelji lečenja, ređe nakon četvrte nedelje. Osip je najčešće bio samoograničavajući, i uglavnom se povlačio tokom 1-2 nedelje nastavljenog lečenja (videti odeljak 4.4). Incidenca osipa je bila veća kod žena u poređenju sa muškarcima u grupi koja je primala lek Intelence u DUET ispitivanju (osip ≥ stepen 2 je prijavljen kod 9/60 [15%] žena prema 51/539 [9,5%] muškaraca; prekid terapije zbog osipa je prijavljen kod 3/60 [5,0%] žena prema 10/539 [1,9%] muškaraca) (videti odeljak 4.4).Nije bilo razlika među polovima u težini bolesti niti u učestalosti prekida lečenja zbog osipa. Nema dovoljno kliničkih podataka, a povećan rizik od reakcija na koži kod pacijenata koji su ih već imali zbog lečenja sa NNRTI se ne može isključiti (videti odeljak 4.4).

Neželjene reakcije umerenog intenziteta ili jačeg (≥ stepen 2), prijavljivane kod pacijenata lečenih lekom Intelence,navedene su u tabeli 2 (background regimen = kontrolna grupa, označena kao “BR”). Abnormalne vrednosti parametara laboratorijskih analiza koje se smatraju neželjenim dejstvima su takođe navedene u pasusu ispod tabele2. Neželjene reakcije su razvrstane po klasi sistema organa (SOC=system organ class) i učestalosti. U svakoj grupi učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema opadajućoj ozbiljnosti. Učestalost se definiše kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 to < 1/10) i povremeno (≥ 1/1 000 do < 1/100). Retke i veoma retke neželjene reakcije se ne mogu otkriti na ovom broju pacijenata uključenih u DUET studije.

Tabela 2: Klinička ispitivanja DUET-1 i DUET-2 Klase sistema organa(SOC)

Kategorija učestalosti

Neželjene reakcije: Lek Intelence + BR (kontrolna grupa) prema Placebo + BR (kontrolna grupa)

Kardiološki poremećaji česti infarkt miokarda (1,3% prema 0,3%),povremeni atrijalna fibrilacija (0,2% prema 0,2%), angina pektoris

(0,5% prema 0,3%)Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

česti trombocitopenija (1,3% prema 1,5%), anemija (4,0% prema 3,8%)

Poremećaji nervnog sistema

česti periferna neuropatija (3,8% prema 2,0%), glavobolja (3,0% prema 4,5%)


19 od 33

povremeni konvulzije (0,5% prema 0,7%), sinkopa (0,3% prema 0,3%), amnezija (0,3% prema 0,5%), tremor (0,2% prema 0,3%), somnolencija (0,7% prema 0,5%), parestezije (0,7% prema 0,7%), hipoestezije (0,5% prema 0,2%), hipersomnija (0,2% prema 0%), poremećaj pažnje (0,2% prema 0,2%)

Poremećaji na nivou oka povremeni zamućen vid (0,7% prema 0%)Poremećaji na nivou uha i centra za ravnotežu

povremeni vrtoglavica (0,2% prema 0,5%)

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

povremeni bronhospazam (0,2% prema 0%), dispnea pri naporu (0,5% prema 0,5%)

Poremećaji gastrointestinalnog trakta

česti gastroezofagealna refluksna bolest (1,8% prema 1,0%), dijareja (7,0% prema 11,3%), povraćanje (2,8% prema 2,8%), mučnina (5,2% prema 4,8%), abdominalni bol (3,5% prema 3,1%), gasovi (1,5% prema 1,0%), gastritis (1,5% prema 1,0%)

povremeni pankreatitis (0,7% prema 0,3%), hematemeza (0,2% prema 0%), stomatitis (0,2% prema 0,2%), opstipacija (0,3% prema 0,5%), abdominalna distenzija (0,7% prema 1,0%), suva usta (0,3% prema 0%), jak nagon za povraćanjem (0,2% prema 0%)

Poremećaji na nivou bubrega i urinarnogsistema

česti oslabljena funkcija bubrega (2,7% prema 2,0%)

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Veoma česti osip (10,0% prema 3,5%)česti lipohipertrofija (1,0% prema 0,3%), noćno znojenje

(1,0% prema 1,0%),povremeni otok lica (0,3% prema 0%), hiperhidroza (0,5% prema

0,2%), svrab (0,7% prema 0,5%), suva koža (0,3% prema 0,2%)

Poremećaji metabolizmai ishrane

česti dijabetes melitus (1,3% prema 0,2%), hiperglikemija (1,5% prema 0,7%), hiperholesterolemija (4,3% prema 3,6%), hipertrigliceridemija (6,3% prema 4,3%), hiperlipidemija (2,5% prema 1,3%)

povremeni anoreksija (0,8% prema 1,5%); dislipidemija (0,8% prema 0,3%)

Vaskularni poremećaji česti hipertenzija (3,2% prema 2,5%)Opšti poremećaji i česti zamor (3,5% prema 4,6%)


20 od 33

reakcije na mestu primene

povremeni tromost (0,2% prema 0%)

Imunološki poremećaji povremeni Sindrom imunološke rekonstitucije (0,2% prema 0,3%), preosetljivost na lekove (0,8% prema 1,2%)

Hepatobilijarni poremećaji

povremeni hepatitis (0,2% prema 0,3%), steatoza jetre (0,3% prema 0%), citolitički hepatitis (0,3% prema 0%), hepatomegalija (0,5% prema 0,2%)

Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki

povremeni ginekomastija (0,2% prema 0%)

Psihijatrijski poremećaji česti anksioznost (1,7% prema 2,6%), nesanica (2,7% prema 2,8%)

povremeni Stanje konfuzije (0,2% prema 0,2%), dezorijentacija (0,2% prema 0,3%), noćne more (0,2% prema 0,2%), poremećaji spavanja (0,5% prema 0,5%), nervoza (0,2% prema 0,3%), abnormalni snovi (0,2% prema 0,2%)

Ostale neželjene reakcije najmanje umerenog intenziteta, prijavljene iz drugih studija, su: stečena lipodistrofija, angioneurotski edem, erythema multiforme i hemoragijski moždani udar, svaki prijavljen u ne više od 0,5% slučajeva. Stevens-Johnson sindrom (retko, < 0,1%) i toksična epidermalna nekroliza (veoma retko; <0,01%) su bili prijavljeni tokom kliničkog razvoja leka Intelence.

Abnormalne vrednosti parametara laboratorijskih analiza Abnormalne vrednosti parametara laboratorijskih analiza (3. ili 4. stadijuma), koje se smatraju neželjenim reakcijama, prijavljene kod ≥ 2% pacijenata koji su uzimali lek Intelence u odnosu na grupu koja je uzimala placebo, bile su porast vrednosti: amilaze (8,9% prema 9,4%), kreatinina (2,0% prema 1,7%), lipaze (3,4% prema 2,6%), ukupnog holesterola (8,1% prema 5,3%), lipoproteina male gustine (LDL) (7,2% prema 6,6%), triglicerida (9,2% prema 5,8%), glukoze (3,5% prema 2,4%), alanin-aminotransferaze (ALT) (3,7% prema 2,0%), aspartat-aminotransferaze (AST) (3,2% prema 2,0%) i smanjenje broja neutrofila (5,0% prema 7,4%) i broja belih krvnih zrnaca (2,0 prema 4,3).

Opis odabranih neželjenih reakcijaLipodistrofijaLečenje kombinovanom antiretrovirusnom terapijom je povezano sa pojavom preraspodele telesne masnoće (lipodistrofija) kod pacijenata obolelih od HIV infekcije, uključujući i pojavu gubitka perifernog potkožnog masnog tkiva i potkožnog masnog tkiva lica, povećanje intraabdominalnog i visceralnog masnog tkiva, hipertrofiju dojki i dorzocervikalnu akumulaciju masnog tkiva (bivolji vrat) (videti odeljak 4.4).

Sindrom imunološke rekonstitucijeKod pacijenata zaraženih HIV-om, sa teškom imunodeficijencijom, u vreme započinjanja kombinovane antiretrovirusne terapije (CART), moguća je pojava inflamatorne reakcije kao posledice prisustva asimptomatske ili


21 od 33

rezidualne oportunističke infekcije. Autoimune bolesti (kao što je Graves-ova bolest) su takođe bile prijavljene; ipak, prijavljeno vreme do nastanka je jako varijabilno i ovi događaji se mogu javiti mnogo meseci nakon započinjanja terapije (videti odeljak 4.4).

OsteonekrozaPrijavljivani su slučajevi osteonekroze, posebno kod pacijenata sa obično poznatim faktorima rizika, u odmakloj fazi HIV oboljenja ili kod dugotrajne izloženosti kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji. Učestalost ove pojave nije poznata (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija (uzrasta od 6 godina do manje od 18 godina)

Bezbednosni izveštaj o primeni leka Intelence kod dece i adolescenata je zasnovan na 48-nedeljnoj analizi kliničkog ispitivanja PIANO, faze II, sa jednom grupom, u kome je 101 HIV-1 inficiran pedijatrijski pacijent koji je prethodno primao antiretrovirusnu terapiju, uzrasta od 6 godina do manje od 18 godina i telesne težine najmanje 16kg, dobijao lek Intelence u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima (videti odeljak 5.1). Učestalost, tip i ozbiljnost neželjenih reakcija kod dece je bila komparabilna sa onim koji su se javili kod odraslih. Osip je bio prijavljen češće u grupi sa ženskim ispitanicima nego sa muškim ispitanicima (osip ≥ stepen 2 je bio prijavljen kod 13/64 [20,3%] žena prema 2/37 [5,4%] muškaraca; prekid terapije zbog osipa je bio prijavljen kod 4/64 [6,3%] žena prema 0/37 [0%] muškaraca) (videti odeljak 4.4). Najčešće, osip je bio blag do umeren, makularnog/papularnog tipa, i pojavljivao se u drugoj nedelji terapije. Osip je većinom bio samoograničavajući i generalno se povukao unutar 1 nedelje nastavljene terapije.

Dodatni podaci o posebnim grupama pacijenata

Pacijenti sa pridruženim infekcijama virusima hepatitisa B i/ili hepatitisa C U objedinjenim analizama kliničkih ispitivanja DUET-1 i DUET-2, učestalost neželjenih dejstava vezanih za jetruje bila veća kod pacijenata sa pridruženom infekcijom virusom hepatitisa B i/ili C, a koji su uzimali lek Intelence, u poređenju sa pacijentima sa pridruženom infekcijom virusom hepatitisa B ili C koji su uzimali placebo. Lek Intelence treba primenjivati sa oprezom kod ove grupe pacijenata (videti i odeljke 4.4 i 5.2).

Neželjene reakcije identifikovane tokom postmarketinškog perioda sa lekom Intelence

Reakcije hipersenzitivnosti, uključujući DRESS, su bile prijavljene sa lekom Intelence. Ove hipersenzitivne reakcije su karakterisane osipom, groznicom, i sistemskim uticajem (uključeni su, ali ne i ograničavajući na, težak osip ili osip udružen sa groznicom, opšta slabost, umor, bolovi u mišićima ili zglobovima, plikovi, oralne lezije, konjuktivitis, hepatitis i eozinofilija) (videti odeljak 4.4).

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno.


22 od 33

Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva SrbijeNacionalni centar za farmakovigilancuVojvode Stepe 458, 11221 BeogradRepublika Srbijafax: +381 (0)11 39 51 131website: www.alims.gov.rse-mail: [email protected]

4.9. Predoziranje

Ne postoje podaci u vezi sa simptomatskim predoziranjem lekom Intelence, ali moguće je da najčešće prijavljivani neželjeni efekti leka Intelence, na primer, osip, dijareja, mučnina i glavobolja budu najčešće zabeleženi. Ne postoji specifičan antidot za predoziranje lekom Intelence. Lečenje predoziranja nastalog primenom leka Intelence se sastoji od opštih suportivnih mera koje obuhvataju monitoring vitalnih pokazatelja i posmatranje kliničkog stanja pacijenta. Ako je indikovano, eliminacija neresorbovane aktivne supstance se može postići povraćanjem ili ispiranjem želuca. Davanje aktivnog uglja takođe se može koristiti kao pomoć otklanjanju neresorbovane aktivne supstance. S obzirom da se etravirin u visokom procentu vezuje za proteine plazme, dijalizom se ne može značajno eliminisati aktivna supstanca.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Antivirusni lekovi za sistemsku primenu, inhibitori nenukleozidne reverzne transkriptaze (NNRTI)

ATC kod: J05AG04

Mehanizam dejstvaEtravirin je NNRTI za virus humane imunodeficijencije tipa 1 (HIV-1). Etravirin se vezuje direktno za reverznu transkriptazu (RT) i blokira delovanje RNK-zavisne i DNK-zavisne DNK polimeraze narušavanjem katalitičkogmesta enzima.

Antivirusno dejstvo in vitroEtravirin ispoljava dejstvo protiv divljeg soj virusa HIV-1 u T-ćelijskim linijama i primarnim ćelijama, sa prosečnom EC50 vrednošću od 0,9 do 5,5 nM. Etravirin pokazuje dejstvo protiv primarnog izolata HIV-1 iz grupe M (podtipovi A, B, C, D, E, F i G) i primarnog izolata HIV-1 iz grupe O, sa vrednošću EC50 u rasponu od 0,3 do 1,7 nM, odnosno u rasponu od 11,5 do 21,7 nM.

mailto:[email protected]


23 od 33

Iako etravirin u in vitro uslovima pokazuje dejstvo protiv divljeg soja HIV-2 sa prosečnom vrednošću EC50 u rasponu od 5,7 do 7,2 µM, ne preporučuje se lečenje infekcija izazvanih HIV-2 etravirinom, usled nedostatka kliničkih podataka. Etravirin zadržava dejstvo protiv HIV-1 sojeva virusa rezistentnih na inhibitore nukleozidnereverzne transkriptaze i/ili inhibitore proteaze. Dodatno, etravirin pokazuje promenu strukture (eng. fold change, FC) u EC50 ≤ 3 u odnosu na 60% od 6171 NNRTI-rezistentnih kliničkih uzoraka.

RezistencijaEfikasnost etravirina u odnosu na rezistentnost NNRTI na početku lečenja je u najvećoj meri analizirana kada je etravirin primenjen u kombinaciji sa darunavirom/ritonavirom (DUET-1 i DUET-2). Pojačani inhibitori proteaza, kao što su darunavir/ritonavir, pokazuju veću prepreku razvoju rezistencije u poređenju sa drugim grupamaantiretrovirusnih lekova. Prelomna tačka, u kojoj se smanjuje efikasnost etravirina (> 2 etravirinom uslovljene mutacije na početku lečenja, videti deo sa kliničkim rezultatima), primenjuje se kada se etravirin daje u kombinaciji sa pojačanim inhibitorima proteaza. Prelomna tačka može biti niža kod kombinovane antiretrovirusne terapije bez pojačanog inhibitora proteaze.

U kliničkim ispitivanjima faze III DUET-1 i DUET-2, mutacije su se razvijale najčešće kod pacijenata gde lekIntelence nije ispoljio antivirusno dejstvo, bile su: V108I, V179F, V179I, Y181C i Y181I, i obično su se pojavljivale u pozadini drugih višestrukih mutacija povezanih sa NNRTI rezistencijom (eng. resistance-associated mutations, RAM). U svim drugim kliničkim ispitivanjima sprovedenim sa lekom Intelence kod pacijenata inficiranih virusom HIV-1, najčešće su se javljale sledeće mutacije: L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C i H221Y.

Unakrsna rezistencija Kad terapija etravirinom ne ispolji antivirusno dejstvo, ne preporučuje se lečenje efavirencom i/ili nevirapinom.

Klinička efikasnost i bezbednost

Prethodno lečeni odrasli pacijentiPivotalne studijePodaci o efikasnosti leka Intelence zasnivaju se na podacima iz dva 48-nedeljna klinička ispitivanja faze III, DUET-1 i DUET-2. Ova klinička ispitivanja su identičnog dizajna i kod oba je primećena slična efikasnost lekaIntelence. Dole navedeni podaci predstavljaju objedinjene podatke iz oba ispitivanja.

Karakteristike kliničkog ispitivanja:- Dizajn: randomizovano (1:1), duplo-slepo, placebo-kontrolisano ispitivanje.- Lečenje: lek Intelence u poređenju sa placebom, kao dodatak osnovnom režimu koji obuhvata:

darunavir/ritonavir (DRV/rtv), neki od N(t)RTI odabran od strane istraživača i eventualno enfuvirtid (ENF).- Glavni kriterijumi za uključivanje:

opterećenje virusom HIV-1 u plazmi > 5000 HIV-1 RNK kopija/mL na skriningu 1 ili više mutacija povezanih sa NNRTI rezistencijom (RAM) na skriningu ili prethodnoj genotipskoj

analizi (npr. potisnuta rezistencija)


24 od 33

3 ili više primarnih PI mutacija na skriningu na stabilnoj antiretrovirusnoj terapiji bar 8 nedelja.

- Stratifikacija: randomizacija je bila stratifikovana namernom upotrebom ENF u kontrolnoj grupi (BR), prethodnom primenom darunavira i skriningom količine virusa.

- Virološki odgovor je definisan kao postizanje potvrđenog nemerljivog virusnog opterećenja(< 50 HIV-1 RNK kopija/mL).

Pregled rezultata efikasnosti

Tabela 3: DUET-1 i DUET-2 udruženi podaci nakon 48. nedeljeLek Intelence + BR

N=599Placebo + BR

N=604Razlika u lečenju

(95% IP)Početne vrednosti Srednja vrednost HIV-1 RNK u plazmi

4,8 log10 kopija/mL 4,8 log10

kopija/mLSrednji broj CD4 ćelija 99 x 106 ćelija/L 109 x 106 ćelija/LIshodiPotvrđeno nemerljivo virusno opterećenje (< 50 HIV-1 RNKkopija/mL)a n (%)

Ukupno 363 (60,6%) 240 (39,7%)20,9%

(15,3%; 26,4%)d

De novo ENF 109 (71,2%) 93 (58,5%)12,8%

(2,3%; 23,2%)f

Ne-de novo ENF 254 (57,0%) 147 (33,0%)23,9%

(17,6%; 30,3%) f

< 400 HIV-1 RNK kopija/mLa

n (%)428 (71,5%) 286 (47,4%)

24,1%(18,7%; 29,5%)d

Prosečna promena HIV-1 RNKlog10 u odnosu na početnuvrednost (log10 kopija/mL)b

-2,25 -1,49-0,6

(-0,8; -0,5)c

Srednja vrednost promene broja CD4 ćelija u odnosu na početnuvrednost (x 106/L)b

+98,2 +72,9+24,4

(10,4; 38,5)c

Bilo koja bolest vezana za AIDS i/ili smrt n (%)

35 (5,8%) 59 (9,8%)-3,9%

(-6,9%;-0,9%;)e


25 od 33

a Vrednosti izračunate prema TLOVR algoritmu (vreme do gubitka virološkog odgovora, eng. TLOVR = Time to Loss of Virologic Response).

b Bolesnicima koji nisu završili ispitivanje (ne-kompleteri) data je vrednost neuspeha (NC = F).c Razlike u lečenju se baziraju na srednjoj vrednosti najmanjih kvadrata (eng. Least Square Means) iz

ANCOVA modela, koji obuhvata faktore stratifikacije. p-vrednost < 0,0001 za prosečno smanjenjeHIV-1 RNK; p-vrednost = 0,0006 za prosečnu promenu u broju CD4 ćelija.

d Interval pouzdanosti oko nađenih razlika u odgovoru; p-vrednost < 0,0001 od modela logističke regresije, koji obuhvata faktore stratifikacije.

e Interval pouzdanosti oko nađenih razlika u odgovoru; p-vrednost = 0.0408.f Interval pouzdanosti oko nađenih razlika u odgovoru; p-vrednost oz CMH kontrolnog testa za faktore

stratifikacije = 0,0199 za de novo, i < 0,0001 za ne - de novo.

Pošto je bilo značajnih interakcija između lečenja i ENF, primarna analiza je urađena za 2 ENF grupe (pacijenti koji ponovo uzimaju ili ne uzimaju ENF u odnosu na pacijente koji uzimaju ENF de novo). Sveobuhvatna analiza rezultata kliničkih ispitivanja DUET-1 i DUET-2 nakon 48 nedelja pokazala je značajno bolje rezultate za grupukoja je dobijala lek Intelence u odnosu na placebo grupu, bez obzira da li je ENF primenjen de novo (p=0,0199) ili ne (p<0,0001). Rezultati ovih analiza (nakon 48 nedelja) za ENF grupe, prikazani su u tabeli 3.

Značajno manji broj pacijenata u grupi koja je dobijala lek Intelence dostigao je klinički parametar efikasnosti(bolest vezana za AIDS i/ili smrt), u poređenju sa placebo grupom (p=0,0408).Analiza virološkog odgovora podgrupa (definisanog kao virusno opterećenje < 50 HIV-1 RNK kopija/mL) posle 48 nedelje od početne virusnog opterećenja i početnog broja CD4 ćelija (objedinjeni podaci iz DUET studija),prikazana je u tabeli 4.

Tabela 4: Objedinjeni podaci za DUET-1 i DUET-2

Podgrupe

Procenat ispitanika sa HIV-1 RNK < 50 kopija/mLposle 48 nedelja

Lek Intelence + BRN=599

Placebo + BRN=604

Početne vrednosti HIV-1 RNK< 30000 kopija/mL≥ 30000 i < 100000 kopija/mL≥ 100000 kopija/mL

75,8%61,2%49,1%

55,7%38,5%28,1%

Početni broj CD4 ćelija(x 106/L)< 50≥ 50 i < 200≥ 200 i < 350≥ 350

45,1%65,4%73,9%72,4%

21,5%47,6%52,0%50,8%

Napomena: Vrednosti izračunate prema TLOVR algoritmu (vreme do gubitka virološkog odgovora, eng. TLOVR = Time to Loss of Virologic Response)


26 od 33

Osnovni genotip ili fenotip i analize viroloških ishoda U kliničkim ispitivanjima DUET-1 i DUET-2, početno prisustvo 3 ili više sledećih mutacija: V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A i G190S, (Intelence RAM-e) bilo je udruženo sa smanjenim virološkim odgovorom na lek Intelence (videti tabelu 5). Ove pojedinačne mutacije se dešavaju u prisustvu drugih NNRTI RAM-a. Mutacija V179F se nikad nije javljala bez Y181C.

Zaključci vezani za značaj ovih mutacija ili načina mutacija će se menjati sa dodatnim podacima, pa se preporučuje stalna konsultacija trenutnog sistema interperetacije, kojim se analiziraju rezultati testova rezistencije.

Tabela 5: Procenat ispitanika sa < 50 HIV-1 RNK kopija/mL u 48. nedelji od početnog broja Intelence RAM-a u populaciji koja nije isključena zbog izostanka ne-virusnog odgovora, iz

udruženih podataka kliničkih ispitivanja DUET-1 i DUET-2Početni broj RAM-a* sa

lekom IntelenceGrupe na etravirinu

N=549Ponovno uzimanje/nije uzimana

ENFDe novo ENF

Sve grupe 63,3% (254/401) 78,4% (109/139)

0 74,1% (117/158) 91,3% (42/46)

1 61,3% (73/119) 80,4% (41/51)

2 64,1% (41/64) 66,7% (18/27)

≥ 3 38,3% (23/60) 53,3% (8/15)

Grupe na placebuN=569

Sve grupe 37,1% (147/396) 64,1% (93/145)* Intelence RAM-e = V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V, G190A/SNapomena: svi pacijenti u studijama DUET su primali osnovno lečenje: darunavir/rtv, NRTI po izboru ispitivača i eventualno enfuvirtid.

Prisustvo samo K103N, koja je bila najčešća NNRTI mutacija na početku kliničkih ispitivanja DUET-1 i DUET-2, nije identifikovana kao mutacija povezana sa rezistencijom na lek Intelence. Takođe, prisustvo samo ove mutacije nije uticalo na odgovor u grupi koja je uzimala lek Intelence. Da bi se doneo zaključak o uticaju K103N kada je povezan sa drugim NNRTIs mutacijama, potrebni su dodatni podaci.

Podaci iz DUET kliničkih ispitivanja upućuju na to da je osnovna strukturna promena (FC) u vrednosti EC50 za etravirin bila predisponirajući faktor virološkog ishoda, sa postepenim padom odgovora nađenim iznad FC 3 i FC 13.

FC podgrupe se baziraju na odabranim populacijama pacijenata u kliničkim ispitivanjima DUET-1 i DUET-2 i nesmatra se da predstavljaju definitivu kliničku prelomnu tačku osetljivosti za lek Intelence.


27 od 33

Eksplorativno (eng. head to head) poređenje s inhibitorom proteaze kod pacijenata koji nisu prethodno njime lečeni(kliničko ispitivanjea TMC125-C227)Ispitivanje TMC125-C227 je bilo eksplorativno, randomizovano, aktivno-kontrolisano otvoreno kliničko ispitivanje, kojim se ispitavala efikasnost i bezbednost primene leka Intelence u jednoj grupi pacijenata, sa indikacijom za koju nije registrovan. U kliničkom ispitivanju TMC125-C227, lek Intelence (N=59) je primenjivan sa 2 NRTI po izboru istraživača (npr. bez ritonavirom pojačanog IP) i upoređivan sa kombinacijom PI po izboru istraživača sa 2 NRTI (N=57). Populacija kliničkog ispitivanja je obuhvatala pacijente koji ranije nisu uzimali PI, a uzimali su NNRTI i na njih bili rezistentni.

U 12-oj nedelji, virološki odgovor je bio veći u kontrolnoj grupi koja je uzimala PI (-2.2 log10 kopija/mL u odnosu na početnu vrednost; n=53) u poređenju sa grupom koja je uzimala lek Intelence (-1.4 log10 kopija/mL u odnosu na početnu vrednost; n=40). Ova razlika među lečenim grupama je bila statistički značajna.

Na osnovu rezultata ovih kliničkih ispitivanja, lek Intelence se ne preporučuje za primenu u kombinaciji sa N(t)RTI samo kod pacijenata koji su imali loš virološki odgovor u režimu lečenja sa NNRTI i N(t)RT.

Pedijatrijska populacija

Prethodno lečeni pedijatrijski pacijenti (uzrasta od 6 godina do manje od 18 godina)

PIANO je kliničko ispitivanje faze II sa jednom grupom, u kome je procenjivana farmakokinetika, bezbednost, podnošljivost i efikasnost leka Intelence kod 101 pedijatrijskog pacijenta inficiranog HIV-om 1, uzrasta od 6 godinado manje od 18 godina i telesne težine najmanje 16 kg, a koja su prethodno lečena antiretrovirusnom terapijom. Uispitivanje su uključeni pacijenti na stabilnoj antiretrovirusnoj terapiji, ali virološki neuspešnoj, sa potvrđenim HIV-1 RNK virusnim opterećenjem u plazmi ≥ 500 kopija/mL. Tokom skrininga bilo je potrebno uraditi test osetljivostvirusa na lek Intelence.

Srednja početna vrednost HIV-1 RNK u plazmi je bila 3,9 log10 kopija/mL i srednja početna vrednost broja CD4 ćelija je bila 385 x 106 ćelija/L.

Tabela 6: Virološki odgovori (ITT - TLOVR), promena u odnosu na početnu vrednost log10 virusnog opterećenja (NC=F), i promena u odnosu na početnu vrednost CD4 ćelija u procentima i broju (NC=F) u 24. nedelji u TMC125-

C213 i udruženim DUET ispitivanjima

Kliničko ispitivanjeStarost na skriningu

Terapijska grupa

TMC125-C2136 do < 12 godina

ETRN=41


ETRN=60


ETRN=101

DUET udružena klinička ispitivanja

≥ 18 godinaETR

N=599

Virološki parametri

Virusno opterećenje < 50 kopija/mL u 24. nedelji, n (%)

24 (58,5) 28 (46,7) 52 (51,5) 363 (60,6)


28 od 33

Virusno opterećenje < 400 kopija/mLu 24. nedelji, n (%)

28 (68,3) 38 (63,3) 66 (65,3) 445 (74,3)

≥ 1 log10 smanjenje u odnosu napočetnu vrednost u 24. nedelji, n (%)

26 (63,4) 38 (63,3) 64 (63,4) 475 (79,3)

Promena u odnosu na početnuvrednost log10 virusnog opterećenja(kopija/mL), u 24. nedelji, srednja (SE) i medijana (opseg)

-1,62 (0,21)-1,68 (-4,3; 0,9)

-1,44 (0,17)-1,68 (-4,0; 0,7)

-1,51 (0,13)-1,68 (-4,3; 0,9)

-2,37 (0,05)-2,78 (-4,6; 1,4)

Imunološki parametri

Promena broja CD4 ćelija (x 106ćelija/L) u odnosu na početnu vrednost, srednja (SE) i medijana (opseg)

125 (33,0)124 (-410; 718)

104 (17,5)81 (-243; 472)

112 (16,9)108 (-410; 718)

83,5 (3,64)77,5 (-331; 517)

Promena broja CD4 ćelija u procentima u odnosu na početnu vrednost, medijana (opseg)

4%(-9; 20)

3%(-4; 14)

4%(-9; 20)

3%(-7; 23)

N = broj ispitanika sa podacima; n=broj posmatranja

U 48. nedelji, 53,5% od svih pedijatrijskih pacijenata je imalo potvrđeno nemerljivo virusno opterećenje <50 HIV-1 RNK kopija/mL na osnovu TLOVR algoritma. Udeo pedijatrijskih pacijenata sa <400 HIV-1 RNK kopijama/mL je bila 63,4%. Srednja promena vrednosti u odnosu na početnu vrednost HIV-1 RNK u plazmi do 48. nedelje je bila -1,53 log10 kopija/mL, a porast u odnosu na početnu vrednost srednje vrednosti broja CD4 ćelija, bio je 156 x 106

ćelija/L.

Evropska Agencija za lekove je odložila obavezu dostavljanja rezultata ispitivanja sa lekom Intelence u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije sa infekcijom virusom humane imunodeficijencije, u skladu sa Planom za pedijatrijska ispitivanja za odobrenu indikaciju (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi kod pedijatrijskih pacijenata).

5.2. Farmakokinetički podaci

Farmakokinetičke osobine etravirina su procenjene primenom kod odraslih zdravih dobrovoljaca i kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa HIV-1 infekcijom, koji su prethodno lečeni. Izloženost etravirinu je bila manja (35-50%) kod pacijenata inficiranih HIV-1 nego kod zdravih dobrovoljaca.

Tabela 7: Populaciona farmakokinetička procena za 200 mg etravirina, dva puta dnevno, kod HIV-1 inficiranih odraslih pacijenata (objedinjeni podaci iz faze III ispitivanja u 48. nedelji)*

Parametri Etravirin 200 mg, dva puta dnevnoN = 575

PIK12h (ng•h/mL)


29 od 33

Geometrijska sredina ± standardna devijacija 4,522 ± 4,710Medijana (opseg) 4,380 (458 - 59,084)

C0h (ng/mL)Geometrijska sredina ± standardna devijacija 297 ± 391Medijana (opseg) 298 (2 - 4,852)

* Svi HIV-1 inficirani ispitanici uključeni u klinička ispitivanja faze III su dobijali darunavir/ritonavir 600/100mg dva puta dnevno kao deo njihovog osnovnog režima. Zato, procene farmakokinetičkih parametara koje su prikazane u tabeli uzimaju u obzir smanjenje farmakokinetičkih parametara etravirina radi istovremene primene leka Intelence sa darunavir/ritonavirom.

Napomena: medijana vezivanja proteina prilagođena prema EC50 za MT4 ćelije inficirane sa HIV-1/IIIB u in vitro = 4 ng/mL

ResorpcijaIntravenski oblik etravirina nije još dostupan, pa je zbog toga apsolutna bioraspoloživost nepoznata. Posle oralne primene s hranom, maksimalna koncentracija etravirina u plazmi se obično postiže posle 4 sata.Kod zdravih dobrovoljaca, na resorpciju etravirina ne utiče istovremena oralna primena ranitidina ili omeprazola, lekova za koje se zna da podižu pH želuca.

Uticaj hrane na resorpcijuSistemska izloženost (PIK) etravirinu je bila smanjena za oko 50% kada je lek Intelence primenjivan u uslovima brze resorpcije (na prazan stomak) u poređenju sa davanjem posle jela. Zbog toga lek Intelence treba uzeti posle jela.

DistribucijaOko 99,9% etravirina se vezuje za proteine plazme, primarno za albumine (99,6%) i α1-kiseli glikoprotein (97,66%-99,02%) in vitro. Distribucija etravirina u ostale delove tela osim plazme (npr. cerebrospinalnu tečnost, sekrete genitalnog trakta) nije ispitivana kod ljudi.

MetabolizamIn vitro eksperimenti na mikrozomima jetre čoveka (eng. HLM) ukazuju na to da etravirin primarno podleže oksidativnom metabolizmu od strane sistema citohroma jetre CYP450 (CYP3A) i, u manjoj meri, od strane CYP2C familije, nakon čega sledi glukuronidacija.

EliminacijaNakon primene doze radioaktivno obeleženog 14C-etravirina, 93,7% primenjene doze 14C-etravirina se mogu naći u fecesu i 1,2% u urinu. Od 81,2% do 86,4% primenjene doze etravirina se u nepromenjenom obliku izlučuje fecesom. Nepromenjen etravirin u fecesu je verovatno neresorbovan lek. Nepromenjeni etravirin nije nađen u urinu. Poluvreme eliminacije etravirina je približno 30-40 sati.


30 od 33

Posebne grupe pacijenata

Pedijatrijski pacijenti (uzrasta od 6 godina do najmanje 18 godina)

Farmakokinetika etravirina kod 101 pedijatrijskog pacijenta inficiranog HIV-om 1, uzrasta od 6 godina do manje od 18 godina i telesne težine najmanje 16 kg, a koja su prethodno lečena antiretrovirusnom terapijom, pokazala je da primena doze koja se daje u odnosu na telesnu težinu, u dozi koja odgovara 5,2 mg/kg dva puta dnevno, rezultira u izloženosti etravirinu koja je uporediva u odnosu na odrasle koji primaju lek Intelence 200 mg dva puta dnevno (videti odeljke 4.2 i 5.2). Populacione farmakokinetičke procene za PIK12h i C0h etravirina su sažeto prikazane u tabeli ispod.

Tabela 8: Populaciona farmakokinetička procena za etravirin (kombinovane sve doze) kod HIV-om 1 inficiranih pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 6 godina do manje od 18 godina,

koji su prethodno lečeni antiretrovirusnom terapijom (analiza podataka iz 48-nedeljnog PIANO ispitivanja)

Parametar N = 101PIK12h (ng•h/mL)

Geometrijska sredina ± standardna devijacija 3,729 ± 4,305Medijana (opseg) 4,560 (62 - 28,865)

C0h (ng/mL)Geometrijska sredina ± standardna devijacija 205 ± 342Medijana (opseg) 287 (2 - 2,276)

Pedijatrijski pacijenti (mlađi od 6 godina)Farmakokinetika etravirina kod pedijatriskih pacijenata mlađih od 6 godina je još uvek u fazi ispitivanja. Trenutno nema dovoljno podataka za preporučeno doziranje kod pacijenata mlađih od 6 godina ili telesne težine manje od 16kg (videti odeljak 4.2).

Stariji pacijenti Populaciona farmakokinetička analiza kod pacijenata inficiranih HIV-om, pokazala je da nema značajne razlike u farmakokinetici etravirina u odnosu na godine života (raspon starosne dobi od 18 do 77 godina), pri čemu je 6 ispitanika bilo starosti 65 godina i više (videti odeljke 4.2 i 4.4).

PolNema značajnih razlika u farmakokinetici leka kod muškaraca i žena. Ispitivanjem je obuhvaćen ograničen broj žena.

RasaPopulaciona farmakokinetička analiza etravirina kod pacijenata inficiranih HIV-om nije pokazala vidljive razlike u izloženosti etravirinu među pripadnicima bele rase, crne rase i ispitanika hispano porekla. Farmakokinetika ostalih rasa nije dovoljno ispitana.


31 od 33

Oštećenje jetre Etravirin se primarno metaboliše i eliminiše putem jetre. U ispitivanju u kojem je upoređivano 8 pacijenata sa blagim (Child-Pugh klasa A) oštećenjem jetre sa 8 pacijenata kontrolne grupe i 8 pacijenata sa umerenim (Child-Pugh klasa B) oštećenjem jetre sa 8 pacijenata kontrolne grupe, farmakokinetička raspoloživost etravirina kod višestruke doze nije izmenjena kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem jetre. Međutim, koncentracije leka koje nisu vezane za proteine plazme nisu procenjivane. Može se očekivati povećana izloženost količini leka koja nije vezana za proteine plazme. Nije predložena korekcija doze leka, ali se savetuje oprez kod pacijenata sa umerenim oštećenjem jetre. Lek Intelence nije ispitivan na pacijentima sa teškim oštećenjem jetre (Child-Pughklasa C) i zbog toga se njima ne preporučuje (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Istovremena infekcija virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C Populaciona farmakokinetička analiza u kliničkim ispitivanjima DUET-1 i DUET-2 je pokazala smanjen klirens leka Intelence (potencijalno može da dovede do povećane izloženosti i izmene bezbednosnog profila) kod pacijenata inficiranih HIV-om 1 koji istovremeno imaju i hepatitis B i/ili hepatitis C. S obzirom da nema dovoljno podataka o pacijentima koji imaju istovremeno i hepatitis B i/ili C, posebnu pažnju treba obratiti pri primeni leka Intelence kod ovih pacijenata (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Oštećenje bubregaFarmakokinetika etravirina nije ispitivana kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega. Rezultati ispitivanja masenog balansa (eng. mass balance study) sa radioaktivnim 14C-etravirinom su pokazali da se < 1,2% primenjene doze etravirina izlučuje urinom. U urinu nije nađen nepromenjen oblik leka, pa se očekuje minimalan uticaj oštećenefunkcije bubrega na izlučivanje leka. S obzirom da se etravirin u visokom procentu vezuje za proteine plazme, malo je verovatno značajnije otklanjanje leka hemodijalizom ili peritonealnom dijalizom (videti odeljak 4.2).

5.3. Pretklinički podaci o bezbednosti leka

Toksikološka ispitivanja etravirina na životinjama su sprovedena na miševima, pacovima, zečevima i psima. Kod miševa, ključni ciljni organi su bili jetra i koagulacioni sistem. Hemoragijska kardiomiopatija je nađena samo kod mužjaka miševa i smatra se sekundarnom, odnosno nastalom kao posledica teškog oblika koagulopatije uzrokovane putem vitamina K. Kod pacova, ključni ciljni organi su bili jetra, tiroidna žlezda i koagulacioni sistem. Izloženost miševa je bila ekvivalentna onoj kod ljudi, dok je klinička izloženost pacova bila manja, pri preporučenoj dozi. Kod pasa su nađene promene na jetri i žučnoj kesici pri izloženosti približno 8 puta većoj od one kod ljudi pri preporučenoj dozi (2 x 200 mg/dan).

U ispitivanju sprovedenom na pacovima, nije bilo uticaja na parenje ili plodnost pri izlaganju dozama koje su ekvivalentne klinički preporučenim dozama kod ljudi. Etravirin nije pokazao teratogeni potencijal kod pacova i zečeva pri izloženostima jednakim onim zabeleženim kod ljudi pri dozama koje klinički preporučene. Etravirin nije imao uticaja na razvoj mladunaca tokom dojenja niti po prestanku dojenja u dozama koje su ekvivalentne klinički preporučenim dozama kod ljudi.


32 od 33

Etravirin nije pokazao karcinogenost kod pacova i miševa muškog pola. Povećana incidenca hapatocelularnog adenoma i karcinoma primećena je kod miševa ženskog pola. Uočeni hepatocelularni nalazi kod miševa ženskog pola generalno se smatraju specifičnim za glodare, povezani su sa indukcijom enzima jetre i ograničenog su značaja za ljude. Prilikom primene najviše ispitivane doze, sistemske izloženosti (na osnovu PIK) etravirinu bile su 0,6 puta veće (miševi) i između 0,2 i 0,7 puta veće (pacovi) u odnosu na one uočene kod ljudi prilikom primene preporučene terapijske doze (200 mg, dva puta dnevno).In vitro i in vivo ispitivanja etravirina nisu pokazala mutageni potencijal.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci

hipromelozaceluloza, mikrokristalnasilicijum-dioksid, koloidni, bezvodnikroskarmeloza-natrijummagnezijum-stearatlaktoza, monohidrat

6.2. Inkompatibilnost

Nisu poznate.

6.3. Rok upotrebe

2 godine.

6.4. Posebne mere upozorenja pri čuvanju

Čuvati u originalnoj boci. Bocu čuvati dobro zatvorenu radi zaštite od vlage. Ne uklanjati jastučiće sa desikantom.

6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže

Unutrašnje pakovanje: Plastična boca od polietilena velike gustine (eng. high density polyethylene-HDPE) kojasadrži 120 tableta i 3 jastučeta sa desikantom, zatvorena aluminijumskom folijom, sa polipropilenskim (polypropylene-PP) sigurnosnim "pritisni-otvori" zatvaračem.

Spoljnje pakovanje: složiva kartonska kutija.Svaka kutija sadrži jednu bocu.


33 od 33

6.6. Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Pacijenti koji ne mogu da progutaju tablete cele mogu da rastvore tabletu(e) u čaši vode.

Pacijenta treba obučiti sledeće: - Staviti tabletu(e) u 5 mL (1 kafena kašičica) vode, ili najmanje dovoljno tečnosti da prekrije lek- dobro promešajte dok voda ne izgleda mlečno- ako želite, dodati više vode ili alternativno sok od narandže, ili mleko (pacijenti ne treba da stavljaju tabletu

direktno u sok od narandže ili mleko pre nego što tabletu disperguju u vodi)- Popiti odmah- Isprati čašu više puta vodom, sokom od pomorandže ili mlekom i popiti kompletno svaki put da bi bili sigurni

da pacijent uzima celokupnu dozu.

Upotreba toplog (>40°C) ili gaziranog pića treba da se izbegava.Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

Janssen Cilag KFT – Predstavništvo, Beograd - Novi Beograd, Omladinskih brigada 88B

8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE

Broj prve dozvole za lek: 3934/2009/12Broj obnove dozvole za lek: 515-01-00952-14-001

9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE

Datum prve dozvole za lek: 21.07.2009.Datum obnove dozvole za lek: 29.09.2014.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Jun 2014

saŽetak karakteristika leka - alims.gov.rs · o mehanizmu nastanka su nepotpuna. postoji hipoteza...

Documents