sabine eichinger univ. klinik für innere medizin i medizinische universität, wien e-mail:...
TRANSCRIPT
Sabine Eichinger
Univ. Klinik für Innere Medizin IMedizinische Universität, Wien
e-mail: [email protected]
Blutgerinnungshemmer
2. Aktivierung
Endothelium
Subendothelium
3. Aggregation
Primäre Hämostase
1. Adhäsion
Thrombozyten
ASS/Clopidogrel/P2Y12 Inhib.
GPIIb/IIIa Blocker
Fibrinogen
Fibrin
Prothrombin
Thrombin
F X
F Xa
Tissue factorF VIIa
Tissue factor pathway inhibitor (TFPI)
TFPI/FXa
Thrombozyten
Sekundäre Hämostase - Initiationsphase
Thrombozytenaktivierung
F X
F Xa
ThrombinProthrombin
Antithrombin
F XaF Va
Prothrombinase Komplex
Tenase Komplex
F VIIIaF IXa
Aktivierung von Gerinnungsfaktoren
Thrombin
Sekundäre Hämostase - Propagationsphase
F XIa
VIIVIII
IX
XI
II
V
X
I
Heparin (UFH/NMH)Danaparoid (Orgaran®)
TF
Indirekte parenterale Antikoagulantien
Fondaparinux (Arixtra®)
Fibrin
HeparinPentasaccharide
Thrombin
AT
Antithrombin
F X
F Xa
ThrombinProthrombin
F XaF Va
Prothrombinase complex
Tenase complex
F VIIIaF IXa
Thrombin
F Xa
Pentasaccharid NMH
AT
F X
F Xa
ThrombinProthrombin
F XaF Va
Prothrombinase Komplex
Tenase Komplex
F VIIIaF IXa
Thrombin
Antithrombin
Thrombin
Fondaparinux (Arixtra)(synthetisches
Pentasaccharid )
F Xa
AT
F X
F Xa
ThrombinProthrombin
F XaF Va
Prothrombinase Komplex
Tenase Komplex
F VIIIaF IXa
Thrombin
Antithrombin
MG (kD) aFXa/aFIIa
Bemiparin (Ivor) 3.6 ~ 8
Dalteparin (Fragmin) 6.0 1.9 - 3.2
Enoxaparin (Lovenox) 4.2 3.3 - 5.3
Nadroparin (Fraxiparin) 4.5 2.5 - 4.0
Niedermolekulare Heparine
• hohe Bioverfügbarkeit - vorhersagbare anti-koagulatorische Wirkung - keine Laborkontrollen
• lange Halbwertszeit - längere Dosierungsintervalle
• geringere Bindung an Thrombozyten - geringere Inzidenz an Heparin-induzierter Thrombopenie
• geringere Bindung an Osteoblasten - geringere Inzidenz an Osteoporose
NMH vs. UFH
Protamin
• Neutralisiert äquimolar UFH– 1 ml (1000 IE) neutralisiert 1000 IE UFH
• Neutralisiert NMH nur teilweise
Heparin - Antidot
Prophylaxe
• Operation• Immobilisation• Hämodialyse • Schwangerschaft• Reisethrombose
Therapie
• venöse Thromboembolie• Akutes Koronarsyndrom• Angioplastie
NMH - Indikationen
VIIVIII
IX
XI
II
V
X
I
TF
Direkte parenterale Antikoagulantien
Bivalirudin (Angiox®) Argatroban (Argatra®)Lepirudin (Refludan®)
Fibrin
Fibrin
VIIVIII
IX
XI
II
V
X
I
TF
Indirekte orale AntikoagulantienVitamin K-Antagonisten
Vitamin K - Antagonisten
• Phenprocoumon (Marcoumar®) – HWZ 150 h
• Acenocoumarol (Sintrom®) – HWZ 24 h
• Coumadin (Warfarin®)– HWZ 38 h
VKA - Indikationen
– Primär- und Sekundärprophylaxe der VTE
– Prävention systemischer Embolien bei Patienten mit VHFL oder künstlichen Herzklappen
5.0 6.0 8.01.0 2.0 3.0 4.0 7.0
5
15
10
Thrombosis
Bleeding
1
20
Od
ds
rati
o
International normalized ratio (INR)
Fang et al., Ann Intern Med 2004; Hylek et al., N Engl J Med 1996
Wirksamkeit und Sicherheit von VKA
Vorhofflimmern
Wie lange sind die Patienten im therapeutischen INR-Bereich?
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Clinic (1) Trial (2) Self-management (3)
(1) Eichinger (2012), (2) RE-LY (NEJM 2009), (3) Watzke (Thromb Res 2002)
65% 66% 70%
35% 34% 30%
Komplikationen der VKA-Therapie
• Blutung• Haarausfall• Hautausschlag • Hautnekrose
Beeinflussung durch Medikamente oder Diät
Variable Dosis-/Wirkungsbeziehung
Enges therapeutisches Fenster
Nachteile der VKA
Individuelle Dosierung Laborkontrollen
Schlechtere LebensqualitätSchlechte Akzeptanz
Thrombin
XaV
IXaVIIIXI
Tissue factorVII/VIIa
Fibrinogen Monomers Fibrin
XIII
Rivaroxaban (Xarelto)
Apixaban (Eliquis)
Edoxaban (Lixiana)
Thrombocytes
Direkte orale Antikoagulantien
Thrombin
XaV
IXaVIIIXI Tissue factor
VII/VIIa
Fibrinogen Monomers Fibrin
XIII Thrombocytes
Dabigatran (Pradaxa)
Direkte orale Antikoagulantien
Indikationen - Zulassung
Pradaxa® Xarelto® Eliquis® Lixiana®
Hüft/Knie-TEP Vorhofflimmern ()VTE ACS
Neue orale Antikoagulantien
Dabigatran
Rivaroxaban
Apixaban Edoxaban
Ziel IIa Xa Xa Xa
Verabreichung oral oral oral oral
Neue orale Antikoagulantien
Dabigatran
Rivaroxaban
Apixaban Edoxaban
Ziel IIa Xa Xa Xa
Verabreichung oral oral oral oral
T1/2 12-17 h 5-13 h 9-14 h 8-10 h
-6 -5 -4 -3 -2 -1 0P
VKA PAUSE
MARCOUMARABSETZEN
INR Kontrollewenn >2.0 (>2.5): tgl. INR Kontrollenwenn <2.0 (<2.5): NMH (hohes/mäßiges Thromboserisiko)
INR Kontrollewenn >2.0: 6-10 mg Konakion p.o.
INR Kontrollewenn < 1.5: OP möglich
UNTERBRECHUNG DER THERAPIE MIT VKAPRÄOPERATIVES VORGEHEN
Tage
THROMBOSEPROPHYLAXESINTROM
ABSETZEN
P R Ä O P E R A T I V P O S T O P E R A T I Vübliche Thromboseprophylaxe
Tag - 3 Tag - 2 Tag - 1 Tag 0 Tag + 1 Tag + 2 Tag + 3
Kreatininclearance < 50 ml/min
Kreatininclearance 50 - 80 ml/min
Pradaxa® – perioperatives Management
Eingriffe mit hohem Blutungsrisiko
P R Ä O P E R A T I V P O S T O P E R A T I V übliche Thromboseprophylaxe
Tag - 3 Tag - 2 Tag - 1 Tag 0 Tag + 1 Tag + 2 Tag + 3
Xarelto® – perioperatives Management
Eingriffe mit hohem Blutungsrisiko
Neue orale Antikoagulantien
Dabigatran
Rivaroxaban
Apixaban Edoxaban
Ziel IIa Xa Xa Xa
Verabreichung oral oral oral oral
T1/2 12-17 h 5-13 h 9-14 h 8-10 h
Antidot nein nein nein nein
Neue orale Antikoagulantien
Dabigatran
Rivaroxaban
Apixaban Edoxaban
Ziel IIa Xa Xa Xa
Verabreichung oral oral oral oral
T1/2 12-17 h 5-13 h 9-14 h 8-10 h
Antidot nein nein nein nein
Renale Elimination
80% 33% 27% 35%
86-jährige Frau
• Nicht-valvuläres VHFL
• Hypertonie, DM
• CHA2DS2-VASc: 4 P
• Marcoumar, INR 2.0-3.0, TTR ~ 60%
• BB, LB, NB im Normbereich
• möchte auf neues Antikoagulanz umgestellt werden
Renal function (Cockroft-Gault)
Neue Antikoagulantien bei Vorhofflimmern
Renal function (Cockroft-Gault)
Neue Antikoagulantien bei Vorhofflimmern
86 48 kg
1.2
CCr = 25.5 ml/min
Pradaxa: Doctors letter, 17/10/2011
• Vor einer Behandlung mit Pradaxa® sollte bei allen Patienten die Nierenfunktion überprüft werden.
• Pradaxa® ist bei Patienten mit einer schweren Beeinträchtigung der Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate < 30 ml/Min) kontraindiziert.
• Während der Behandlung sollte die Nierenfunktion in klinischen Situationen überprüft werden, in denen eine Abnahme der Nierenfunktion vermutet wird.
• Bei älteren Patienten (> 75 Jahren) oder bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Nierenfunktion mindestens einmal im Jahr überprüft werden.
Neue orale Antikoagulantien
Dabigatran
Rivaroxaban
Apixaban Edoxaban
Ziel IIa Xa Xa Xa
Verabreichung oral oral oral oral
T1/2 12-17 h 5-13 h 9-14 h 8-10 h
Antidot nein nein nein nein
Renale Elimination
80% 33% 27% 35%
CYP abhängig nein ja ja ja
P-Glykoprotein abhängig
ja ja ja ja
Neue orale Antikoagulantien
Dabigatran
Rivaroxaban
Apixaban Edoxaban
Ziel IIa Xa Xa Xa
Verabreichung oral oral oral oral
T1/2 12-17 h 5-13 h 9-14 h 8-10 h
Antidot nein nein nein nein
Renale Elimination
80% 33% 27% 35%
CYP abhängig nein ja ja ja
P-Glykoprotein abhängig
ja ja ja ja
Monitoring nein nein nein nein
Pradaxa® Xarelto® Eliquis®
Dosierung220 mg p.o.
1x tgl. 10 mg p.o.
1x tgl.2.5 mg2x tgl.
Dosisreduktion
GFR 30-50 ml/minAlter>75
keine keine
Beginn1-4 h postop (110
mg)6-10 h postop 12-24 h postop.
DauerHüfte: 5 WoKnie: 2 Wo
Hüfte: 28-35 dKnie: 10 d
Hüfte: 32-38 d
Knie: 10-14 d
Perioperatives Vorgehen
Hüft- oder Kniegelenksendoprothetik
< 80 Jahre: 2 x 150 mg/Tag
Welche Dosis soll verwendet werden?
Vorhofflimmern - Pradaxa
2 x 110 mg/Tag ist empfohlen
Patienten > 80 Jahre Verapamil (Isoptin®) als Begleitmedikation
2 x 110 mg/Tag ist zu erwägen
Patienten zwischen 75 und 80 Jahren mit erhöhtem Blutungs- und niedrigem Thromboembolierisiko Patienten mit hohem Blutungsrisiko und beeinträchtigter
Nierenfunktion (CrCl 30-50 ml/Min) Patienten mit Gastritis, Ösophagitis oder gastro-ösophagealem Reflux
Welche Dosis soll verwendet werden?
Vorhofflimmern - Pradaxa
20 mg/Tag (Standarddosis)
15 mg/Tag (Kreatininclearance 15-49 ml/Min)
Xarelto®: Welche Dosis soll verwendet werden?
Vorhofflimmern - Xarelto
Behandlung von tiefen Venenthrombosen oder Pulmonalembolien
sowie
VTE-Prophylaxe nach akuter tiefer Venenthrombose oder
Pulmonalembolie
Dosierung:
2 x 15 mg tgl. für 3 Wochen, danach
1 x 20 mg tgl.
Xarelto: Zulassung bei venöser Thromboembolie
Neue orale Antikoagulantien
Behandlung der venösen Thromboembolie
Heparin Vitamin K Antagonisten
Rivaroxaban