dicembre Vol. 13, n° 6

Divisione di Endocrinologia, Diabetologia e Malattie del Metabolismo,Università degli Studi di Torino, Torino

Corrispondenza: Lucia Ghizzoni, Divisione di Endocrinologia, Diabetologia e Malattie del Metabolismo, Università degliStudi di Torino, Corso Dogliotti 14, 10126 Torino. E-mail: lucia.ghizzoni@unito.it

Ruolo del surrene nelle variefasi dello sviluppo puberale

Proposto da Marco Boscaro

La steroidogenesi surrenalica, essenziale per la sopravvivenza e la ripro-duzione, inizia in età fetale ma rimane quiescente sino ai 6-7 anni

quando, con l’esordio dell’adrenarca, inizia a maturare la zona reticolare,con aumento della produzione androgenica e comparsa di manifestazionitipiche. Conoscerne i meccanismi responsabili, la possibile attivazione in etàprecoce e le peculiarità clinico-laboratoristiche è fondamentale per distingue-re uno stato fisio/parafisiologico da patologie con manifestazioni simili.©2012, Editrice Kurtis

ANATOMIA DELLA GHIANDOLASURRENALE E STEROIDOGENESI

La ghiandole surrenali si caratte-rizzano dal punto di vista anatomicoe funzionale per la presenza di duezone distinte: una più interna omidollare, deputata alla produzionedi catecolamine; e una più esterna ocorticale, deputata alla steroidogene-si, a sua volta suddivisa in: a) zonaglomerulosa (ZG), la più esterna,secernente aldosterone; b) zona fasci-colata (ZF), intermedia, secernenteprevalentemente cortisolo; e c) zonareticolare (ZR), la più interna, secer-nente in maggioranza androgeni (1-3) (Figura 1).

La steroidogenesi avviene nellecellule della corteccia surrenalica edelle gonadi a partire dal colestero-lo per la maggior parte derivatodalle lipoproteine a bassa densità(LDL) ottenute dal colesterolointrodotto con la dieta, il qualeviene trasportato sotto forma divacuoli dal citoplasma alla mem-brana mitocondriale esterna. Ilrilascio di adrenocorticotropic hormone(ACTH) da parte dell’ipofisi e ilsuo legame ai recettori surrenalicimelanocortin receptor type 2 (MC2R)attiva la steroidogenic acute regulatoryprotein (StAR) la quale trasferisce ilcolesterolo dalla membrana mito-condriale esterna a quella internadove, per mezzo dell ’enzimaCYP11A1 (desmolasi), il colestero-lo viene clivato a pregnenoloneattraverso tre reazioni chimichesequenziali (la 22-idrossilazionedel colesterolo, la 20-idrossilazionedel 22-idrossicolesterolo e la scis-sione ossidativa del legame C20-C22 del 20-22-diidrossicolestero-lo) e ha inizio la steroidogenesi.Tale processo porta nel surreneprincipalmente alla formazione didiidroepiandrosterone (DHEA),DHEA solfato (DHEAS) e andro-stenedione (Δ4-A), e, in minimaquantità, testosterone (T).L’espressione di recettori specifici,citocromi P450 (CYP) e idrossiste-

Chiara Baldini, Valentina Gasco, Federica Guaraldi, Lucia Ghizzoni

roidodeidrogenasi (HSD) diversirende ragione della risposta a sti-moli selettivi e della sintesi steroi-dogenica variabile e specifica diogni zona corticale (1-3) (Figura 2).

REGOLAZIONE DELLA SINTESIDEGLI STEROIDI SURRENALICI

La secrezione da parte del surrenedi DHEA, Δ4-A e T (ma non delDHEAS, che ha una emivita piùlunga) è sincrona a quella del corti-solo, la cui sintesi, stimolatadall’ACTH, avviene secondo unritmo circadiano, con nadir tra le 9e le 12 p.m. e zenith tra le 6 e le 9a.m. La secrezione di ACTH daparte dell’ipofisi viene principal-mente stimolata dallo specificoreleasing ipotalamico, il corticotropin-relasing hormone (CRH), e inibita dailivelli di cortisolo circolante (feed-back negativo). Numerosi altri fat-tori tra cui prolattina, gonadotropi-ne, estrogeni, angiotensina, epider-mal growth-factor, prostaglandine, β-lipotropina, β-endorfina, citochine[interleuchina (IL)-1, IL-6 e IL-18;

tumor necrosis factor-α (TNF-α ),monocyte chemotactic protein-1 (MCP-1)], fungono da co-regolatori dellasteroidogenesi attraverso interazionirecettoriali a livello ipotalamico,ipofisario e surrenalico. Ad esem-pio, prolattina e β-human chorionicgonadotropin (β-HCG) stimolano laproduzione di DHEA-S; IL-1aumenta la produzione di cortisolo,Δ4-A, DHEA, DHEAS; infineTNF-α induce la secrezione di cor-tisolo (3).

CIRCOLAZIONE E CONVERSIONEPERIFERICA DEGLI STEROIDISURRENALICI

Il cortisolo e gli androgeni, secretiin forma libera, circolano legati ingran parte a delle proteine di tra-sporto. Il cortisolo si lega principal-mente (70-75%) alla transcortina(corticosteroid binding globulin, CBG)e, in misura minore (15-20%),all’albumina; tuttavia la frazionebiologicamente attiva è quella libe-ra (8-10%).

Una volta secreta in circolo, la

241

242

Surrene e sviluppo puberale

gran parte degli androgeni surrena-lici viene legata da albumina (90%)e sex hormone binding protein (SHBG,3%) (divenendo inattiva), mentresolo una minima quota rimane informa libera (attiva). DHEA,DHEAS, and Δ4-A possono quindiessere degradati e inattivati, princi-palmente a opera di fegato e rene, oconvertiti nei loro derivati piùpotenti, T e diidrotestosterone(DHT), preferenzialmente a livellodi follicoli piliferi, ghiandole seba-cee, prostata, genitali esterni e tes-suto adiposo, su cui esercitano quin-di i loro effetti interagendo con irecettori per gli androgeni. IlDHEA può essere convertito neisurreni in Δ4-A, a sua volta conver-tito in T o ridotto a etiocholanoloneo androsterone, o in DHEAS a livel-lo surrenalico, epatico, renale e delpiccolo intestino, a opera della sulfo-transferasi SULT2A1 (1-3).

La trasformazione di Δ4-A a T, edi quest’ultimo in DHT a operadella 17β-HSD e della 5α-reduttasi(Figura 2), rispettivamente, rappre-senta una via preferenziale di conver-sione. Mentre nel maschio adulto laquota di T prodotta dalla conversio-

ne del Δ4-A è minima, nella donnail Δ4-A (generato a livello surrenali-co e dalla conversione del DHEA) èresponsabile della gran parte dellaproduzione androgenica. Esiste unavia di conversione alternativa (back-door pathway), scoperta più di recen-te, grazie alla quale viene prodottoDHT utilizzando come substrato il17-idrossiprogesterone (17OHP), ilquale viene ridotto a opera di una5α-reduttasi a 5α-Pregnen-17α-ol-3,20-dione, a sua volta convertito,attraverso tappe intermedie, in DHT(Figura 2). Tale via alternativa èattiva soprattutto nella vita fetale e,nella vita postnatale, in condizionicaratterizzate da eccesso di 17OHP,come recentemente riportato inpazienti con deficit di 21-idrossilasi(21OH).

Attraverso l’interazione con unrecettore nucleare ad alta affinità(androgen receptor, AR), il DHT eser-cita i propri effetti sui tessuti perife-rici. In questi ultimi, infine, gliandrogeni prodotti possono esseretrasformati in estrogeni a opera del-l’enzima aromatasi che converte ilΔ4-A in estrone e il T in estradiolo(1-3) (Figura 2).

LA STEROIDOGENESI DURANTE LOSVILUPPO FETALE E NELL’INFANZIA

La steroidogenesi surrenalica iniziaintorno alla settima settimana digestazione. Dopo l’ottava settimana,in risposta a un aumento dell’ACTHipofisario, il surrene inizia a sinte-tizzare cortisolo, la cui secrezionesembra essere finalizzata a soppri-mere l’ulteriore produzione diACTH e quindi la sintesi di T, pre-venendo la virilizzazione del fetofemmina, ma non del maschio,sostenuta dal T prodotto dai testico-li (1-3).

Il surrene fetale presenta una scar-sa attività della 3βHSD2 e un’altaattività della 17,20 liasi, che risultain un’abbondante produzione diDHEA e DHEAS, probabilmentefinalizzata a favorire lo sviluppo delsistema nervoso, poi convertiti inestrogeni dalla placenta. Dopo lanascita, la concentrazione degliandrogeni surrenalici si riduce rapi-damente a causa dell’involuzionedella zona fetale del surrene, rima-nendo limitata fino all’esordio del-l’adrenarca – che si colloca tra i 6 e i7 anni nelle femmine, e tra i 7 e gli8 anni nei maschi –, per poi aumen-tare durante e dopo la pubertà, rag-giungendo un picco nella giovaneetà adulta con livelli più alti neimaschi rispetto alle femmine, e poidiminuire gradualmente con lasenescenza (adrenopausa) (1-4)(Figura 3).

ADRENARCAIl termine “adrenarca” definisce il

processo di maturazione della ZRdel surrene, presente unicamentenell’uomo e in alcuni primati supe-riori, che si traduce in un aumentodi sintesi e secrezione di DHEA eDHEAS. Nonostante i meccanismipatogenetici responsabili dell’adre-narca rimangano per la gran parteancora da chiarire, è ormai notocome esso rappresenti un fenomenoindipendente dalla pubertà, comesuggerito dalla mancata insorgenzasincrona di adrenarca in pazienti conpubertà precoce, e dalla presenza digonadarca e sviluppo puberale fisio-

Il surrene

Catecolamine

Ormonisessuali

Glucocorticoidi

Aldosterone

Zonareticolare

Zonafascicolata

Zonaglomerulosa

Midollare

Corteccia

Corticale

Midollare

Capsula

Figura 1Anatomia della ghiandola surrenalica.

logico pur in assenza di adrenarca inpazienti con insufficienza surrenali-ca, a indicare come, seppure l’adre-narca normalmente preceda la matu-razione dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi, non ne rappresenti lo stimo-lo iniziatore (4-5).

FATTORI MODULANTI L’INSORGENZADELL’ADRENARCA E MODIFICAZIONIENZIMATICHE TIPICHE

L’adrenarca si accompagna al cam-biamento nell’espressione di diversienzimi coinvolti nella steroidogene-si. Diversi studi hanno dimostratoun aumento dell’espressione e del-l’attività di CYP17 a partire dai 5

anni di età, indicando come lamaturazione della ZR inizi alcunianni prima delle manifestazioni cli-niche dell’adrenarca. Inoltre, duran-te l’adrenarca, si verifica l’aumentodell’espressione del citocromo b5(cofattore stimolante l’attività 17,20liasica di CYP17) e di SULT2A1, esi riduce l’attività della HSD3B2,con effetti favorenti la produzione diDHEA e la conversione a DHEAS alivello della ZR (4, 5).

L’ACTH è stato più volte indicatocome possibile fattore iniziatore del-l’adrenarca. Sebbene i livelli diACTH non si modifichino durantel’adrenarca, esso gioca un ruolo per-missivo nella sua insorgenza, come

dimostrato dall’assenza di adrenarcanelle femmine con mutazioni delrecettore dell’ACTH, e dal fatto chepazienti con deficit di ACTH abbia-no livelli di DHEAS indosabili (4-6). Alcuni studi hanno dimostratocome l’insulin like growth factor II(IGF-II) stimoli la produzione diandrogeni surrenalici (più convin-centi i dati in vitro rispetto a quelliin vivo), cosi come il CRH, sebbenesia difficile quantificare il suo effettodiretto, indipendente dall’ACTH (4,6). L’obesità è stata associata a unaumento degli androgeni surrenalicinei bambini prepuberi e si è vistocome l’adrenarca concomiti con l’au-mento dell’indice di massa corporea

243

CHIARA BALDINI ET AL.

5α reduttasi

CYP19A1

CYP19A1

Pregnenolone

Colesterolo

Progesterone Progesteron11-Deossicortisone ProgesteronCorticosterone Progesteron18-OH Corticosterone

3βHSD1/2

StAR – CYP11A1

CYP21 CYPc11AO CYPc11AS

17-OHPregnenolone

3βHSD

CYP17

17-OHProgesterone

11-Deossicortisolo

Cortisolo

CYP21A2 CYP11B 11βHSD1/H6PDH

Cortisolo

Aldosterone

CYPc11AS

DHEA

CYP17

Androstenedione Estrone

3βHSD

Androstenediolo Testosterone Estradiolo

17βHSD217βHSD1

3βHSD2

17βHSD217βHSD3AKR1C3

5α reduttasi

Diidrotestosterone

17βHSD1 17βHSD2

5α-Pregnen-17α-ol-3,20

11βHSD2

3αHSD 5α-Pregnen-3α, 17α-diol-

20-one

Androstenediolo

Androsterone

17βHSD3

CYP17A1

Ox 3α HSD

Legenda:Tappe della steroidogenesi a carico della zona reticolareTappe della steroidogenesi a carico della zona fascicolataTappe della steroidogenesi a carico della zona glomerulosaTappe della steroidogenesi a sede extra-surrenalicaBackdoor pathway

Figura 2Diagramma schematico della steroidogenesi. Si veda il testo per le abbreviazioni.

Surrene e sviluppo puberale

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(BMI). Infine, diversi studi hannodimostrato come la leptina aumentil’attività 17,20 liasica fosforilandoCYP17 in cellule surrenali adulte, ecome nel prepubere le concentrazio-ni plasmatiche di leptina correlinocon quelle del DHEAS, ma non conla maturazione del surrene (4).

MANIFESTAZIONI CLINICHEL’aumento degli steroidi surrenalici

durante l’adrenarca si manifesta clini-camente con la comparsa di peli alivello della zona ascellare (ascellarca)e pubica (pubarca) – le più sensibiliall’azione degli androgeni –, più omeno associate a odore apocrino, auna maggiore produzione di sebo eall’accelerazione della crescita chepuò, ma non necessariamente, essere asua volta accompagnata da una accele-rata maturazione ossea (1-5). Seppurel’adrenarca contribuisca a modificarela composizione corporea e ad accele-rare transitoriamente la crescita, nonha effetti sull’altezza finale o sulletappe successive dello sviluppo (6).

Un recente studio condotto inbambini prepuberi ha dimostratol’effetto positivo esercitato dagliandrogeni surrenalici sulla densitàdella corticale e sul contenuto mine-rale osseo; allo stesso modo, neibambini in trattamento soppressivo

per la pubertà precoce esiste unacorrelazione positiva tra i livelli diDHEAS e la maturazione scheletri-ca, tanto da far ipotizzare un ruolodiretto degli androgeni surrenalicisull’osso indipendente dalla produ-zione gonadica (4).

ADRENARCA PREMATURODEFINIZIONE, DIAGNOSI E DIAGNOSIDIFFERENZIALE

L’adrenarca prematuro (AP) è defi-nito dalla concomitante presenza dilivelli ematici di androgeni surrena-lici al di sopra dei limiti di normaper sesso ed età associati a segni cli-nici di un’aumentata attività andro-genetica, quali la comparsa dipubarca o ascellarca e/o di sudora-zione acre, prima degli 8 anni d’etànelle femmine e dei 9 anni neimaschi (7). L’AP non è quindi sino-nimo di pubarca precoce (PP), ter-mine con il quale ci si riferisce allaprecoce comparsa di pelo pubicoindipendentemente dalla presenza omeno di iperandrogenismo e chespesso viene impropriamente utiliz-zato al posto di AP. Circa la metàdei soggetti con pubarca e/o ascel-larca precoci presenta, infatti, nor-mali valori di androgeni ematici peretà. In questi casi è stata ipotizzatala presenza di ipersensibilità del fol-

licolo pilifero alle normali concen-trazioni di androgeni ematici (8).

La prevalenza è dieci volte maggio-re nelle femmine rispetto ai maschi;questo dato sembra dovuto, almenoin parte, a una maggiore attenzionenel segnalare tale fenomeno nellefemmine.

L’eziologia dell’AP non è nota,anche se è generalmente attribuito auna precoce maturazione della ZRsurrenalica, con conseguente aumen-to dei livelli di androgeni. Esiste unavariabilità inter-etnica nei livelli diandrogeni surrenalici in fase prepu-berale, come dimostrato dai maggio-ri livelli ormonali riscontrati neibambini di origine afroamericana eispanica rispetto ai coetanei caucasi-ci, e dalla più frequente associazionetra insulino-resistenza e AP nellebambine afroamericane e ispanico-caraibiche (4).

La risposta sovrapponibile al testal CRH osservata nei bambini conAP e nei coetanei prepuberi porta aescludere un ruolo prominente delCRH nell’insorgenza dell’AP (4).

L’AP idiopatico rappresenta laforma più frequente; la diagnosi diAP è basata sull’esclusione di formepatologiche responsabili dell’insor-genza di pubertà precoce o pseudo-pubertà precoce, tra le cui manife-stazioni cliniche rientrano il pubarcae/o ascellarca (Tabella 1).

L’algoritmo diagnostico varia aseconda della presenza o assenza disegni di virilizzazione, oltre al pubar-ca e/o ascellarca, concomitanti all’AP(Figura 4). Se presente virilizzazione,si raccomanda il dosaggio di DHEA,17OHP, T, Δ4-A e, qualora i lorolivelli risultassero al di sopra dei limi-ti di norma per sesso ed età, l’esecu-zione di un test di soppressione aldesametazone. In caso di mancatasoppressione, è necessario eseguire unimaging addominale integrato (ecogra-fia, tomografia assiale computerizzata,risonanza magnetica nucleare) finaliz-zato alla ricerca di un tumore andro-geno-secernente. Qualora non si asso-ci virilizzazione ma siano presentialtri segni di sviluppo puberale, qualetelarca nella femmine e aumento divolume testicolare nel maschio, risul-

10.000

5.000

010 20 30 40 50 60 70

Età (anni)

DH

EA

-S(n

mol

/l)

Età fetale 6 8

Nascita

Adrenarca Adrenopausa

Figura 3Variazioni dei livelli di diidroepiandrosterone solfato (DHEAS) circolanti nel corso della vita. Modificatada: Rainey WE, Carr BR, Sasano H, Suzuki T, Mason JI 2002 Dissecting human adrenal androgen produc-tion. Trends Endocrinol Metab 3:234-239.

ta opportuno eseguire un test di sti-molo con gonadotropin releasing hormone(GnRH), al fine di identificare unapossibile pubertà precoce. Infine, incaso di pubarca e/o ascellarca isolati,si suggerisce il dosaggio di 17OHP el’esecuzione di una radiografia delpolso e della mano per la valutazionedell’età ossea. In presenza di valori di17OHP >6 nmol/l (2 ng/ml), di etàossea avanzata di oltre 2 anni rispettoall’età cronologica e di un’aumentatavelocità di crescita, è indicata l’esecu-zione di un test di stimolo con

ACTH al fine di identificare una pos-sibile forma non classica di deficit di21OH, tenendo presente che circa il7% dei bambini con PP secondario aforma non classica di deficit di 21OHpresenta valori basali di 17OHP <2ng/ml, a indicare che un valore basaledi 17OHP non esclude un deficit nonclassico di 21OH (9). In presenza dilivelli di 17OHP <6 nmol/l e diDHEAS superiori ai limiti per età esesso, un’età ossea corrispondente oavanzata di non oltre 2 anni rispettoall’età anagrafica e una velocità di cre-

scita normale, si è verosimilmente difronte a una forma di AP idiopatico.In questi casi è utile eseguire il dosag-gio di glicemia e insulinemia basali,per identificare gli eventuali soggettia maggior rischio di complicanze car-diometaboliche in pubertà e in etàadulta. Nel caso il soggetto presentinormali valori di glicemia e insuline-mia basali e quindi un valore dihomeostasis model assessment estimate ofinsulin resistance (HOMA-IR) nellanorma, è indicato follow-up clinico. Seinvece l’indice HOMA è >95° per-

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CHIARA BALDINI ET AL.

Condizione Caratteristiche Cause Valori biochimici Età ossea Velocità Annotazionicliniche specifiche tipici di crescita

CAH: congenital adrenal hyperplasia (ipertrofia surrenalica congenita); GC: glucocorticoidi; H6PD: hexose-6-phosphate dehydrogenase; KISS1: kisspeptina 1; KISS1R: recettore di kisspeptina 1;PAPSS2: 3’-phosphoadenosine-5’-phosphosulphate (PAPS) sintetasi tipo 2; SNC: sistema nervoso centrale.

Tabella 1Diagnosi differenziale dei disordini associati a pubarca precoce.

Pubarcaprecoce isolato

Adrenarcaprematuro

Pseudopubertàprecoce

Pubertà precoce

Pubarca e/o peli ascellari,sudorazione acre primadegli 8 anni nelle femmine,9 anni nei maschi

Pubarca+

Sudorazione acre,acne/peli ascellari/pelle oleosaprima degli 8 anninelle femmine,9 anni nei maschi

Sviluppo dei caratterisessuali secondari primadegli 8 anni nelle femmine,9 anni nei maschi

Sviluppo dei caratterisessuali secondari primadegli 8 anni nelle femmine,9 anni nei maschi

Idiopatico(possibile aumentodella sensibilità deirecettori per gli androgeni)

Idiopatico (pù frequente)CAH(deficit 21/11β/3β-OH-asi)S. di CushingS. da resistenza del recettore dei GCDeficit cortisone-reduttasi(mutazioni inattivanti H6PD)Deficit DHEA-sulfotransferasi(mutazioni inattivanti PAPSS2)Tumori virilizzanti surrenalici/gonadiciEsposizione a testosterone esogeno

CAH(deficit 21/11β/3β-OH-asi)Tumori virilizzanti surrenalici/gonadiciEsposizione a steroidi sessuali esogeniTumori secernenti βHCGTestotossicosi familiare(mutazioni attivantidel recettore di LH)S. di McCune-Albright(attivazione proteine Gsα)

Idiopatica (la più frequente)Lesioni del SNC(es. glioma, astrocitoma, amartomaipotalamico, cisti aracnoidea)Infezioni del SNC (meningiti/encefaliti)Traumi al SNCIpotiroidismoMutazioni attivanti deigeni codificanti per KISS1 e KISS1R

Livelli di androgenie gonadotropinenel range diriferimento pre-pubere

Livelli di DHEA,DHEAS e Δ4-A aldi sopra dei rangespecifici per sessoed etàLivelli digonadotropine nelrange di riferimentopre-pubere

Livelli di testosterone(maschi) e 17βestradiolo(femmine) nel range diriferimento pre-puberaleRidotti livelli digonadotropine basalie assenza di aumentoal test di stimolocon GnRH

Livelli di testosterone(maschi) e 17βestradiolo(femmine) nel rangedi riferimento puberaleLivelli di gonadotropinebasali adeguati all’etàcon aumento in rispostaal test di stimolocon GnRH

Corrispondenteall’età cronologica

Leggermenteavanzata rispettoall’età cronologica

Avanzata(diversi gradipossibili) rispettoall’età cronologica

Avanzata rispettoall’età cronologica

Di norma

Leggermenteaccelerata (talvoltamolto acceleratanell’esposizionea tesosteroneesogeno)

Accelerata(diversi gradipossibili)

Molto accelerata

-

CAH e tumori virilizzanti:possibile ipertrofiapeniena/clitorideaEsposizione atestosterone esogeno:possibile sviluppo delseno/ridotto volumetesticolare/ipertrofiapeniena/clitoridea

Possibile sviluppo nonarmonico/asimmetricodei caratteri sessualisecondari

Più spesso idiopaticanelle femmine, piùfrequentementepatologica nei maschi

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Surrene e sviluppo puberale

centile, è indicato eseguire un test dacarico orale di glucosio (OGTT). Incaso di intolleranza al glucosio e unBMI >95° percentile, si raccomandail calo ponderale attraverso l’imposta-zione di un adeguato programma die-tetico e di attività fisica. Se la tolle-ranza al glucosio rientra nella norma eil BMI è <95° percentile, si racco-manda soltanto il follow-up delpaziente.

ADRENARCA PREMATURO,IPERINSULINEMIA E SINDROMEDELL’OVAIO POLICISTICO (PCOS)

A partire dalla seconda metà deglianni ’90, alcuni studi hanno dimo-strato un aumento significativo dello

sviluppo di complicanze cardiometa-boliche in alcuni soggetti con AP. Sitratta principalmente di donne conpregresso AP che manifestano in etàadulta iperadrogenismo ovarico fun-zionale, presente nel 40% di esse. Inqueste è spesso presente anche iperin-sulinemia, che appare direttamentecorrelata al grado di iperandrogeni-smo. Sebbene i meccanismi che lega-no la triade iperinsulinemia, AP eiperandrogenismo ovarico rimanganoenigmatici, la loro frequente associa-zione potrebbe risultare, almeno inparte, da un disordine geneticocomune o da altra causa, non geneti-ca, a insorgenza molto precoce come,ad esempio, il ritardo intrauterino dicrescita (7-10).

È stato ipotizzato che la program-mazione degli assi endocrini avven-ga durante le fasi critiche dello svi-luppo fetale e sia affetta dal ritardointrauterino di crescita. I dati dellaletteratura a tal proposito, tuttavia,non sono concordi: se da una parte,infatti, alcuni studi riportano unamaggiore prevalenza di AP nellebambine con basso peso alla nascita(SGA), dall’altro, ulteriori esperien-ze hanno riportato una prevalenzadi AP in bambine nate SGA para-gonabile a quella della popolazionegenerale (6, 11). L’esame di unacoorte di giovani donne francesi,inoltre, ha messo in evidenza comeil ritardo di crescita intrauterinopredisponga allo sviluppo di insuli-

Adrenarca prematuro

Virilizzazione assenteVirilizzazione presente

DHEAS, 4, 17OHP e Tai limiti di riferimento

per età e sesso

17OHP <6 nmol/l,DHEAS >a v.n. per

età e sesso, EO EC,VC di norma

Isolato

17OHP <6 nmol/l,EO >2 aa EC,VC aumentata

ACTH test

17OHP> 36 nmol/l

Adrenarca prematuro

HOMA > 95° p

OGTT

Test di soppressioneal desametazone

Mancatasoppressione

Ecografia/TAC/RM addome

Tumore androgeno-secernente

IG e BMI>95° p

TG normaleBMI <95° p

Calo ponderale Follow-up

Forma non classicadi deficit di 21-OH

Presenza dialtri segni puberali

GnRH test

Pubertà precoce

Figura 4Iter diagnostico in bambini con adrenarca precoce EC: età cronologica; EO: età ossea; VC: velocità di crescita; v.n.: valori normali; Glu/Ins: glucosio/insulina;OGTT: test da carico orale di glucosio; IG: intolleranza al glucosio; TG: tolleranza al glucosio. Si veda il testo per le altre abbreviazioni.

CHIARA BALDINI ET AL.

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no-resistenza, ma non di iperandro-genismo (12).

Alla luce di questi dati, è possibileipotizzare l’esistenza di due formedistinte di AP: una forma isolata, nonassociata ad alcuna altra alterazionebiochimico-clinica; e un’associata aSGA e iperinsulinismo, con prevalen-za variabile a seconda della popolazio-ne. I meccanismi eziopatogeneticisottesi alle diverse forme potrebberoessere diversi: la scarsa nutrizione inetà fetale, responsabile di modificazio-ni permanenti del metabolismo insu-linico e deposizione corporea di grasso(in accordo con l’ipotesi della “derivafenotipica”), potrebbe spiegare la con-temporanea presenza di AP, SGA eiperinsulinismo. Tali pazienti presen-tano il più alto rischio di svilupparePCOS e complicanze cardiometaboli-che in età adulta, e richiedono quindiuno scrupoloso follow-up. Recentistudi a breve termine suggerisconocome in questi pazienti una terapiainsulino-sensibilizzante possa preve-nire la progressione da AP a PCOS.Non esistono però ancora dati sullasicurezza e il rapporto rischio-benefi-cio del loro impiego a lungo terminenei bambini, tanto che la prescrizionedi insulino-sensibilizzanti in bambinicon AP non è raccomandata al difuori dei trial clinici.

MANAGEMENT DELL’ADRENARCAPREMATURO

L’AP idiopatico è tradizionalmenteconsiderato un fenomeno parafisiolo-gico, che non necessita quindi diterapia specifica, ma di solo follow-upda parte del pediatra di famiglia odell’endocrinologo pediatra (general-mente con visite cadenzate ogni 6mesi) sino alla comparsa di menarca,

al fine di identificare i soggetti mag-giormente a rischio di svilupparecomplicanze cardiometaboliche (6,10). Durante il follow-up particolareattenzione andrà riservata alla possi-bile insorgenza di aumento pondera-le, fattore di per sé predisponente aeventuali complicanze cardiometabo-liche, che dovrà essere prevenuto o,se presente, trattato adeguatamente.

CONCLUSIONIL’adrenarca rappresenta un fenomeno

fisiologico complesso, i cui meccani-smi eziologici e il significato rimango-no per la gran parte ancora da chiarire.La conoscenza dei parametri biochimi-ci e delle caratteristiche cliniche che lodefiniscono, così come la possibilità diun suo esordio in età precoce, risultamandatoria per il pediatra al fine dipoter discriminare tra un fenomenoparafisiologico che non richiede quinditrattamento di per sé, da stati franca-mente patologici. Allo stesso tempo,l’aumentato rischio di complicanzecardiometaboliche e l’impatto negativosulla fertilità in età adulta riportati inalcuni soggetti che abbiano presentatoun eccesso di androgeni in età precoce,raccomanda un loro attento follow-upsino all’avvenuta maturazione pubera-le, al fine di fornire una diagnosi e untrattamento precoci delle possibilicomorbidità, in attesa di nuovi studidi evidenza sui vantaggi associati atrattamenti farmacologici preventivi, edi identificazione dei meccanismi ezio-patogenetici sottostanti.

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