rudler dialysé greffé vhc vhb

VHB et VHC chez l’hémodialysé et le

greffé rénal

Dr Marika RUDLER

AP-HP, Service d’hépato-gastroentérologie

Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France

Plan

1. Histoire naturelle des hépatites B et C chez

les patients ayant une IR terminale et les

greffés rénaux

2. Traitement du VHB en pré-greffe chez

l’hémodialysé et en post-greffe

3. Traitement du VHC en pré et en post-greffe

Introduction

• Interactions fréquentes entre hépatites

virales, hémodialyse et transplantation rénale

• Faible niveau de preuve scientifique

Prévalence de l'hépatite B chez les greffés

rénaux

AuteurAuteur

BangBangHanafusaHanafusaMathurinMathurin

AnnAnn ééee

199519951998 1998 19991999

% % AgHBsAgHBs ++

14%14%3,2%3,2%24,2%24,2%9,1%9,1%

TR<1982TR<1982TR>1982TR>1982

NN

--280280834834

Prévalence de l'hépatite C chez les patients

ayant une IR terminale

Poordad FF, et al. Semin Liver Dis 2004

AuteurAuteur

ConwayConway

BangBang

GenescaGenesca

CisterneCisterne

HaemHaem

HanafusaHanafusa

MathurinMathurin

FinelliFinelli

AnnAnnééee

1992 1992

19951995

19951995

19961996

19961996

19981998

19991999

20022002

PCRPCR--VHC+VHC+

--

--

64%64%

--

--

--

--

NCNC

AcAc antianti--VHCVHC++

10%*10%*

13%*13%*

46%46%

24%24%

29%29%

29%29%

26%26%

7,8%7,8%

NN

343343

--

241241

346346

339339

280280

834834

--

Prévalence de l'hépatite C chez les greffés

rénaux

* Nbreux faux négatifs avec les Tests de 1ere et seconde génération

AuteurAuteur

ConwayConway

BangBang

GenescaGenesca

CisterneCisterne

HaemHaem

HanafusaHanafusa

MathurinMathurin

FinelliFinelli

AnnAnnééee

1992 1992

19951995

19951995

19961996

19961996

19981998

19991999

20022002

PCRPCR--VHC+VHC+

--

--

64%64%

--

--

--

--

NCNC

AcAc antianti--VHCVHC++

10%*10%*

13%*13%*

46%46%

24%24%

29%29%

29%29%

26%26%

7,8%7,8%

NN

343343

--

241241

346346

339339

280280

834834

--

Prévalence de l'hépatite C chez les greffés

rénaux

* Nbreux faux négatifs avec les Tests de 1ere et seconde génération

Mode de contamination: DIALYSEEn diminution ?

Jadoul, Nephrol Dial Transplant 2004

VHC

Greffe reinHépatite

+/-

sévère

Hépatite

+/-

sévère

Surmortalité

hépatique ?

Surmortalité

hépatique ?

Greffon rénal + immunosuppression

Greffe rein

Dialyse

Conséquences des hépatites B et C

chez le greffé rénal

• Menaces sur le pronostic vital

• Menaces sur le pronostic rénal

Impact des hépatites B et C sur la survie

des transplantés rénaux

Non significatifNon significatifRoth, Roth, KidneyKidney Int 1994Int 1994

Pol, Pol, LancetLancet 19901990

Knoll, Knoll, AmAm J J KidneyKidney Dis 1997Dis 1997

Morales, Transplant Proc 1993Morales, Transplant Proc 1993

PouteilPouteil--NobleNoble, , NephrolNephrol DialDial Transplant 1995Transplant 1995

PPééjoratifjoratifLegendre, Transplantation 1997Legendre, Transplantation 1997

Pereira, Transplantation 1995, Pereira, Transplantation 1995, KidneyKidney Int 1998Int 1998

HanafusaHanafusa, Transplantation 1998, Transplantation 1998

Mathurin, Mathurin, HepatologyHepatology 19991999

Long suivi

Mathurin , Mathurin , HepatologyHepatology 19991999

Causes de mortalitCauses de mortalitéé apraprèès transplantation rs transplantation réénale nale àà la Pitila Pitiéé--SalpêtriSalpêtrièèrere

Survie Survie àà 10 ans des greff10 ans des grefféés rs réénaux, en fonction naux, en fonction du statut du statut AgAg HBsHBs, AC , AC antianti VHC, et chez les non VHC, et chez les non

infectinfectééss

Mathurin , Mathurin , HepatologyHepatology 19991999

Mathurin , Hepatology 1999

Impact des hImpact des héépatites B et C sur lapatites B et C sur la survie survie àà10 ans apr10 ans aprèès transplantation rs transplantation réénalenale

Patients Patients appariappariééss sur age, sexe, date de la greffe et protocole dsur age, sexe, date de la greffe et protocole d’’immunosuppressionimmunosuppression

Hépatite B Hépatite C




– Cirrhose (+++)

– Hépatite fibrosante cholestatique liée au VHB (Lau,

Gastroenterology 1992) ou au VHC (Zylberberg, Transplantation 1997)

– Réactivation virale B

– CHC sur foie non cirrhotique(Hiesse, Transplant Proc 1997)

– Augmentation de la mortalité cardio-vasculaire ?




– Cirrhose (+++)

La fibrose progresse-t-elle + vite chez les transplantés rénaux ?

FornaironFornairon , Transplantation 1996, Transplantation 1996

Progression histologique de lProgression histologique de l’’hhéépatite B patite B apraprèès transplantation rs transplantation réénalenale

Aggravation histologique: 85%Cirrhose 28%

AlricAlric et et alal, , GastroenterologyGastroenterology 20022002

• Etude de la vitesse de progression de la fibrose estimée sur 2 biopsies espacées de 3 ans, toutes prélevées dans les 7 ans post transplantation rénale

• 3 groupes de 30 patients appariés (âge, sexe, alcool, durée de l’hépatite C,

génotype)

– Transplantés rénaux (Toulouse)

– Hémodialysés (Toulouse)

– Contrôles non transplantés non dialysés(Pitié-Salpêtrière)

Progression histologique de lProgression histologique de l’’hhéépatite C aprpatite C aprèès s

transplantation rtransplantation réénalenale

AlricAlric, , GastroenterologyGastroenterology 20022002

****

****

**

**

00

0,050,05

0,10,1

0,150,15

0,20,2

0,250,25

VP

F (

U

VP

F (

U M

etav

irM

etav

ir/a

n)/a

n)

Estimation d'aprEstimation d'apr èès la 1ere s la 1ere biopsiebiopsie

Estimation d'aprEstimation d'apr èès la 2e s la 2e biopsiebiopsie

TransplantTransplant éés s rréénauxnaux

HHéémodialysmodialys ééss ContrôlesContrôles

* p<0,05 * p<0,05 ** p<0,05** p<0,05

Progression histologique de lProgression histologique de l’’hhéépatite C patite C

apraprèès transplantation rs transplantation réénalenale

NB: F3/F4<15%

N=30 dans chaque groupe

Histoire naturelle de l’hépatite C chez les

transplantés rénaux : discordances

conséquences d’un biais de sélection ?

Pas ou

peu de

fibrose

Pas ou

peu de

fibrose

Hépatite

peu

sévère

Hépatite

peu

sévère

VHC Greffon rénal + immunosuppression

F2F3/cirr

hose

F2F3/cirr

hoseSurmortalité

hépatique

Surmortalité

hépatique

VHC Greffon rénal + immunosuppression

Greffe rein

DEATH

Intérêt des techniques non-invasives+++

Dialysis

n = 50

Tx

n = 60

Total

n = 110

Score < 0.2

NPV (F≤1)

21

0.71

14

0.86

35

0.77

Score > 0.6

PPV (F2-4)

4

0.75

13

0.69

17

0.71

% discordance 28 22 25

Diagnostic

accuracy

72 78 75

Mean length : 19 ± 7 mm; mean portal spaces n : 14 ± 7; 50 patients (45%) ≥ F2

Biochemical markers (FibroTest) in renalsituations

Varaut et al. Transplantation 05




– Cirrhose (+++)

– Hépatite fibrosante cholestatique liée au VHB (Lau,

Gastroenterology 1992) ou au VHC (Zylberberg, Transplantation 1997)

– Réactivation virale B

– CHC sur foie non cirrhotique(Hiesse, Transplant Proc 1997)

– Augmentation de la mortalité cardio-vasculaire ?



• Menaces sur le pronostic rénal

– Glomérulopathie liée au VHC (Rostaing, Transplantation 1995 ;

Pascual, Transplantation 1997) : récurrente et de novo +++, ou au VHB

– Dysfonction d’origine cardiovasculaire ou liée au diabète (Bruchfeld, Transplantation 2004)

– Hépatotoxicité de l’azathioprine(Pol, Transplantation 1996)

Mathurin , Hepatology 1999

Survie du greffon après transplantation

rénale

Traitement

• L’indication du

traitement dépend de

l’état hépatique et du

statut greffé/non greffé

• Tous les traitements

disponibles et actuels

sont utilisables en pré-

et post-greffe

• Traiter le malade le +

tôt possible, AVANT la

greffe, indications

larges

• Après la greffe,

utilisation d’IFN contre-

indiquée

Traitement VHB Traitement VHC

Traitement de l’hépatite B chez le

greffé rénal et/ou le dialysé• Préhistoire

– Interféron alpha

– Vidarabine (toxique)

– Vaccinothérapie (inefficace)

– Ganciclovir

• Traitements déjà obsolètes

– Lamivudine

– Adéfovir

– Famciclovir

• Traitements actuels

– Entécavir

– Telbivudine

– Ténofovir

Totalement abandonnés

Représentent 90% des articles publiés à ce jour

Peu de données

Indications et Posologies du traitement

anti-VHB

• Insuffisants rénaux/dialysés

– Traitement indiqué si A2,A3 et/ou F2-

F4 ou MEH

– Ne pas traiter un malade en attente de

greffe dès l’inscription si pas

d’indication hépatique car l’attente

peut être longue

– Posologies adaptées à la clairance de la

créatinine

– Entecavir

• Greffés rénaux

– Réactivations sévères post

greffe

– Traitement PREEMPTIF

Ou Traitement PREVENTIF ?

– Posologies classiques

Traitement de l’hépatite B chez le

greffé rénal : Lamivudine

• Ancien traitement de première intention

– 100% d’efficacité virologique initiale (Fontaine, Transplantation

2000)

– Contrôle d’une réactivation fulminante B (Lee, Am J Kidney

Dis 2001)

– Contrôle d’une hépatite fibrosante cholestatique(Chang, Gastroenterology 1998)

– Contrôle d’une PAN 16 ans après TR (Bedani, J Nephrol 2001)

Efficacité et tolérance de l’adéfovir

chez le greffé rénal et l’hémodialysé

-5,5 Log

Fontaine, Transplantation 2005

Efficacité et tolérance de l’entécavir

chez le greffé rénal et hépatique

Kamar, Transplantation 2008

• 10 malades (8 greffés rénaux & 2 hépatiques)

• 9 ADV-R, 1 LAM-R

• Suivi médian de 16 mois

• 50% négativation PCRHBV

• Aucun effet 2aire néphrologique

Traitement Préemptif: attendre la détection de

l’HBV-DNA (a) est une stratégie efficace

• Le traitement Préventif est-il supérieur au traitement Préemptif ?

– Pas d’essai

– Permet d’espacer la surveillance par PCRHBV

Stratégie thérapeutique de l’hépatite B pré

et post transplantation rénale, Résumé

• Traitement classique avant la greffe

• Traitement systématique après la greffe,

préventif ?

• Nouveaux analogues nucléosidiques en pré- et

post-transplantation

– La meilleure prise en charge pourrait être entécavir puis

entécavir+ténofovir en cas d’échappement (en attente de

confirmation factuelle)

Plan

• Histoire naturelle des hépatites B et C chez les

patients ayant une IR terminale et les greffés

rénaux

• Traitement du VHB en pré-greffe chez

l’hémodialysé et en post-greffe

• Traitement du VHC en pré et en post-greffe

Hépatite virale chez un candidat à une

transplantation rénale:

ce qu’il FAUT faire

1. Tout candidat à la transplantation rénale VHC

doit avoir une estimation de la fibrose: biopsie

hépatique transjugulaire +++, méthodes non

invasives

2. Envisager transplantation foie+rein si F4

3. Tout candidat à la transplantation rénale VHC

doit être traité pour son VHC +++

0.0

1.0

2.0

3.0

4.0

5.0

6.0

0 48 96 144 192 240 288 336 384 432 480 528

Time [h]

PE

GA

SY

S®

Con

c. [n

g/m

L]

Group 1: Clcr ≥100 (n=5)

Group 2: 100 <Clcr >80 (n=4)

Group 3: 80 ≤Clcr >60 (n=5)

Group 4: 60 ≤Clcr >40 (n=6)

Group 5: 40 ≤Clcr >20 (n=3)

Martin et al. AASLD 2000

PegIFN-α2a (PEGASYS®)

PegIFN-α2a (PEGASYS®)

Pas de relation entre cinétique PegIFN-α2a

et ClCréat

Utilisation de doses standard de PegIFN

possible

Martin P, et al. Hepatology 2000, Lamb MW, et al. Hepatology 2001A

Bithérapie PegIFN-α2a (PEGASYS®) et

ribavirine

Bruchfeld

2006

Carriero2008

Van Leusen2008

Rendina

2007

Patients (n) 6 12 7 35

PegIFN-αααα2a (µg/week) 50-135 135 135 135

Ribavirin (mg/week) 1200-2000 1400 700-1400 700-1400

EPO (UI/week) 10000-30000 ? ? 12000-40000

Tt discontinuation (n) 3 (+ 1 death) 2 (+2 deaths) 0 5

End-of Tt VR (%) 100 ? 100 97

SVR (%) 50 28 71 97

Bruchfeld A, et al. J Viral Hepat 2006, Carriero D, et al. Intern j Artif Organs 2008, Van Leusen, NephrolDial Transplant 2008 , Rendina M, et al. J Hepatol 2007

Expérience Lille/Pitié-Salpêtrière/Nice

23 patients dialysés HCV

Drugs* Median doses**

Median α2a-PegIFNdose 180 µg/week (135-180)

Median Ribavirin dose 172 mg/day (135-180)

* qualitative PCR negative at week 4, ** 2 logs drop in HCVRNA at week 12, *** available in 17 patients

%

******

Expérience Lille/Pitié-Salpêtrière/Nice

2 periods of treatment

1. First 14 patients

� Increase in EPO > HB fall

� HB targeted: 10 gr/dl

2. Last 9 patients

� Increase in EPO from the start of the

treatment

� HB targeted: 11 gr/dl

First 14 patients Last 9 patients

Transfusion (n) 7/14 0/9

Transfusion for HB < 7 gr/dl (n) 2/14 0/9

Discontinuation of therapy (n)severe asthenia* (n)retinal hemorrhage** (n)

3/142/14

1/14

0/90/9

0/9

Death (n) 0/14 1/9***

p=0.01

* after 1 and 4 months,** after 2 months, *** unrelated to antiviral treatment

Side effects

1. Coopération hépatologue/néphrologue +++

2. Ne pas diminuer les doses3. Monitorage Hb/EPO

AuteurAuteur

HanafusaHanafusa

IchikawaIchikawa

IzopetIzopetMonteonMonteonRostaingRostaingTokumotoTokumoto

ThervetThervet

NN

1010

11

151522161666

1313

SchSchéémama

9MU/j 2 9MU/j 2 semsem puis puis 3MUx3/3MUx3/semsem 22 22 semsem

9MU/j 2 9MU/j 2 semsem puis puis 9MUx3/9MUx3/semsem 22 22 semsem3 MUx3/3 MUx3/semsem 6 mois6 mois5 MUx3/5 MUx3/semsem 4 mois4 mois3 MUx3/3 MUx3/semsem 6 mois6 mois55--10MU/j 2 10MU/j 2 semsem puis puis

33--5 MUx3/5 MUx3/semsem 22 22 semsem33--5MUx3/5MUx3/semsem

% r% rééponse ponse virologiquevirologique

2020

00

000000

5050

00

RejetRejet

5%5%

100%100%

33%33%0%0%29%29%33%33%

15%15%

Retour en Retour en dialysedialyse

NCNC

NCNC

13%13%0%0%19%19%50%50%

NCNC

48% Rejet (65% retour en dialyse)6% SVR

Traitement de l’hépatite C par l’interféron

après transplantation rénale

« The NIH Consensus Statement on

management of hepatitis C currently lists

renal transplant as a contraindication to

treatment with interferon »

UpToDate 2008

Ribavirine en monothérapie après

transplantation rénale

• Efficacité biochimique mais pas virologique

• Bénéfice histologique possible en cas

d’atteinte sévère ?

Garnier, Transpl Proc 1997Kamar, Am J Kidney 2003Fontaine, Transplantation 2004

Traitement de l’hépatite C par ribavirine

monothérapie après transplantation rénale

Fontaine et al. Transplantation 2004

29% redeviennent F2

25% réversion de cirrhose

Ribavirine en monothérapie après

transplantation rénale

• Efficacité biochimique mais pas virologique

• Bénéfice histologique possible en cas

d’atteinte sévère ?

Garnier, Transpl Proc 197Kamar, Am J Kidney 2003Fontaine, Transplantation 2004

Avis d’expert: AUCUNE indication

Traitement de l’hépatite C par l’interféron

après transplantation rénale

La greffe rénale est-elle vraiment une CONTRE-INDICATION à l’IFN ???

Cas du greffé rénal candidat à la

retransplantation

• Bon candidat à l’éradication virale +++

• En pratique, difficultés liées à :

– Risque de rupture capsulaire compliquant un rejet

aigu/rejet chronique et nécessitant une

détransplantation (Carbognin, Am J Transplant 2006)

– Détransplanter le malade

(Peg)Interféron + Ribavirine après

transplantation rénale : est-ce possible ?

• En transplantation hépatique : efficace et faible risque de rejet (Samuel, Gastroenterology 2003)

• 1 Expérience positive dans l’hépatite aiguë C post TR (Tang, J

Hepatol 2003)

– 4 cas traités par IFN alpha 3MUx3/semaine + 1-1,2 g/j ribavirine

– 3 clairances virales / Pas de modification de la fonction rénale

• 2 Expériences positives chez des greffés foie-rein avec cryoglobulinémie (Montalbano, J Clin Gastroenterology 2007, Mukherjee

Transplantation 07)



• 2 Expériences chez des greffés rénaux dans l’hépatite chronique C :

– 17% de RA humoral post TR indépendamment de la date du traitement (Baid, Am J Transplant 2003) , développement d’ Ac anti-HLA donneur-spécifique (liés à IFN ?)

– 27% de SVR mais 10% de RA avec une « ultralow dose » (1 MUx3/sem) d’IFN + 600mg/j riba 48s (Shu, Transplantation 2004)

• L’intérêt d’une sélection des bons candidats (selon leur profil immunologique) n’a pas été évalué



• Peut-on envisager un traitement chez certains

malades ?

1. Glomérulonéphrites associées à l’HCV

2. Hépatite cholestatique fibrosante ou fibrose

sévère/cirrhose




malades ?


– Récurrence possible post-greffe, liée au statut

HCV

– Indication à une bithérapie

Cruzado, Am J Transplant 2003Alric, Am J Kid Dis 2004




malades ?


2. Hépatite cholestatique fibrosante ou fibrose

sévère/cirrhose

Alternative à la greffe hépatique ?…

Conclusions

• HCV: maladie GRAVE chez le greffé rénal

• Faire le bilan et montrer tous les malades à un hépatologue

• TRAITER au maximum AVANT la greffe

• Ne pas greffer les malades F3- F4 du rein seul

rudler dialysé greffé vhc vhb

Health & Medicine