Risposta cellulare allo stress e agli stimoli nocicettivi

IpertrofiaIperplasiaAtrofiaMetaplasia

DANNO CELLULARE

Danno cellulare

• Le cellule tendono a mantenerela “omeostasi”

OMEOSTASI

• Dal greco “hómoios” (simile) e “stásis”(posizione).

• Equilibrio chimico-fisico delle cellule, deitessuti e degli organi del corpo in

condizioninormali. Tutti questi componenti

concorronotra loro per mantenere costante tale

equilibrio.

IL MANTENIMENTO DELNUMERO FISIOLOGICO DICELLULE IN UN TESSUTO E’LA CONSEGUENZA DI UNEQUILIBRIO FRA PROCESSI DIPROLIFERAZIONE,

DIFFERENZIAMENTO

E MORTE CELLULARE.

Cause di danno cellulare

CAUSE DI DANNO CELLULARE

- AGENTI FISICI

- AGENTI CHIMICI

- AGENTI INFETTIVI

- CARENZA DI OSSIGENO (IPOSSIA)

- REAZIONI IMMUNOLOGICHE

- ipersensibilità

- autoimmunità

- ANOMALIE GENETICHE

- DISTURBI DELLA NUTRIZIONE

- carenze alimentari

- carenze vitaminiche

- obesità

Agenti fisici:

• Trauma.

• Temperature estreme.

• Radiazioni (ultraviolette, ionizzanti etc).

• Elettricità.

• Cambiamenti repentini della pressioneatmosferica.

Agenti chimici:

• Anche l ’ ossigeno, ad alta pressione, può causaredanno cellulare.

• Sali,• Zuccheri,• Metalli,• Contaminanti ambientali (CO, NH3, SO3, NO2, CH4

etc.),• Insetticidi,• Alcool,• Farmaci

Agenti infettivi:

• Virus,

• Batteri,

• Funghi,

• Protozoi,

Reazioni immunitarie:

• Anche se il sistema immune difende l’organismo daagenti infettivi e tossici, reazioni immuni prevedibili oaccidentali possono dare origine a danno cellulare.

• Allergia,

• Malattie autoimmuni

Anomalie nutrizionali:

• Carenza di proteine.

• Carenza di vitamine.

• Alterazione del metabolismodel glucosio (diabete).

• Anoressia, Bulimia

• Iperlipidemie, obesità

Invecchiamento:

Il danno e la risposta cellulare

ü La risposta cellulare a stimoli dannosi dipende daltipo di danno, dalla sua durata e dalla sua gravità(breve ischemia può essere reversibile; ischemiaprolungata può dare morte immediata o dannoirreversibile).

ü Le conseguenze del danno cellulare dipendono daltipo, dallo stato e dall’adattabilità della celluladanneggiata (ipossia muscolo scheletrico ètollerata; lo stesso non si può dire per lamuscolature striata del cuore).

Principali meccanismi di Dannocellulare

•Danno Ischemico e da ipossia

•Danno da ROS

•Danno da Composti Tossici

Bersagli funzionali del danno cellulare

Ipossia comemodello di studio

Difetto di ossigeno: Ipossia

Tutte quelle condizioni che interferisconocon la respirazione delle cellule.

• É una delle cause più importanti e frequentidi danno cellulare.

• Va distinta dall’ischemia• (difetto dell’apporto di sangue).

Fondamentale:

Ipossia ¹ Ischemia

Ipossia/anossia: scarsità/assenza ossigeno. La causa principale (più che l’assenza di ossigeno nell’aria) è l’insufficienza cardio-respiratoria.

Ischemia: perdita di apporto di sangue arterioso o ostacolo al deflusso venoso in un tessuto. Durante l’ischemia manca sia ossigeno sia metaboliti (compreso il glucosio).

Quindi: l’ischemia è una causa di danno più grave dell’ipossia

DANNO DA ISCHEMIA: L’INFARTO DEL MIOCARDIO

MIOCARDIONORMALE

DANNOREVERSIBILE

DANNOIRREVERSIBILE

Afflusso di ossigeno↓Reversibilità del danno

Afflusso di ossigeno

Irreversibilità del danno

La necrosi è causata da danni alla cellula irreparabili, repentini

Meccanismo di azione del danno ischemico ed ipossico

L’evento finale del danno cellulare è la MORTE CELLULARE

La morte cellulare può avvenire secondo due diverse modalità:

- morte accidentale à NECROSI (con rigonfiamento cellulare)

- morte programmata à APOPTOSI (contrazione volume cellulare)

MENTRELACELLULANECROTICA(cellulainnecrosi)RILASCIAISUOICOSTITUENTIALL’ESTERNO,LACELLULAAPOPTOTICA(cellulainapoptosi)SIFRAMMENTAEIFRAMMENTIVENGONORIMOSSIDACELLULEMACROFAGICHE

La morte cellulare: necrosi e apoptosi

NECROSI

• La necrosi rappresenta sempre l’evoluzione irreversibile di un danno

• La necrosi è invariabilmente dannosa all’organismo

• Di solito la necrosi è anticipata da un processo di degenerazione cellulare o di rigonfiamento

• La necrosi è un evento “passivo” della cellula e non è codificato dal genoma cellulare

Caratteristiche della necrosi

Caratteristiche morfologiche della cellula necrotica

Necrosi ischemica del miocardio.

A. Miocardio normale. B. Miocardio con necrosi coagulativa, che mostra fibre del miocardio anucleate fortemente eosinofile.

Necrosi ischemica del cervello

Gangrena umida

Gangrena secca

APOPTOSI

• L’apoptosi è una morte per autodistruzione e può essere innescata da cause patologiche o fisiologiche

• L’apoptosi in genere assume un ruolo fisiologico o di autodifesa

• L’apoptosi è repentina ed immediata

• L’apoptosi è un evento “attivo” codificato da un programma genico e mediato dalla sintesi di enzimi specifici

Esempi di apoptosi

ü Membrane interdigitali del feto;

ü Sviluppo connessioni neuronali;

ü Ricambio cellulare dei villi intestinali;

ü Rimozione cellule ematopoietiche vecchie

ü Delezione linfociti T autoreattivi nel timo

Cellula normale Cellula in vescicolazione

Caratteristiche dell’apoptosi

ALTERAZIONI DELLA REGOLAZIONE DELL’APOPTOSI

• Inibizione dell’apoptosiCANCEROGENESIPROGRESSIONE TUMORALEINFEZIONI VIRALI (Herpesvirus, Adenovirus)

• Eccesso di apoptosiMALATTIE NEURODEGENERATIVEAIDSSINDROMI MIELODISPLASTICHEAPLASIA MIDOLLAREEPATOPATIE ETILICHE/TOSSICHE

Due vie di attivazioneper l’apoptosi

• Estrinseca, mediata dai recettori di morte (death receptors), che legano Fas-ligando e TNF.

• Intrinseca, mediata dai mitocondri, innescata da danni del DNA e dall’assenza di fattori di crescita.

La via estrinseca

La via intrinseca

NECROSI APOPTOSI

• Cellule isolate in tessuti vitali• Nessun danno cellule vicine• Nessun rilascio molecole• Nessuna reazione flogistica• Assenza marcatori sierici• Rapida fagocitosi• Integrità membrana• Frammentazione DNA in

nucleosomi omogenei• Condensazione citosol• Organuli citoplasmatici intatti• Attiva sintesi proteica• Picnosi nucleare

• Distruzione estesa tissutale• Danni cellule contigue• Rilascio macromolecole• Reazione flogistica• Marcatori sierici di necrosi• Cicatrizzazione tardiva• Perdita permeabilità

membrana• Degradazione DNA

irregolare• Edema cellulare• Mitocondri e reticolo

rigonfi• Blocco sintesi proteica• Carioressi e cariolisi

nucleari

la cellula si rigonfiai suoi organelli sono danneggiati

la cellula si lisasi distruggonoorganelli ecromatina

il contenutocellulareviene rilasciato

infiammazione

ischemiatraumi fisicio chimici

segnaliscatenantispecifici

la cellula si raggrinzaorganelli indenni

cromatina addensata

il nucleo collassae si frammenta

la membranaforma protuberanze

si formanocorpi apoptotici

fagociti localiinglobano iresidui

cellula normale

fagocita

nessuna infiammazione

NECROSI APOPTOSI