Research Collection

Doctoral Thesis

Synthese einiger lokalanaesthetisch und tuberkulostatischwirksamer Derivate des 2-Oxy-4-aminochinolins

Author(s): Lieberherr, Richard

Publication Date: 1950

Permanent Link: https://doi.org/10.3929/ethz-a-000203362

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ETH Library

Prom. Nr. 1803

Synthese einiger lokalanästhetisch

und tuberkulostatisch wirksamer

Derivate des 2-Oxy-4-aminochinolins

VON DER

EIDGENÖSSISCHEN TECHNISCHEN

HOCHSCHULE IN ZÜRICH

ZUR ERLANGUNG

DER WÜRDE EINES DOKTORS DER

TECHNISCHEN WISSENSCHAFTEN

GENEHMIGTE

PROMOTIONSARBEIT

VORGELEGT VON

RICHARD LIEBERHERR

dipl. ing. ehem.

von Kappel (St. Gallen)

Referent : Herr Prof. Dr. J. Büchi

Korreferent: Herr Prof. Dr. L. Ruzicka

1950

Juris-Verlag, Zürich

Meiner lieben Frau

und

meinen lieben Eltern

in Dankbarkeit gewidmet.

2

Meinem verehrten Lehrer

Herrn Prof. Dr. J. Büchi

möchte ich für sein stetes Interesse und sein Wohlwollen, das er dieser

Arbeit entgegengebracht hat, herzlich danken.

Der Dr. A. Wander AG. in Bern danke ich bestens für die finan¬

zielle Unterstützung dieser Arbeit.

Fräulein Aebi und Herrn Manser danke ich für die sorgfältige und

gewissenhafte Ausführung der Mikroanalysen.

3

Inhaltsübersicht

I. Einleitung .....

II. Theoretischer Teil ....

1. Theorie der Lokalanästhesie

2. Lokalanästhetisch wirksame Stoffgruppen:

a) Ester

b) Säureamide

c) Urethane

d) Harnstoff-Derivate

e) Alkylamine

f) Amidine

g) Guanidine

3. Lokalanästhetisch wiiksame Alkoxy-chinoline

a) Alkoxy-chinolin-4-oxyalkyl-Derivate

b) Alkoxy-chinolin-4-carbonsäure-I)erivate

c) Alkoxy-4-aniinomethyl-chinolin-Derivate

d) Alkoxy-amino-chinolin-Derivate

4. Tuberkulostatische Wirksamkeit heterocyclischer Verbindungen

5. Problemstellung und Arbeitsplan

Reaktionsschema .....

6. Synthese der 2-Alkoxy-4-amino-chinolin-Derivate:

a) 2-Alkoxy-4-amino-chinoline

b) 2-Alkoxy-4-(diäthylaminoäthyl)-amino-chinoIinec) 2-Alkoxy-4-(dicäthylamino-acetyl)-amino-chinolined) 2-Diäthylaminoäthoxy-4-amino-chinoline

e) 2-Alkoxy-chinolin-4-carbaminsäure-Ester

7. Pharmakologische Eigenschaften der hergestellten Verbindungen

a) Lokalanästhetische Wirksmakeiten

b) Tuberkulostatische Wirksamkeiten

III. Experimenteller Teil

1. Herstellung des Ausgangsmaterials

2. Herstellung der 2-Alkoxy-4-amino-chinoline

3. Herstellung der Endprodukte der Gruppe 1

4. Herstellung der Endprodukte der Gruppe 2

4

5. Herstellung des Endproduktes der Gruppe 3. . . 127

6. Versuche zur Herstellung der Endprodukte der Gruppe 4.. 129

7. Ergebnisse der pharmakologischen Untersuchungen . . 138

IV. Zusammenfassung ........ 143

V. Verzeichnis der verwendeten Literaturstellen.... 146

5

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I. EINLEITUNG

Im Jahre 1820 isolierten Pelletier und Caventou *aus der Rinde des

Cinchonabauimes das Chinin. Diese Baumgattung verdankt ihren Na¬

men, der Gräfin de Cinchon, Vizekönigin von Peru, die im Jahre 1638

durch Genuss von Chioarindenpulver vom Malariafieber geheilt wurde.2

Nach Aufklärung der Konstitution und nach gelungener Totalsynthesedurch Kaufmann 3, war es eindeutig bewiesen, dass das Chinin ein ba¬

sisches Derivat des Chinolins ist. Es besitzt folgende Formel:

CH

/ I \CHg CH2 CH—CH=CH2

1 1 1

CHOH—CH CH2 CH,

vv

N

Chinin

Damit begann nun die Forschung nach pharmakologisch wirksamen

Chinolinderivaten. Vorerst wurde das Chiminmolekül auf verschieden¬

artigste Weise verändert, um die Zusammenhänge zwischen chemischer

Konstitution und pharmakologischer Wirkung zu finden. Daneben

wurde versucht, neue Substanzen zu synthetisieren, die dem Chinin¬

modell in verschiedenen Teilen nachgebildet waren. Hierbei erlebten

besonders die Pharmakologen immer wieder neue Ueberraschungen,da die Derivate des Chinolinkems bei der pharmakologischen Prüfungoft ganz verschiedenartige Wirksamkeiten zeigten. Schon beim Chinin

selbst können einige völlig verschiedene Wirkuingsarten gefunden wer¬

den. So ist es bakterizid gegen Malariaplasmodien, wirkt fiebersen¬

kend, ist lokalanästhetisch wirksam au*f das zentrale und periphere

Nervensystem und ruft darüber hinaus eine Muskel- und Gefäss-

kontraktion hervor.

1 Karrer, Lehrbuch der organ. Chemie, Leipzig, 7. Aufl. 898 (1941).« Warburg, Die Pflanzenwelt, Leipzig, 1. Aufl. 227 (1922).3 Karrer, loc. cit. 895 (1941).

Infolge dieser Vielgestaltigkeit der Wirkungen wurden die Zusammen¬

hänge zwischen chemischer Konstitution und pharmakologischer Wir¬

kung noch viel unübersichtlicher. Wohl versuchten die Chemiker und

Pharmakologen dieses Kernproblem in engster Zusammenarbeit zu lö¬

sen, indem sie grosse Stoffgruppen systematisch bearbeiteten. Doch bis

heute konnten noch keime allgemein gültigen Regeln für diese Zu¬

sammenhänge gefunden werden. Auch die Zuhilfenahme von physika¬lisch-chemischen Untersuchungen im Zusammenhang mit den pharma¬kologischen Eigenschaften, führten nicht zum Ziel. Innerhalb von ho¬

mologen Reihen und bis zu einem gewissen Grade, innerhalb der glei¬chen Stoffgruppe, konnten dasjejren einige Gesetzmässigkeiten gefundenwerden, die bei der Arzneimittelsynthese als Richtlinien dienen können.

Durch Vergrösseiruivg des Aether-Restes vom Methoxy- zum

Aethoxy-Derivat des Chinins wurde die lokalanästhetische Wirksam¬

keil beträchtlich gesteigert. Das entstandene Produkt wurde als Optochineinige Zeit verwendet. Eine weitere starke Steigerung der Wirkungwurde beim Isoamyloxy-Derivat des Chinins beobachtet, dem Eucupin.Dieser Zusammenhang zwischen den- Grösse des Aetherrestes und der

lokalanästhetischen Wirksamkeit konnte auch bei anderen Stoffgruppenbeobachtet werden.

Auf der Suche nach neuen Fiebermitteln untersuchte Miescher*; vom

Acetanilid ausgehend, das 2-Oxy-chinolin und die 2-Oxy-chinolin-4-carbonisäure. Diese zeigten nicht die erwartete antipyretische Wirkung,sondern betäubten das Zentralnervensystem. Die letztere Verbindungwurde auf verschiedenartige Weise substituiert. Aus einer grossen Zahl

von lokalanästhetisch wirksamen Derivaten wurde das Percain gefun¬den und als das stärkste bekannte Lokalanästheticum in den Arznei¬

schatz eingeführt.

CONHCHXHoN^* '

• HCl

\ANA-°cA-n

Percain (Nupercain)

1 Miescher, Helv. Chim Acta, 15, 163 (1932).

8

Da das Percain eine starke Toxizität besitzt, versuchte Wojahn6 wei¬

tere basische Derivate des 2-Alkoxy-chinolins herzustellen. Das 2-

Alkoxy-4-aminomethyl-chinolm zeigte eine ausgesprochene lokalanästhe-

tische Wirkung, die sogar diejenige des Percains übertraf und nicht

verloren ging bei der Alkylierung der Amimogruppe.

CHsjNHg HCl

CAVV-0R

2 Alkoxy-4-aminomethyl-chinolin

Um einen weiteren Einblick in den Wirkuinigsmechanisimus des

Percains zu erhalten, stellten Bächi und SchtOyzer6 Derivate mit ver¬

tauschten Substituenten her, indem die basische Seitenkette in den

Aether-Rest verlegt wurde, während die Alkylkette in die Säureamid-

gruppe hinüberwechselte. Trotz mehrfacher Veränderung der Alkylkette

konnten keine gut wirksamen Derivate gefunden werden.

CONHCJH.,—n

2-(Diäthylaminoäthoxy)-chinolin-4-carbonsaure-alkylamid.

Neben der Forschung nach Lokalanästhetica ging aber auch die

Suche nach neuen, rein synthetischen Antimalaria-Mitteln einher. Diese

sollten das teure Chinin ersetzen. Die I. G. Farbenindustrie brachte im

Jahre 1930 ein gutes Antimalariamittel von geringer Toxizität auf den

Markt. Es ist ein Chinolinderivat, das teilweise dem Chininmolekül

nachgebildet ist und unter dem Namen Plasmochin grosse Bedeutung

erlangt hat. Bovet7 hat das Plasmochinmolekül mehrfach verändert und

6 Wojahn, Arch. Pharm. 276, 83 (1938).s Biichi und Schwyzer, Bull. Fed. Int. Pharm. 21, 197 (1947).7 Bovet, Arch. Int. Pharmacodyn. 41, 103 (1931).

9

gelangte so zu sehr stark wirksamen Lokalanästhetica von folgenderallgemeiner Zusammensetzung:

RO

C2H6\HCl- ^N-(CH2)X—NH

CjH5

Plasmochin-Modell

Die vorliegende Arbeit befasst sich mit den Derivaten des 2-Alkoxy-

4-amino-chinolins. Die Beobachtungen Bovets sollen nun auf das Per-

cain-Gerüst übertragen werden, um den Einfluss der Carbonylgruppe aut

die Wirksamkeit und auf die Toxizität zu ergründen. Diese CO-Gruppewird daher vorerst völlig aus dem Percainmolekül entfernt, in der Hoff¬

nung weniger toxische, dem Plasmochin ähnliche Lokalanästhetica zu

finden.

/CjH5NHCH,CH,N( • HCl

XC,H5

W~0R2-Alkoxy-4-(diäthylaminoäthyl)-amino-chinolin

Im weiteren sollen in der Säureamidbrücke des Percains die Stellun¬

gen der Carbonyl- und der Aminogruppe vertauscht werden, um auch

hier den Einfluss der Carbonylgruppe und ihrer Stellung im Molekül

auf die Toxizität zu finden.

/CjH5NHC0CH2N( • HCl

vv^0R

2-Alkoxy-4-(diäthylaminoacetyl)-amino-chinolin

Der Einfluss der Grösse von Aether-Resten scheint nicht nur auf

die lokalanästhetische Wirksamkeit beschränkt zu sein. So beobachtete

Friedmann 8 erst kürzlich eine sehr starke Steigerung der tuberkulosta-

s Friedmann, et al. J. Am. Chem. Soc. 69, 1204 (1947).

10

tischen Wirksamkeit von 2-Alkoxy-5-amiino-pyridinen mit der Vergrösse-

rung des Aether-Restes vom Methoxy- bis zum Butoxy-Derivat. In

Anlehnung an diese Beobachtungen wurden die Zwischenprodukte der

vorliegenden Arbeit, die 2-Alkoxy-4-amino-chinoline au'f ihre tuberkulo-

statische Wirksamkeit 'untersucht.

hsnYN-OR

2-Alkoxy-ö-amino-pyridin 2-Alkoxy-4-amino-chinolin

11

II. THEORETISCHER TEIL

1. Die Theorie der Lokalanästhesie

Die chemischen Mittel, die die Reaktionsfähigkeit von Nervenzellen

in lebenden Organismen aufheben können, werden Anästhetica genannt.Sie sind im allgemeinen Protoplasmagifte. Die Anästhetica müssen

eine ganz selektive Wirkung besitzen, denn die Blutzirkulation und die

Atmung dürfen nicht beeinflusst werden. Bei der totalen Anästhesie,dem Zustand vollständiger Betäubung, spricht man von Narkose.

Diese wird erreicht durch Inhalation von gasförmigen Stoffen wie

Aether, Chloroform oder Lachgas oder diurch Injektion von wässerigenLösungen fester Präparate, wie beispielsweise Evipan-Natrium (Na-triumsalz der N-Methyl-cyclohexenyl-barbitursäure).

Chemische Stoffe, die bei der Anwendung nur ein ganz begrenztesGebiet unempfindlich machen, nennt man dagegen Lokalanästhe-

tica. Diese ermöglichen es dem Arzt, chirurgische Eingriffe ohne

allgemeine Narkose schmerzlos durchzuführen. Die grosse Verschie¬

denartigkeit der chirurgischen Operationen erforderte auch eine Unter¬

teilung der Lokalanästhesie in verfeinerte Anwendungsgebiete. Merz9

unterteilte die Lokalanästhesie folgendermassen:a.) Die Oberflächenanästhesie spielt vor allem in der Hals-, Nasen-

und Ohrenheilkunde und in der Urologie eine Rolle. Das Anästheticumwird dabei durch Auftupfen, Aufpinseln oder Bespühlen mit der

Schleimhaut in Berührung gebracht.b.) Bei der Infiltrationsanästhesie spritzt man zuerst das Anästheti¬

cuim in die Hornhaut, dann allmählich in tiefere Gewebsschichten des

Operationsgebietes ein und durchtränkt (infiltriert) so das Gewebe ge-

wissermassen damit.

c.) Die Leitunesanästhesie ist für die Chirurgie von grösstem In¬

teresse. Hier werden nicht die sensiblen Nervenenden unempfindlich ge¬

macht, sondern die Schmerzleitung im Nervenstrang wird unterbrochen.Das Mittel wird in die Nervenscheide oder um die Nervenscheideherum gespritzt. Mit Hilfe der Leitungsanästhesie kann man ganze

9 Merz, Grundlagen der Pharmakologie, Stuttgart, 1. Aufl., 92, (1943).

12

Gliedmassen und grosse Bezirke des Rumpfes schtnerzunempfindlich

machen.

d.) Die Lumbalanästhesie ist eine besondere Form der Leitungsanäs¬

thesie. Man spritzt dabei das Anästhetikum direkt in den Rückemmarksack

ein und kann je nach der Lagerung des Patienten eine Anästhesie er¬

reichen, die von den unteren Extremitäten bis in die Brustgegend reicht.

Da immer die Gefahr des Ansteigens der Anästhetica zum Atemzentrum

besteht, müssen für die Lumbalanästhesie möglichst ungiftige Mittel

verwendet werden.

Die Frage nach dem Wirkungsmechanismus der Lokal¬

anästhesie hat viele Forscher beschäftigt. Schon im Jahre 1875

schrieb Bernard1", dass die Ursache für die Betäubung in einer rever¬

siblen Koagulation der Plasmakolloide gesucht werden müsse. Diese

Koagulationstheorie wurde lange Zeit stark kritisiert und

erst in den letzten Jahren von Rohmann und Scheuerlen wieder auf¬

gegriffen und weiter ausgebaut. Sie untersuchten die Koagulation von

Albumose und bestimmten die „Grenzkonzentration" von verschiedenen

Lokalanästhetica, die noch im Stande ist, das Kolloid nach einer hal¬

ben Stunde auszuflocken. Dabei konnten sie einen engen Zusammen¬

hang mit der lokalanästhetischen Wirksamkeit der Stoffe feststellen.

Interessanterweise fanden sie aber, dass die zur Ausflockung nötigen

Grenzkonzentrationen in vitro viel höher sind als die Konzentrationen,

die in vivo lokalanästhetisch wirken.

Im Jahre 1900 fand Overton12 in seiner Lipoid-Theorie

einen neuen Zusammenhang zwischen der Wirkung von Narcotica und

ihrer Fähigkeit, in die Zellen einzudringen. Da die Zellen von einer

Lipoidhaut umgeben sind, müssen die Verbindungen die Fähigkeit

besitzen, sich auch in Lipoiden zu lösen. Erst dann können sie in die

Zellen eindringen. Als Mass für die Lipoid-löslichkeit bestimmte

Overton die Vertealungskoeffizienten zwischen einer Oelschieht und

Wasser. In der Folge untersuchte Gros18 die Verteilungskoeffizienten

der damals bekanntesten Lokalanästhetica, nämlich der Chlorhydrate

von Kokain, Novocain, Alypin, Stovain und Eucain B. Er stellte einen

weitgehenden Zusammenhang mit der lokalanästhetischen Wirkung fest.

10 Vergl. Bancroft und Richter, J. phys. ehem. 35, 215 (1931).11 Rohmann und Scheuerle, Arch. Pharm 274, 236 (1936).12 Overton, Naturforsch. Ges. Zürich, 40, 1 (1896); 44, 88 (1899)." Gros, Arch. Exptl. Path. Pharm. 63, 80 (1910).

13

Etwa zur gleichen Zeit beobachtete Traubeu, dass zwischen der

Oberflächenspannung der Lösungen von Lokalanästhetica und ihrer

pharmakologischen Wirksamkeit ein enger Zusammenhang besteht. Jemehr eine Verbindung die Oberflächenspannung von Wasser herab¬

setzt, desto grösser ist ihre Neigung, sich in der Grenzfläche zu kon¬

zentrieren. Dadurch soll die Adsorption in den Zellen grösser werdenund so kann das Präparat die Zellen rascher durchdringen. Dies führte

zur Adsorptions-Theorie. Durch diese Theorie wurde es auch

verständlich, dass lipoidarme Zellen reversibel betäubt werden können,was durch die Lipoid-Theorie nicht erklärt werden konnte. Adams15bestimmte die Oberflächenspannungen der p-Aminobenzoesäure-Esterund konnte die Regel von Traube bestätigen.

Warburg16 schrieb die Ursache der Anästhesie der Adsorption an

der Grenzfläche zwischen Flüssigkeit und festem Stoff zu. Zur Mes¬

sung dieser Eigenschaften bestimmte er die Adsorption der Anästhe-tica aus wässerigen Lösungen an Aktivkohle. Warburg war der Auf¬

fassung, dass es sich bei der Anästhesie um eine Verdrängungsadsorp¬tion handelt. Hierbei sollen die Fermente verdrängt werden, sodass dieNarkose schlussendlich durch das Antasten des Fermentsystems derlebenden Zellen verursacht wird.

In der. gleichen Jahren wies Lange 17 darauf hin, dass die Permeabili-

tätsveränderungen der Zellen bei der Anästhesie eine grosse Rolle spie¬len. Er fand, dass bei nicht allzu grossen Konzentrationen des wässeri¬

gen Anästheticums eine reversible Permeabilitätsverminderung auftritt,während bei höheren Konzentrationen diese Veränderung völlig irrever¬sibel ist. Diese irreversiblen Permeabilitäts-Aenderungen werden von

einer irreveirsiblen Koagulation des Zellprotoplasmas gefolgt, wodurchsich die Ursache der toxischen Wirkung einer zu grossen DosisAnästheticum erklären lässt.

Für unsere Arbeit besonders interessant sind die Beobachtungen von

Wojahn18. Er stellte fest, dass viele unwirksame organische Säurendann eine pharmakologische Wirkung zeigen, wenn die freie Karboxyl-gruppe durch irgendwelche Substituenten geschützt ist. Beim Lösungs-

u Traube, Biochemische Zeitschr. 54, 305 (1913).15 Adams, J. Am. Chem. Soc. 48, 1758 (1926).16 Warburg, Biochem. Z. 119, 134 (1921).« Lange et al., Z. Physiol. Chemie 124, 140 (1923).18 Wojahn, Arch. Pharm. 274, 88 (1936).

14

Vorgang eines Stoffes werden die als Dipole aufgefassten Wasser¬

moleküle von diesem Stoff gerichtet und angelagert, wodurch sie ihn

umhüllen und in die flüssige Phase hineinziehen. Die freie Karboxyl¬

gruppe im Benzoylekgonin wirkt zum Beispiel als Hydratationszentrum,wodurch die Löslichkeit dieser Verbindung in den Lipoiden der Nerven¬

substanz nicht ausreicht, um anästhesierend zu wirken. Durch Ver¬

esterung der Karboxylgruppe mit Methylalkohol gelangt man zum

Kokain. Damit wird das Hydratationszentrum wieder aufgehoben; die

Wasserlöslichkeit nimmt ab und die Lipoidlöslichkeit wird dadurch er¬

höht. Daraus kann die gute Wirksamkeit von Kokain und das völlige

Fehlen der Wirksamkeit von Benzoylekgonin erklärt werden.

CH2—CH - CH—COOH

I N—CH, CH—OOC-^ > -HCl

CH2—CH — CH2

Benzoylekgonin

CH2—CH — CH—COOCH3

N—CH3 CH-OOC—/ \ -HCl

CH2—CH — CH2

Kokain

Auch bei den 2-Alkoxy-chinolin-4-karbonsäuren beobachtete Wojahndie gleiche Erscheinung. Aujch hier ist in der freien Karboxylgruppe

ein Hydrationszentruim vorhanden, wodurch die Lipoidlöslichkeit zu

gering wird, um in die Nervensubstanz eindringen zu können. Wird nun

die Karboxylgruppe durch einfache Alkohole verestert, so wird die

Lipoidlöslichkeit vergrössert und die Stoffe können in die Nerven¬

lipoide hineindringen. Damit sie aber darin eine anästhesierende Wir¬

kung entfalten können, müssen sie eine bestimmte Basizität aufweisen,

um gegenüber bestimmten Stoffen in der Nervenzelle das erforderliche

Neutralisationsvermögen zu besitzen. Erst duirch Veresterung der 2-

Alkoxy-chinolin-4-carbonsäuiren mit basischen Dialkylaminoalkoholenwird diese Basizität erreicht. Wird nun gar die Estergruppe durch eine

Säureamidbiiidung ersetzt, so wird die Basizität noch erhöht und man

gelangt zum Percain. mit erhöhter Wirkung.Aus allen diesen theoretischen Betrachtungen können gewisse Richt-

15

Knien für die Suche nach neuen Lokalanästhetica aufgestellt werden.

Wir sehen aber auch deutlich, dass die pharmakologischen Eigenschaf¬ten nicht nur von physikalisch-chemischen Faktoren abhängig sind,

sondern daneben auch die chemische Struktur eine entscheidende Rolle

spielt. Trotz all diesen Kenntnissen, die auf mehr empirischen Grund¬

lage! beruhen, können wir immer noch nicht auf die genauen phar¬makologischen Untersuchungen von neu hergestellten Lokalanästhetica

verzichten. Dies ist besonders auch deshalb wichtig, weil wir bis heute

noch fast keine Zusammenhänge zwischen den chemischen Eigen¬schaften und der Toxizität einer Verbindung kennen und daher auch

keine Voraussagen darüber machen können.

2. Lokalanästhet is ch wirksame S to f f gruppen

a.) Ester

Das Kokain19 ist der Doppelester der Tropincarbonsäure mit

Methylalkohol und Benzoesäure. Es war das erste brauchbare Lokal-

amästheticutn und wurde aus Kokablättern gewonnen. Seine gute Wir¬

kung in der Oberflächenanästhesie bewirkte, dass es noch bis heute

zur Verwendung gelangt.

CH2—CH — CH—COOCH.,

N—CH3 CH—OOC-^ > -HCl

CH2—CH -— CH2

Kokain

Bei der stufenweisen Spaltung des Tropingerüstes gelangte man vor¬

erst zum Eucain A20 und dann zum S to va in.21

C — CH2 COOCH3/ \/

CH3—N C

C-CH2 00C-/ \ -HCl

CH3 CH3 Eucain A

« Wolffenstein, Pflanzenalklaoide, Berlin (Springer), III. Aufl., 175 (1922).so Braun und Laewen, Die örtliche Betäubung, Leipzig 1925 VII. Aufl.

114 (1925).21 Fourneau, Compt. Rend. 138, 766 (1904).

16

CH3

CH3x>N-

CH3/

-CH2--C—OOC

1C2H5

V/-HCl

Stovain

Durch Erhöhung der Basizität wurde versucht, die lokalanästhetische

Wirksamkeit dieser Benzoesäure-ester zu erhöhen. Dies gelang durch

Einführung einer zweiten Dimethylamino-Gruppe. So entstand das

Alypin, das wohl eine erhöhte Wirkung besitzt, aber auch wesent¬

lich toxischer wirkt.22

CH8

CH3

^2ii5v_C,H„C—OOC^cf > 2 HCl

CHSx !"

\N-CH2

ce/Alypin

Beim Ersatz der Dimethylamino-Gruppe durch das stark basische

Pipecolin gelangte Mc Ehain zu Verbindungen mit geringerer Toxi¬

zität und erhöhter Wirkung. Der Benzoesäure-Ester des Pipecolino-

Propanols wurde unter der Bezeichnung Methycain23 in den

Arzneischatz eingeführt. Eine weitere Steigerung der Wirkung bei

gleichzeitiger Verminderung der Toxität gelang beim p-Cyclohexyloxy-benzoesäureester des Pipecolino-propanols. Dieses hat in neuerer Zeit

unter dem Namen Surfacain24 Bedeutung erlangt.

>N—CH2CH2CH,OOC —«^ > -HCl

Methycain

/\N—CH2CH2CH2OOC-^ J>— 0 ~\ /• HCl

Surfacain

22 Bayer (Elberfeld) DRP. 175 631.

23 Me Elvain et. al. J. Am. Soc. 49, 2836 (1928); 52, 1633 (1930).2i Mc Elvain and Carney, J. Am. Chem. Soc. 68, 2592 (1948).

17

Der starke Einfluiss einer Alkoxy-Gruppe in Para-Stellung der

Benzoesäure-Ester auf die lokalanästhetische Wirksamkeit wurde schon

früher von Rohmann und Scheuerle25 festgestellt. Sie konnten bei den

p-Alkoxy-benzoesäure-Estern des Diäthylaminoäthanols das Gesetz von

Richardson26 bestätigen, wonach die Narkose-Wirkung bei homologenAlkoholen mit steigender Zahl der C-Atome ansteigt. Schon der un-

verätherte p-Oxy-benzoesäure-(diäthylaminoäthyl)-ester zeigte eine lo¬

kalanästhetische Wirkung. Beim Verschluss dieser phenolischen Gruppedurch niedere Alkohole, besonders Methanol, beobachteten Rohmann und

Scheuerle ein starkes Absinken der Wirksamkeit. Dieser dysterapeu-tische Effekt ist besonders bei der Methylgruppe häufig beobachtet wor¬

den.27

Tabelle I

Lokalanästhetische Wirksamkeiten der Aether des

p-Hydroxy-benzoesäure(diathylaminoäthyl)-esters.

V-COOCH2CH2N(C2H5)2: HClRO^"Relative Wirksamkeit

RNovocain = 1.

H 8

CH3 0,7

C2H5 2,7

C3H7—ii 16

CtH9-n 80

C.Hu-1 80

C3H;—iso 1,3

C4H9—iso 80

C6HU—iso 80

C3H6 (Allyl) 16

CH2CH2N(C2H6)2 4

26 Rohmann und Scheuerle, Arch. Pharm. 274, 110 (1936).26 siehe Winterstein, Die Narkose, Berlin (Springer), II. Band, 198 (1919).27 Fränkel, Arzneimittelsynthese, Berlin (Springer), V. Aufl., 66 (1921).

18

Bei der Vergrösserang des Aether-Restes steigt die Wirkung stark

an, um beim Butoxy-Derivat ein Maximum zu erreichen. Das eben¬

falls für Narkotica zuerst entwickelte Gesetz der verzweigten Ketten2S,wonach bei isomeren Verbindungen die verzweigten Derivate eine ge-

ngere Wirkung besitzien, konnte hier bei den Iso-Aethern bestätigtwerden.

Tabelle 1a

Relative Wirksamkeit —

Novocain

-Normale Reihe

Iso-Reihe

1 2 3

Anzahl C-Atome in Aether-Rest

Der Allyläther wies gegenüber dem n-Propyläther keine Wirkungs-steigerumg auf. Der Aethyläther dieser Reihe wurde in Amerika unter

dem Namen Intracain29 in den Handel gebracht. Die Einführungeiner zweiten Diäthyl-amino-Gruppe in den Aethyläther-Rest bewirkte

eine Erhöhung der Wirkung, verglichen mit der Wirksamkeit des Intra-

cains. Dagegen verursachte eine Umkehrung der Wirkungsgruppen bei

der folgenden Verbindung eine starke Verminderung der lokalanästhe-

tischen Wirksamkeit:

CoHfi

Ca>N—CH.CH.0 -COOC,H„—n -HCl

p-Diäthylaminoäthoxy-benzoesäure-butylester

38 Winterstein, Die Narkose, Berlin (Springer), II. Band, 199 (1919).29 Mc Intyre, Sievers, J. Pharmacol. Exp. Therap. 61, 107 (1937).

19

Die Verlängerung der Ester-Kette durch Veresterung der p-Alkoxy-benzoesäure mit Dialkylamimo-Propanol und mit Dialkylamino-amyl-alkohol ergab eine sehr starke Wirkungsverstärkung. Rohmann und

Scheuerle kommen daher zum gleichen Schluss wie Slotta 30, dass näm¬

lich die Wirkung bis zu einem gewissen Grade mit der Molekulargrössein Beziehung gesetzt werden kann. Der starke Einfluss der Grösse von

Aethergruppen auf die lokalanästhetische Wirkung wurde besonders bei

den heterocyclischen Lokalanästhetica wichtig. Denn bei den Pyridin-und Chinolin-Derivaten kam die Wirkung erst durch Einführung einer

solchen Aethergruppe zustande.

Ritsert31 fand, dass die basische Gruppe nicht unbedingt in der ali¬

phatischen Esterkette sitzen muss, sondern auch am Benzolkern haften

kann. Der p-Amino-benzoesäure-äthylester zeigte nämlich eine ausge¬

sprochen lokalanästhetische Wirkung und kam als Anästhesin in

den Handel.

HsN-<f^-COOC8H5 • HCl

Anästhesin

Es lag nahe, die Basizität des Anästhesins durch Einführung einer

Diäthylamino-Gruippe in den Ester-Rest zu erhöhen, um dadurch die

lokalanästhetische Wirksamkeit zu erhöhen. So gelangte Einhorn32 zu

einem der wichtigsten Lokalanästhetica, dem Novocain. Infolgeseinei guten Wirkung und seiner relativ geringen Toxizität hat es sich

in der Chirurgie bis heute als das brauchbarste lokale Betäubungsmittelbehauptet.

NH2-< >—COOCH2CH8N<^ • HCl/CjH6

^C2H5

Novocain (Procain)

Da die Konzentrationen der wirksamen Injektionslösungen von

Novocain mit 2—4% etwas hoch liegen, war man bestrebt, immer stär¬

ker wirksame Lokalanästhetica zu finden. Es wurde eine sehr grosse

Zahl von basischen p-Amino-benzoesäure-estern hergestellt, bei denen

30 Slotta, Grundriss der mod. Arzneimittelsynthese, Stuttgart (Enke), 98 (1931)ai Ritsert, Pharm. Ztg. 47, 356 (1901).3s Einhorn und Braun, D. Med. Wschr. 31, 1667 (1905).

20

wohl teilweise erhebliche Wirkungssteigerungen erzielt werden konnten,

während aber andererseits die Toxizitäten in gleichem Masse anstiegen.

In neuerer Zeit haben die beiden Produkte Larocain33 und P a n -

the s in34 eine gewisse Bedeutung erlangt. Sie sind wohl wirksamer

als Novocain, aber auch etwas toxischer. Ihr Vorteil besteht in der bes¬

seren Haltbarkeit der Chlorhydrat-Lösungen.

CH

/====V I /C2H5NH2~X >—COOCH2-C-CH2-N< • HCl

> S I XC2H5CH3

Larocain

NH2^/ >—C00CH2CH N< -HCl

| ^C2H5

CH2ÇHCH3iCH3

Panthesin

Wenn die Carboxyl-Gruppe des Esters nicht direkt am aromatischen

Kern sitzt, sondern durch eine gesättigte Methylen-Gruppe getrennt

ist, dann verschwindet die lokalanästhetische Wirksamkeit vollkommen.

Dies ist besonders bei den p-Amino-phenyl-essigsäure-Estern der Dial-

kylamino-alkohole35 der Fall.

NH2—/ J^CH2COOCH2CH,N< • HCl\ / XC„H,

p-Amino-phenyl-essigsäure-ester des Dikthylaminoäthanolslokalanästhetisch unwirksam.

Der Zimtsäure-ester des Diäthylamino-äthanols besitzt dagegen eine

starke Wirksamkeit und kommt als Apothesin36 in den Handel: Bei

den p-Amino-phenyl-essigsäure-Estern scheint das Fehlen der Wirksam¬

keit darauf zu beruhen, dass die Konjugation zwischen dem Benzolkern

33 Fromherz, Arch. Exp. Path. 158, 368 (1930)3* Winterstein, Münchn. Med. Wschr. 41, 1746 (1927).35 Pyman, J. Chem. Soc. 111, 167, 1103 (1917).3« Kamm, J. Am. Chem. Soc. 53, 1015 (1931); Solman, J.Pharmacol. 11, 69

(1918).

21

und dem Estercarbonyl gebrochen ist. Bei den Zimtsäure-Estern sitzt

die Carboxyl-Gruppe an einer ungesättigten aliphatischen Gruppe, de¬

ren Doppelbindung mit denjenigen des Benzolkerns in Konjugation steht.

<. >— CH=CH-COOCH8CH2CHaN<: HCl

Zimtsäure-ester des Diäthylamino-propanols = Apothesin

lokalanästhetisch wirksam.

Es lag natürlich nahe, den Benzolkern durch andere homocyclischeund heterocyclische Systeme zu ersetzen. Die dem Novocain entspre¬chenden Derivate des Naphthalins3' haben bis heute noch keine prak¬tische Bedeutung gefunden, da ihre Wirkungsintensitäten noch zu ge¬

ring sind. Dasselbe gilt auch für die Derivate des Furans38, des

Thiophens39 und des Pyrrols. 40

Beim Ersatz der p-Amino-benzoesäure durch die Pyridin-4-carbon-säure haben Büchi und Labhart " an unserem Institut die Beobachtunggemacht, dass durch die Hereinnähme des Stickstoffatoms in den Ringdie lokalanästhetische Wirkung vollkommen verloren geht.

-COOCH8CH2N< • HCl\C2H6

Pyridin-4-carbonsäure-diäthylaminoäthyl-esterlokalanästhetisch unwirksam.

Erst bei der Einführung von Aether-Gruppen in die dem Stickstoff-alom des Pyridinkerns benachbarten Stellungen, konnten wieder wirk¬same Derivate erhalten werden. Die 2-Alkoxy-pyriidin-4-carbonsäure-Ester zeigten eine Steigerung der Wirksamkeit mit der Vergrösserungdes Aether-Restes.

87 Blicke und Parke, J. Am. Chem. Soc. 61, 1200 (1939).38 Gilman und Pickson, J. Am. Chem. Soc. 47. 245 (1925).39 Dann, Ber. 76, 419 (1943).40 Blicke und Blake, J. Am. chem. Soc. 53, 1015 (1931).41 Büchi und Labhart und Ragatz, Helv. Chim. Acta, 30, 507 (1947).

22

COOCHjCHjN<(2 5- HCl

-OR

2-Alkoxy-pyridin-4-carbonsäure-diäthylaminoäthyl-ester

lokalanästhetisch wirksam.

Durch die Einführung einer zweiten Aether-Gruppe in die 6-Stellungdes Pyridinriniges konnte die lokalanästhetische Wirkung noch weiter

erhöht .werden. Bei der Leitungsanästhesie zeigte der 2,6-Dipropoxy-

pyridin-4-carbonsäure-ester des Diäthylaminopropanols die grösste

Wirksamkeit, während in der Oeberflächenanästhesie die entsprechendeDibutoxy-Verbindung am wirksamsten war.

Tabelle 2

Pharmakologische Wirkung der Alkoxy-pyridin-4-carbonsäure-ester

COORN< • HCl

I XR'

R-'-o-lJ-OR"2)6-Dialkoxy-pyridin-4-carbonsäure-

dialkylamino-alkyl-ester-hydrochloride

R'

/—R—N

\

R'

R" R'"

Anästhetischer IndexGrad der

Gewebs-

reizungSchleimhaut

Cocain = 1

Nerven-

stamm

Novocains1

-CH2CH2N(C2H5)2 —C2H6 —C2H6 0 1,5 m

« —C3H7 —C3H7 0,15 4,2 m

» —C4H9 —C4H9 0,25 2,9 m

)> —CsHu —CbHu 0 0,8 m

-CH2CH2CH2N(C2H6)2 —C3H7 —C3H, 0,15 5,5 m

» —C4H9 —C4H9 0,30 4,2 m

ii —C5Hn —C5Hn 0,15 2,0 m

23

Tabelle 2a

Relative Wirksamkeit R

Novocain = 1 R

-CH2CH2—

-CHoCHoCHn—

\

, i i im

1 2 3 4 5

Anzahl C-Atome in Aether-Rest

Da die Gewebsreizuiig ziemlich gross ist, haben diese Verbindungenallerdings keine Aussicht, in den Arzneischatz eingeführt zu werden.Durch Hydrierung des stickstoffhaltigen Ringes des Chioolinkerns

erhielten Fussgänger und Schaumann42 Verbindungen mit ausgespro¬chen lokalanästhetischer Oberflächenwirkumg. Als Beispiel dieser Stoff¬

gruppe sei der l,23>4-Tetrahydro-chinolin-6-carbonsäure-Ester des

Diäthyl-aminoäthanols genannt.

COOCFLCHJVXC,Hä

•HCl

1,2,3,4-Tetrahydro-chinolin 6-carbonsäure-diäthyIaminoäthyl-esterlokalanästhetisch wirksam.

Denkt man sich nun den stickstoffhaltigen Ring dieses Tetrahydro-chinolin-Derivates zwischen Stellung 4 und dem Benzolkern geöffnet,dann entstehen wieder Stoffe vom Novocain-Typus mit einer alkylier-ten Aminogruppe in Para-Stellung. Das P a n t o c a i n " ist das wich¬

tigste Lokalanäsdieticum dieser Reihe, denn es ist sowohl dem Cocain

« Fussgänger und Schaumann, Arch. Exptl. Path. 190, 32 (1939)." Fussgänger, Arch. exp. Path. Pharm. 160, 53 (1931).

24

als Oberflächenanästheticum überlegen, als auch dem Novocain als

Leitungsanästheticuim ebenbürtig.

yL

//—COOCH2CH,NC ' HCl

CH,

CH.-CH,

CH, Pantocain

Die Chinolin-carbonsäure-Ester werden in einem besonderen Ka¬

pitel beschrieben.

Da die Acridin-Derivate therapeutisch wirksam sind, wobei beson¬

ders die antiseptisch wirksamen Präparate Rivanol und Trypaflavin

zu erwähnen sind, untersuchten Samdahl und Weideru die Acridin-

9-carbonsäure-ester der Diäthylamino-alkohole. Diese besitzen aber nur

schwache anästhetische Wirksamkeit und haben auch keine antisep¬

tische Bedeutung.

COOCH.CH.NCjHj

Nc.Hj•HCl

Acridin-9-carbonsäuie-diäthylammoäthyl-esterschwach lokalanästhetisch wirksam.

b.) Säure-amide

Einhorn 45 stellte das erste Lokalanästhetikum mit einer Säure-amid-

Binidung her, das mit der Handelsbezeichnung N i r v a n i n in die

Medizin eingeführt wurde. Da aber die Wirkung etwas zu schwach

ist und zudem noch eine reizende Nebenwirkung auftritt, wurde das

Nirvanin nach einigen Jahren durch das Novocain völlig verdrängt.

« Samdahl und Weider, Pulls. Soc. Chim. France, 2008 (1935).« Einhorn, Ann. 311, 15'. (1900).

25

NHCOCHjN; • HCl

XC,H5

COOCH3

Nirvanin

Erst viel später haben Löfgren und Erdtmann4e die Dialkylamino-acet-anilide weiter untersucht. Zu wirksamen Lokalanästhetica gelang¬ten sie erst durch Einführung von Methylgruppen in den Anilinkern.

Hierbei waren besonders die Derivate des vicm-Xylidins und des

Mesidins ausgesprochen lokalanästhetisch wirksam. Das Diäthylamino-2,6-dimethyl-acetanilid wird in Schweden hergestellt und kommt unter

der Bezeichnung Xylocain in den Handel.

CH3

/CH,NHCOCH2N < • HCl

C2H5

C2H6 Xylocain

Nach den Angaben von Löf&ren ist Xylocain erheblich aktiver als

Novocain und als Leituhgs-, Infiltrations- und Oberflächenanästheti-

cum verwendbar. Die Toxizität ist gering, nur wenig grösser als die

des Novocains. In der Leitungsanästhesie gibt es auch ohne Zusatz

von Vasokonstriktoren, wie Adrenalin, vollkommene Anästhesis. Die

Stabilität des Hydrochlorids in wässeriger Lösung ist erstaunlich gut,denn im Gegensatz zu Novocain kann es mit Adrenalin bei einem PH

unter 6 ohne Zersetzung aufbewahrt werden. Ohne Veränderung der

Substanz kann die Lösung mehrere Stunden mit starken Säuren und

Laugen gekocht werden. Keines der früher verwendeten Mittel weist

eine derartige chemische Beständigkeit auf. Die Anästhesie-Dauer des

Mesidin-Derivates ist sogar noch grösser als beim Xylocain.

/CaHj2"5CH3 -^ y-NHCOCH2N < • HCl

C2H5

CH3 Diäthylamino-aceto-mesidid

46 Löfgren und Erdtmann, Svensk Kemisk Tid-Skrift 49, 163 (1937) und Arkiv

för Kemi och Geol. 22 A, 22 (1946).

26

Strube47 stellte substituierte Dialkylamino-essigsaure-anilide her, die

neben einer Aether- auch noch eine Nitrogruppe am Anilinkern besitzen.

Diese Verbindungen zeigten aber erwartungsgemäss nur ganz schwache

lokalanästhetische Wirksamkeit. Nitroverbindungen zeigen in der Re¬

gel keine oder nur schwache Wirkung.Büchi, Hirt und Böniger48 haben an unserem Institut verätherte

Anilide der Dialkylamino-alkyl-carbonsäuren untersucht. Bei diesen

p-Alkoxy-aniliden konnte wiederum ein Ansteigen der Wirksamkeit mit

der Vergrösseruinig der Kohlenstoffzahl des Aetherrestes beobachtet wer¬

den. Im Gegensatz zu den Ergebnissen von Rohmann und Scheuerle2S

sind die verzweigten Aether wirksamer als die normalen. Sehr inter¬

essant ist die starke Wirkungssteigerung bei der Wanderung der Alkoxy-

Gruppe von der p- in die m-Stellung.

Tabelle 3

Lokalanästhetische Wirksamkeit der

Diäthylamino-acyl-alkoxyanilid-Hydrochloride

/./C2HS* V

1 V- NHCOCH2N < • HCl

R(K* C2H5

Anästhetischer Index

R StellungGewebs-

reizungOberfläche Leitung LeitungCocain = 1 Novocain = 1 Percain = 1

Cocain 1,0

Novocain 0,05 1,0 0,04

Percain 100,0 27,5 1,0

CH,- (P) 0,10 1,0 — 0

C2H6 (?) 0,42 4,10 0,15 +

C„H7— n (P) 0,50 1,55 0,05 0

C4H9- n (P) 4,00 2,20 0,075 0

C3H7— iso (P) 0,50 2,50 0,080 +

C4H9— iso (P) 0,45 4,80 — 0

C5Hu— iso (P) 8,00 3,50 0,11 +

C3H6- (Allyl) (P) 0,70 4,20 0,15 +

C6H6—CH2— (P) 6,00 2,50 0,08 0

C4H9— (m) 14,00 7,00 0,29 0

17 Strube, Diss. Delft, 1946 S. 92.

« BUchi, Bull. Fed. int. Pharm. 21, 200 (1947).

27

Tabelle 3a

Relative Wirksamkeit Normal-Reihe

Novocain = 1 Iso-Reihe

_

_, f— 1 i •—^

12 3 4 5

Anzahl C-Atome im Aether-Rest

Die Säureamid-Funktion kann auch umgekehrt aufgebaut werden,indem das Säurecarbonyl am aromatischen Kern sitzt, während die

Amidogruppe an den Alkylrest gebunden ist. Die einfachste Verbin¬

dung dieser Stoffgruppe, das Benzoyl-diäthylaminoäthylamid hat nur

eine schwache Wirksamkeit. Wird aber in diese Verbindung eine p-

ständige Alkylamino-gruppe eingeführt, so erhält man nach Eisleb 49 ein

sehr wirksames Lokalanästheticutn.

R—NH "X,caHs

CONHCH2CH2N/ • HCl

CaHs

p-Alkylamino-benzoyl-diäthylaminoäthylamid-hydrocnlorid

Bvchi, Labhart und Ragaz50 haben an unserem Institut analoge Säure-amide der Monoalkoxy- und der Dialkoxy-pyridin-4-carbonsäure her¬

gestellt und auf ihre Wirksamkeit untersucht. Diese Verbindungensind bedeutend wirksamer als die entsprechenden Alkoxy-pyridin-carbon-saure-Ester. Auch hier konnte wiederum eine Zunahme der Wirksam¬keit mit steigender Kohlenstoffzahl im Aetherrest beobachtet werden.Die Gewebsreizung ist schwächer als bei den Estern.

49 Eisleb, Amer. Pat. 2073100 (1937) und DRP. 670918 (1939).60 Büchi, Labhart, und Ragaz, Helv. Chim. Acta, 30, 518 (1947).

28

Tabelle 4

Wirksamkeitein der 2,6-Dialkoxy-pyridin-4-carbonsäuire-

diäthylammoäthylamide

/C2HSCONHCH2CH,N ( • HCl

A'

*

R"0—lvn/1—OR'

Anästhetischer Index Grad der

R' R"Schleimhaut

Cocain = 1

Nervenstamm

Novocain = 1

Gewebs-

reizung

C2H5— C2H5— 0,5 0,8 I

C3H7—n C3H,—n 4,5 4,6 III

C4H9-n C4H9-n 6,0 6,0 II

C,Hn-n C6Hn-n 0,25 2,3 III

Tabelle 4a

Relative Wirksamkeit

Novocain = 1

6

5

4

3

1 1

2 3 4

Anzahl C-Atome im Aether-Rest

29

c.) Urethane

Die Ester der substituierten Canbamimsaure werden Urethane ge¬nannt. Der Phenylcarbammsäure-äthylester wird kurz als Phenylurethatbezeichnet und ist schon seit längerer Zeit als ein gutes, völlig ungiftigesNarkotikum bekannt. Es wurde von Sansoni51 unter dem Namen

Euphorin in die Therapie eingeführt.

oNHCOOCjHs

Euphorin

Fromherz52 versuchte, durch Einführung einer Diäthylamino-Gruppein den Ester-Rest, das Phenylurethan basischer und dadurch als Chlor¬hydrat wasserlöslicher zu machen. Ueberraschenderweise war aber das

Phenylurethan des Diäthylaminoäthanols kein Narkotikum mehr, san¬

aern ein Lokalanästheticum, dessen Wirkungsintensität etwa viermalschwächer ist als die des Novocains.

C.H,

<^ y>-NHCOOCHi!CH2N( • HCl

Phenylurethan des Diäthylaminoäthanols (Hydroehlorid)lokalänasthetisch wirksam.

Die Carbaminsäure-Ester sind ziemlich unstabile Verbindungen. Manerwartete daher, dass sie im Körper viel leichter abgebaut werden unddaher auch weniger toxisch wirken. Fromherz untersuchte den Verlaufder Vergiftung einer grossen Anzahl von Phenylurethan-Derivaten.Diese zeigten noch eine gewisse Verwandtschaft mit dem Euphorin.Infolge der leichten Spaltbarkeit des Carbaminsäure-Esters im Orga¬nismus, hat die Vergiftung durch intravenöse Injektion dieselbe kurze

Dauer, denn sie verläuft innerhalb von wenigen Minuten. In dieser Zeit¬spanne ist die Vergiftung aber sehr akut, denn nach der Injektion tre¬

ten sofort Atemstillstand, Erstickungskrämpfe und klonische Krämpfeder Extremitäten ein, die jedoch nach 2 Minuten wieder nachlassen.

51 Sansoni, Therap. Monatshefte, Jahrg. 1890, S. 452.62 Fromherz, Arch. int. Path. Pharm. 76, 257 (1914).

30

Nach 5 Minuten waren die Krämpfe völlig vorüber und nach 10 Mi¬

nuten zeigten die Versuchstiere keine Vergiftungserscheinungen mehr-

Die Dauer der Vergiftung ist beim Novocain grösser. Die Toxität der

Phenylurethan-Derivate ist aber im allgemeinen dennoch grösser als

diejenige des Novocains, da sie Krampfgifte sind und die Vergiftung

sehr akut verläuft.

Viele Forscher versuchten in der Folge, Urethan-Derivate mit grös¬

serer Wirkung herzustellen und vor allem die Betäubungsdauer zu ver¬

längern. Cook und Rider stellten Phenylurethane mit verlängerten ba¬

sischen Alkoholen her. Daneben vergrösserten sie auch die Alkylgrup-

pen in der endständigen Aminogruppe und beobachteten bei beiden Ver¬

änderungen eine starke Erhöhung der Wirkungs-Dauer mit zunehmen¬

dem Molekulargewicht.

Tabelle 5

Lokalanästhetische Wirkungen der Phenylcarbaminsäure-dialkylamino-

propyl-ester-Hydrochloride

c V-NHCOOCH^HjCHjjN^- HCl

RTotale Betäubungsdauer

in Minuten*

-CH3

—C2H5

—C3H7

—C4H9

keine totale Betäubung

14,5

24,5

65,5

* Die Dauer der totalen Betäubung, welche durch eine 1 o/o -ige

Lösung der Chlorhydrate auf der Cornea von Kaninchen zustande¬

kommt, ist in Minuten angegeben.

Verbindungen B2

63 Cook und Rider, J Am. Chem. Soe. 58, 1079 (1936).

31

Home, Cox und Shriner5i konnten die gleichen Beobachtungen beiden p-Amino-phenylurethaneri machen. Diese, dem Novocain entspre¬chenden Derivate wirken überraschenderweise noch schwächer lokal-anästhetisch als die Phenylurethane. Andererseits ist die Toxizität nur

unwesentlich schwächer als beim Novocain. Frotïiherz52 verglich die

Wirksamkeit und die Toxizität einer grossen Zahl von Urethan-Deri-

vaten, von denen uns besonders diejenigen interessieren, die dem No¬vocain und dem Intracain entsprechen. Ueberrasehend ist dabei die

hohe Toxizität des Urethano-Novocains und die geringe lokalanästhe-tische Wirksamkeit des p-Amino-phenyl-carbaminsäuire-diäthylamino-äthyl-esters.

Tabelle 6

Lokalanästhetische und toxische Wirkungen einiger basischer

Phenyluirethane

Verbindungen (52)Lokalanästhet.Wirksamkeit.NervenstammNovocain = 1

Toxizität

tödl. Dosis in mg/kgKörpergewicht bei

Kaninchen

(intravenös)

NH2 -O- COOCH2CH2N(C2H5)2Novocain

1,0 60

C2H5OOC-NH—<^>- COOCH2CH2N(C2H5)2

Urethano-Novocain

1,0 12

C3"~ NHCOOCH2CH2N(C2H6)2 0,25 20

<0 N(CH3)-COOCH2CH2N(C2H6)2 0,50 60

C2H60 -<CD" NHCOOCH2CH2N(C2H6)2 0,06 20

NH2 -^y~ NHCOOCH2CH2N(C2H6)2 0,015 70

64 Hörne, Cox und Shriner, J. Am. Chem. Soc. 55, 3435 (1933).

32

Das einzige Urethan-Derivat, das bis heute praktische Bedeutung er¬

langt hat. ist das Diothan, ein Diphenyluirethan des 1-Piperidino-

propandiols-(2,3). Es wurde von Rider neben einer grossen Zahl von

Mono- und Diphenylurethanen des l-Dialkylamino-propandiols-(2,3)

hergestellt.66 Das Diothan wirkt am Nervenstamm dreimal so stark

wie Novocain und auf der Schleimhaut zweimal so stark wie Kocain.

N —CH2

CHOOC-NH

HCl

CH2OOC • NH —4? V

Diothan

In der Tabelle 7 sind die Wirkungsdauer und die Toxizitäten der

von Rider hergestellten Derivate der Diothan-Reihe zusammengestelltund geben einen interessanten Einblick in die Zusammenhänge zwischen

chemischer Konstitution und lokalanästhetischer Wirkung.

66 Rider. J. Ara. Chem. Soc. 52, 2115 (1930); 55, 804 (1933).

Ritler, l Pharm. Exptl. Therap. 47, 255 (1933).

33

Tabelle

7

PharmakologischeW

irkungen

der

Mono-

und

Di-arylurethane

des

l-Dialkyl-amino-propandiols-(2,3)r>-CH2 C

HOR"

tHCl

1 CH2OR"

RR'

R"

R"'

AnästhesiedauerCornea

Kaninchen

Minuten

Toxizität*)

Meerschw.

L

D

5

0

mg/kg.

Kokain

26

200

Novocain

—

700

CH3

CH3

H

-oocnh-<c^y

unvollständig

C2H6

C2H6

H»

15

n—CSH7

n—C3H7

H»

26

750

n—C4H9

n—C4H9

H»

42,5

350

n-C.Hn

n-C6Hu

Hn

65

i-C4H9

i-C4H9

Hn

50

1

5

0

0

OS

Piperidino-

C2H5

n—C3H7

i-C4H9

C

2

H

5

n—CsH7

i-C4H9

Piperidino-

H

-OOCNH-^CZ>

—OOCNH

-C

>-

CHs

—

O

O

C

•

NH~C3

-

O

O

C

-C

>-

NH2

*

subkutanbestimmteToxizität.

-OOCNH^

C

Z

}

-OOC-NH-C

>CH,

-OOC•NH

"8

—

O

O

C

-<~~>-

NH2

unvollständig

SO

42

41

55

42

32

23

400

250

300

150

In neuester Zeit wurden wieder vermehrte Versuche zur Herstel¬

lung lokalanästhetisch wirksamer Urethan-Derivate unternommen. Der

Chinese Yao-Tseng Huang hat die Phenylurethane des symmetri¬schen bis-Diäthylamino-isopropylalkohols und des bis-Piperidino-iso-propyl-alkohols hergestellt. Bei der pharmakologischen Prüfung fan¬

den sie relativ günstige lokalanästhetische Wirksamkeiten, während

die Toxizitäten dieser Verbindungen bei weitem nicht die günstigeToxizität des Novocains erreichten.

NHCOOCtt

CH2N(C2H6)22 HCl

CH2N(C2H5)2

/ch2n<( y•nhcoochT

CH2N

:2HC1

viz.symm.bis-(Diäthylamino)-iso-

propyl-phenylurethan-hydrochlorid

I

viz.symm.di-Piperidino-isopropyl-

phenylurethan-hydrochlorid

II

Tabelle 8

Pharmakologische Wirkungen der Phenylurethane von dibasischensekundären Isopropylalkoholen.

Toxizität

Mäuse DL 0

mg/kg s»

Anästhetischer Index

Cornea Kaninchen

Cocain = 1

Nervenstamm

Novocain = 1

I

II

Novocain

151

108

564

0,5

2

5,0

12,5

1

Beim Ersatz des Benzolringes durch den Naphthalin-Kern beobach¬teten Ramsey und Haag57 gute lokalanästhetische Wirksamkeiten,während diese Verbindungen ausnahmslos stark reizten. Auch hierkonnte wieder eine starke Erhöhung der Wirkungsdauer mit der Mole-

w Yao-Tseng Huang, Brit. J. Pharmacol. 1, 273 (1946).67 Ramsey und Haag, J.Pharmacol. 91, 190 (1947).

36

kularvergrösserung der Alkylgruppe an der Aminogruppe des Alkohols

beobachtet Vverden. Bei der folgenden Formel wurde R von der Aethyl-

bis zur Heptylgruppe variiert.

CH,

IVTHCOOCHX-NH—R HCl

ICH,

w

Naphthyl-Urethane R = Aethyl-bis Heptylgruppe

Damschröder und Shriner5s haben die N-(8-Chinolyl)-carbamin-

säure-alkyl-ester untersucht. Trotz ihrer lokalanästhetischen Wirksam¬

keit sind sie nicht verwendbar, da sie ausnahmslos stark reizen.

N

NHCOOR

Chinolyl-Urethane

Von den übrigen heterocyclisehen Urethanen sind nur die Acridyl-

karbaminsäure-Ester bekannt geworden. Sie wurden von Lehmstedt59

hergestellt und besitzen eine gewisse anästhetische Wirkung. Diese

Verbindungen sind zudem noch antiseptisch wirksam.

NHCOOR

\ANA/

Acridyl-Urethane

68 Damschröder und Shriner, J. Am. Chem. Soc. 58, 1610 (1936).« Lehmstedt, Ber. 64, 1232 (1931).

37

d.) Harnstoff-Der ivate

Im Gegensatz zu den Urethanderivaten sind die Harnstoff-Deriva te

chemisch beständige Verbindungen. Noch heute herrscht die Ansicht,dass die chemisch stabilen Verbindungen giftiger sind als die leicht

zersetzlichen Derivate. Abs diesem Grunde wurde diese Stoffgruippelange Zeit nicht bearbeitet. Wenher60 hat die Phenylharnstoff-Derivatedes Dibutyl-amino-2-propylamins untersucht und bei diesen Verbindun¬

gen gute lokalanästhetische Wirkungen gefunden. Er führte noch eine

Methoxy-Gruppe in die o-Stellung des Benzolkerns ein, was ebenfalls

eine lokalanästhetisch wirksame Supstanz ergab. Ueber eine Verstär¬

kung oder Abschwäcbung der Wirkung bei dieser Einführung der

Methoxy-Grulppe uinid über die Toxizitäten schreibt der Autor aber

nichts.

C H

NHCO-NH-ÇH-CH2n/*

"HCl

CH3 C4H9OCH3

o-Methoxy-phenylharnstoff den l-Dibutylammo-2-propylaminslokalanästhetisch wirksam.

Amundsen und Krantzei beschrieben die Hei Stellung einer Reihe

von Naphthylharnstoff-Derivaten von einigen Dialkyl-aminoalkylaminen.Da diese Verbindungen aber nur zur Charakterisierung der flüssigenDialkylamimo-alkylamine benutzt wurden, wurden sie nicht auf ihre

lokalanästhetische Wirksamkeit untersucht.

e.) Alkylamine

Die alkylierten aromatischen und heterocyclisehen Amine sind eben¬

falls chemisch stabile Verbindungen. Auch hier führte die Ansicht,das? die leicht zersetzlichen Produkte im Organismus leichter abgebautund entgiftet werden können und daher weniger toxisch wirken als die

chemisch stabilen Substanzen, dazu, diese Stoffgruppe nicht für Lokal-

anästhetica in Betracht zu ziehen. Erst durch das Auftreten des relativ

schwach toxischen Plasmochins, einem Alkylamin-Derivat des Chi-

nolins, wurde diese Ansicht erschüttert. Die eingehenden Untersuchun-

60 Wenker, J. Am. Chem. Soc. 60, 158 (1938).61 Amundsen und Krantz, J. Am. Chem. Soc. 63, 305 (1941).

38

gel von BoVet62 über die lokalanästhetisch wirksamen Abkömmlinge des

Plasmochins zeigen ganz deutlich, dass die Frage der Toxizität viel

komplexer ist und nicht allein von der chemischen Beständigkeit der

Verbindungen abhängt.

Löfgren63 stellte beim einfachsten basischen Alkylamin, dem Diä-

thylaminoäthyl-anilin eine starke lokalanästhetische Wirksamkeit fest.

Diese Verbindung war schon früher von Walker6i hergestellt worden,

ohne aber die lokalanästhetische Aktivität zu bemerken.

v_/ NHCH2CH2N(C2H6)2 • HCl

Zum Vergleich sei hier noch das Plasmochinmodell aufgeführt, von

dem BoVet62 einige interessante und lokalanästhetisch wirksame Deri¬

vate hergestellt hat.

C2H5^

C2H5/

RO

>N—(CH2)X — NH

Plasmochin-Modell

f.) Ami dine

Zwei Amidine sind in den Arzneischatz eingeführt worden und wer¬

den besonders in der Auigenheilkunde verwendet. Es sind dies das

Holocain und das D iocain, die beide dasselbe Grundgerüst be¬

sitzen lind sich nur in der Grösse der Aetherreste unterscheiden.

ROV

N=C—NH

CHS

v_y

HCl

OR

R = C3H6 Diocain

Ein lokalanästhetisch aktives Chinazolin-Derivat, das dem Holocain

sehr ähnlich ist und zu den Amidinen gerechnet werden kann, wurde von

62 Bovet, Arch. Int. Pharmacodyn. 41, 103 (1931).63 Löfgren, Arkiv för Kemi och Geol. 22 A, 22 (1946).«* Walker, J.Chem. Soc, London 1940, 691.

39

Maffei6'" hergestellt. Durch die Hydrierung des Chinazolin-Ringes(Doppelbindung zwischen N und C) verschwindet die lokalanästhetische

Wirksamkeit. Dasselbe geschieht auch beim Ersatz der Aethoxy-Gruppedurch Methoxy oder durch Wasserstoff.

CH,_ , s0CAc'H,0fY >i,

\AN/ HCl

g.) Guanidine

Zu dieser Gruppe gehört das früher vjel verwendete A coin das

aber infolge seHner unangenehmen Reizwirkurag verlassen wurde. Die

lokalanästhetische Wirkung ist gut.

OCH,

3. Lokalanästetisch wirksame Alkoxy-chinolin-Derivate.

a.) Alkoxy-chinolin-4-oxyalkyl-Derivate

Der wichtigste Vertreter dieser Gruppe ist das Chinin und *eime

Derivate. Seit seiner Entdeckung im Jahre 1820 war es das wichtigsteAntiimalariamittel und erst in den letzten Jahren wurde es langsam durch

die synthetischen Präparate Plasmochin und Atebrin verdrängt. Das

Chinin ist ein Pflanzenalkaloid ganz besonderer Art. Es wirkt nicht wie

die meisten Alkaloide auf ganz bestimmte Zellpartien ein, sondern be-

einflusst in kleinen Dosen die allgemeine Zelltätigkeit. Ausser der pa-

rasitotropen Wirkung auf die Malariaplasmodien ruft das Chinin eine

Muskel und Gefässkontraktion hervor. Daneben wirkt es auch auf daszentrale und periphere Nervensystem ein. Bei der an der Peripheriaangreifenden Nervenwirkung des Chinins ist besonders die lokalanästhe-

65 Maffei, Gazz. Chim. Ital. 59, 3, (1928), ref. in C 1929 I, 1829.

40

tische Wirksamkeit zu bemerken. Eine 3°/oige Lösung von Chinin-hydro-

chlorid erzeugt bei subkutaner Injektion anfänglich Schmerz und dann

eine langanhaltende Anästhesie. Die Grenzkonzentration der Wirkung

beträgt nach Koji Miara66 1:30.

CHOH-

CH8

-CH

ÇH2ÇH2

CH-I

.CH.

-CH=CH.

HCl

Chinin, Grenzkonzentration = 1:30

Um den Zusammenhang zwischen der chemischen Konstitution und

der lokalanästhetischen Wirkung beim Chinin zu erforschen, hat der

Japaner Koji Miura66 die Methoxy-Gruppe in 6-Stellung des Chinolin-

kerns durch die n-Butoxy- und die iso-Amyloxy-Gruppen ersetzt. Das

dabei entstandene n-Butyl-apochinin war etwa 78 Mal stärker wirksam

als das Chinin, denn schon eine Grenzkonzentration von 1:2300 er¬

zeugte auf der Kaninchen-Cornea während 90 Minuten eine totale

Anästhesie. Das iso-Amyloxy-apochinin war dagegen wieder etwas

schwächer wirksam, denn seine Grenzkonzentration der Wirkung betrug1:2000.

-CH

CH,I

CHOH—CH

M

CH,

I*

CH2

\CH- CH=CH2

CH2

HCl

Alkyl-apochininR = n-Butyl-, Grenzkonzentration = 1:2300

R = iso-Amyl-, Grenzkonzentration = 1:2000

66 Koji Miura, Japan. J. Med. Sei. IV Pharmacol. 10; réf. in. Chem. Abstr.

1938, 8585.

41

Daraus geht deutlich hervor, dass auch die lokalanästhetische Wirk¬

samkeit in der Chiningruppe weitgehende Abhängigkeit von der Grössedes Aetherrestes aufweist.

Um auch den Einfluss der Doppelbindung der Vinylgruppe am

Chinuklidinkern des Chinins auf die Aktivität zu beobachten, untersuch¬

ten die Japaner Okamoto und Sogen66a d:e Alkoxy-Derivate des Di-

hydrochinins. Sie fanden, dass das Aethoxy-Derivat, das sogenannteO p t o c h i n eine Grenzkonzentration der Wirkung von 1:80 aufweist.

Das iso-Amyloxy-Derivat, E u c u p i n genannt, war schon bei einer

Grenzkonzentration von 1:1400 wirksam. Das iso-Amyloxy-apochinin,das die ungesättigte Vinylgruppe des Chinins noch besitzt, wirkt da¬

gegen beinahe doppelt so stark, wie im vorhergegangenen Beispiel ge¬

zeigt worden war.

CH2 CH2 CH-CH2-CH3CHOH-CH CH2 ^CH.

nn „ ^ * ^Nn HCl

R = Aethyl-, = Optochin Grenzkonzentration = 1:80

R = iso-Amyl-, = Eucupin. „= 1:1400

A. Kaufmann67 war der Ansicht, dass die pharmakologische Wir¬

kung und damit auch die lokalanästhetische Aktivität durch die beson¬dere Art eines 6-Methoxy-4-(a-o\y-ß-dialkyIaminoalkyl)-chinolins be¬

dingt sei. Diese Verbindung würde dem Adrenalin nahestehen, was be¬sonders in der vereinfachten Schreibweise des Chinins zum Ausdruckkommt, wenn man den Chinuklidinring durch die Gruppen R, R', undR" ersetzt.

CHOH—CH2NH—CH3I

CH ,0-/\

R R'| | R.>

CHOH—CH-N-^

vereinfachte Schreibweise | AdrenalinChinin

Bei dieser einfachen Schreibweise des Chinins ist die Aehnlichkeit mitdem Adrenalin deutlich ersichtlich. So kann man sich die gefässkontra-

66a Okamoto and Sogen, Japan. J. med. Sei. Tokio, 1930, ref. in Chem. Abstr.

1938, 8585.

42

hierende Wirkung des Chinins erklären. Die auf Grund dieser Uehsr-

legungen von Kaufmann6'' hergestellten 6-Alkoxy-4-(alkylamino-methyl)-ketone und die entsprechenden Alkohole 6-Alkoxy-4-(<^oxy-ß-alkyl-amino-äthyl)-chinoliine zeigten gefässkontrahierende und anästhetische

Eigenschaften.Wojahn6S untersuchte den Einfluss der Stellung der Aethergruppe

am Chinolinkern. Er stellte 2-Alkoxy-(a-oxy-ß-alkyl-ß-dialkylamino-

äthyl)-chinoline her, die er aus den entsprechenden Ketonen durch Re¬

duktion mit Palladium-Bariums'ulfat und Wasserstoff erhielt. Ueber-

raschenderweise zeigten diese Aminoketone und Aminoalkohole keine

lokalanästhetische Wirksamkeit. Während das Aminoalkohol-Derivat

auch keine gefässkontrahierende Wirkung besass, wirkten die Amino¬

ketone ebenso gefässkontrahierend wie die von Kaufmann67 hergestell¬

ten 6-Alkoxy-4-aminomethylketone.

R

CO-CH—n/ 2 6HCl

\C2HS

Aminoketon-Derivat

gute Gefässkontraktion

lokalanästhetisch unwirksam

R

CHOH—CH—N<

OR'

'CoHbHCl

Aminoalkohol-Derivat

keine Gefässkontraktion

lokalanästhetisch unwirksam

Wojahn6* erklärt sich dieses überraschende Fehlen der lokalanästhe-

tischen Wirksamkeit mit dam Einfluss der Keton- und der Alkohol¬

gruppen auf die Affinität der Stoffe gegenüber den Gefässmuskeln. Da¬

durch werden sie besonders in den Gefässen aufgespeichert und kön¬

nen mit den sensiblen Nervenenden nicht mehr in Reaktion treten. Die

Tatsache, dass die 6-Alkoxy-4-aminomethyl-ketone dennoch anästhesie¬

rend wirken, kann so gedeutet werden, dass in diesen Stoffen der phy¬

siologische Einfluss der Alkoxygruppe in 6-Stellung des Chinolinkeras

(am Benzolring) durch die im Pyridinring des Chinolins enthaltene

Aminoketongruppe weniger beeinflusst wird, als wenn diese Alkoxy¬

gruppe in der 2-Stellung am Pyridinring sitzt.

<" Kaufmann, Ber. 45, 3090 (1912).68 Wojahn, Arch. Pharm. 274, 83 (1936).

43

b.) Alkoxy-chinolin-4-carbonsäure-Derivate

Miescher69 versuchte, von Acetanilid ausgehend, neue Fiebermittel

herzustellen. Durch Ringschluss gelangte er zum Oxindol und durch

Ringerweiterung zum Carbostyrol, dem 2-0xy-chinolin. Dieser Verbin¬

dung fehlte aber die antipyretische Wirksamkeit völlig, dafür zeigte sie

mehr narkotische Eigenschaften. Durch Einführung einer Karboxyl-

gruppe in 4-Stellung wurden diese Eigenschaften beim 2-Oxy-chinolin-4-carbonsäure noch verstärkt. Diese Säure wurde nun systematisch mit

den verschiedensten Gruppen substituiert. Die Oxygruppe wurde mit

einei grossen Anzahl verschiedenartiger Alkohole veräthert, während die

Säuregruppe mit diversen basischen Gruppen substituiert wurde. Aus

einer grossen Zahl von lokalanästhetisch wirksamen Derivaten, die von

SchiVyzer70 übersichtsmässig zusammengestellt wurden, stach dabei das

2-Butoxy-chinolin-4-carbonsäure-diäthylamkioäthylamid durch seine aus¬

serordentlich starke lokalanästhetische Aktivität hervor. Nach eingehen¬den pharmakologischen Untersuchungen wurde dieses Produkt im Jahre1932 unter dem Namen Percain (in Amerika als Nupercain und in

Russland als Sowcain) in den Arzneischatz eingeführt.

CONHCHjCHJJ^* *

• HCl

w -OC4H9-n

Percain, Grenzkonzentration = 1:350066

Der Einfluss der Molekulargrösse des Aether-Restes in der Percain-

Reihe ist sehr interessant. Miescher beobachtete ein sehr starkes An¬

steigen der lokalanästhetischen Wirksamkeit bei der Vergrösserung der

Alkoxygruppe von Methoxy- bis Butoxy. Bei der weiteren Vergrösse¬rung des Aetherrestes fiel die Wirksamkeit wieder allmählich ab.

«9 Mischer, Helv. Chim. Acta, 15, 163 (1932).Schwyzer, Diss. ETH, 1946.

44

Tabelle 9

Anästhetische Wirksamkeiten der 2-Alkoxy-chinolin-

4-carbonsäure-diäthylaminoäthylamide-Hydrochloride

CONHCH2CH2N(C2H5)2- HCl

Ut/-°RAnästhesie-Dauer

Rin Stunden

CH3- 0,20

C2HB— 0,23

n—C3H7— 0,65

n-C4H9- 2,00

n-C6Hu- 1,86

n—C6H13— —

n-C7H16- 1,70

n—C8H17— 1,20

Tabelle 9a

Dauer der Anästhesie

in Stunden

4

l1'!

1 1 1 -T—

2 3 4 5 6

Anzahl der C-Atome im Aether-Rest

8

45

Die gleichen Beobachtungen konnte Wojahn6s bei den 2-Alkoxy-

cinchoninsäure-diäthylamiiioäthyl-estern machein. Auch hier stieg die

lokalanästhetische Wirksamkeit vom Methoxy- bis zum Butoxy-Derivat

an, um dann bei grösseren Alkoxy-Gruppen wieder allmählich abzufal¬

len. Die Verbindung, die im der 2-Stellung die freie, unverätherte

Hydroxylgruppe trägt, der 2-Oxy-cinchoninsäure-diäthylaminoäthyl-ester,

zeigte keinerlei anästhetische Wirkung. Verglichen mit der Percain-

Reihe sind diese Ester schwächer wirksam.

,/ C2HCOOCH2CH2N< • HCl

2-Alkoxy-chinolin-4-carbonsäuire-

diäthylammoäthyl-Ester.

Büchi, Schwyzer und Ragaz n untersuchten Verbindungen, in denen

die Substituenten des Percains vertauscht sind. Die basische Gruppe,der Diäthylaminoäthyl-Rest, wurde in den Aether-Rest gesetzt, wäh¬

rend die Säuireamidgruppe verschiedenartig alkyliert wurde. Ueberra-

schenderweise war dabei die lokalanästhetische Wirksamkeit gegenüberdem Percain ausserordentlich gesunken. Bei der Molekularvergrösse-

rung des Alkyls in der Säureamid-Gruppe stieg die Oberflächen-Wir¬

kung allmählich an und erreichte beim iso-Amyl- und Benzyl-Derivatdiejenige des Kokains. Die Leitungsanästhesie blieb dagegen weit hin¬

ter der Wirksamkeit von Novocain zurück.

71 Büchi, Schwyzer und Ragaz, Bull. Fed. Int. Pharm. 21, 194 (1947).

46

Tabelle 10

Lokalanästhetische Wirksamkeiten der 2-(Diäthylaminoäthoxy)-

chiiK)lin-4-carbonsäure-alkylamid-Hydrochlori<le

ÇONH—R/\

\Jn

/C2H5—OCH8CH2N^ HCl

SubstanzLokalanästhetischer Index

Oberfläche Leitung Oberfläche LeitungKokain = 1 Novocain = 1 Percain = 1 Percain = 1

Kokain 1,0 0,01

Novocain 0,05 1,0 0,007 0,04

Percain 100,0 27,5 1,0 1,0

CH3

NCH3 0,85 0,12 0,004 0,004

C2H5— 0,25 0 0,003 0,

iso—C3H7— 0,25 0 0,003 0,

iso—C6Hn— 1,25 0,18 0,010 0,007

-CH2- 1,55 0,61 0,012 0,08

Um einen weiteren Einblick in die Zusammenhänge zwischen che¬

mischer Konstitution und anästhetischer Wirkung zu erhalten, haben

Miescher69 und Wojahn68 weitere basische Derivate der 2-Oxy-chi-nolin-4-carbonsäuire auf ihre Wirkung untersucht. Es war zu erwarten,

dass schon die einfachen Säureamide der 2-Alkoxy-chinolinr4-carbon-säure eine lokalanästhetische Wirkung zeigen. Das Chlorhydrat des

2-Alkoxy-chinolin-4-carbonsäure-amids ist aber in Wasser nur weniglöslich und wirkt nicht anästhesierend. Die entsprechende Diäthylamid-

Verbindung ist schon besser wasserlöslich und wirkt schwach anästhe¬

tisch. Der Grund dieser überraschenden Verschiedenheit der pharma¬

kologischen Wirkung der beiden ähnlichen Verbindunigen ist nach der

Ansicht von Wojahn in der verschiedenen Stärke der Basizität zu su¬

chen. Die Wasserstoff-Atome am Stickstoff des 2-Alkoxy-chinolin-4-

47

carbonsäure-amids sind nach der Säureregel infolge der Doppelbindungder genachbarten C=0 Gruppe sauer. Die Verbindung ist daher zu

schwach basisch, um anästhesierend wirken zu könnem. Werden diese

beiden Wasserstoff-Atome durch zwei Aethyl-Reste ersetzt, dann sind

keine sauren H-Atome mehr vorhanden, die Verbindung wird basischer

und dadurch wirksam.

ONH. HCl CsHi

HCl

2-Alkoxy-chinolin-4-carbonsäure-amid. 2-Alkoxy-chinolin-4-carbonsäure-lokalanästhetisch unwirksam diathylamid.

lokalanästhetisch wirksam.

c.) Alkoxy-4-aminomethyl-chinolin-Derivate

Zur Aufklärung der Frage, welchen Einfluss die kernständige Kar-

boxylgruppe in 4-Stellung des Chinolinkerns auf die pharmakologischeWirksamkeit ausübt, untersuchte Wojahn die 2-Alkoxy-4-amino-methyl-chinoline und dessen Derivate.. Er wollte die Wirkung des Per-

cams durch Erhöhung der Basizität noch steigern und ersetzte die

C=0-Gruppe im Säureamid des Percains durch die CH2-Gruppe.Dadurch sollte die Basizität des Diäthylamino-äthylenüamin-Restesnoch stärker zum Ausdruck kommen. Auf dem Wege zu dieser Ver¬

bindung stellte er zuerst das 2-Alkoxy-4-aminomethyl-chinolin her.

Ueberraschenderweise zeigten schon diese Zwischenprodukte ausgeprägte

lokalanästhetische Wirksamkeit und wurden daher einer näheren phar¬makologischen Untersuchung unterzogen. Einzelne Derivate zeigtenerheblich stärkere Wirksamkeiten als das Percain. Das 2-iso-Amyloxy-4-aminomethyl-chinolin wirkte gar beinahe dreimal so stark lokal-

anästhetisch wie das Percain.

48

Tabelle 11

Lokalanästhetische Wirksamkeiten der 2-Alkoxy-4-aminomethyl-

chinolin-Hydrochloride

CHjNHj • HCl

/\/x

\Jv°RSubstanz Anästhetischer Index

R Percain = 1

-CH3 0,10

—C2H5 0,49

n—C3H7 1,17

n-C3H9 1,37

iso—C3H7 0,45

iso—C4H9 1,17

iso—C6HU 2,60

Tabelle IIa

Relative Wirksamkeit

Percain = 1

Normal-Reihe

Iso-Reihe

12 3 4 5

Anzahl der C-Atome im Aether-Rest

•49

Interessanterweise blieb die Wirkung voll und ganz erhalten bei der

Alkylierung der Aminogmppe des 2-Alkoxy-4-aminomethyl-chinoIin,s.

CH,NH-R • HCl

f\/\ R = Methyl bis Butyl

R' = n-Propyl und iso-Butyl.-OR

2-Alkoxy-4-alkylaminomefhyl-chinolin-lokalanästhetisch wirksam.

Bei der Substitution der Aminogruppe der gleichen Verbindung mit

einem aromatischen Rest ging dagegen die Wirksamkeit vollkommen

verloren. Diese aromatischen Alkylamine zeigen nun die Merkwürdig¬

keit, dass ihre Dichlorhydrate durch kleine Mengen Wasser in die

Monochlorhydrate verwandelt werden. Da diese Stoffe als Basen zu

schwer löslich sind, um in die Nervenzellen eindringen zu können, ist

ihre Unwirksamkeit erklärlich. Dazu kann sich der in diesen Stoffen

vorhandene elektronegative Phenylrest derart auswirken, dass die für

die physiologische Wirksamkeit notwendige Mindestgrenze der Basi-

zität nicht erreicht wird und dadurch die Wirksamkeit verloren geht.Für diese Auffassung spricht jedenfalls die leichte Hydrolierbarkeit der

Dichlorhydrate.

CHoNH—CH.- HC1

2-Alkoxy-4-benzyl-aminomethyl-chinolin68lokalanästhetisch unwirksam.

Genau dasselbe tritt ein, wenn das 2-Alkoxy-4-aminomethyl-chinolinmit der Diäthylaminoäthyl-Gruppe alkyliert wird. Wojahm68 machte

nämlich die Beobachtung, dass der Ersatz des Karboxyls in der Säure-

amidgruppe des Percains durch eine CH2-Gruppe das völlige Ver¬

schwinden der lokalanästhetischen Wirkung mit sich bringt. Bei dieser

neuen Verbindung, die sich nur durch die CH2-Gruppe an Stelle der

50

C=0 Gruppe vom Percain unterscheidet, wird offenbar die Basizität

derart verstärkt, dass ihr optimaler' Bereich überschritten wird.

s C2Hj

VSfs -OC4H9—n

Percain

lokalanästhetisch wirksam

HCl

C H

CH^HCHjCHjN^2 '• HCl

\/kN^~°c*H»_n

2-Butoxy-4- (diäthylaminoäthyl

aminomethyl-chinolin-Hydrochloridlokalanästhetisch unwirksam.

Aus diesen Ergebnissen kann man den Schluss ziehen, dass die

Karboxyl-Gruppe im Percain nur insofern am Zustandekommen der

lokalanästhetischen Wirksamkeit beteiligt ist, als sie die Basizität der

einen Aminogruppe des Diäthylamiooäthylamins herabsetzt. Die Säure-

Regel der organischen Chemie besagt, dass diejenigen Wasserstoff-

Atome einer organischen Verbindung relativ sauer sind, deren über¬

nächste Bindung im Molekül eine Doppelbindung ist. Dies trifft für

das H-Atom der Säureamidgruppe des Percains zu, denn infolge der

benachbarten C=0 Gruppe ist die übernächste Bindung des H-Atoms

eine Doppelbindung. Das relativ saure H-Atom setzt die Gesamtbasi-

zität des Percains herunter. Dies ist bei der anderen Verbindung nicht

der Fall, die an Stelle des ungesättigten Karboxyls eine gesättigte CH2-

Gruppe besitzt. Dadurch wirken nun beide Amrao-Gruppen des Diä-

thylaminoäthylamins basisch, sodass die Verbindung den optimalenBereich der Basizität überschreitet und unwirksam wird. Dass die

Säureregel eine gewisse Bedeutung bei dieser Stoffklasse besitzt, zeigen

die eigenen Untersuchungen. Denn durch das völlige Weglassen der

C=0 Gruppe kommt die Aminogruppe des Diäthyl-aminoäthylaminsdirekt an den Chinolinkern zu stehen. Wie beim Percain ist auch hier

die übernächste Bindung vom H-Atom dieser Aminogruppe aus be¬

trachtet, eine Doppelbindung und zwar eine solche im Chinolinkern.

Nach der Säure-Regel wird auch hier das H-Atom dieser Amino¬

gruppe sauer und setzt die Basizität des Diäthylaminoäthylamins her¬

unter. Die sehr starke lokalanästhetische Wirksamkeit unserer Verbin¬

dungen bestätigte diese theoretischen Ueberlegungen.

51

d.) Alkoxy-amino-chinolin-Derivate

Nachdem Wojahn68 beobachtet hatte, dass die Karboxylgruppe bei

den 2-Alkoxy-chinolin-Derivaten für die lokalanästhetische Wirksam¬

keit ohne Bedeutung ist, stellte er einfachere basische Derivate des 2-

Alkoxy-chinolins her. Als einfachster Typ solcher basischer Derivate

wurde das 2-Alkoxy-4-amino-chinolin hergestellt und auf seine pharma¬kologische Wirksamkeit untersucht. Da die Chlorhydrate dieser Ver¬

bindungen in wässeriger Lösung leicht sauer reagieren, ist es nicht ver¬

wunderlich, dass sie keine lokalanästhetische Wirksamkeit besitzen.

Auch hier bestätigt sich wieder die Säureregel.

2-Alkoxy-4-amino-chinoIinlokalanästhetisch unwirksam.

Da weder das 2-Aethoxy-4-amino-chinolin noch das 2-Butoxy-4-amino-chinolin lolcalanästhetisch wirkten, verzichtete Wojahn6S auf die

Herstellung weiterer Derivate dieser Gruppe. Er nahm an, dass die

basischen Derivate des 2-Alkoxy-4-amino-chinolins ebenfalls unwirk¬

sam seien.

Die Herstellung des ersten synthetischen Antimalariamittels gelangim Jahre 1926, und zwar stellte Schulemann72 das 6-Methoxy-8-(4-diäthylamino-r-methyl-butyl)-amino-chinolin her, das kurze Zeit späterunter dem Namen Plasmochin in den Handel gebracht wurde.

CH.O

V /

HCl-CjH5

NH

/ NCH.CH.CH,—CH—CHjC,HR/

Plasmochin

lokalanästhetisch wirksam.

72 Schulemann, Die Naturwissenschaften, 14, 1154 (1926).

52

Da das Plasmochin nebenbei noch lokalanästhetische Wirksamkeit

besitzt, untersuchten Bovet62 und Fourneau73 eine ganze Reihe ver¬

schiedener Derivate des Plasmochins. Vorerst untersuchten sie die lokal-

anästhetische Wirksamkeit von 6-Methoxy- und 6-Athoxy-Derivaten.

Sie variierten bei diesen Verbindungen die Alkylkette zwischen den bei¬

den Stickstoffatomen der Diäthylamino-alkyl-amino-Gruppe. Die grösste

Wirksamkeit fanden sie bei einer stark verzweigten Kette ,nit 5 <0-

Atomen, nämlich beim 2,2-Dimethyl-propyl-Rest. In einer weiteren

Untersuchungsreihe wurde die Aethergruppe vom Metboxy- bis zum

Butoxy-Derivat verändert. Uebemraschenderweise zeigte hier die

Aethoxy-Verbindung die stärkste Wirkung, die bei den Verbindungen

mit grösseren Aether-Resten wieder stark abfiel. Das dabei gefundene

6-Aethoxy-8-(Diäthylamino-2,2-dimethyl-propyl)-amino-chinolin zeigte

sogar etwas stärkere Wirkung als das Percain. Es wurde von den bei¬

den Forschern als „Produkt 665" bezeichnet und einer weiteren

pharmakologischen Untersuchung unterzogen.

C,H60

CH3 NHC2H5x I |

HCl •xNCH2-C CH,

C2Hr/ JCH,

„Produkt 665"

lokalanästhetisch wirksam.

73 Fourneau, Ann. Inst. Pasteur, 46, 514 (1931).

53

Tabelle 12

Lokalanästhetische Wirksamkeiten der 6-Alkoxy-8-(diäthylamino- 2,2-

dimethyl-propyl)-amino-chinoliin-Hydrochloride

-COchx ?"3 r

HC1CA>N-CH2-C—CH2

R

Anästhetischer Index

Kokain = 1

Percain

CH3-

C2H5

n—C3H7—

n-C4H9-

53,0

8,1

58,0

22,0

7,6

Die anästhetische Wirksamkeit wurde nach der Methode von Régnier u

bestimmt, wobei die Wirksamkeit des Kokains als 1 angenommen wurde.

Relative WirkungKokain = 1

Tabelle 12a

60

40

20

I 1 I

1 2 3

Anzahl der C-Atome im Aether-Rest

74 Régnier, Compt. Rend. Ac. Sc. 177, 558 (1923).

54

• Interessant ist besonders die Tatsache, dass die beiden, in ihren ho¬

mologen Reihen am stärksten wirksamen Verbindungen, das Percain

und das Produkt 665 gleichviele C-Atome, nämlich 20, in ihrer Brutto¬

formel besitzen. Das Produkt 665 zeigte bei der weiteren pharmakolo¬

gischen Untersuchung durch Bovet63 eine geringere Toxizität als das

Percain. Nach Laubender75 beobachtet man für das Percain beim

Uebergang vom Kaninchen zu einem höheren Tier (z. B. Hund) eine

immer grössere Verträglichkeit. Dasselbe wurde auch beim Produkt 665

beobachtet, während es beim Kokain genau umgekehrt geht. Bovet hat

die Toxizitäten des Produktes 665 und des Percains bei verschiedenem

Tieren untersucht. Die von verschiedenen Autoren gefundenen Werte

für die Toxizitäten einiger gebräuchlicher Lokalanästhetika sind in der

folgenden Tabelle zusammengestellt und geben einen sehr interessanten

Ueberblick über die Toxizitäts-Verhältnisse dieser Präparate.

Tabelle 13

Vergleich der Toxizitäten einiger Lokalanästhetica

Versuchstiere Produkt 665 Kokain Percain Novocain

Maus, subkutan, per 20 g

Körpergewicht

Kaninchen, intravenös,

per kg Körpergewicht

Kaninchen, subkutan,

per kg Körpergewicht

Hund, subkutan,

per kg Körpergewicht

0,002-0,0025

0,004—0,005

0,015—0,018

0,020—0,025

0,001876

0,0075 "

0,0030 78

0,0030 79

0,002—0,004"

0,005—0,00«"

0,02081

0,017 76

0,040 76

0.400 80

Die Mengen sind in g Lokalanästheticum pro g oder kg Körpergewicht

abgegeben. Wenn 2 Zahlen in einer Kolonne stehen, so bedeutet die

76 Laubender, Klin. Wschr. 8, 1438 (1929).76 Rothlin, Arch, exptl. Path. Pharm. 144, 197 (1929).77 Laubender, Klin. Wschr. 8, 1438 (1929); 9, 968 (1930).

78 Roth, Hygien. Bull. 109, 35 (1916).79 Abderhalden, Handb. der biol. Arbeitsmethoden, Flury, Abt. IV, Teil 7, 1289

(1939).80 Biberfeld, Med. Klin. 48, 1218 (1905).81 Bond und Bloom, J. Lab. clin. Med. 16, 447 (1931).

55

erste Zahl die tolerierte Menge, die zweite die tödliche Dosis. Dieim Index stehenden Zahlen bezeichnen die Literaturstellen, denendie Zahlenwerte entnommen wurden. Die Werte des Produktes 665wurden von Bovet62 gefunden.

In neuester Zeit sind sehr viele verschiedenartig substituierte Al-koxy-amino-chinolin-Derivate hergestellt wordein, die aber alle nur aufihre Antimalaria-Wirkung untersucht wurden. Unter diesen Arbeiteninteressiert uns besonders die theoretische Untersuchung der Dipol¬momente von substituierten Amino-chinolinen verschiedener Stellungen,durch Schönhöfer .82 Er fand, dass neben den substituierten 8-Amino-chinohnen, besonders auch die Derivate des 4-Amino-chinolins aus¬

geprägte Dipolmomente besitzen und zudem auch pharmakologischeWirkungen besitzen. Mit Hilfe der Dipolmomente konnte er feststel¬len, dass bei diesen beiden Verbindungstypen besonders leicht ein chinoi-des System gebildet wird. Arendonck und Shoule83, Rubstors4 und

Ramsey 86 haben eine ganze Reihe von Alkoxy-amino-chinolin-Derivatenbeschrieben, bei denen die substituierte Aminogruppe in der 4-Stellungsitzt. Alle diese Verbindungen zeigten gute Antimalaria-Wirkung, wur¬

den aber nicht auf ihre lokalanästhetische Aktivität untersucht.

Irvin86 und Mitarbeiter halben die Dissoziationskonstanten von ver¬

schiedenartig substituierten 4-Amino-chinolin-Derivaten auf potentio-metrischem Wege bestimmt. Sie kamen zum Schluss, dass das ersteProton wahrscheinlich vom Kern-Stickstoff aufgenommen wird. Dasdabei entstehende monopolare Kation stellt ein Resonanz-Gemischdar, das sowohl die chinoide als auch die Kékulé-sche Form enthält.Spektrometrische und fluorometrische Messungen zeigten, dass daszweite Proton mit dem heterozyclischen System in reversible Verbin¬

dung tritt, wobei es an der Aminogruppe angelagert wird. Der Einflusisverschiedener Substituenten am Chinolinkem auf das chinoide Systemist je nach der Art und der Stellung verschieden. Auf diese Weiselässt sich der starke Einfluss, den die Grösse der Alkoxy-Gruppen aufdie pharmakologische Wirksamkeit ausübt, erklären.

82 Schönhöfer, Z. Physiol. Chemie, 274, 1 (1942).83 Arendonck und Schoule, J. Am Chem. Soc. 66, 1284 (1944).81 Rubstor, J. Gen. Chem. (USSR) 16, 1873 (1946); réf. in Chem. Abstr.

1947, 6254.

86 Ramsey, J. Am. Chem. Soc. 69, 67 (1947).86 Irvin et al. J. Am. Chem. Soc. 69, 1091 (1947).

56

4. Tuberkolostatische Wirksamkeit heterocyclischerVerbindungen.

Bis heute konnte noch kein befriedigendes synthetisches Arznei¬

mittel zur Heilung der Tuberkulose gefunden werden. Da diese Krank¬

heit sehr verbreitet ist, wird seit Jahren eifrig nach Mitteln gesucht,die die Tuberkelbakterien abtöten und in ihrem Wachstum hemmen kön¬

nen. Die Tuberkelbakterien gehören zusammen mit den Leprabakterien

zu den säurefesten Arten. Da sie durch eine dünne Wachshülle ge¬

schützt sind, können sie durch chemische Mittel nur sehr schwer be-

einflusst werden.

Ein aus Mikroorganismen gewonnenes Antibiotikum, das Strepto¬

mycin87 zeigte bis heute die günstigsten Resultate, denn es kann nicht

nur das Tuberkelwachstum in vitro hemmen, sondern zeigt auch im

klinischen Versuch gute Heilwirkungen. Seine grosse Giftwirkung und

seine kostspielige Gewinnung gebieten aber, bessere und synthetischherstellbare Verbindungen zu suchen.

Die Hemmung des Wachstums von Tuberkelbazillen wird als tu-

berkulostatische Wirksamkeit bezeichnet. Als Vergleichs-Mass zur

Messung ihrer Wirkungs-Stärke dient die Salizilat-Zahl S.Z.88 Sic

wird in vitro gemessen und ist folgendermassen definiert: eine Konzen¬

tration von 2.10-4 Mol/Liter einer Natriumsalizilat-Lösung erzeugt

eine totale Hemmiung des Tuberkelwachstums in vitro. Diese Grenz¬

konzentration der Hemm|umig wurde willkürlich als 1 bezeichnet. Aus

den Grenzkonzentrationen der untersuchten Präparate kann man so die

Salizilat-Zahl berechnen. Da hier die Zusammenhänge zwischen che¬

mischer Konstitution und Wirkung noch unbekannt sind, ist man auf

die Prüfung einer grossen Zahl von Verbindungen angewiesen. Nur

wenige der bis heute untersuchten Mittel zeigten sowohl in vitro als auch

in vivo eine befriedigende Wirkung. Die p-Amino-salizylsäure

(P.A.S.)89 mit der S.Z. von 80 und einige Derivate des p, p'

-

Diamino-diphenyl-sulfons90 werden bereits klinisch verwen-

87 Waksmann, Sahatz und Bugie, Proc. Soc. Biols Med. 55, 66, (1944).88 Bloch, Lehr und Erlenmeyer, Helv. Chim. Acta, 28, 1406 (1945).89 Lehmann, Lancet, 250, 1516, (1946); Erlenmeyer, Helv. Chim. Acta, 31,

988 (1948).so Smith, J. Pharmacol. 74, 163 (1942); Hinshaw Schw. Med. Wschr. 72, 652

(1942).

57

det, doch sind ihre Erfolge noch sehr fraglich. In Kombination mit

dem Streptomycin konnten dagegen bessere Resultate erzielt werden.

COOH

OH

NHj-A

SO.A

NH,

NH,

p-Amino-salizylsäure p.p'-Diamino-diphenyl-sulfon

Feinstone und Friedmann91 beobachteten eine starke Abhängigkeitder tuberkulostatischen Wirksamkeit des 2-Alkoxy-5-amino-pyridins von

der Grösse des Aether-Restesi. Sie konnten ganz ähnliche Erschei¬

nungen wie bei den heterocyclischen Lokalanästhetica beobachten. Die

Wirkung stieg von Methoxy- bis zum Butyloxy-Derivat sehr stark an.

um dann bei der weiteren Vergrössenuig des Aether-Restes wieder ab¬zusinken.

Tabelle 14

Tuberkulostatische Wirksamkeiten

der 2-Alkoxy-5-amino-pyridin-Hydrochloride

HCl H,IK.

J^RSubstanz

R

Mol-

Gewicht

Grenzkonzentration der Wirkung

mg o/o Mol pro Liter neg. Log. der

molaren Konz.

p-Amnio-salizylsäure

CH3-

C2H6—

n—C3H7—

n-C4H9-

n-C5Hn-

n—C6H13—

n-C7H16-

n—C8H17—

n—C9H19—

153

124

138

152

166

180

194

208

222

236

0,0510

32

4

0,25

0,031

0,031

0,031

0,5

7

16

3,98.10-6 = 10-5,40

2,6. 10-3 _ iq-2,59

2,9. 10_4 — io 3,54

1,6. IO-5 _ io-4,80

1.6. 10 6-- 10 5,80

1.7. 10~6 — 10~5,77

1.8. 10 6= 10_5*75

2,4. 10_5 _ io-4,62

1,8. 10~4 10-3 75

0,7. IO-3 _= 10-3,16

5,40

2,59

3,54

4,80

5,80

5,77

5,75

4,62

3.75

8,16

91 Feinstone und Friedman, J. Am. Chem. Soc. 69, 1204 (1947).

58

Tabelle 14a

neg. Log. der

molaren Konz.

• I I I I

3 4 5 6 7

Anzahl C-Atome im Aether-Rest

Die gleichen Forscher92 ersetzten danin den Pyridinring durch die

Pjriimidin-, Benzol- und Naphthalin-Kerne. Die entstandenen Verbin¬

dungen waren aber alle schwächer wirksam, als das 2-n-Butyloxy-5-amino-pyridin-Hydrochlorid.

Feinstone " untersuchte in einer weiteren Arbeit das Kondensations¬

produkt von Formaldehyd und Natriumbisulfit mit dem 2-Butoxy-5-amino-pyridin. Diese Verbindung war gleich stark wirksam wie das

2-Buloxy-5-amino-pyridin selbst und wirkte schon in einer Verdünnungvon 1:3000000 vollständig tuberkulostatisch. Diese Wirkung wurde

auch durch Zusatz einiger Antagonisten wie p-Aminobenizoesäure,Serum, Blut und Peptone nicht aufgehoben.

Eine ganze Reihe weiterer heterocyclischer Verbindungein wurden

auf ihre tuberkulostatische Wirksamkeit untersucht. Bei den von

Willstaedtu hergestellten Derivaten des 2-Methyl-indols konnte Sa-

viotti9& Hemmwirkungen in Verdünnungen bis zu 1:16000 feststellen.

92 Feinstone und Friedman, J. Pharmacol. 89, 153 (1947).93 Feinstone, Proc. Exptl. Biol. Med. 63, 153 (1946).94 Willstaedt, Svensk Kern. Tidskrift, 54, 233 (1942); 57, 254 (1945).95 Saviotti, II Farmaco, 2, 225 (1947).

59

Erlenmeyer, Bloch und Lehr 96 fanden starke Hemmwirkungen in vitro

beim 5-Amino-thionaphten und beim 5-Amino-hydrinden, die Salizilat-

zahlen von 60 beziehungsweise 70 aufwiesen. Später untersuchten die

gleichen Autoren das 2-Amino- und das 5-Amino-cumaron, die eben¬

falls starke Wirksamkeit aufwiesen.97 Die chemische Aehnlichkeit

dieser Stoffe ist aus den Formeln gut ersichtlich:

-CH,

/\—^

k^^JUm, H^AAg/1

2-Methyl-indolschwache Wirkung

2-Amino-curnaron

S.Z. = 605-Amino-thionaphten

S.Z. = 80

Erlenmeyer und seine Mitarbeiter96 untersuchten auch Chinolin-

Derivate. Das 8-Amino-chinolin und das 8-Hydroxy-chinolin98 zeig¬ten beide eine Salizilatzahl von 10. Willstaedt und Borggrad99 fandenstarke tuberkulostatische Wirkamgen bei Amino-chinolin-Verbindungen,die mit Methylgruppen und p-Azo-phenyl-sulfonamid verschiedenartigsubstituiert wurden. Eine dieser Verbindungen sei als Beispiel erwähnt.

8-Amino-chinolin

S.Z. --10

8-Hydroxy-chinolinS.Z. = 10

r\

-CH,

SOjNH,

NH2

p-(8-Amino-5-chinolylazo)-benzolsulfonamid.

9" Erlenmeyer et. al, Helv. Chim. Acta, 28, 1406 (1945).97 Erlenmeyer et. al, Helv. Chim. Acta, 31, 75 (1948).98 Erlenmeyer et. al., Helv. Chim. Acta, 31, 1975 (1948).99 Willstaedt und Borggrad, Svensk Kern. Tidskrift, 57, 254 (1945).

60

Hirsch und Dosdogm 10° haben die bakteriostatische Wirkung von

Sterosan mit derjenigen des Streptomycins verglichen und eine sehr

gute Wirkung festgestellt. Es vermag in einer Konzentration von

0.57 T/com das Wachstum von Mikroorganismen zu unterbrechen und

wirkt zudem noch bakterizid, das heisst bakterientötend. Vom sterischen

Standpunkt aus ist noch ein Naphthalin-Derivat interessant, das eine

starke anitbiotische Wirkung gegen säurefeste Bakterien ausübt. Es

ist das 4-Amino-2-methyl-l-naphthol-Hydrochlorid, das Amino-Deri-

vat des synthetischen Vitamins K101 (Synkavit). Die Wirkung bei

dieser Verbindung beruht auf einem Zwischenprodukt durch Luft¬

oxydation, die bei der Lösung in Wasser sofort entsteht. Völlig mit

Luft oxydierte oder völlig von Luft abgeschlossene Lösungen wirken

nicht aktiv. Das Vitamin K, 2-Methyl-l,4-naphthochinon zeigt nur

ganz schwache Wirkung. Daraus kann geschlossen werden, dass für

die tuberkulostatische Wirksamkeit eine Aminogruppe verantwortlich

ist.

Cl

Cl

r-CH3

Sterosan 2-Methyl-4-amino-1-naphthol

Die Japaner Heiki und Miura 102 berichten über ein Acridin-Derivat,

das bereits gute klinische Erfolge erzielt haben soll. Das 2-6-Diamino-

10-methylacridin-jodid wurde bei schwer heilbaren Fisteln und Wunden,

besonders aber bei operativen Eingriffen, verwendet. Die Wirkung be¬

ruht auf der Anregung der Granulation der kranken Gewebe und auf

der Hemmung des Tuberkelwachstums. Das Mittel wirkte nur als Base,

nicht aber als Salze und ist nur für lokale Behandlung geeignet.

100 Hirsch und Dosgrogu, (Türkei) Arch. Biochem. 14, 213 (1947).101 Schwartzman, Proc. Soc. Exptl. Biol, and Med. 67, 376 (1948).102 Heiki und Miura, Japan.Z.Tbc. 87, 181 (1941); ref. in Schw. Med. W sehr.

72, 722 (1942).

61

CH9 J

2,6-Diamino-10-methylacridin-jodid.

Auf Grund der oben besprochenen Literatur-Angaben konnte ange¬

nommen werden, dass die Zwischenprodukte dieser Arbeit, die 2-

Alkoxy-4-amino-chimolini-Hydrochloriide eine tuberkulostati&che Wirk¬samkeit besitzen würden. Eine homologe Reihe dieser Verbindungsollte daher auf diese Wirkung geprüft werden, um wie bei den 2-

Alkoxy-5-amino-pyridinen den Einfluss der Alkoxy-Gruppe auf die tu-

berkulostatische Wirksamkeit zu erforschen.

62

5. Problemstellung und Arbeitsplan.

Unter den Chinolki-Derivaten befinden sich die stärksten bis heute

entdeckten Lokalanästhetica. Schon sehr kleine Konzentrationen von we¬

nigen Promille dieser Präparate bewirken eine starke lokalanästhetische

Wirkung. Auch in bezug auf die Anästhesie-Dauer übertreffen sie die

Lokalanästhetica der andern Stoffklassen. Die starken toxischen Ne¬

benwirkungen haben aber dazu geführt, dass bis heute nur ein einziges

Chinolin-Derivat, das Percain, in den Arzneischatz eingeführt worden

ist. Infolge seiner Toxizität wird das Percain mehrheitlich nur zur

Schleimhaut- und Oberflächen-Anathesie verwendet, während in der

Chirurgie zur Leitungs-Anästhesie das weniger giftige und ungefährliche

Novocain zur Anwendung kommt. Da das Novocain erst in zehnmal

stärkeren Konzentrationen wirksam ist als das Percain, muss der

menschliche Organismais eine grössere Suibstanzmenge entgiften und

ausscheiden.

Es stellt sich also für den Chemiker die wichtige Aufgabe, neue und

weniger giftige Chinolin-Derivate mit gleicher oder wenn möglich er¬

höhter Wirksamkeit wie das Percain herzustellen. Ueber die Zusammen¬

hänge zwischen chemischer Konstitution und pharmakologischer Wir¬

kung bestehen nur wenige empirische Regeln von begrenzter Gültigkeit.

Die Zusammenhänge zwischen chemischer Konstitution und Toxizität

sind dagegen noch weit weniger erforscht. Bei der Suche nach neuen

Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften sind wir daher auf

die Kenntnis eines grossen Stoffgebietes angewiesen und müssen uns auf

empirische Analogie-Schlüsse verlassen.

Um einen Ueberblick zu erhalten, sind die wichtigsten bis heute be¬

arbeiteten Chinolin-Derivate, nach ihrer Wirkung geordnet, in der fol¬

genden Tabelle 15 zusammengestellt. Dabei wurden die Verbindungen

nach einem Vorschlag von Wojahn nach ihrer Basizität in drei Grup¬

pen eingeteilt, wobei angenommen wurde, dass die lokalanästhetisch

wirksamen Derivate eine optimale Basizität besitzen. Die unwirksamen

Verbindungen wurden dagegen je nach ihrer chemischen Konstitution

in Gruppen von zu starker oder zu schwacher Basizität eingeteilt.

63

Tabelle 15

Einteilung der Chiinolin-Lokalanästhetica nach ihrer Wirkung und Basizität

Lokalanästhetisch unwirksam

zu schwache Basizität

Lokalanästhetisch wirksam

Optimale Basizität

Lokalanästhetisch unwirksam

zu starke Basizität

2-Alkoxy-chinolin-4- 103

carbonsäureamid

ONHCHjCHjNHCOCH,

1052-AIkoxy-chinolin-4-

carbonsäure-acetyl-

aminoäthylamid

CHjNHCHs "

\ J"

2-Älkoxy-4-(benzyl)- 105

amino-methyl-chinolin

2-Alkoxy-4-amino-chinolin

105

108

ON^2"5

2-Alkoxy-chinolin-4-

carbonsäure-diäthyl-amid

0NHCH,CH.N

103

C2H5CoHs

Percain

2-Alkoxy-chinolin- 4-

carbonsäure-diäthyl-aminoäthylamid

PH8NH8

OB

2-Alkoxy-4-amino-

methyl-chinolin

Plasmochingruppe

104

105

NHCH.CH,N \c H

6-Alkoxy-8-(Diäthyl- 107

aminoäthyl)-aminochinolin

CjHs

CoHr

y^CH,CH,N<^2-Diäthylaminoäthoxy- 104

cb.inolin-4-carbonsäure-

diäthylamid

ONHCH2CH8N/C2H6XCSH.

C2H5

w^^C?«5

2-Diäthylaminoäthoxy- 106

chinolin-4-carbonsäure-

diäthylarninoäthylamid

/C2H5H,NHCH8CH8N<

L.Hi

105

2-ATkoxy-4- (Diäthylaminoäthyl)-aminomethyl-chinolin

64

los Wojahn, Arch. Pharm. 274, 83 (1936).i°* Miescher, Helv. Chim. Acta 15, 163 (1932).106 Wojahn, Arch. Pharm. 274, 89 (1936).los Schwyzer, Diss. ETH, S. 101 (1946); Engl. Pat. Nr. 294 118 (Ciha).io' Bovet, Arch. Int. Phannacodyn. 41, 103 (1931).108 Eigene Versuche, siehe Experimenteller Teil.

'Die von Wojahn105 als lokalanästhetisch unwirksam bezeichneten 2-

Alkoxy-4-amino-chinoline wurden als Ausgangsprodukte für diese Ar¬

beit gewählt. Die günstigen Ergebnisse, die BoVet10T bei den relativ

ungiftigen Plasmochin-Derivaten mit dem Grundgerüst des 6-Alkoxy-8-amino-chinolins gefunden hatte, lassen auch bei den in dieser Arbeit

in Aussicht genommenen 2-Alkoxy-4-(diäthylaiminoäthyl)-amino-chinoli-nen gute Wirksamkeit und geringere Toxizität erwarten. Diese Verbin¬

dung wurde als erste hergestellt und zur Erforschung des Zusammen¬

hanges von Konstituition und Wirksamkeit wurde die Aethergruppemehrfach verändert.

NHCHjCHsNSn6

XC,H8

Gruppe 1: 2-Alkoxy-4-(d:äthylaminoäthyl)-amino-chinolin

Diese Verbindungen unterscheiden sich von denjenigen der Percain-

gruppe nur dadurch, dass die C=0 Gruppe zwischen dem Chinolin-

kern und der Diäthylaminoäthylamin-Gruppe fehlt. Es wird nun inter¬

essant sein, zu erfahren, welchen Einfluss diese C=0 Gruppe auf die

Toxizität ausübt.

Da auch die Stellung dieser C=0 Gruppe in der Säureamidbrücke

einer. Einfluss auf die Wirksamkeit und auf die Toxizität ausüben wird,

wurde die Säureamid-Brücke des Percainmoleküls umgekehrt. Bei die¬

ser Gruppe von Stoffen konnten zudem die günstigen Ergebnisse des

Schweden Löfgren 109 verwertet und bei den 2-Alkoxy-4-amino-chieolin-Derivaten nachgeprüft werden. Löfgren hatte nämlich das gut wirksame

und nur schwach toxische Diäthylamino-acetyl-xylidid unter dem Na¬

men Xylocain in den Handel gebracht. Es kann daher erwartet werden,

dass auch die 2-Alkoxy-4-(diäthylaminoacetyl)-amino-chinoline weni¬

ger toxisch sind als das Pereain. Auch hier wurde wie bei der Gruppe1 die Alkoxy-Gruppe mehrfach verändert.

W9 Löfgren, Svensk Kern. Tidskrift 49, 163 (1937).

65

CONHCHjCHjNCA

HNCOCH,^

sAr°:

'ercain •Gruppe Gruppe 2: 2-Alkoxy-4-(diäthylamino-aoetyl)-amino-chinolin.

Durch Verätherung des unwirksamen 2-Hydroxy-4-amino-chinolinsmit dem basischen Diäthylamiinoäthanol war zu erwarten, dass die Basi¬

zität des 2-Alkoxy-4-amino-chinolins gesteigert werden kann, um in

den Bereich der optimalen Basizität zu gelangen. Die geringe Toxizität

des Novocains wird der freien Aminogruppe zugeschrieben, die in p-

Stellung am Benzolkern sitzt. Da auch bei dem 2-Diäthylamino-äthoxy-4-amino-chinolin eine freie Aminogruppe vorhanden ist, kann

hier ebenfalls eine geringe Toxizität erwartet werden.

Ntt,

S

VC2H,

Gruppe 3: 2-Diäthylaminoäthoxy-4-amino-chinoliin.

Die Urethan-Derivate sind leicht zersetzliche Verbindungen und

können daher im menschlichen Organismus leicht gespalten werden.

Aus diesem Grunde nimmt man allgemein an, dass die Urethan-

Derivate weniger toxisch wirken. Dies ist aber nur dann der Fall, wenn

die Summe der Toxizitäten beider Spaltprodukte kleiner ist als die

Toxizität der ursprünglichen Substanz. Es war von grossem Interesse,

die Säureamid-Gruppe des Percains durch eine Urethan-Gruppe zu

ersetzen.

66

/C2Hr,NHCOOCHjCHjN

L2H6

-OR

Gruppe 4 : 2-Alkoxy-chinolin-4-carbaminsäure-

diäthylaminoäthyl-ester.

Auf Grund der oben besprochenen Problemstellungen wurde folgen¬

der Arbeitsplan aufgestellt :

a.) Für die Gruppen 1—3:

1. Herstellung der 2-Oxy-chinolin-4-carbonsäure2. Herstellung des 2-Chlor-chinolin-4-carbonsäure-chlorids

3. Herstellung des 2-Chlor-chinolm-4-carbonsäure-amids

4. Herstellung des 2-Chlor-4-amino-chinolins

5. Herstellung des 2-Alkoxy-4-amino-chinolins6. Herstellung des Diäthylaminoäthylchlorids7. Herstellung der 2-Alkoxy-4-(diäthylaminoäthyl)-amino-chinoline8. Herstellung der 2-Alkoxy-4-(chloracetyl)-amino-chinioline9. Herstellung der 2-Alkoxy-4-(diäthylamino-acetyl)-

amino-chinoline

10. Herstellung des 2-Diäthylaminoäthoxy-4-amino-chinolins11. Herstellung der Hydrochloride der Endprodukte.

b.) Für die Gruppe 4:

1. Herstellung der 2-Oxy-chinolin-4-carbonsäure2. Herstellung der 2-Chlor-chinolin-4-carbonsäure

3. Herstellung der 2-Alkoxy-chinolin-4-carbonsäure4. Herstellung des 2-Alkoxy-chioolin-4-carbonsäure-butyl-esters5. Herstellung des 2-Alkoxy-chinolin-4-carbonsäure-hydrazids6. Herstellung des 2-Alkoxy-chinolin-4-carbonsäure-azids7. Herstellung des 2-Alkoxy-chinolm-4-carbaminsäure-

diäthylaminoäthyl-esters (Urethane)

8. Herstellung des Chlorhydrats der Endprodukte.

Die Synthese der 2-Oxy-chinolin-4-carbonsäure (III) kann am ein¬

fachsten durch Acetylierung von Isatin (I) und nachfolgender Ring-

* Die römischen Ziffern beziehen sich auf das Reakhions-Schema.

67

erweiterung des N-Acetyl-isatins (II) erfolgen. Aus dem 2-Chlor-

chinolui-4-carbonsäure-chlorid (IV) ist das 2-Chlor-chinoIin-4-carbonr

säure-amid (V) gut zugänglich. Dieses wird dem Hoffmann sehen Ab¬

bau unterworfen und ergibt das 2-Chlor-4-amino-chinolin (VI). Durch

Verätherung entsteht aus VI das 2-Alkoxy-4-amino-chinolin (VII).Wojahn105 beschritt einen andern Weg, denn er verätherte zuerst das

2-Chlor-chinolin-4-carbonsäure-amid (V) und führte das so gebildete2-Alkoxy-chinolin-4-carbonsäure-amid (VIII) durch Hoffmann schön

Abbau in das 2-Alkoxy-4-amino-chinolin (VII) über. Die von uns ge¬

wählte Methode ergab bedeutend bessere Ausbeuten.

Durch Verätherung des 2-Chlor-4-amino-chinolins (VI) mit Na-

trium-diäthylamino-äthylat kann das 2-Diäthylaminoäthoxy-4-amino-chi-nolin(IX) erhalten werden, das Endprodukt der Gruppe 3.

Bei der Acetylierung des 2-Alkoxy-4-amino-chinolins (VII) mit

Ohloracetylchlorid wurde das 2-Alkoxy-4-(chloracetyl)-amino-chinolin(X) gebildet, das dann mit Diäthylamin in das Endprodukt der

Gruppe 2, das 2-Alkoxy-4-(diäthylaminoacetyl)-amino-chinolin über¬

geführt wurde (XI). Wird das 2-Alkoxy-4-amino-chinolki (VII) mit

Diäthylaminoäthylchlorid in Reaktion gebracht, dann erhält man das

2-Alkoxy-4-(diäthylaminoäthyl)-amino-chiiK)lin (XII), das Endproduktder Gruppe 1

Für die Synthese der Urethan-Derivate muss ein völlig anderer Weggewählt werden. Aus der 2-Oxy-chinolin-4-carbonsäure (III) wird

vorerst die 2-Chlor-chinolin-4-carbonsäure hergestellt (XIII), die durch

Verätherung die 2-Alkoxy-chinolin-4-carbonsäure bildet (XIV). Ueber

den 2-Alkoxy-chinolin-4-carbonsäure-ester (XV) gelangt man zum 2-

AIkoxy-chinolin-4-carbonsäure-hydrazid (XVI), das mit Hilfe von Na¬

triumnitrit zum 2-Alkoxy-chinolin-4-carbonsäure-azid (XVII) diazotiert

wird. Beim Kochen dieses Azids mit Diäthyl-aminoäthanol sollte es in¬

folge der Curtius sehen Umlagerumig in den 2-Alkoxy-chinolin-carb-aminsäuire-(diäthylaminoäthyl)-ester (XVIII) übergehen.

68

Reaktionsschema

COOH COOH

\ANAciXIII

XV

ÇONH-NHL

XVI

CON,

V\A0RXVII

C2H5

\C2H5 NHCOOCHoCHjN^

V\A-OR

XVIII

6. Synthese der 2-Alkoxy-4-amino-chinolin-Derivate.

a) 2-Alkoxy-4-amino-chinoIin

Zur Herstellung des 2-Alkoxy-4-amino-chinolins sind verschiedene

Verfahren möglich. Für die Einführung der Aminogruppe in den Py-

ridinring des Chinolins käme einmal das Verfahren von Tschitschi-

habin no in Frage. Er konnte durch Einwirkung von Natriumamid auf

Chinolinverbindungen eine Aminogruppe in die 2-Stellung, und wenn

diese besetzt war, in der 4-Stellung einführen. Nach einem andern Ver¬

fahren der I. G. Farbenindustrie111 wird das 2-Styryl-4-amino-chinolin durch Reduktion der 4-Hydrazinoverbindung erhalten. Wo-

jahn106 versuchte durch zwei weitere Verfahren zum Ziele zu kom¬

men. Zuerst führte er das 2-Chlor-chiraolin-4-carbonsäureamid durch

Hofmann sehen Abbau mit Bromlauge in das 2-Chlor-4-amino-chinolin

über. Die Verätherung dieser Verbindung mit Natriutnalkoholat-Lö-

sung gelang ihm aber unter den verschiedensten Reaktionsbedingungennur sehr unvollständig. So änderte er das Verfahren dadurch, dass das

2-Chlor-chinolin-4-carbonsäure-amid schon vor dem Hofmann sehen Ab¬

bau veräthert wurde. Das entstandene 2-Alkoxy-chinolin-4-carbonsäure-amid führte er dann mit Hilfe des Hofmann sehen Abbaus in das 2-

Alkoxy-4-amino-chinolin über.

Bei der Nacharbeitung der letzten Methode konnten wir nur sehr un¬

befriedigende Ausbeuten erhalten. Besonders der Hofmann sehe Abbau

des 2-Alkoxy-chinolin-4-carbonsäureamids ergab trotz mehrfacher Ver¬

änderung der Reaktionsbadingungen nie mehr als 10—20°/o Ausbeute.

Wir versuchten daher, den nach Wojahn's Angaben weit ungünstigerenersten Weg durch Verbesserung der Reaktionsbedingungen gangbarzu machen. Es gelang vorerst die Ausbeute beim Hofmann sehen Ab¬

bau des 2-Chlor-chinolin-4-carbonsäuireämids auf 80% zu steigern. Die

Verätherung des entstandeinen 2-Chlor-4-amino-chinolims, die Wojahnnie richtig gelungen war, wurde im Druckrohr mit völlig wasserfreiem

Natriumalkoholat bei erhöhter Temperatur versucht. Da die Ausbeute

110 Tschitschibabin, DRP. 374 281.

111 I. G. Farbenindustrie, DRP. 440 008.

70

des Vorversuches über 70% der Theorie betrug, wurde dieselbe Reak¬

tion mit 14 verschiedenen Alkoholen ausgeführt. Sie gelang in 13

Fällen mit Ausbeuten bis zu 87°/o der Theorie. Nur gerade beim

Allylalkohol versagte dieser Weg vollkommen, wahrscheinlich infolgeder reaktionsfähigen Doppelbindung dieses Alkohols. In diesem Falle

musste der zweite Weg Wojahn's eingeschlagen werden, wobei der

Hofmann sehe Abbau des 2-Allyloxy-chinolin-4-carbonsäureamids nur

eine Ausbeute von 23% der Theorie ergab.

Um zum Ausgangsprodukt des Hofmann sehen Abbaus, dem 2-Chlor-

chinolin-4-carbonsäureamid zu gelangen, wurde die Methode von

Camps112 verwendet. Danach wurde Isatin mit Acetanhydrid acety-

liert und das gebildete reine N-Acetyl-isatin mit verdünnter Natronlauge

gekocht. Der heterocyclische 5-Ring des Isatins wurde dabei geöffnetund zu einem heteroeyclischen 6-Ring erweitert. Den Reaktionsmecha¬

nismus stellte sich Camps folgendermassen vor:

0??OOH

NaOH

HÖH

CO

CH,

/C0NH

-Ha0

COOH

/VX

W

COOH

>o

coch3

N-Aoetyl-isatin hypothetisches

Zwischenprodukt,nichi fassbar

Keto-Form Enol-Form

2-Oxy-chinolin-4-carbonsäure

OH

Beim Kochen des N-Acetyl-isatins mit verdünnter Natronlauge

wurde ein Teil davon wieder verseift. Als Nebenprodukt wurde immer

etwas Isatin gebildet. Die Extraktion des Isatins gelang mit Aceton,

worin sich das Isatin im Gegensatz zur 2-Oxy-chinolin-4-carbonsäure

gut löst. So konnten bis zu 10% des verwendeten Isatins zurückgewon¬

nen werden, das von neuem zur Aoetylierung verwendet werden konnte.

Dadurch wurde die Ausbeute der obigen zwei Reaktionen wesentlich

verbessert.

Durch Kochen der 2-Oxy-chinolin-4-carbonsäure mit Phosphor-

pentachlorid unter Feuchtigkeits-Ausschluss wurde nach der Vorschrift

von Camps 112 das 2-Chlor-chinolin-4-carbonsäure-chlorid erhalten. Das

!« Camps, Arch. Pharm. 273, 687 (1899).

71

dunkle Reaktionsgemisch wurde hierauf im Vakuum destilliert, wobei

das reine Produkt in einer Ausbeute von 98% erhalten wurde. Die

Ueberführung dieses Säurechlorids in das 2-ChIor-chinolin-4-carbon-

säure-amid mit Hilfe von konzentriertem Ammoniak gelang mit einer

Ausbeute von über 90°/o der Theorie.

Der Hofmann sehe Abbau wurde von uns besonders gründlich be¬

arbeitet, um die Ausbeuten dieser unberechenbaren Reaktion zu ver¬

bessern. Sek der Entdeckung dieser Reaktion durch Hofmannu3 ha¬

ben sehr viele Chemiker zur Aufklärung des Reaktionsmechanismusund zur Verbesserung der Ausbeuten beigetragen. Wallis und Lane 1U

haben die Literatur über den Hofmann sehen Abbau zusammengestelltund die heutige Auffassung über den Reaktionsmechanismus beschrie¬

ben. Man stellt sich diesen Mechanismus der Reaktion heute folgen-dermassen vor: Ein organisches Säureamid bildet beim Kochen mit

verdünnter Alkali - hypohalogenit - Lösung einige Zwischenstufen, die

zum Teil gefasst werden konnten. Da in den meisten Fällen Alkali-

hypobromit-Lösungen verwendet werden, sei der Abbau am Beispielder Natrium-hvpobromit-Lösung beschrieben. Zuerst wird Brom an

die Amidgruppe angelagert, wobei das N-Bromo-säureamid entsteht:

RCONH2 + Br2 -f 0H~ *• RCONHBr -f- H20 -f- Br~

organiscb.es Säureamid N-Bromo-säureamid

Die Untersuchungen über das weitere Verhalten der N-Halogen-säureamide zeigten, dass es mit Alkali ein unstabiles Salz bildet.115

RCONHBr -f OH""

>- (RCONBr)- + H20

N-Bromo-säureamid unstabiles Salz

113 Hofmann, Ber. 14, 2725 (1881); 15, 762 (1882); 17, 1406 (1884).114 Wallis und Lane, Organic Reactions, New York (Wiley), Bd. Ill, 278(1947).116 Mauguin, Ann. Chim. (8) 22, 297 (1911).

72

In trockenem Zustand würde dieses unstabile Salz in der Wärme

bei 70 bis 80 ° C sofort eine Umlagerung erleiden, indem der orga¬

nische Rest vom Kohlenstoffatom zum Stickstoffatom wandern würde.

Es bildet sich in diesem Falle ein Isocyanat und Natriumbromid.

(RCONBr)- > RN=C=0 + Br~

Wärme

unstabiles Salz Isocyanat

Bei Gegenwart von Wasser und überschüssigem Alkylihydroxyd tritt

die gleiche Umlagerung ein, wobei aber das entstehende Isocyanatsofort zu einem aromatischen Amin weiter hydrolysiert wird.

H20RN=C=0 > RNH2 + C02

Isocyanat organisches Amin

In Vorversuchen wollten wir vorerst das 2-Butoxy-chinolin-4-carbon-säure-amid dujrch dien Hofmann sehen Abbau in das entsprechendeAmin überführen, erreichten aber nur Ausbeuten von knapp 10°/o der

Theorie. Durch mehrfache Veränderung der Reaktionsbedingungenwurde daher versucht, das Verfahren zu verbessern. Beim Ersatz des

Natriums durch das Kalium in den Alkali-hypobromit-Lösungen konnte

die Ausbeute nur leicht verbessert werden. Wallis und Lane116, die eine

grosse Zahl von verschiedenen Modifikationen beschreiben, beobachte¬

ten beim Ersatz des Broms durch Chlor im allgemeinen eine Verbes¬

serung der Ausbeuten. Bei Verwendung von Natrium- oder Kalium¬

hypochlorit-Lauge konnten wir aber das gewünschte Amin nicht er¬

halten, sondern es entstanden immer undefinierbare Verharzungs¬

produkte.Wie schon erwähnt, verlieasen wir diesen Weg und unterwarfen das

2-Chlor-chinolin-4-carbonsäure-arnid schon vor der Verätherung dem

Hofmann sehen Abbau. Die Erfahrungen, die beim Abbau des 2-

u« Wallis und Lane, Organic Reactions, New York (Wiley), Bd. Ill, 278(1947).

73

Butoxy-chinolin-4-carbonsäure-amids gesammelt werden konnten, waren

nun sehr wertvoll, denn die dort gefundenen günstigsten Reaktions¬

bedingungen wurden bei diesem Abbau verwertet. Um Verluste mög¬

lichst zu vermeiden, müssen die von Wallis und Lane U6 beschriebeaen

Nebenreaktionen nach Möglichkeit vermieden werden. Die gefährlichsteNebenreaktion ist neben der Bildung von Aryl-acyl-hamstoffen, die An¬

lagerung von Brom an die Doppelbindungen des heterocyclischen Ring-svstems. Diese Nebemreaktion kann weitgehend unterdrückt werden,

wenn das gebildete Amin nach der Reaktion nicht allzu lange in der

Hypobromit-Lauge verbleibt. Unser Säureamid löst sich aber nur sehr

langsam in dieser Lauge auf. Statt bei tiefen Temperaturen, wurde

versucht, das Säureamid bei 40 ° C unter kräftigem Rühren in der

Kalium-hypobromit-Lauge aufzulösen. Das ungelöste Säureamid wurde

nach kurzer Zeit abfiltriert und das klare Filtrat auf dem Wasserbad

während 45 Minuten auf 90 bis 95 ° C erhitzt. Woiahn 105 hatte wäh¬

rend einer Stunde auf 80 bis 90 ° C erhitzt. Da wir die Reaktions-

temneratur etwas erhöht hatten, konnten wir dafür die Reaktionszeit

verkürzen. Das ungelöste Säureamid wurde erneut mit einer frisch be¬

reiteten Hvpobromit-Lauge behandelt und vom Ungelösten abfiltriert.

Das wiederum ungelöste Säureamid wurde nochmals mit der entspre¬

chenden Menge Kaliumhypobromit-Lauge umgesetzt und die filtrierte

Lösung zusammen mit der Lösung des zweiten Ansatzes während 45

Minuten auf 90 bis 95 ° C erhitzt. Das gebildete Amin schied sich da¬

bei aus und muss nach Beendigung der Reaktion sofort abfiltriert wer¬

den. Zur Reinigung des rohen Amins, das aus den beiden Reaktiona-

Lösungen entstanden war, wurde es in kochender 2n-Salzsäure gelöst,Aktivkohle zugesetzt und heiss filtriert. Nach dem Erkalten wurde die

rein weisse Base durch Zusatz von verdünntem Ammoniak ausgefällt.Diese Methode ergab Ausbeuten bis zu 85% der Theorie.

Wojahn 106war es nie richtig gelungen, das 2-Chlor-4-amino-chmolin

mit Natriumalkoholat bei gewöhnlichem Druck zu veräthern. Wie wir

oben erwähnten, konnten wir die Ausbeute dieser Verätherung unter

Anwendung von erhöhtem Druck im Druckrohr auf über 80°/o steigern.

74

b) Gruppe 1: 2-Alkoxy-4-(diäthylaminoäthyl)-amino-chinolin

Die Alkylierung von Aminochinolinen mit einem basischen Dialkyl-

aminoalkyl-Rest wurde durch zahlreiche Chemiker auf ganz verschie¬

dene Art und Weise bearbeitet. Die dabei entstehenden Verbindungen

sind als gut wirksame Antimalaria-Mittel von grossem Interesse. Die

wichtigsten Methoden lassen sich folgendermassen zusammenfassen:

1.) Alkylierung von Alkoxy-amino-chinolin mit

Dialkylaminoalkyl-chlorid

Diese Methode geht in den meisten Fällen, die Ausbeuten liegen aber

selten über 60°,'o. Ursprüngliche Plasmochinsynthese.117

Rx

^N(CH2 Cl NEL—R'R'

>N(CH2)X NHR'

R

R'

Alkyl

Alkoxy-chinolin

2.) Kondensation eines Dialkylaminoalkyl-acetals mit Am ino -chi nol inen.118

Hier soll die Ausbeute bedeutend besser sein. Diese Methode scheint

besonders als neues Verfahren zur Synthese von Plasmochin von Be¬

deutung zu sein.

C2H5

CJI,'/N(CH,)8

OOC2H6

OOC.H«

CH3

1-Diäthylamino-

pentan-4-acetal

+ NH2-R'

Alkoxy-amino-chinolin

R' = 6-Methoxy-8-amino-chinolin

C2H6

Cj>H;>N(CH2)8C=N-R'

ICHS

Scbiff'sche Base

Reduktion

C2H6x

C2H6'>N(CH2)3CH—NHR'

ICH3

Plasmochin

117 I. G. Farbenindustrie, Schw. Pat. 123 059.

"8 Ramsey, Baldwin und Tipson, J. Am. Chem. Soc. 69, 67 (1947).

75

3.) Kondensation eines Di alky 1 aminoalky 1 aldehyd s

mit einem Amino - chinolin

Ramsey und Mitarbeiter haben nach diesem Verfahren eine Reiheinteressanter Antimalaria-Mittel hergestellt.119

N(CH2)X CHO + NH2—R' >N(CH2)X CH=NR'

Dialkylamino-

alkyl-aldehydAlkoxy-amino-

chinolin

R = AlkylR' = Alkoxy-chinolin

R\

Schiff'sche Base

Reduktion

>N(CH2)3CH2—NHR'

Alkoxy-(dialkylaminoalkyl)-amino-chinolin

4.) Kondensation von Alkoxy-Chlor-chinolin mit

Dialkylaminoalkylamin

Diese Methode soll nach Arendonck und Shoule 12° bessere Aus¬beuten geben als das umgekehrte Verfahren 1.

;>N(CH2)XNH2 + R'-Cl -> >N(CH2)xNH—R'

Rx

Dialkylaminoalkylamin Alkoxy-chlor-chinolinR = Alkyl R' = Alkoxy-chinolin.

Alkoxy- (dialkylamino-alkyl)-amino-chinolin

119 Ramsey, Baldwin, Tipson, J. Am. Chem. Soc. 69, 67 (1947).120 Von Arendonck und Shoule, J. Am. Chem. Soc. 66, 1284 (1944).

76

5.) Kondensation von AI koxy - Phenoxy - chi n o lin mit

Dialkylaminoalkylamin

6-Methoxy-4-chlor-chinolin gibt mit Phenol leicht das 6-Methoxy-4-phenoxy-chinolin, das mit einem Ueberschuss von l-Diäthylaminio-4-amino-pentan in ein isomeres Plasmochinderivat übergeht.121

CH.o/yV NH2CHlCH2)3N(C2H5)2ICH.

CH,0

NHCH(CH8)3N

CH,

C»H«

CjH5

\

6-Methoxy-4-phenoxy-chinolin 1-Diäthylamino- Isomeres Plasmochin:

4-amino-pentan 6-Methoxy-4-(diäthylamino-

4'-methylbutyl)-amino-chinolin

6. Kondensation von Oxy-chinolinenmit D i alky 1 am ino-alky 1 amin

Bei dieser Kondensation unter Druck und erhöhter Temperatur sol¬

len nach einem Patent von Curd122 sehr gute Ausbeuten erzielt worden

sein.

Rx

^>N(CH2) x NH2

Dialkylaminoalkylamin

HÖR'

Oxy-chinolin

Rx

R>N(CH2) x

NHR'

(Dialkylaminoalky1 ) • amino -

chinolin

Aus dieser grossen Zahl von Verfahren wurde die 1. Methode ge¬

wählt, da sie ganz sicher zum Ziele führt. Sie wurde ursprünglich zur

Synthese des Plasmochins verwendet. Die Kondensation des 2-Alkoxy-

4-amino-chinolins mit Diäthylaminoäthylchlorid gelang aber nicht wie

beim Plasmochin bei gewöhnlichem Druck und einer Temperatur von

120 ° C. Erst mit Hilfe von erhöhtem Druck und höherer Temperatur

gelang die Reaktion. Die besten Ausbeuten wurden erhalten, wenn die

Ausgangsprodukte in berechneten Mengen zusammen mit der erforder¬

lichen Menge Pottasche als Kondensationsmittel in absolutem Benzol

121 Rubtsor et al., J.Gen. Chem. (USSR) 16, 1873 (1946); réf. in Chem.Abstr.

122 Curd, Imp. Chem. Ind. Brit. Pat. 579 502.

77

gemischt wurden. Auf diese Weise wurden 10 verschiedene 2-Alkoxy-4-(diäthylaminoäthyl)amino-chiinoline hergestellt. Die entstandenen Basen

waren alle flüssig und mussten zwei- bis dreimal im Hochvakuum de¬

stilliert werden. Die Reaktion kann folgendermassen formuliert werden:

2-Alkoxy-4-amino-chinolin

/C2H5C1CH2CH„N<

2

\C,H,

1/2 Mol. K2C03

Diäthylaminoäthyl-chlorid

/C2HSNHCH2CH,N<

XC2Hâ

\

2-Alkoxy-4-(diäthylamino-

äthyl)-amino-chinolm

c) Gruppe 2 : 2-Alkoxy-4-(diäthylamino-acetyl)-amino-chinoline

Der einfachste Weg führt über das 2-Alkoxy-4-(chlor-acetyl)-amino-chinolin, das mit Diäthylamin umgesetzt wird. Löfgren und Erdtman123

haben diese Methode beim Xylocain und vielen andern Aminobenzol-

Derivaten ausgearbeitet. Bei der Kupplung von Chloracetylchlorid mit

Aminen ist die Schotten-Baumann sehe Methode nicht befriedigend, denn

das Amiin müsste wasserlöslich sein und zudem müsste ein grosser

Ueberschuss an Säurehalogenid verwendet werden. Bei dieser Methode

wird nämlich Alkali zugesetzt, das einen grossen Teil des reaktions¬

fähigen Säurehalogenids bindet. Bei einer weiteren Methode braucht

man kein Alkali, da seine Rolle vom Amin selbst übernommen wird.

Dabei lässt man 1 Mol Säurehalogenid auf zwei Mole des Amins ein¬

wirken. Der Verlust von einem Mol Amin ist aber unvorteilhaft. Jacobsund Heidelberger empfehlen für diese Kondensation eine Pufferlösungvon Essigsäure und Natriumacetat.124 Die Amine sind aber oft nur

schwer in dieser Puffermischung in Lösung zu bringen. Löfgren und

Erdtman123 haben diese Methode weiter verbessert. Bei Verwendungdieser Methode zur Kupplung von Chloracetylchlorid mit 2-Alkoxy-4-amino-chinolin hatten wir nur sehr geringe Ausbeuten. Die Konden-

123 Löfgren und Erdtman, Svensk Kern. Tidskrift 49, 163 (1937).121 Jacobs und Heidelberger, J. Am. Chem. Soc. 39, 1439 (1917).

78

sation gelang hingegen sehr gut beim Kochen der berechneten Mengen

des Chloracetylchlorids und des Amins in absolutem Aceton. Als Kon-

der.sationsmittel wurde die erforderliche Menge wasserfreier Soda zu¬

gesetzt. Die Ausbeute konnte so auf über 80% der Theorie gesteigert

werden. Bei der Aufarbeitung des Rohproduktes gelang es zudem, das

nicht umgesetzte Amin wieder in reiner Form zurückzugewinnen.

Um die Endprodukte zu erhalten, mussten die entstandenen 2-

Alkoxy-4-(chloracetyl)-amino-chinoline mit Diäthylamin umgesetzt wer¬

den, was durch mehrstündiges Kochen am Rückfluss gelang. Die Auf¬

arbeitung des Reaktionsgemisches muss möglichst neutral erfolgen. Die

Säureamid-Brücke des 2-Alkoxy-4-(diädiylamino-acetyl)-amino-chinolinswird nämlich durch überschüssige verdünnte Säure leicht aufgespalten.

Diese unerwartete Unbeständigkeit der Säureamid-Bindung lässt sich

durch das Vorhandensein einer chinoiden Form des Chinolinringes er¬

klären, wobei folgende 2 Formen nebeneinander vorkommen können:

C Hr /CaH5

NHC0CH2N<(* J NCOCH2N,

2"5

k/V^R ^Ajh -OR

Kékulé sehe Form Chinoide Form (Chinolon-imid)

2-Alkoxy-4-(diäthylamino-acetyl)-amino-chinolin

d.) Gruppe 3: 2-Diäthylaminoäthoxy-4-amino-chinolin.

Die Synthese dieser Verbindung bot keine Schwierigkeiten und wurde

wie diejenige des 2-Alkoxy-4-amino-chinolins durchgeführt. 2-Chlor-

4-amino-chmolim reagiert mit der berechneten Menge von Natrium-

diäthylaminoäthylat im Bombenrohr unter erhöhtem Druck nur bei völ¬

ligem Ausschluss von Wasser. Zur besseren Verteilung und Durch-

jnischung der Reaktionspartner wurde noch etwas absolutes Benzol

zugesetzt. Die Ausbeute konnte in mehreren Versuchen nicht über 30%

gesteigert werden. Da die entstandene Verbindung auf der Zunge keine

lokalanästhetische Wirkung erzeugte, wurden keine weiteren Derivate

dieser Gruppe hergestellt.

79

e) Gruppe 4 : 2-Alkoxy-chinolin-4-carbaminsäure-

(diäthylaminoäthyl)-Ester

Zur Herstellung der Carbaminsäure-Ester, den sogenannten Uretha-

nen, sind ganz verschiedene Wege möglich. Curtius126 gelang es, durch

eine ähnliche Umlageruing wie beim Hofmann sehen Abbau, Karbon¬

säuren in Amine überzufuhren. Diese Methode ist unter dem NamenCurtius scher Abbau in die präparative Chemie eingegangen. Da Curtiusim Gegensatz zu Hofmann u3 unter Ausschluss von Wasser arbeitete,gelang es ihm, einige hypothetische Zwischenstufen des Hofmann-schen Abbaus rein zu fassen. Er stellte auf verschiedene Arten das

Säureazid her, das beim Erhitzen in wasserfreiem Benzol ein Isocyanatbildet, das rein gefasst werden konnte. Beim Zusatz von Alkoholenzu dieser Verbindung bildete sich das Urethan, während mit primärenAminen Harnstoff-Derivate entstanden. Das benötigte 2-Butoxy-chi-nolin-4-carbonsäure-azid kann auf verschiedene Arten hergestellt werden:

Eine Variante des Curtius sehen Abbaus126 geht vom Karbon-säure-chlorid aus. das mit Natriumazid in wasserfreiem Benzol das

Säureazid bildet:

+ NaN3R-COOH > RC0C1 > RCONs

Karbonsäure Karbonsäure-chlorid Karbonsäure-azid

Beim Erhitzen des Karbonsäure-azids in siedendem Benzol erfolgtUmlagerung zum Isocvanat. Bei Anwesenheit eines Alkohols findet eine

Anlagerung zum Urethan statt:

R'OH

RCONj >- RN=C=0 >- RNHCOOR'

Karbonsäure-azid Isocyanat Urethan

Smith127 beschreibt eine ganze Reihe von Verbesserungen der Me¬thode. Da das käufliche Natriumazid zu wenig reaktionsfähig ist, um

mit den reaktionsträgen heteroevclischen Säurechloriden zu reagieren,muss es nach der Methode von Nelles 128 aktiviert werden. Eine weitere

126 Curtius, Ber. 23, 3023 (1890); i. Prakt. Chem. 50, 275 (1894).126 Nägeli und Stefanovitch, Helv. Cbim. Acta II, 609 (1928).127 Smith, Organic Reactions, New York (Wiley), Bd. Ill, 373 (1947).12« Nelles, Ber. 65, 1345 (1932).

80

Möglichkeit besteht in der Verwendung von frisch hergestelltem und

aktivem Natriumazid nach Thiele.129

Neben diesen wasserfreien Verfahren besteht noch eine Methode

mit wässerigem Natrium-azid ,nach Lindemann130, das besonders für

reaktionsträge Säurechloride verwendet wird.

Das 2-Butoxy-chinolin-4-carbonsäure-chlorid konnte weder nach der

Methode von Neues 12s noch nach derjenigen von Thiele129 in das Säure-

azid umgewandelt werden. Auch die Methode von Lindemann 13° mit

wässeriger Natriumazid-Lösung versagte vollkommen. Smith 12T bestätigt

unsere Beobachtungen weitgehend, indem er schreibt, dass besonders

die heterocyclischen Säurechloride in vielen Fällen nur unbefriedigendoder überhaupt nicht mit Natriumazid umgesetzt werden können. Auch

andere Autoren wie Spörri m, Steinkopf132 und Graf13S haben ähnliche

negative Resultate mit heterocyclischen Säurechloriden erhalten. Un¬

ser 2-Butoxy-chinolin-4-carbonsäure-chlorid koninte sogar ohne Zer¬

setzung mit Wasser erwärmt werden und erst beim Zusatz von ver¬

dünnter Soda trat Zersetzung zur Säure ein.

Eine weitere Variante des Curtius sehen Abbaus126, histo¬

risch betrachtet die ältere, geht über das Karbonsäure-hydrazid, das bei

anschliessender Diazotierung das Säure-azid liefert. Smith 127 hat die

Literatur dieser Reaktion zusammengestellt, die im folgenden kurz zu-

sammengefasst sei: Die Karbonsäure wird zunächst in einen Alkyl-

Ester übergeführt, der durch Kochen mit Hydrazinhydrat in das

Säure-hydrazid übergeht :

R'OH NH2NH2H20RCOOH >- RCOOR' >- RCONH-NH2

Karbonsäure Karbonsäure-Ester Karbonsäure-hydrazid

Beim Diazotieren des Hydrazid-Restes mit Natriumnitrit-Lösung in

der Kälte wird noch ein drittes Stickstoff-Atom angelagert und es

entsteht das reaktionsfähige Säure-azid. Dieses bildet wiederum beim

Erhitzen in Benzol und in Gegenwart der berechneten Menge eioesi

Alkohols das Urethan-Derivat :

129 Thiele, Ber. 41, 2681 (1908).130 Lindemann, Ann. 451, 241 (1927).131 Spörri und Erikson, J. Am. Chem Soc. 60, 400 (1938).132 Steinkopf, Ann. 527. 237 (1937).133 Graf, Ber. 64, 21, (1931).

81

NaNO. R'OH

RCONH-NH, RCON, RNHCOOR'

HCl

Karbonsäure-hydrazid Karbonsäure-azid Urethan

Auf diese Weise gelang es uns vorerst das 2-Butoxy-chinolin-4-carbonsäure-azid herzustellen. Das sehr leicht zersetzliche Säureazidwurde hierauf init der iberechoeten Menge Diäthylaminoäthanol in wasser¬

freiem Benzol einige Stunden erhitzt. Bei der schonenden Aufarbeitungwurde wenig eines gut kristallisierenden Produktes erhalten, das sichüberraschenderweise nicht in verdünnter Salzsäure auflöste. Es besassalso nicht -die erwarteten basischen Eigenschaften und hatte einen hohenSchmelzpunkt. Die Analyse stimmte nicht auf das gewünschte Ur-ethan-Derivat, sondern auf ein symmetrisches Di-(chinolyl)-harnstoff-Produkt, das auch mit Hilfe einer weiteren Methode auf ganz eindeutigeWeise erhalten werden konnte. Der unübersichtliche Reaktionsverlauflässt sich nur so erklären, dass das sehr reaktionsfähige und hygro¬skopische 2-Butoxy-chinolin-4-carbonsäureazid beim Abwägen und Ein¬tragen in das Reaktionsgefäss Feuchtigkeit aus der Luft aufgenommenhatte. Dadurch wäre es schon zum Teil in das 2-Butoxy-4-amino-chinolinzerfallen, mit dem sich dann das Azid im Verlaufe der Reaktion zum

symmetrischen Harnstoff-Derivat zusammenlagern konnte, ohne mit derAlkoholgruppe des Diäthylaminoäthanols zu reagieren. Schon Strube m

hatte eine ähnliche Dimerisierung von substituierten Phenylisocyanatenzu symmetrischen Harnstoffen beobachtet. Den Reaktionsverlauf kannman sich folgendermassen vorstellen:

OC4H9

2-Butoxy-chinolin-4-carbonsàure-azid

N=C=0\*0

-OC4H9

2-Butoxy-chinolin-4-isocyanat J, 2-Butoxy-4-amino-chinolin

NH -CO Ntf

/ \

symm Di-N,N-(2-Butoxy-chinolyl-4)-harnstoff82 131 S'.rubc, Diss. Delft, 1946, S. 57.

Zur Kontrolle wurde die obige Synthese noch zweimal wiederholt.

Das Harnstoff-Derivat konnte aber bei völligem Ausschluss von Luft¬

feuchtigkeit nicht beobachtet werden. Auch das gewünschte Urethan-

Derivat wurde trotz schonender Aufarbeitung und sorgfältiger Hoch¬

vakuumdestillation des Reaktionsproduktes nicht erhalten, denn es

entstanden immer dunkle, undefinierbare Zersetzungsprodukte.Eine andere Möglichkeit zur Herstellung von Urethanen hat

Strubeni beschrieben. Es gelang ihm, die Alkoxy-nitro-aniline mit

Hilfe von Phosgen in die Alkoxy-nitro-phenyl-isocyanate überzufüh¬

ren. Er übernahm dabei das Verfahren der technischen Synthese von

Phenyl-isocyanat135, zu dessen Herstellung man Phosgen auf Anilin

einwirken lässt. Es tritt dabei folgende Reaktion ein:

o-NH2 -(- C0C12 < >-N=C=0 -f 2 HCl

Anilin Phosgen Phenyl-isocyanat

Strube lagerte verschiedene basische Alkohole an die entstandenen

Alkoxy-nitro-phenyl-isocyanate an, wobei die entsprechenden Urethan-

Derivate entstanden. Da die meisten Verbindungen nur schwache, teil¬

weise überhaupt keine lokalanästhetische Wirkung zeigten, haben wir

sie unter den wirksamen Urethan-Derivaten nicht aufgeführt. Das

Fehlen einer guten anästhetischen Wirksamkeit und die starke Reiz¬

wirkung dieser Verbindungen ist verständlich, denn aus der Literatur

ist bekannt, dass die p-Nitro-benzoesäure-Ester in der Novocaim-Reihe

erst bei der Reduktion der Nitro- zu einer Amino-Gruppe lokal-

anästhetisch wirksam werden. Die von Strube1Si hergestellten Ver¬

bindungen wunden nach folgender allgemeiner Reaktion erhalten:

C2H5 0,N

N=C=0 + HOCH,CHgN<;c| 5_^'? V-NHCOOCH,CHsN(C2H5)8

RO

Wir verwendeten die Vorschriften von Strube zur Herstellung von 2-

Butoxy-chmoli)n-4-isocyanaten. Zu einer benzolischen Lösung von 2-

131 Strube, Diss. Delft, 1946, S. 57.

136 Karrer, Lehrbuch der organ. Chemie, Leipzig (Springer), 7. Aufl. 239 (1941).

83

Butoxy-4-amino-chinolin setzten wir die berechnete Menge einer 20-

prozentigen benzolischen Phosgenlösung zu. Nach kurzem Erwärmen

wurde am Vakuum zur Trockene verdampft und der Rückstand mit

Diäthylaminoäthanol 2 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Beim

Zusatz von absolutem Alkohol zum Reaktionsprodukte entstanden beim

Abkühlen der Lösung schöne weisse Kristalle. Diese besassen keine

basischen Eigenschaften und wie die Analysen-Resultate nachher zeig¬ten, war wiederum der symm. Di-N,N'-(2-Butoxy-chinolyl-4)-harnstoffentstanden. Durch Bestimmung des Misch-Schmelzpunktes erwies er

sich als identisch mit dem nach der vorhergehenden Methode erhal¬

tenen Harnstoff-Derivat. Die Reaktion lässt sich folgendermassenformulieren :

NH2NH,

/V\|

2-Butoxy-4-amino-chinolm

COCL

Phosgen

NH- -C0-

2-Butoxy-4-amino-chinolin

-NH

\Z\n/-oc4h9 u,cto-\ff/xsysymm Di-N,N'-(2-Butoxy-chmolyl-4Vliarnstoff

In einem weiteren Versuch wurde das 2-Butoxy-4-amino-chinolin zu¬

sammen mit benzolischer Phosgen-Lösung ein Tag ohne Erwärmen im

Dunkeln stehen gelassen. Ein Teil des am Vakuum zur Trockene ge¬

saugten Produktes versuchten wir mit absolutem Aethylalkohol in den

Aelhyl-Ester der 2-Butoxy-chinolin-4-carbaminsäure überzuführen. Aber

wiederum erhielten wir das selbe Harnstoff-Derivat von obiger Zu¬

sammenhang. Diese Verbindung ist in der Literatur bis heute noch nicht

beschrieben worden. Jensch 13G hat im Jahre 1937 einige symmetrischeDi-N,N'-(chinaldyl)-harnstoffe beschrieben, die keine lokalanästhetisohe

Wirksamkeit besassen, sondern starke bakterizide Eigenschaften aufwie¬

sen. Da auch unser neu hergestelltes Harnstoff-Derivat keine lokal-

anästhetische Wirkung besitzt, soll es noch auf seine weiteren pharma¬kologischen Eigenschaften geprüft werden.is»G Jensch, Z. Angew. Chem. 50, 894 (1937).

84

7. Pharmakologische Eigenschaften der hergestellten

Verbindungen.

a) Lokalanästhetische Wirksamkeiten

Gruppe 1: 2 - Alko xy - 4 - (diä thy 1 aminoä thy 1 ) -

amino-chinolin-Hydrochloride

Die Hydrochloride der hergestellten 10 Verbindungen dieser Gruppe

zeigten auf der Zunge bei der vorläufigen Prüfung eine langandauerndeund starke Anästhesie. Wir beobachteten eine Erhöhung der Wirk¬

samkeit mit zunehmender Grösse der Alkoxy-Gruppe. Die Iso-alkoxy-

Derivate waren etwas schwächer wirksam als die entsprechenden Al-

koxy-Verbindungen. Wir konnten bei keiner dieser Verbindungen Reiz¬

wirkungen beobachten. Die genauen pharmakologischen Untersuchun¬

gen, die im pharmakologischen Laboratorium der Dr. A. Wander AG

in Bern durchgeführt worden sind, bestätigen die Beobachtungen des

Zungen-Testes. Die genauen pharmakologischen Werte sind im experi¬

mentellen Teil tabellarisch zusammengestellt.

Gruppe 2: 2-Alkoxy-4-(diäthylamino-acetyl)-

amino-chinolin-Hydrochloride

Die hergestellten 6 Hydrochloride dieser Gruppe wirken auf der

Zungenspitze ebenfalls stark anästhesierend. Im Gegensatz zu den wirk¬

samen freien Basen der Gruppe 1 wirkten die gut kristallisierenden

freien Basen dieser Gruppe nicht auf der Zunge. Nur die Hydrochloride

waren wirksam. Das weist darauf hin, dass die Wasserlöslichkeit der

freien Basen dieser Gruppe geringer ist als diejenige der freien Basen

der Gruppe 1. Wir konnten wiederum eine starke Steigerung der Wir¬

kung mit der Zunahme der Alkoxy-Gruppe feststellen. Die genauen

pharmakologischen Untersuchungen bestätigen diese Beobachtungen und

sind im experimentellen Teil tabellarisch aufgeführt.

85

Gruppe 3: 2 -(Diäthy1 ami noäthoxy-) - 4 -

amino-chinolin-Hydrochlorid

Wir stellten nur einen Vertreter dieser Gruppe her. Diese Verbin¬

dung zeigte auf der Zunge keine anästhesierende Wirkung, weshalbauf die Synthese weiterer Derivate dieses Typus verzichtet werdenkonnte. Die genaue pharmakologische Untersuchung zeigte aber, dassdiese Verbindung eine gute Leitungsanästhesie besitzt.

Gruppe 4: Symm. Di-N,N

'

- (2-Buty loxy-

chinolyl-4)-harnstoff

Diese Verbindung ist unlöslich in verdünnten Säuren und bildet kein

IHydrochlorid. Sie zeigte kaine anästhesierende Wirkung auf der

Zungenspitze. Wir vermuteten, dass dieses Harnstoff-Derivat eine

bakteriologische Wirkung besitze und gaben sie daher zur Unter¬

suchung auf tuberkulostatische Wirksamkeit.

b) Tuberkulostatische Wirksamkeit der 2-Alkoxy-

4-amino-chinolin-Hydrochloride

Die tuberkulostatischen Untersuchungen wurden im pharmakologi¬schen Laboratorium der Dr. A. Wander AG in Bern durchgeführt. Dieuntersuchten 4 Verbindungen der homologen Reihe hemmten das Wachs¬tum von Tuberkelbazillen in vitro deutlich. Auch hier konnte ein An¬

steigen der Wirksamkeit mit der Vergrösserung des Aether-Restes be¬obachtet werden. Auch hier zeigt das 2-n-Butyloxy-4-amino-chinolin-Hydrochlorid die grösste Wirkung, die bei weiterer Vergrösserung desAether-Restes allmählich wieder abnimmt. Im Vergleich mit der p-

Amino-salizylsäure sind die untersuchten Derivate rund 10 Mal schwä¬cher wirksam.

86

III. EXPERIMENTELLER TEIL.

Alle Schmelzpunkte sind auf dem Block bestimmt und korrigiert wor¬

den. Die Mikroanalysen wurden von Frl. Aebi im organisch-technischenMiknolabor und von Herrn Manser im organisch-analytischen Mikro-

labor ausgeführt.

1. Herstellung des Aus gang s ma ter ial s

N-Acetyl-i satin

In einem Rundkolben von 3 Liter Inhalt vermischten wir 500 gr

reines Isatin mit 1 Liter frisch destilliertem Essigsäureanhydrid und

erhitzten das Gemisch zum Sieden. Ein gut wirkender Rührer mit

Quecksilber-Verschluss verhinderte das Anbrennen des Isatins am

Kolbenboden. Im Korkstopfen des Rundkolbees war noch ein Rück¬

flusskühler und ein Thermometer angebracht. Nach 30 Minuten kräf¬

tigem Rühren Hessen wir den Kolbeninhalt über Nacht stehen. Das

entstandene N-Acetyl-isatin war dabei fast vollständig auskristallisiert

und konnte leicht abfiltriert werden. Das in langen, roten Nadeln kri¬

stallisierte Produkt wurde auf dem Filter mit Eisessig gewaschen und

war zur weiteren Verwendung genügend rein. Es kann zur Entfernung

von noch anhaftendem Essigsäureanhydrid während 3 Tagen in einem

Exsikkator über Kaliumhydroxyd-Pillen im Vakuum aufbewahrt wer¬

den. Der Schmelzpunkt des Rohproduktes betrug 139—140 ° C. Eine

Probe aus Benzol umkristallisiert, ergab gelbrote prismatische Kristall¬

nadeln vom Fp = 141 °C. (Camps: Fp = 141 °).136d Erhalten: 550 g.

(Theorie: 645 g). Ausbeute = 85% der Theorie.

2-Oxy-chinolin-4-carbonsäure

COOH

-OH

Um kleinere Ansätze zu erhalten, teilten wir die Gesamtmenge des

N-Aoetyl-isatins in 4 gleiche Teile auf. In jedem Ansatz wurden

«sa Camps, Arch. Pharm. 237, 687 (1899).

87

137 g N-Acetyl-isatin in eine siedend heisse Lösung von 65 g Natrium¬

hydroxyd-Pillen in 3 Liter destilliertem Wasser eingetragen und dieentstandene gelb-rote Lösung während 1 Stunde gekocht. Nachdem diese

Lösung auf 40 ° C abgekühlt war, gössen wir sie in ein 5 Liter-Becher¬glas und setzten 2n-Salzsäure bis zur schwach sauren Reaktion hinzu.Dabei schied sich die 2-Oxy-chinolin-4-carbonsäure als gelbe, amorpheMasse aus. Durch rasche Filtration am Vakuum kann sie von dem beider Reaktion wieder verseiften Isatin befreit werden, das als wasserlösli¬ches Chlorhydrat bei 35—40° C ins Filtrat hinüberging. Beim Ab¬kühlen kristallisierte das Isatin-hydrochlorid in hellroten, langen Na¬deln aus und konnte nach dem Abfiltrieren mit wenig 2n-Sodalösungin kristallines Isatin übergeführt werden. Die auf der Nutsche trocken

gesaugte 2-Oxy-chinolin-4-carbonsäure enthielt noch ziemlich viel Isatin-hydrochlorid und konnte mit Hilfe von 2 Liter kaltem Aceton davonbefreit werden. Die rot gefärbte Aceton-Lösung damoften wir ein und

versetzten den tiefroten Rückstand mit 150 ccm 2n-Sodalösung, wo¬

bei das Isatin in schönen roten Nadeln ausfiel. Es wurde zusammen mitdem vorher aus dem wässerigen Filtrat zurückgewonnenen Isatin aus

heissem Wasser umkristallisiert und erwies sich als vollkommen reinesIsatin.

Die 2-Oxy-chinolin-4-carbonsäure bildete nach dieser Reinigung einehellgelbe amorphe Masse, die wir im Trockenschrank bei 120 ° C trock¬neten. Aus Vorversuchen hatte es sich gezeigt, dass diese Säure fürdie nächste Reaktion nicht umkristallisiert werden muss. Sie musste

nur noch im Mörser zu einem feinen Pulver verrieben werden. Er¬halten: 386 g. Daneben konnten noch 83 g reines Isatin zurückgewon¬nen werden, die 107 g N-Acetyl-isatin entsprechen würden. Diese müs¬

sen noch von den verwendeten 550 g N-Acetyl-isatin abgezogen werden,sodass nur ein Verbrauch von 443 g in Berechnung kommt. Bei derReaktion wird das Mol.-Gewicht nicht verändert, sodass die theore¬tische Ausbeute 443 g beträgt. Ausbeute = 87,5 % der Theorie.

Der Schmelzpunkt der 2-Oxy-chinolin-4-carbonsäure liegt über340° C und kann deshalb nicht zur Identifizierung verwendet werden.Da aber diese Säure den Grundkörper unserer Arbeit bildet, musste es

durch eine Analyse identifiziert werden. Eine Probe wurde zweimal aus

Eisessig umkristallisiert und ein drittes Mal faserfrei aus Eisessig zur

Analyse präpariert ergab:

88

3.531 mg ergaben 0,239 ccm N2 20°/726 mm

3.849 mg ergaben 8,920 mg C02 und 1,228 mg H20

CioH,0,N ber. C 63,490/0 H 3,73°A> N 7,40°,o

(189,164) gef. C 63,24»/o H 3.57<>/o N 7,530,»

2 - Chlor-chinolin-4-carbon säure-chlorid

-CI

Die oben erhaltenen 386 g 2-Oxy-chinolin-4-carbonsäure ergänzten

wir auf 400 g und teilten sie in 4 Ansätze zu je 100 g auf. Jeder An¬

satz wurde folgendermassen ausgeführt: 100 g rohe 2-Oxy-chinolin-4-

carbonsäure mischten wir mit 250 g Phosphorpentachlorid in viinem

1 Liter-Rundkolben mit eingeschliffenem Rückflusskühler. Hierbei

muss rasch gearbeitet werden, um das Phosphorpentachlorid nicht

allzu lange der Luftfeuchtigkeit auszusetzen. Da sich bei der Reak¬

tion sehr grosse Mengen Phosphoroxy-chlorid- und Salzsäure-Gas ent¬

wickeln, muss unbedingt eine Gasfalle, angebracht werden. Ein am

obern Ende des Rückflusskühlers befindliches Kalziumchlorid-Rohr

verbanden wir mit emem nach unten gebogenen Glasrohr, das von oben

in eine 1 Liter fassende Saugflasche führte. Das Ende des Glasrohres

befand sich etwa 1 cm über dem Flüssigkeits-Spiegel der in der Saug¬

flasche vorgelegten konzentrierten Natronlauge-Lösung. Vom Saug¬

ansatz der Saugflasche führte ein alter Gummischlauch in den Abzug.

Das Chlorierungs-Gemisch kochten wir während 1 Stunde im Oelbad

bei einer Bad-Temperatur von 140—145 ° C. Den Inhalt gössen wir

dann noch heiss in einen 500 ccm fassenden Destillierkolben mit Wurst¬

ansatz. Bei der Vakuum-Destillation ging zuerst eine grosse Menge

Phosphoroxy-chlorid hinüber und dann ein wenig unverändertes Phos¬

phorpentachlorid. Da sich dieses im Wurstansatz niederschlug, musste

es vor der eigentlichen Destillation des 2-Chlor-chinolin-4-carbonsäure-

chlorids durch gelindes Erwärmen des Wurstansatzes mit der freien

Flamme weggetrieben werden. Das gewünschte Produkt destillierte

dann unter einem Druck von 11 mm bei 170° C als hellgelbes Oel,

das im Wurstansatz kondensierte und rasch erstarrte. Nach Beendi-

89

gung der Destillation mufsste das feste Kondensat nur leicht mit der

Flamme erwärmt werden, um es als Oel herauisgiessen zu können. Er¬

halten: 468 g (Theorie: 476 g), Ausbeute = 98,5°/o. (Aus allen 4 An¬

sätzen zusammen). Eine kleine Probe konnte aus absolutem Benzol um¬

kristallisiert werden und ergab feine gelbe Nadeln. Fp: 89° C (Wo-jahn137: Fp: 89° C).

2-Chlor-chinolin-4-carbonsäure-amid

CONH2

Jeder Ansatz des oben erhaltenen 2-Chlor-chimolin-4-carbonsäure-chlorids lösten wir in je 900 ccm absolutem Toluol auf und gössen diemit Kohle entfärbte Lösung portionenweise unter gutem Kühlen in

1 Liter konzentrierten Ammoniak ein. Es muss gut gerührt werden, um

eine örtliche Ueberhitzung zu vermeiden. Das gebildete Säureamidtrockneten wir nach dem Abfiltrieren während 13 Stunden bei 120 ° Cirn Trockenschrank. Zur völligen Entfernung von noch anhaftendemAmmoniak Hessen wir die Substanz einige Tage lang über konzentrier¬ter Schwefelsäure und Phosphorpentoxyd stehen. Nach dem Pulverisie¬ren wurden 404 g rohes 2-Chlor-chinolin-4-carbonsäu,re-amid erhalten.Theorie: 427 g, Ausbeute = 94,5°'o (aus allen 4 Ansätzen zusammen).Das entstandene 2-Chlor-chinolin-4-carbonsäure-amid ist in organi¬

schen Lösungsmitteln nur schwer löslich. Es kann nur aus viel siedendheissem Xylol umkristallisiert werden. Wir beobachteten in Vorver¬suchen, dass der nachfolgende Hofmann sehe Abbau mit dem rohenProdukt ebensogut geht wie mit dem umkristallisierten Säureamid. Einekleine Probe wurde zweimal aus siedend heissem Xylol umkristallisiertund ein drittes Mal faserfrei zur Analyse präpariert. Fp : 238—239 ° C.

2.497 mg ergaben 0,299 ccm N2 14°/729 mm

C10H7N2OC1 ber. N 13.560/0

(206,629) gef. N 13.66%

137 Wojahn, Arch Pharm 274, 97 (1936).

90

2-Chlor-4-aminochinolin'

"

(Hofmann s cher Abbau)

/^Auch hier führten wir die Reaktion in 4 gleichen Ansätzen aus. In

1.9 Liter destilliertem Wasser lösten wir 100 g Kaliumhydroxyd-Pillenauf und gaben nach dem Abkühlen auf 0° C 75 g Brom hinzu. Durch

kräftiges Rühren konnte alles Brom in Lösung gebracht werden. Zur

Vermeidung von unangenehmien Bromierungs-Produkten. wurde diese

Kalium-hypobromit-Lösung filtriert, um eventuell noch nicht gelöstes

Brom zu entfernen. In die auf 40° C auf dem Wasserbad erwärmte

Lösung führten wir nun 100 g rohes 2-Chlor-chinolin-4-carbonsäure-

amid ein und schüttelten das Gemisch kräftig durch. Nach einer halben

Stunde wurde durch scharfes Absaugen vom Ungelösten abfiltriert und

die klare Lösung auf dem Wasserbad während 1 Stunde auf 90—95 " C

erwärmt. Es begann schon nach 10 Minuten ein gelblicher Nieder¬

schlag auszufallen, der nach 1 Stunde zu einer dichten amorphen Masse

angewachsen war. Das ausgeschiedene 2-Chlor-4-amino-chinolin muss

noch möglichst warm abfiltriert werden, um ein Bromieren des Chinolin-

Kerns zu verhüten. Das rohe Produkt hatte eine gelbgrüne Farbe und

war amorph und schmierig.

Das abfiltrierte und ungelöste Säureamid betrug 25 g und wurde in

einer frisch hergestellten Bromlauge von neuem zur Reaktion gebracht.

Diese Lauge enthielt 25 g Kaliumhydroxyd-Pillen in 400 ccm destil¬

liertem Wasser gelöst und ein Zusatz von 18 g Brom. Durch kräftiges

Schütteln bei 40 ° C konnte wieder nur ein Teil des Säureamids in Lö¬

sung gebracht werden. Der ungelöste Anteil betrug diesmal noch 8 g

und musste ein drittes Mal in der entsprechenden Menge Kalium-

hypobromit-Lauge gelöst und umgesetzt werden. Nach dem Filtrieren

wurde die Lösung zusammen mit der Lösung der zweiten Bromlaugen-

Behandlung während 1 Stunde auf 90—95 ° C erhitzt. Dabei schied sich

wiederum das 2-Chlor-4-amino-chinolin als gelbe amorphe Masse aus

und musste noch warm abfiltriert werden. Wir vereinigten die Roh¬

produkte beider Reaktions-Lösungen, und reinigten sie zusammen. Zu

diesem Zwecke lösten wir das Amin in 4 Liter 2n-Salzsäure auf, er¬

hitzten die trübe Lösung zum Sieden und setzten 10 g Aktivkohle

hinzu. Unterdessen waren eine Saugflasche und eine Filternutsche auf

91

80 ° C vorgewärmt worden, durch die dann die kochend heisse Lö¬

sung rasch abgesaugt wurde. Die heisse Nutsche sollte ein Auskristalli¬sieren und damit ein Verstopfen verhindern. Die wasserhelle Lösunggössen wir dann in ein 5 Liter fassendes Becherglas und fällten dieBase durch Zusatz von fester kalzinierter Soda. Das 2-Chlor-4-amino-

chinolin fiel dabei als völlig weisse Masse aus. Nach dem Erkaltenwurde die Substanz abfiltriert und auf Tonteller gestrichen. Nach dem

Trocknen während 2 Tagen im Trockenschrank bei 120° C konnte das

Produkt leicht im Mörser pulverisiert werden. Es besass den Schmelz¬

punkt von 188—190° C (WoJahn Fp: 188° C). Das 2-Chlor-4-

amino-chinolin ist in organischen Lösungsmitteln nur schwer löslich undkann nur aus sehr viel Toluol in schöne Kristallform übergeführt wer¬

den. Da diese Substanz schon ziemlich rein war, haben wir sie zur Ver¬

meidung von unnötigen Verlusten nicht umkristallisiert. Nur eine Probewurde aus sehr viel Toluol umkristallisiert und ergab schöne weisse

Nadeln. Fp: 195° C. Durch rationelleres Arbeiten konnten die Aus¬beuten mit jedem neuen Ansatz verbessert werden, was aus der folgendenZusammenstellung hervorgeht:

100 g Säureamid ergaben1. Ansatz: 65 g Amin (Theorie: 86,5 g) =

2. Ansatz: 67 g Amin (Theorie: 86,5 g) =

3. Ansatz: 72 g Amin (Theorie: 86,5 g) =

4. Ansatz: 74 g Amin (Theorie: 86,5 g) =

75 o/o Ausbeute

77 o/o Ausbeute

83,2 o/o Ausbeute

85,5o/o Ausbeute

Total: 278 g Amin (Theorie: 346 g) = 80,5o/o Ausbeute

2. Herstellung der 2-Alkoxy-4-amino-chinoline

a) Nach der Vorschrift von Wo Jahn138

2-Aethyloxy-chinolin-4-carbonsäure-amid

C0NHs

AA

OC2H5

Durch Lösen von 1,8 g Natriummetall in 80 can wasserfreiem

Aethylalkohol entstand eine Natriumäthylat-Lösung, in die 10 g 2-

ChIor-chinolin-4-carborasäure-amid eingetragen wurde. Auf dem Wasser¬

bad erhitzten wir diese Lösung zum Sieden und destillierten nach

1S» Wojahn, Arch. Pharm. 274, 99 (1936).

92

1 Stunde den überschüssigen Alkohol im Vakuum ab. Zur Lösung des

Kochsalzes setzten wir Wasser hinzu und filtrierten die ausgeschiedene

Substanz ab. Das Rohprodukt wurde aus heissem Aethylalkohol zweimal

umkristallisiert und ergab schöne weisse Kristalinadeln. Fp: 198

'bis 200° C. (Wojahn Fp: 200°). Erhalten: 9,5 g (Theorie: 10,05g)

Ausbeute: 94°/o.

2-Aethyloxy-4-amino-chinolin. (Hofmann scher Abbau)

NH8

AA

OC2H5w

Wir lösten 9,5 g des 2-Aethoxy-chinolin-4-carbon-säure-amids in einer

Lösung von 13,5 g Kaliumhydroxyd-Pillen, 6,7 g Brom und 350 ccm

Wasser unter kräftigem Umschütteln auf und erwärmten die filtrierte

Lösung auf dem Wasserbad auf 80—90 ° C. Das Amin fiel als Oe]

aus, das erst beim Erkalten der Lösung erstarrte. Zur Reinigung wurde

das Amin in 200 ccm 2n-Salzsäure gelöst, mit Kohle entfärbt und die

filtrierte Lösung mit kalzinierter Soda bis zur alkalischen Reaktion ver¬

setzt. Durch 4-malige Umkristallisation erhielten wir erst das reine

Amin vom Fp: 120—124° C. Erhalten: 1,7 g (Theorie: 8,7 g), Aus¬

beute: 19,5 °/o. Eine Probe wurde nochmals aus Ligroin umkristalli¬

siert und dann ein weiteres Mal aus Ligroin faserfrei zur Analyse prä¬

pariert. Fp : 126 ° C.

2,715 mg ergaben 0,351 ccm N2 14°/729 mm

CtlH12ON? ber. N 14,88%

(188,222) gef. N 14,75%

2n-Propyloxy-chinolin-4-carbonsäure-amid

ÇONHj

\A/^0C3H'-n10 g 2-Chlor-chinolin-4-carbonsäure-amid wurden in einer Lösung

von 1,8 g Natriummetall in 80 ccm absolutem n-Propylalkohol während

93

1 Stunde zum schwachen Sieden erhitzt. Zu starkes Erhitzen solltevermieden werden, denn dabei konnte eine starke Ammoniak-Entwicklungbeobachtet werden. Dies deutet auf eine Zersetzung der Säureamid-

Gruppe hin. Den überschüssigen Propylalkohol destillierten wir dannim Vakuum ab, setzten 200 ccm Alkohol zu und digerierten auf dem

Wasserbad. Dann wurde soviel Wasser zugesetzt, dass sich das Koch¬salz eben auflöste. Aus der filtrierten und etwas eingeengten Lösungkristallisierten beim Erkalten schöne weisse Kristallnadeln aus, die

noch zweimal aus wässerigem Alkohol umkristallisiert werden mussten.

Fp: 179—180° C. Erhalten: 6 g (Theorie: 11,05 g) Ausbeute = 54<>'o.

2n-Propyloxy-4-amino-chinolin

(Hofmann scher Abbau)

NH2

\y\J~OC3H,-n

In einer Hypobromit-Lauge, bestehend aus 13,5 g Kaliumhydroxyd-Pillen, 6,4 g Brom und 330 ccm destilliertem Wasser lösten wir 10 g

2-n-Propyloxy-chinolin-4-carbonsäure-amid durch kräftiges Schütteln bei

40° C auf, wodurch der grösste Teil des Säureamids in Lösung ging.Die filtrierte Lösung lieferte beim Erhitzen auf 80—90° C nach einer

Stunde das 2-n-Propyloxy-4-amino-chimolin als gelbes Oel, das nachdem Erkalten erstarrte und abfiltriert werden konnte. Die Reinigunggeschah durch Lösen in verdünnter Salzsäure, Entfärben mit Aktiv¬kohle und anschliessendem Abfiltrieren. Beim Zusatz von kalzinierterSoda fiel die Base als gelblicher Niederschlag aus und musste zur

Reinigung 3 Mal aus Ligroin umkristallisiert werden. Fp: 77—79° C.

Erhalten: 1,6 g (Theorie: 8,8 g) Ausbeute = 18°/o. Eine kleine Probe

kristallisierten wir nochmals aus Ligroin um und präparierten es aus

Ligroin faserfrei zur Analyse. Es entstanden schöne, weisse Nadeln,die zu Rosetten vereinigt waren. Fp : 78—79 ° C.

19,23 mg ergaben 2,34 ocm N2 10°/721 mm

C12HuON2 ber. N 13,85°/o(202,248) gef. N 13,93%

94

2n-Butyloxy-chinolin-4-carbon säure-amid

'CiH9—n

Wir lösten 2,3 g Natriummetall in 170 ccm absolutem Butylalkohol

auf und trugen in diese Natrium-butylat-Lösung 15 g 2-Chlor-chinolin-4-

carbonsäure-amid ein. Dieses Gemisch wurde dann während 1 Stunde

im Oelbad zum gelinden Sieden erhitzt, wobei sich das Säureamid voll¬

ständig auflöste. Das bei der Umsetzung gebildete Kochsalz schied sich

als feinpulvriger Niederschlag aus. Der überschüssige Butylalkohol

konnte dann am Vakuum verdampft werden. Der Rückstand wurde

hierauf auf dem Wasserbad mit Aethylalkohol digeriert und so viel

Wasser zugesetzt, dass das Kochsalz eben gelöst wurde. Nach dem

Filtrieren schied sich das 2-n-Butyloxy-chinolin-4-carbonsäure-amid als

dichter Kristallbrei aus. Nach einmaligem Umkristallisieren aus Alko¬

hol war das Produkt rein. Fp: 159—160° C. (Wojahn1** Fp: 160 °C).

Erhalten: 1 5g (Theorie: 17,7 g), Ausbeute = 85%.

2-n-Butyloxy-4-amino-chinolin

(Hofmann scher Abbau)

NH2

VANA-°c*H»-n

Wir lösten 10 g 2-Butoxy-chinolin-4-carbonsäure-amid in einer Lö¬

sung von 13,5 Kaliumhydroxyd-Pillen, 6,7 g Brom und 330 ccm de¬

stilliertem Wasser auf. Nur wenig des Säureamids blieb ungelöst

Die filtrierte Lösung erhitzten wir dann auf dem Wasserbad während

1 Stunde auf 80—90° C, wobei sich allmählich ein braunrotes Oel

abschied, das nach dem Erkalten erstarrte. Zur Reinigung lösten wir

das abfiltrierte Amin in verdünnter Salzsäure, entfärbten mit Aktiv¬

kohle und schieden die Base mit kalzinierter Soda wieder aus. Das

95

Rohprodukt musste dreimal aus Ligroin umkristallisiert werden, um

den in der Literatur13s angegebenen Schmelzpunkt zu erreichen. DasAmin schien noch einige Nebenprodukte zu enthalten, die das Entste¬hen von schönen Kristallen verhinderten. Fp: 84—85° C. (Wojahn1*8Fp. 85° C) Erhalten: 780 mg reines Amin. (Theorie: 8,8 g), Aus¬

beute = 8,9%. Eine kleine Probe kristallisierten wir noch einmal aus

Ligroin um und präparierten sie faserfrei zur Analyse. Es entstanden

weisse Kristall-Blättchen mit dem Schmelzpunkt: 85—86°C.

3,759 mg ergaben 9,980 mg C02 und 2,494 mg H20

C13H16ON2 ber. C 72,190/0 H 7,46o/o(216,274) gef. C 72,450/0 H 7,42%

2-Allyloxy-chinolin-4-carbonsäure-amid.

CONHj

v%//> -0CH8CH=CHj

0,5 g Natrium-Metall lösten wir unter gutem Kühlen und nur lang¬sam in absolutem Allylalkohol auf. Zu der etwas gelblichen Natrium-

allylat-Lösung setzten wir dann 5 g 2-Chlor-chinolin-4-carbonsäure-amid zu und erhitzten das Gemisch während 30 Minuten zum schwa¬chen Sieden. Der überschüssige Allylalkohol wurde am Vakuum ab¬

destilliert, der Rückstand auf dem Wasserbad mit Alkohol digeriertund soviel Wasser zugesetzt, bis sich das gebildete Kochsalz eben ge¬löst hatte. Nach dem Filtrieren der Lösung kristallisierte die Sub¬

stanz in schönen weissen Nadeln aus. Erhalten: 5,2 g (Theorie: 5,5 g),Ausbeute = 94,5%. Zur völligen Reinigung kristallisierten wir dieSubstanz aus Alkohol-Wasser um und präparierten eine Probe faser¬frei zur Analyse. Fp: 196° C.

3,250 mg ergaben 0,362 ccm N2 23°/724 mm

C»H1202N2 ber. N 12,29%

(228,242) gef. N 12,27%

96

2-Allyloxy-4-amino-chinolin

(Hofmann scher Abbau)

NH,

-OCH,CH=CH,

5,4 g Kaliumhydroxyd-Pillen lösten wir in 130 ccm destilliertem

Wasser auf und setzten unter Kühlung 2,5 g Brom hinzu. Die fil¬

trierte Kaliumhypobromit-Lösung wurde raun mit 4 g 2-Allyloxy-

chinolin-4-carbonsäure-amid versetzt und kräftig geschüttelt. Nach kur¬

zer Zeit war fast alles Säure-amid gelöst. Wir filtrierten die Lösung

und erhitzten sie während einer Stunde auf dem Wasserbad auf

80—90 ° C. Das Amin schied sich während der Reaktion allmählich

als gelbes Oel aus, das nach dem Erkalten erstarrte. Es wurde ab¬

getrennt, in verdünnter Salzsäure gelöst und mit Aktivkohle entfärbt.

Durch Zusatz von verdünntem Ammoniak fiel die Base als milchige

Trübung aus und wurde mit Aether extrahiert. Die über Natriumsulfat

getrocknete Aetherlösiung ergab nach dem Verdampfen des Aethers

ein hellgelbes Oel, das zweimal aus Ligroin umkristallisiert werden

musste. Beim Erkalten der eingeengten Ligroin-Lösung entstanden

grosse gelbe Kristalle neben einem schmierigen Rückstand. Die Kri¬

stalle wurden sorgfältig von Hand vom amorphen Rückstand getrennt

und für sich allein nochmals aus Ligroin umkristallisiert. Erhalten:

0,8 g (Theorie: 3,5 g), Ausbeute = 23%. Fp: 74—75° C. Wir kri¬

stallisierten eine Probe nochmals aus Ligroin um und präparierten sie

faserfrei nur Analyse.

2,915 mg ergaben 0,367 ccm N2 18 °/722 mm

C12H12ON2 ber. N 13,99o/o

(200,232) gef. N 14,03°/o

Hydrochlorid: 1,5 g 2-Allyloxy-4-amino-chinolin lösten wir in abso¬

lutem Aether auf und leiteten trockenes Salzsäure-Gas ein. Das aus¬

geschiedene Hydrochlorid wurde hierauf nach der Vorschrift, wie sie

beim 2-Aethoxy-4-amkio-cbioolm-Dihydrochlorid beschrieben ist, aus

Alkohol-Aether unikiristallisiiiart. Es wuirds ein feinkörniges Kristall¬

pulver erhalten. Fp: 144—145 °C. Erhalten: 0,8 g.

97

b) Nach eigenem Verfahren:

2-Methoxy-4-amino-chinolin

NH8

•SA

In einem Bombenrohr versetzten wir 10 g 2-Chlor-4-amimo-chinolin

mit einer Lösung von 1,4 g Natrium-Metall in 5 ccm absolutem Me¬

thanol und 50 ccm absolutem Toluol. Das zugeschmolzene Bomben¬

rohr wurde dann während 20 Stunden auf 150° C erwärmt. Nach dem

Verdampfen des Lösungsmittels setzten wir Wasser hinzu zur Lö¬

sung des gebildeten Kochsalzes und extrahierten die Base mit Aether.Die gelbe Aetherlösiung entfärbten wir mit Aktivkohle, trockneten sie

über Natriumsulfat und dampften den Aether fort. Das zurückbleibende

Oel löste sich zum Teil in heissem Ligroin auf. Das Unlösliche er¬

wies sich als unverändertes Ausgangsmaterial und konnte aus Toluol

umkristallisiert werden, während das 2-Methoxy-4-amino-chinolin nicht

kristallisierte. Anjs der Ligroin-Lösung fiel es immer als Oel aus

und wurde deshalb zur Reinigung im Hochvakuum destilliert.

Kp/0,05mm-135° C. Erhalten: 7,2 g (Theorie: 9,75 g), Aus¬beute =74%.

Hydrochlorid: Beim Auflösein der Base in 2n-Salzsäure und Ein¬

dampfen der Lösung kristallisierte das Hydrochlorid mit einem Mol

Kristallwasser aus. Die nadeiförmigen Kristalle wurden dann noch ein¬

mal aus Wasser faserfrei zur Analyse kristallisiert. Fp. 172 ° C.

3,388 mg ergaben 0,373 ccm N2 19°/724 mm

d0HuON2Cl.RO ber. N 12.25%

(228,677) gef. N 12,26%

2-Aethoxy-4-amino-chinolin.

\

OCjHs

Wir schmolzen 15 g 2-Chlor-4-amino-chinolin zusammen mit einer

Lösung von 2,8 g Natrium-Metall in 80 ccm absolutem Aethylalkohol98

in einem Bombenrohr ein und erhitzten es während 24 Stunden auf

150 ° C. Nach dem völligen Erkalten wurde das Reaktionsgemischmit 2n-Salzsäure gelöst und zur Entfernung von nichtbasischen Neben¬

produkten mit Aether extrahiert. Die Base wurde hierauf durch Zu¬

gabe von kalzinierter Soda aus der wässerigen Lösung ausgefällt und

erschöpfend ausgeäthert. Die gelbe Aetherlösuing entfärbten wir noch¬

mals mit Aktivkohle und trockneten sie über Natriumsulfat. Nach dem

Abdampfen des Aethers blieb ein hellgelbes Oel zurück, das nach kur¬

zer Zeit erstarrte. Es konnte aus Ligroin umkristallisiert werden und

ergab rein weisse nadeiförmige Kristalle. Der Schmelzpunkt lag schon

nach einmaligem Umkristallisieren auf der von Wojahn138 angegebe¬

nen Höhe, nämlich 127° C. Zur Kontrolle machten wir einen Miseh-

Schmelzpunkt mit der nach Wojahns Vorschrift hergestellten Base.

Er ergab keine Depression. Erhalten: 12,0 g (Theorie: 15,9 g), Aus¬

beute = 76°/o. Zur Kontrolle wurde eine Probe aus Ligroin faserfrei

zur Analyse präpariert. Fp: 127° C.

11,81 mg ergaben 1,52 ccm N2 7 °/mm

C1,H12ON2 ber. N 14,88 »/o

(188,222) gef. N 14,91 »/o

Hvdrochlorid: Zur Herstellung des sehr hygroskopischen Hydro-chlorids hat sich folgendes Vorgehen am besten bewährt: 4 g der Base

wurden in einem 200 ccm Erlenmeyer-Kolben mit 100 ccm absolu¬

tem Aether gelöst und unter guter Kühlung in Eis trockenes Salz¬

säure-Gas eingeleitet. Das Gaseinleitumgs-Robr führte durch einen

Gummistopfen in den Kolben hinein und darf nicht in die Flüssigkeiteintauchen. Durch eine weitere Oeffnung um Gunumstopfen führte ein

Kalziumchlorid-Rohr und verhinderte den Zutritt von Luftfeuchtig¬keit. Die besten Resultate konnten erzielt werden, wenn vorerst nicht

die gesamte Menge der gelösten Base als Chlorhydrat ausgefälltwurde. Der amorphe, weisse Niederschlag muss sofort mit Hilfe einer

Glasfilter-Nutsche mittlerer Porengrösse (3-G-3) abgesogen werden.

Um auch bei dieser Manipulation jeden Zutritt von Luftfeuchtigkeit

7\i verhindern, füllten wir die Nutsche möglichst rasch mit dem Fäl¬

lungsgemisch und schlössen sie durch einen gut sitzenden Korkstopfenmit eingelassenem Kalziumchlorid-Rohr von der Luftfeuchtigkeit ab.

Das Fällungs-Gefäss wurde mit frischem Aether ausgespült, womit

auch der Niederschlag auf der Nutsche nachgewaschen werden musste.

99

Die abgesogene Aetherlösung behandelten wir erneut unter Eiskühlungmit trockenem Salzsäure-Gas. Der wiederum ausgefällte amorphe Nie¬

derschlag wurde wie vorhin durch eine saubere Glasfiltemutsche ab¬

gesogen und mit Aether nachgewaschen.Die Kristallisation der beiden amorphen Niederschläge gelang, in¬

dem auf jede der beiden Filternutschien je 50 com siedend heisser

wasserfreier Alkohol gegossen wurde, wobei sich die Niederschlägeohne weiteres auflösten- Sobald dies der Fall war, sogen wir dies©

Alkohol-Lösungen am Vakulum ab und wuschen die Nutschen mit

heissem Alkohol nach. Die Alkohol-Lösungen der beiden Nieder¬

schläge dampften wir auf der Heizplatte getrennt auf ein möglichstkleines Volumen ein und setzten dann so lange absoluten Aether zu,

bis eine deutliche Trübung der Lösungen eintrat. Durch kurzes Er¬

wärmen wurden diese Trübungen gerade wieder gelöst und die Lösungenunter Feuchtigkeits-Ausschluss erkalten gelassen. Aus der Lösung des

zuerst gefällten Hydnochlorids, kristallisierten nach einiger Zeit und

beim Kratzen mit einem Spaitel kleine, rosettenförmige Nädelchen aus.

Die Lösung des zweiten, unreineren Chlorhydrates, kristallisierte erst

nach dem Impfen mit Kristallen dieser Substanz. Erhalten: 2,5 g reines

Hydrochiorid. Die Mutterlaugen wunden zusammen am Vakulum zur

Trockene verdampft und mit Aether und Soda behandelt, wobei die

freie Base in völlig ireiimar Form zurückgewonnen weirdan konnte. Er¬

halten: 2,1 g freie Base. Fp. des Hydrochlorids : 116—118° C (unter

Aufschäumen).

2n-Propyloxy-4-amino-chinolin

NH2

W -OC3H,-n

Wir setzten 15 g 2-Chlor-4-amino-chinolin zusammen mit einer

Lösung von 2,8 g Natrium-Metall in 80 ccm absolutem n-Propyl-alkohol im Bombenirohr um, wobei die Temperatur während 2 Tagenauf 150° C gehalten wurde. Die Reinigung und Aufarbeitung des

Amins gelang wie beim Aethyloxy-Derivat. Nach dem Abdampfen

100

des Aethers kristallisierte das gereinigte Amin aus und konnte aus

Ligroin umkrislalLisiart werden. Fp : 77—79 ° C. Der Misch-Schmelz-

punkt mit dem nach der Vorschrift von Wojahrt138 hergestellten glei¬

chen Amin ergab keine Depression. Damit war die Identität der bei¬

den Verbindungen erwiesen. Erhalten: 13,0 g (Theorie: 16,9 g), Aus¬

beute = 77,0%. Die Kristalle bildeten feine Nädelchen, die in Rosetten

angeordnet waren.

Hydrochlorid: Es wurden wiederum 4 g des Amins auf die gleiche

Weise, wie beim Aethyloxy-Derivat beschrieben, in das Hydrochlorid

umgesetzt. Umkristallisation aus Aethylalkohol-Aether. Erhalten: 3,7g

reines Hydrochlorid. Fp: zuerst unter Aufschäumen klare Schmelze

bei 78—80° C, dann erstarrte die Substanz wieder und schmolz ein

zweites Mal bei 170 ° C. sehr scharf.

2n-Butyloxy-4-amino-chinolin

NH2

OC4H„—nVA/"1

In 3 Bombenrohren versetzten wir je 5 g 2-Chlor-4-amino-chinolin

mit Lösungen, die je 1,2 g Natrium-Metall in 65 ccm absolutem

Butylalkohol enthielten. Die zugcischmolzenen Rohre erhitzten wir

während 24 Stunden auf 150 ° C. Nach dem Verdampfen des ül>er-

sdhüssigen Butylalkohols wurde der trockene Rückstand mit Wasser

versetzt und erschöpfend ausgeäthert. Wir entfärbten die gelbe Aether-

lösung mit Aktivkohle und trockneten sie über Natriumsulfat. Nach

dem Verdampfen des Aethers mussten die letzten Spuren des Bu-

tanols am Vakuum abgesaugt werden. Das zurückgebliebene Oel kri¬

stallisierte und konnte aus Ligroin umkristallisiert werden. Es entstan¬

den feine weisse Kristall-Blättchen und zum Teil rosettenförmige Nä¬

delchen. Der Misch-Schimelzpunkt mit der auf dem ersten Wege her¬

gestellten Base ergab keine Depression. Erhalten: 16,0 g (Theorie:

18,2 g), Ausbeute = 88%. Zur Kontrolle wurde eine kleine Probe aus

101

Ligroin uimkristallisiert und dann faserfrei zur Analyse präpariert.Fp: 85° C.

2,953 mg ergaben 0,348 ccm N2 22 °/722 mm

C13H16ON ber. N 12,950/e

(216,274) gef. N 12,950/0

Hydrochlorid: Wir setzten wiederum 4 g Amin nach der Vorschrift,wie sie beim Aethyloxy-Denvat beschrieben ist (Seite 99), in das

Hydrochlori'd um. Aus Aethanol-Aether kristallisierten feine Kristall-nädelchen. Erhalten: 3,5 g. Wir beobachteten wiederum einen Doppel -

Schmelzpunkt bei 82—84° C unter Aufschäumen und bei 168 bis170° C. Wir vermuteten, dass es sich um ein Di-chlorhydrat handelt,was die Mikroanalyse auch bestätigte. Das zweite Salzsäure-Molekülist an den Kernstickstoff gebunden und geht beim Erhitzen frühzeitigweg. Dadurch wird das Di-chlorhydrat in das Momo-chlorhydrat ver¬

wandelt, das einen höheinen Schmelzpunkt besitzt. Eine Probe kri¬

stallisierten wir aus Aethanol-Aether faserfrei zur Analyse.

18,30 mg ergaben 1,57 ccm N2 21 °/728 mm

C13H160N2:2HC1

(289,204)ber. N 9,68%

gef. N 9,54 o/o

2n-Amyloxy-4-amino-chinolin.

\AN< -O^H.

Ii 2 Bombenrohren erhitzten wir je 10 g 2-Chlor-4-amino-chinolinzusammen mit Lösungen von je 2,4 g Natrium-Metall in je 80 can

absolutem n-Amylalkobol während 24 Stunden auf 150° C. Die Auf¬

arbeitung geschah analog wie beim n-Butyloxy-Derivat. Hier war

aber ein kleiner Teil des gereinigten Amins in Ligmoin unlöslich undkonnte abfiltriert werden. Er liess sich aus siedendem Toluol Umkri¬stallisieren und bildete schöne Nadeln mit dem Schmelzpunkt von

188 ° C. Ein Miseh-Schmelzpunkt mit dem Ausgangs-Produkt zeigte

102

keine Depression, wodurch erwiesen war, dass es sich um 2-Chlor-4-

aimino-chmolin handelte. Bei der Berechnung der Ausbeute zogen wir

die so erhaltenen 1,9 g des Ausgangsmaterials von den anfänglich ver¬

wendeten 20 g ab, was die Ausbeute verbesserte. Das gewünschte 2n-

Amyloxy-4-amino-chinolin kristallisierte aus Ligroin in schönen weiss-

glänzenden Blättchen. Fp: 120-122« C. Erhalten: 18,2 g (Theorie:

23,4 g), Ausbeute = 78°/o. Eine Probe kristallisierten wir nochmals

um und präparierten sie faserfrei zur Analyse. Fp: 122° C.

13,91 mg ergaben 1,53 ccm N2 21 °/722 mm

CuHigON, ber. N 12,160/0

(230,390) gef. N 12,290/0

Hydrochlorid: Wir führten 5 g Amin nach der beim Aethyloxy-

Derivat beschriebenen Methode in das Di-chlorhydrat über. Es kri¬

stallisierte aus Alkohol-Aether in schönen Nädelchen. Fp:178—-179° C.

Erlhalten: 4,5 g. Eine kleine Menge präparierten wir faserfrei zur

Aralyse.18,30 mg ergaben 0,310 ccm N2 21 °/720

CuHioONiCIi ber. N 9,23%

(303,230) gef. N 9,110/0

2n-Hexyloxy-4-amino-chinolin.

In 2 Bombenrohren setzten wir genau die gleichen Ansätze zusam¬

men wie beim 2n-Amyloxy-Derivat. Nur die Temperatur war nicht

gleich und wunde auf 180 ° C erhöht. Der Siedepunkt des n-Hexyl-

alkohols beträgt 157 ° C. Um dennoch einen genügenden Druck im

Bombenrohr zu erzielen, musste die Reaktionstemperatur über diesen)

Siedepunkt erhöht werlden. Das entstandene Reaktionsgemisch konn¬

ten wir genau gleich aufarbeiten wie beim 2n-Amyloxy-Derivat. Das

gereinigte Amin konnte aus Ligroin umkristallisiert werden, wobei auch

103

hier wieder ein kleiner Teil der Substanz in Ligroin unlöslich war

und sich als unverändertes Ausgangsmaterial erwies. Es wurde aus

Toluol umkristallisiert und wog 0,9 g. Das gewünschte 2n-Hexyloxy-4-amino-chinolin reinigten wir nochmals durch Kristallisation aus Li¬

groin und präparierten es dann faserfrei zur Analyse. Fp: 127—128 ° C.Erhalten: 16,9 g (Theorie: 26,1 g), Ausbeute = 46,5°/o.

21,14 mg ergaben 2,21 ccm N2 21,5 °/724 mm

C16H20ON2 ber. N 11,460/0(244,326) gef. N 11.54»/«

Hydrochlorid: Es konnte genau wie bei den vorausgegangenen De¬rivaten aus 4 g Amin hergestellt werden. Erhalten: 3,8 g. Feine Nä-delchen Fp: 187—188° C.

2n-Heptyloxy-4-amino-chinolin.

0CTH15—nW

In einem Bombenrohr erhitzten wir 10 g 2-Chlor-4-amino-chinolinzusammen mit einer Lösung von 1,4 g Natrium-Metall in 80 ccm ab¬solutem n-Heptylalkohol während 24 Stunden auf 210 ° C. Auch hiermusste die Reaktionstemperatur über den Siedepunkt des Heptylalkoholserhöht werden, um im Bombenrohr einen erhöhten Druck zu erzeugen.Die Aufarbeitung und Reinigung geschah wie bei den vorausgegangenenDerivaten. Wir konnten wiederum 1,3 g unverändertes Ausgangsmaterialzurückgewinnen, während 9,5 g schöne weisse Kristall-Nadeln an 2n-

Heptyloxy-4-amino-chinolin entstanden waren. Fp: 117—118° C.(Theorie: 12,7 g), Ausbeute = 75°/o. Ein kleiner Teil wurde aus Li¬groin faserfrei zur Analyse präpariert. Fp: 118° C.

3,994 mg ergaben 0,390 ccm N2 19°/723 mm3,688 mg ergaben 10,038 mg CO2 und 2,832 mg H20

G6H22ON2 ber. N 10.84% C 74,38% H 8,58%(258,352) gef. N 10,86°/o C 74,28% H 8,59°/o

104

Hydrochlorid: Auf die beschriebene Weise konnten wir 4 g Amin in

das kristalline Di-chlorhydrat überführen. Erhalten: 3,7 g schöne, feine

Nädelchen. Fp: 165—166° C.

2-iso-Propyloxy-4-amino-chinolin.

NH

<CH3CH3

Wir erhitzten in einem Bombenrohr 10 g 2-Chlor-4-amino-chinolin

mit einer Lösung von 1,4 g Natrium-Metall in 80 ocm absolutem iso-

Propylalkohol während 24 Stunden auf 150 ° C. Die Aufarbeitung

und Reinigung gelang auf die gleiche Weise wie beim 2n-Propyloxy-4-

aimino-chinolin. Hier konnten wiederum 1,1 g unverändertes Ausgangs-

material zurückgewonnen werden, die bei der Berechnung der Ausbeute

berücksichtigt wurden. Das gewünschte 2-iso-Propyloxy-4-amino-chinolinkristallisierte aus Ligroin in feinen Nadeln. Fp: 111—112° C. Er¬

halten: 7,0 g (Theorie: 10,1 g), Ausbeute = 69°/o. Eine kleine Probe

kristallisierten wir faserfrei zur Analyse. Fp: 112° C.

19,43 mg ergaben 50,70 mg C02 und 11,98 mg H20

C»HuON, ber. C 71,26% H 6,98°/o

(202,248) gef. C 71,21"/o H 6,90 o/o

Hydrochlorid : 4 g Amin setzten wir wie bei den vorausgegangenen

Versuchen in das Di-Chlorhydrat um und erhielten 3,7 g rein weisse,

körnige Kristalle. Fp: 110 °/182—183 ° C. (Doppelschmelzpunkt).

2-iso-Butyloxy-4-amino-chinolin.

NH»

\/\

.CH,

N

£KCH,

105

In einem Bombenrohr erhitzten wir 10 g 2-Chlor-4-amino-chinolinzusammen mit einer Lösung von 1,4 g Natrium-Metall in 60 ccm ab¬solutem iso-Butylalkohol während 2 Tagen auf 150 ° C. In einemVorversuch hatten wir festgestellt, dass die Reaktionsdauer von nur

24 Stunden ungenügende Ausbeuten liefert. Das Reaktionsprodukt wurdewie üblich aufgearbeitet und ergab 0,7 g reines Ausgangsmaterial und8,9 g des gewünschten 2-iso-Butyloxy-chinolins. (Theorie: 10,6 g),Ausbeute = 84°/o. Fp: 77—79°C. Eine kleine Menge kristallisiertenwir faserfrei zur Analyse. Feine Nadeln aus Ligrom Fp : 79—80 ° C.

19,76 mg ergaben 2,35 ccm N2 23 °/726 mm20,80 mg ergaben 55,21 mg C02 und 14,05 mg H20

C13HxeON2 ber. N 12,95°/o C 72,19% H 7,45 »/o

(216,274) gef. N 13,100/0 C 72,44»/» H 7,56%

Hydrochlorid: 5 g Amin konnten nach der bereits beschriebenen Me¬thode in das Di-Chlorhydrat übergeführt werden. Erhalten: 4,5 g fei¬nes Kristallpulver. Fp: 104 °/167—168 °C (Doppelschmelzpunkt).

2-iso-Amyloxy-4-amino-chinolin.

<CH3CH3

Wir setzten 15 g 2-Chlor-4-amino-chinolin zusammen mit einer Lö¬

sung von 2,8 g Natrium-Metall in 80 ccm absolutem iso-Amylalkoholwährend 24 Stunden und bei einer Temperatur von 150° C in einemBombenrohr um. Die Aufarbeitung geschah wie bei den vorausgegan¬genen Versuchen, aber wir konnten hier kein unverändertes Ausgangs¬material zurückgewinnen. Das gewünschte Amin wurde zweimal aus

Ligroin umkristallisiert und ergab 14,0 g schöne weisse Nadeln.Fp: 75° C. (Theorie: 19,3 g), Ausbeute = 72°/o. Eine kleine Probepräparierten wir faserfrei zur Analyse. Fp : 75—76 ° C.

19,24 mg ergaben 2,14 ccm N2 21 °/725 mm

CiHwON, ber. N 12,16%(230,300) gef. N 12,28%

106

Hydrochlorid: 4,5 g Amin setzten wir wie in den vorangegangenen

Versuchen in das kristalline Di-chlorhydrat um. Erhalten: 4,2 g feine

Kristallnadeln. Fp: 84 °/159—160 ° C. (Doppelschmelzpunkt).

2-(optisch aktives iso-Amyloxy)-4-amino-chinol in.

NH,

w~

CH3

-OCH,CH-CH2CH3

In einem Bombenrohr erhitzten wir 3 g 2-Chlor-4-amino-chinolin zu¬

sammen mit einer Lösung von 0,5 g Natrium-Metall in 50 ccm wasser¬

freiem optisch aktivem iso-Amylalkohol während 24 Stunden auf

150° C. Nach der üblichen Aufarbeitung konnten 0,9 g unverändertes

Ausgangsmaterial zurückgewonnen werden. Das gesuchte Amin kri¬

stallisierte aus Ligroin in schönen weissen Blättchen. Fp. 82—83° C.

Erhalten: 2,0 g (Theorie: 2,7 g), Ausbeute = 74°/o. Eine kleine Mengekristallisierten wir faserfrei zur Analyse. Fp : 83 ° C.

3,437 mg ergaben 0,379 ccm N2 21°/725 mm

CuHwON,

(230,300)

ber.

gef.

N

N

12,16^0

12,220/0

Hydrochlorid: 1,0 g Amin setzten wir nach der üblichen Methode in

das Dichlorhydrat um. Erhalten: 0,7 g weisses Kristallpulver. Fp:76 °/155—156 ° C (Doppelschmelzpunkt).

2-Cyclohexyloxy-4-amino-chinolin.

NH2

CH2—CH»

OCH

CH2—CH2

ÊH,

Wir erhitzten 10 g 2-Chlor-4-amino-chinolin zusammen mit einer

Lösung von 1,4 g Natrium-Metall in 90 ccm absolutem Cyclohexyl-

107

alkohol während 24 Stunden im Bombenrohr auf eine Temperatur von

190 ° C. Auch hier musste die Reaktionstemperatur über den Siede¬

punkt des Cyclohexanols (161 ° C) erhöht werden, um im Rohr einen

Druck zu erzeugen. Die Aufarbeitung und Reinigung gelang auf die

gleiche Weise wie bei den übrigen Derivaten. Wir konnten wiederum

1,1 g reines Ausgangsmaterial zurückgewinnen. Das gewünschte Amin

kristallisierte aus Ligrojn in schönen weissen Kristall-Blättchen. Fp:124—125° C. Erhalten: 7,7 g (Theorie: 12,1 g), Ausbeute = 63<W.

Eine Probe wurde faserfrei zur Analyse präpariert. Fp: 125° C.

3,560 mg ergaben 0,373 ccm N2 19 °/723 mm

C16H18ON2 ber. N 11,56%

(242,310) gef. N 11,650/0

Hydrochlorid: Auf die gleiche Weise, wie in den früheren Beispielenbeschrieben worden ist, setzten wir 4 g Amin in das Di-chlorhydrat um.

Erhalten: 2,0 g. Fp: 196—198°C.

Die oben beschriebenen Di-chlorhydrate der 2-Alkoxy-4-amino-chi-noline zeigten im allgemeinen keine lokalanästhetische Wirksamkeit auf

der Zunge. Nur das 2n-Amyloxy- und das 2-iso-Amyloxy-4-amino-chinolin-dichlorhydrat erzeugten eine ganz schwache anästhesierende,

Wirkung auf der Zungenspitze. Wie wir im theoretischen Teil beschrie¬ben haben, erwarteten wir von diesen Derivaten tuberkulostatische Wirk¬samkeiten. Die Daten dieser Verbindungen sind in folgender Tabelle 16

zusammengestellt :

108

Tabelle 16.

Die Hydrochloride des 2-Alkoxy-4-amioo-chinolins

NH2 HCl

S)'SuJ-OR

Aether-Rest Fp. freie Fp.Hydro-

Mikroanalysen der freien Basen

R Base chlorid °/o N °/o JN °/o C °/o C °/o H °/o H

ber. gef. ber. gef. ber. gef.

CH3- Kpo,o5-135» 172» 12,25* 12,26*

C2H5- 127» 118» 14,88 14,91

n-CsHr 79» 78/160» 13,85 13,93

n-CaHg- 85° 82/170» 12,95 12,95 72,19 72,45 7,46 7,42

11-C5H11- 122» 179» 12,16 12,29

n-CeHi3- 128° 188» 11,46 11,54

ü-CtHis- 118» 166° 10,84 10,86 74,38 74,28 8,58 8,59

i-CsH,- 112» 110/183» 71,26 71,21 6,98 6,90

i-C^Hg- 79» 104/168» 12,95 13,10 72,19 72,44 7,45 7,56

1-C5H11- 76° 84/160» 12,16 12,28

0. a.i-CsHn- 83» 76/156» 12,16 12,22

Cyclohexyl- 125» 198» 11,56 11,65

Allyl- 75° 145» 13,99 14,03

*) Analyse des Hydrochlorids

3. Herstellung der Endprodukte der Gruppe 1:

2-Alkoxy-4-(diäthyl-amino-äthyl)-amino-chinolin-Hydrochloride

2-Methoxy-4-(diäthylarninoäthyl)-amino-chinolin

C»Hj

nhch2ch,<c2!h;

-OCH.

In einem Bombenrohr lösten wir 2 g 2-Methoxy-4-amino-chiinolin in

60 ccm absolutem Benzol auf und setzten 0,8 g wasserfreie Pottasche

109

als Kondensationsmittel hinzu. Zu diesem Gemisch setzten wir 1,6 gfrisch destilliertes Diäthylaminoäthylchlorid und schmolzen das Rohrzu. Die letztgenannte Verbindung stellten wir nach der Methode von

Slotta und Bechnisch 189 her, indem wir Diäthylaminoäthanol mit Thio-nylchlorid chlorierten und das entstandene Hydrochlorid in die freieBase überführten. Nach dem völligen Erkalten des während 24 Stun¬den auf 150° C erhitzten Bombenrohres, hatte sich eine gelbe Masseausgeschieden. Aus dem Reaktionsgemisch dampften wir das Benzolam Vakuum ein, lösten den Rückstand mit verdünnter Salzsäure auf.Diese Lösung konnte durch Ausschütteln mit Aether von den nichtbasischen Nebenprodukten befreit werden. Sie wurde mit Aktivkohleentfärbt und durch Zusatz von fester Soda die Base ausgeschieden.Diese extrahierten wir mit Aether und trockneten die Aetherlösung überNatriumsulfat. Nach idem Verdampfen des Aethers blieb ein gelbesOel zurück, idas zweimal in einem Hickmann-Kalben am Hochvakuumdestilliert wurde. Erhalten: 0,95 g. (Theorie: 3,1 g), Ausbeute=30,5°/o.Zur Analyse destillierten wir 0,25 g des Oeles in einem kleinen Kragen-kölbchen am Hochvakuum. Die Oeffnung eines Analysenröhrchenswurde zu einer Kapillare ausgezogen und das Röhrchen mit der Ka-pillar-Oeffnung nach unten in die im Kragenansatz des Kölbchens be¬findliche destillierte Base gestellt. Durch Evakuieren des Kragen-kölbchens wurde die Luft aus dem Analysenröhrchen verdrängt, in dasbeim Aufheben des Vakuums die flüssige Base hereingesogen wurde.Auf diese Weise konnte die flüssige Base völlig faserfrei und rein er¬

halten werden. Kp/0,005 mm = 110—112 °C Kp/0,05 mm-142°C

12,36 mg ergaben 31,88 mg C02 und 8,82 mg H20

C16H23ON3 ber. C 70,29% H 8,48%

(273,358) gef. C 70,39% H 7,95»/»

Hydrochlorid: Wir behandelten 0,6 g des Amins in ätherischer Lö¬sung mit trockenem Salzsäure-Gas und stellten das Hydrochlorid, wiebeim 2-Aethyloxy-4-amino-chinolin-Hydrochlorid beschrieben, her. Esentstanden feine, weisse Kristalle, die nochmals aus Aethylalkohol-Aether umkristallisäert werden mussten. Erhalten: 0,2 g. Fp: 139 bis142 ° C.

139 Slotta und Bechnisch, Ber. 68, 758 (1935).

110

2-Aethyloxy-4-(diäthylaminoäthyl)-amino-chinolin.

NHCH2CH2N-Ny/Ci^b

CatL

5 g 2-Aethyloxy-4-amiino-chinolm lösten wir im einem Bombenrohr

mit 60 ccm absolutem Benzol auf, setzten 1,85 g entwässerte Pot¬

tasche und 3,7 g frisch destilliertes Diäthylaminoäthylehlorid hinzu und

schmolzen das Rohr zu. Nachdem es während 24 Stunden auf 150 ° C

erhitzt worden war, konnte das Reaktionsgemisch genau gleich wie das

Methoxy-Denvat aufgearbeitet werden. Es entstand wieder ein hell¬

gelbes Oel, das zweimal am Hochvakuum destilliert werden musste.

Erhalten: 3,2 g (Theorie: 8,6 g), Ausbeute = 37%. In einem Kragen-kölbchen destillierten wir eine Probe zur Analyse.

Kp/0,05 mm= 166» C

3,646 mg ergaben 0,515 mg C02 und 2,812 mg H20

CnH^ONs ber. C 71,04»/» H 8,76»,«

(287,394) gef. C 71,220/0 H 8,63»»

Hydrochlorid: 2,8 g des Amins wurden wie beim Methoxy-Denvatin das kristalline Chlorhydrat übergeführt. Es entstanden feine, weisse

Nädelchen. Fp: 131/177—179° C (DoppelSchmelzpunkt). Erhalten:

1,2 g.

2n-Propyloxy-4-(diäthylaminoäthyl)-amino-chinolin.

NHCH,CH,N<'C2H5

In einem Bombenrohr lösten wir 4 g 2n-Propyloxy-4-amino-chinoli,nin 60 ccm absolutem Benzol auf, setzten 1,4 g Pottasche und 2,7 g

Diäthylaminoäthylehlorid hinzu und verschlossen das Rohr. Wir er-

111

hitzten es während 24 Stunden auf 150° C und konnten es wie bei

den obigen Beispielen aufarbeiten. Das erhaltene Oel musste noch zwei¬

mal am Hochvakuum destilliert werden. Erhalten: 2,5 g (Theorie: 6 g),Ausbeute = 42%. Kp/0,05 mm

= 151° C

Hydrochlorid: Wir stellten nach der üblichen Methode das kristalline

Hjdrochlorid her und kristallisierten es aus Aethanol-Aether um. Es

entstanden weisse, hygroskopische Kristalle. Fp: 165—167 ° C. Er¬

halten: 1 g. Einen kleinen Teil präparierten wir faserfrei zur Analyse,deren Resultate auf ein Di-chlorhydrat mit einem Mol Kristallwasser

hindeutet. Fp: 166—167°C.

4,070 mg ergaben 8,270 mg C02 und 2,899 mg H20

C18H2,ON3.2 HCl + H20 her. C 55,10<>/o H 7,96%

(392,266) gef. C 55,06% H 7,92%

2-n-Butyloxy-4-(diäthylaminoäthyl)-amino-chinolin.

/C2H5NHCH.CH."

N/\r°C4Hi,~n4 g 2-n-Butyloxy-4-amino-chinolin lösten wir in einem Bombenrohr

mit 60 ccm absolutem Benzol auf, setzten 1,3 g Pottasche und 2,5 g

Diäthylaminoäthylchlorid hinzu und verschlossen das Rohr. Es wurde

während 24 Stunden auf 150° C erhitzt. Die Aufarbeitung und Reini¬

gung des Reaktionsgemisches geschah wie bei den vorausgegangenen

Beispielen. Nach zweimaliger Hochvakuum-Destillation erhielten wir

2,1 g eines hellgelben Oeles. (Theorie: 5,8 g), Ausbeute =36°/o.

Kp/0,05 mm = 160° C

Hydrochlorid: 1,8 g Amin setzten wir nach der bekannten Methode

in das Hydrochlorid um und erhielten ein weisses Kristallpulver, das

noch zwei Mal aus Alkohol-Aether umkristallisiert werden musste.

Erhalten: 1,1 g. Fp: 125—127° C. Die Kristalle waren sehr hygro¬skopisch. Eine kleine Probe kristallisierten wir aus Alkohol-Aetherfaserfrei zur Analyse um. Fp: 126—-127° C.

112

2.672 mg ergaben 7,560 mg C02 und 2,651 mg H20

C19H29ON3.2HCl + H20

(406,392)

ber. C 56,15%

gef. C 56,19%

H 8,19%

H 8,08%

2-n-Amyloxy-4-(diäthylaminoäthyl)-amino-chinolin.

NHCHoCH,,N<

0C5Hn-n

Wir lösten in einem Bombenrohr 4 g 2-n-Amyloxy-4-amino-chinolinin 60 ccm absolutem Benzol auf und setzten 1,3 g Pottasche und 2,4 g

Diäthylammoäthylchlorid zu. Das verschlossene Rohr wurde dann wäh¬

rend 24 Stunden auf 150° C erhitzt. Nach der üblichen' Auf¬

arbeitung entstand ein hellgelbes Oel, das zweimal im Hochvakuum

destilliert werden musste. Erhalten: 2,2 g (Theorie: 5,7 g), Aus¬

beute = 38%. Eine kleine Probe destillierten wir faserfrei zur Analyse.

Kp/0,05mm = 166° C.

3,650 mg ergaben 9,731 mg C02 und 3,073 mgH20

C2„H31ON3 ber. C 72,90% H 9,48%

(329,427) gef. C 72,76% H 9.42%

Hydrochlorid': Wie in den vorangegangenen Beispielen setzten wir

1,8 g Amin in das Hydrochlorid um und erhielten weisse, hygrosko¬

pische Kristalle, die noch zweimal aus Alkohol-Aether umkristalli¬

siert werden mussten. Erhalten: 1 g. Fp: 140—142° C.

2-n-Hexyloxy-4-(diäthylaminoäthyl)-amino-chinolin.

HCH2CH2N/C2H5XC2H,

0CBH,,—n

113

4 g 2-n-Hexyloxy-4-amino-chinolin wurden zusammen mit 60 cem

absolutem Benzol, 1,2 g Pottasche und 2,3 g Diäthylaminoäthyl-chloridin einem Bomberarohr während 24 Stunden auf 150 ° C erhitzt. Nach

der bekannten Aufarbeitung entstand ein gelbes Oel, das zweimal im

Hochvakuum destilliert werden musste. Erhalten: 2,0 g (Theorie: 5,6 g).

Ausbeute = 35%, Kp/0,05 mm = 172° C.

Hydrochlorid: Wir stellten aus 2 g Amin das Hydrochlorid nach der

bekannten Methode her und erhielten 1,4 g weisse, nadeiförmige Kri¬

stalle, die sehr hygroskopisch waren. Sie wurden aus Alkohol-Aether

umkristallisiert. Fp: 105—107° C. Eine kleine Probe wurde nochmals

umkristallisiert und dann faserfrei zur Analyse präpariert. Fp: 106

bis 107° C.

3,486 mg ergaben 7,582 mg COa und 2,648 mg H20

C21HMON,.2HCl+y2H20 ber. C 59,28°/» H 8,53»o

(425,436) gef. C 59,36% H 8,50°/»

2-n-Heptyloxy-4-(diäthylaminoäthyl)-amino-chinolin.

NHCH2CH2N<

^y-OC,H15-n

Wir versetzten 3,5 g 2-n-Heptyloxy-4-amino-chiraolim mit 60 ccm

absolutem Benzol, 1,9 g frisch destilliertem Diäthylaminoäthylchlondund 0.95 g wasserfreier Pottasche. Das verschlossene Rohr erhitz¬

ten wir dann während 24 Stunden auf 150 ° C und arbeiteten die Basenach bekannter Weise auf. Das hellgelbe Oel wurds zweimal im Hoch¬

vakuum destilliert. Erhalten: 1,2 g (Theorie: 4,8 g), Ausbeute — 25°/o.

Kp/0,05 mm = 182° C.

Eine kleine Probe destillierten wir faserfrei zur Analyse.

3,562 mg ergaben 9,568 mg C02 und 2,968 mg H20

C2?H35ON, ber. C 73,90% H 9,86°/»

(357,524) gef. C 73,31% H 9,32%

114'

Hydrochlorid: Wir stellten wiederum auf die bekannte Weise aus

1 g Amin das Hydrochlorid her. Die Kristallisation trat erst nach 3-

tägigem Stehen im Eisschrank ein. Die stark hygroskopischen weissen

Kristalle kristallisierten wir noch zweimal aus Alkohol-Aether um.

Erhalten: 0,2 g, Fp: 113—114° C.

2-iso-Propyloxy-4-(diäthylaminoäthyl)-amino-chinolin.

/\

/CoHc

NHCH,CH,N<

/CH,

VVL-OCH<XCH3

Wir erhitzten 3 g 2-n-PropyIoxy-4-amino-chinolin zusammen mit

60 cem absolutem Benzol, 1,2 g Pottasche und 2,5 g Diäthylamino-

äthylchlorid während 24 Stunden im Bombenrohir auf eine Tempera¬tur von 150 ° C. Nach der üblichen Aufarbeitung entstand ein gelbesOel, das noch zweimal im Hochvakuum destilliert werden muisste. Er¬

halten: 1,6 g (Theorie: 4,4 g), Ausbeute = 36%. Eine kleine Probe

wurde im Hochvakuum zur Analyse destilliert. Kp/0,05 mm = 147 ° C.

3,342 mg ergaben 8,751 mg C02 und 2,421 mg H20

C18H27ON, ber. C 71,720/0 H 9,02<>/o

(301,420) gef. C 71,470/0 H 8.11%

Das Analysenpräparat wurde noch ein zweites Mal im Hochvakuum

destilliert, wobei der Sieideptaikt unverändert blieb. Die neuerliche

Analyse zeigte folgende Werte:

3,486 mg ergaben 9,087 mg C02 und 2,665 mg H20

ber. C 71.720/0 H 9,02o/o

gef. C 71,150/0' H 8,550/0

Hydrochlorid: Es wurde auf bekannte Weise aus 1,4 g Amin her¬

gestellt, wobei weisse feinkörnige Kristalle entstanden, die sehr hygro¬

skopisch waren. Fp: 162—164° C. Erhalten: 1,2 g.

115

2-iso-Butyloxy-4-(diäthylaminoäthyI)-amino-chinolin.

NHCHjCHjNXC8H5

/CH3

^-0CH!CH<CH3

In einem Bombenrohr mischten wir 5,5 g 2-iso-Butyloxy-4-amino-chinolin, 60 ccm absolutes Benzol, 1,8 g wasserfreie Pottasche und

3,6 g Diäthylaminoäthylchlorid und erhitzten das geschlossene Rohr

während 24 Stunden auf 150 °. Nach der üblichen Aufarbeitung musste

das Oel zweimal im Hochvakuum destilliert werden. Erhalten: 3,0 g

(Theorie: 8,0 g), Ausheulte = 37 °/o. Eine kleine Probe destillierten

wir sorgfältig und faserfrei zur Analyse. Kp/0,05 mm = 156° C.

3,477 mg ergaben 9,208 mg C02 und 2,829 mg H20

C,9H29ON3 her. C 72,33% H 9,26%

(315,446) gef. C 72,37»/o H 9,10»/»

Hydrochlorid: Wir stellten aus 2,5 g Amin nach der üblichen Me¬

thode das Hydrochlorid her und erhielten dabei weisse, hygroskopischeKristalle von körnigem Aussehen. Fp: 137—139° C. Erhalten: 1,8 g.

2-iso-Amyloxy-4-(diäthylaminoäthyl)-amino-chinolin.

HCHjjCHjNXCaH,

CHgCHgCHCH,

CH,

5,5 g 2-iso-Amyloxy-4-amino-chinolin schlössen wir zusammen mit

60 ccm absolutem Benzol, 1,7 g wasserfreier Pottasche und 3,4 g

frisch destilliertem Diäthylaminoäthylchlorid in einem Bombenrohr ein

und erhitzten es während 24 Stunden auf 150° C. Das Reaktions¬

produkt konnte auf die bekannte Weise aufgearbeitet werden und ergabein gelbes Oel. Dieses musste zweimal am Hochvakuum destilliert

werden. Erhalten: 2,0 g (Theorie: 7,9 g), Ausbeute = 25°/o. Eine kleine

Probe destillierten wir am Hochvakuum faserfrei zur Analyse.Kp/0,05 mm = 177» C.

116

4,482 mg ergaben 11,989 mg C02 und 3,621 mg H20

CoHmON, ber. C 72,90»/o H 9,48°/o

(329,427) gef. C 73,00o/o H 9,04%

Hydrochlorid: Aus 1,7 Amin erhielten wir auf die bekannte Weise

1 g kristallines Hydrochlorid, das zur Reinigung noch zweimal aus

Alkohol-Aether umkristallisiert werden musste. Fp: 124—126° C.

Die lokalanästhetische Wirksamkeit der vorstehenden 10 Verbindun¬

gen wurde auf der eigenen Zungenspitze bestimmt. Hierbei liessen wir

eine kleine Messerspitze voll des Hydrochlorids auf der Zungenspitze zer¬

gehen. Mit Ausnahme der 2-Methyloxy-Verbindung trat nach 5 Minu-

ten bei allen Derivaten eine starke Anästhesie ein. Es konnte eine deut¬

liche Steigeriumg der Dauer und der Intensität dieser anästhetischen

Wirkung mit zunehmender Grösse des Aether-Restes dieser Verbin¬

dungen festgestellt werden. In der folgeniden Tabelle 17 sind diese selbst

bestimmten ungefähren Wirksamkeiten und die Daten der bergestell tert

10 Derivate aufgeführt.

Tabelle 17.

Zungentest auf Anästhesie-Wirkung und physikalische Daten der

Hydrochloride des 2-Alkoxy-4-(diäthylaminoäthyl)-amino-chinolins.

NHCH.CHKCH,

NA/-011

HCl -4- = gute Wirkung Dauer 30—50 Min.

-|—\- = mittelstarke Wirkung Dauer 1 Stde.

-|—|—|- = starke Wirkung Dauer 1—2 Stden.

-j—|—|—\- = sehr gute Wirkung Dauer 3 Stdn.

Aether-

rest R

KP 0,05 mm

Base

Fp. Hydro¬chlorid

Analysen der Basen

o/oC

her.

o/oC

gef.

o/o H

ber.

o/o H

gef.

Zungentestauf

Anästhesie

CH3-

C2H5—

n—C3H7—

n-C4H9-

n-C.Hu-

n—C6H13—

n-C,H16-

i—C3H7—

i-C4H9-

i-C5Hu-

142°

166°

151»

160°

166°

172°

182°

147°

156°

177°

139-142°

131—179°

165—167°

125—127°

140—141°

105—107°

113—114°

162- 164°

137—139°

124—126°

70,29

71,04

55,10

56,15

72,90

59,28

73,90

71,72

72,33

72,90

70,39

71,22

55,06*

56,19*

72,76

59,36*

73,31

71,47

72,37

73,00

8,48

8,76

7,96

8,19

9,48

8,53

9,86

9,02

9,26

9,48

7,95

8,63

7,92*

8,08*

9,42

8,50*

9,12

8,55

9,10

9,04

+

++

+++J 1 1 1_

_| 1 I |_

_l 1 I l_T 1 1 r

+

+++++

*) Analyse der Hydrochloride

117

4. Herstellung der Endprodukte der Gruppe 2:

2 -Alkoxy-4-(diäthylamino-acetyl) -

amino-chinoline.

a) Chloracetyl-Derivate der 2-Alkoxy-4-amino-chinoline.

2-Aethyloxy-4-(chloracetyl)-amino-chinolin

VA/

3,5 g 2-Aethyloxy-4-amino-chinolin lösten wir in einem 250 ccm fas¬

senden Rundkolben mit eingeschliffenem Rückfluisskühler in 60 ccm

absolutem Aceton auf und setzten 0,98 g wasserfreie Soda zu. Unter

guter Eiskühlung Hessen wir nun tropfenweise reines Chloracetyl-chloridzufliessen (2,1 g). Dabei fiel sofort eine gelbliche Masse aus. Das

Reaktionsgemisch wurde während 2 Stunden auf dem Wasserbad am

Rückfluss zum Sieden erhitzt und darauf das Lösungsmittel am Va¬

kuum völlig weggedampft. Den trockenen Rückstand versetzten wir

mit Wasser und extrahierten das Gemisch mit Aether. Die Aether¬

lösung wurde neutral gewaschen und über Natriuinsulfat getrocknet.Nach dam Entfärben mit Aktivkohle dampften wir den Aether ab und

lösten den Rückstand in heissem Methanol. Diese Lösung engten wir

auf der Platte etwas ein und setzten einige Tropfen Wasser bis zur

Trübung zu. Beim Erkalten kristallisierte dann das 2-Aethyloxy-4-(chloracetyl)-amino-chinolin in langen Nadeln aus.

Aus den Waschwassarn des Aetherauszuiges, die beim Ausschütteln

des rohem Reaktionsgemrisichs erhalten wunden, konnte durch Zugabevon wenig kalzmierber Soda die nicht umgesetzte freie Ausgangs-Baseausgefällt werden. Sie wurde in Aether aufgeniommen, die Aetherlösungmit Kohle entfärbt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand konnte

aus Ligroim uimkristallisiert werden und ergab 0,5 g reines 2-Aethyloxy-4-amino-chinolin mit dam Fp=127°C. Der Misch-Schmelzpunkt mit

dem Ausgangsmaterial zeigte keine Depression.

118

Das 2-Aethyloxy-4-(chloracetyl)-ainino-chinolin kristallisierten wir

zweimal aus Methanol-Wasser um und erzielten 3,9 g schöne weisse

Kristalle. Fp: 159—160° C. Erhalten: 3,9 g. Zur Berechnung der

Ausbeute konnten die zurückgewonmemen 0,5 g des Ausgangsmaterials

von der anfänglich verwendeten Mange abgezogen werden. (Theorie:

4,2 g), Ausbeute = 93°/o. Eine kleine Probe kristallisierten wir faser¬

frei zur Analyse. Fp: 160—161 & C.

19,24 mg ergaben 41,52 mg C02 und 8,34 mg H20

Ci3H1302N2Cl ber. C 58,99% H 4,95%

(264,707) gef. C 58,89% H 4,85%

2-n-Propyloxy-4-(chloracetyl)-amino-chinolin.

NHCOCHjCl

\

^3^7—n

Wir lösten 5 g 2-n-Propyloxy-4-amino-chinolin in 60 ccm absolutem

Aceton, setzten 1,3 g wasserfreie Soda und dann unter gutem Kühlen

tropfenweise 2,77 g Chloraoetyl-chlorid hinzu. Das Reaktionsgemisch

wurde 2 Stunden auf dem Wasserbad am Rückfluss gekocht und dann

genau gleich wie die Aethyloxy-Verbindung aufgearbeitet. Aus Me¬

thanol-Wasser kristallisierten 5,2 g schöne nadeiförmige Kristalle. Aus

dem Waschwasser der Aetherlösung konnte auch h:er wieder 0,8 g rei¬

nes Ausgangsprodukt zurückgewonnen werden, was wir bei der Berech¬

nung der Ausbeuten berücksichtigten. Erhalten: 5,2 g (Theorie: 5,8 g),

Ausbeute = 90%. Eine Probe wurde zweimal aus Methanol-Wasser

umkristallisiert und dann faserfrei zur Analyse präpariert. Fp: 140

bis 141 »C.

3,808 mg ergaben 8,401 mg C02 und 1,873 mg H20

C,«H,80£N,C1 ber. C 60,32% H 5,42%

(278,733) gef. C 60,21% H 5,50%

119

2-n-Butyloxy-4-(chloracetyl)'amino-chinolin.

NHCOCH.CI

OC4H„—n

Zu einer Lösung von 2,8 g 2-n-Butyloxy-4-amimo-chinolin in 60 ccm

absolutem Aceton setzten wir 0,7 g wasserfreie Soda und tropftendann unter guter Kühlung mit Eis-Kochsalz langsam 1,45 g reines

Chloracetylchlorid hinzu. Ein gelber Niederschlag bildete sich dabei

sofort. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden auf dem Wasserbad

am Rüokfluss gekocht. Die Aufarbeitung und Kristallisation erfolgtewie beim Aethyloxy-Derivat. Es konnte wiederum 0,4 g reines Aus¬

gangsprodukt zurückgewonnen werden. Das gewünschte Derivat kri¬

stallisierte aus Methanol-Wasser in schönen weissen Kristallnadeln.

Fp: 138—139° C. Erhalten: 3,0 g (Theorie: 3,3 g), Ausbeuta=91»/o.Eine Probe wurde faserfrei zur Analyse präpariert. Fp: 138—139°C.

20,28 mg ergaben 45,66 mg CO 2 und 10,66 cm H20

C1SH„02N2C1

(292,759)

ber.

gef.

C 61,53°/oC 61,44%

H 5,850/0H 5,88o/o

2-n-Amyloxy-4- (chloracetyl)-amino-chinolin.

NHCOCHtCl

'CsH,,—n

Wir lösten 2,5 g 2-n-Amyloxy-4-amino-chinolin in 60 ccm absolutemAceton, setzten 0,6 g wasserfreie Soda zu und Hessen dann unter gu¬ter Eiskühlung tropfenweise 1,3 g Chloracetylchlorid zufliessen. Nach

2-stündigem Kochen auf dem Wasserbad wurde das Reaktionsgemischwie beim Aethyloxy-Derivat aufgearbeitet. Wir konnten hier 0,3 g

120

Ausgangsmaterial zurückgewinnen. Das gewünschte Produkt kristalli¬

sierte aus Methanol-Wasser in schönen, weissen Nadeln aus. Fp:

133—134° C. Erhalten: 2,5 g (Theorie: 2.9g). Ausbeute = 86%. Eine

kleine Probe kristallisierten wir faserfrei zur Analyse: Fp: 134°C.

3,678 mg ergaben 8,403 mg C02 und 1,983 mg H20

C16H1902N2C1 ber. C 62,63°/o H 6,24%

(306.785) gef. C 62,35% H 6,03°/«

2-n-Hexyloxy-4-(chloracetyl)-amino -chinolin

NHCOCH.CI

\/\ /-OC0HI3-n

3 g 2-n-Hexyloxy-4-amino-chinolin lösten wir in 100 ccm absolutem

Aceton, setzten 0,66 g kalzinierte Soda hinzu und Hessen unter guter

Eiskühlung langsam 1,45 g Chloracetylchlorid hinzufHessen. Das Reak¬

tionsgemisch kochten wir dann während 2 Stunden auf dem Wasser¬

bad und konnten das gewünschte Produkt genau gleich wie das Aethoxy-

Derivat aufarbeiten. Es wurden 0,5 g reines Ausgangsprodukt zurück¬

gewonnen. Das gewünschte Derivat kristallisierte aus Methanol-Was¬

ser in schönen weissen Kristallnadeln. Erhalten: 2,8 g (Theorie: 3,3 g),

Ausbeute = 85°/o. Fp: 132—133°C. Eine Probe wurde faserfrei zur

Analyse präpariert. Fp : 133 ° C.

20,74 mg ergaben 48,25 mg C02 und 11,66 mg H20

C„H2102N2C1 ber. C 63,64% H 6.59«/o

(320,811) gef. C 63.49% H 6.30%

2-n-Heptyloxy-4-(chloracetyl)-amino-chinolin

NHCOCH2Cl

,11,,

121

Wir lösten 4 g 2-n-Heptyloxy-4-amino-chinoliii in 100 com absolu¬tem Aceton, setzten 0,84 g wasserfreie Soda zu und tropften unter gu¬ter Eiskühlung 1,74 g ChloracetylChlorid zu. Nachdem das Reaktions-genusch 2 Stunden auf dem Wasserbad gekocht worden war, wurde es

genau wie die vorangegangeeen Derivate aufgearbeitet und gereinigt. Wirerhielten 0,8 g reines Ausgangsmaterial zurück, während das gewünschteProdukt in schönen, weissen Kristallnadeln aus Methanol-Wasser kri¬stallisierte. Fp: 126—127° C. Erhalten: 3,7 g. (Theorie: 4,1 g),Ausbeute = 90 °/o. Eine kleine Probe wurde faserfrei zur Analyse prä¬pariert: Fp: 127° C.

14,10 mg ergaben 33,16 mg C02 und 8,59 mg H20

C18H2302N2C1 ber. C 64,560/0 H 6,92o/o(334,837) gef. C 64,18% H 6,82»/»

b) Umsetzung der Chloracetyl-Derivatemit Diäthylamin

2-Aethoxy-4-(diäthylamino-acetyl)-am ino - chinolin

'C2H2"S

2H5NHCOCH2Nv

XC,H,

'C«H5

Wir erhitzen 2,5 g 2-Aethoxy-4-(chIoracetyl)-amino-chinolin mit15 g Diäthylamin während 3 Stunden auf dem Wasserbad. Das über¬schüssige Diäthylamin wurde am Vakuum weggedampft und der trok-kene Rückstand mit Wasser und Aether versetzt. Zur Bindung der beider Reaktion entstandenen Salzsäure setzten wir 0,5 g Pottasche zu,

wodurch die Base vollständig ausgefällt wurde und mit Aether er¬

schöpfend extrahiert werden konnte. Die Aetherlösung wurde neutralgewaschen, mit Aktivkohle entfärbt und über Natriumsulfat getrock¬net. Nach dem Verdampfen des Aethers blieb ein gelbes Oel zurück,das aus Methanol-Wasser in rosettenförmigen Nädelchen kristalli-

122

sierte. Fp: 58—60 ° C. Erhalten: 2,0 g (Theorie: 2,7 g), Aus¬

beute =74%. Zur weiteren Reinigung kristallisierten wir die Sub¬

stanz noch einmal um und präparierten eine Probe faserfrei zur

Analyse. Fp: 59—60° C.

17,94 mg ergaben 44,34 mg C02 und 12,09 mg H20

C17H2,02N3 betr. C 67,74% H 7,69»/»

(301,378) gef. C 67,45% H 7,55»/»

Hydrochlorid: Aus 1,5 g Amin stellten wir das Hydrochlorid nach

der auf Seite 99 beschriebenen Methode her. Wir erhielten 1 g feine,

weisse Kristalle. Fp: 185—188° C.

2-n-Propyloxy-4-(diäthylamino-acetyl)-amino-chinolin

/C2H6NHC0CH2N<

OC3H7—n

3,5 g 2-n-Prapyloxy-4-(chloracetyl)-amino-ehinolin erhitzten wir mit

20 g Diäthylamin während 3 Stunden auf dem Wasserbad. Die Auf¬

arbeitung geschah wie beim vorangegangenen Beispiel. Nach dem Ab¬

dampfen des Aethers blieb ein gelbes Oel zurück, das nicht zur Kri¬

stallisation gebracht werden konnte. Es wurde im Hochvakuum zwei¬

mal destilliert. Erhalten: 2,7 g (Theorie: 3,9 g), Ausbeute = 69%. Wir

destillierten eine kleine Probe in einem Kragenkölbchen fa&erfrei zur

Analyse. Kp/0,05 mm = 158° C.

3,788 mg ergaben 9,525 mg C02 und 2,644 mg H20

C18H2602NJ ber. C 68,54% H 7,99%

(315,404) gef C 68,62% H 7,81%

Hydrochlorid: Wir setzten 2,5 g Amin auf die übliche Weise in das

Hydrochlorid um. Es kristallisierte in feinen, weissen Kristallen. Er¬

halten: 1,5 g. Fp: 200—201° C.

123

2-n-Butyloxy-4-(diäthylamino-acetyl)amino -chinolin

NHCOCH,C2Hj

w -H9—n

Zu 2,5 g 2-n-Butyloxy-4-(chloracetyl)-amino-chinolin setzten wir 15 greines Diäthylamin und erhitzten das Gemisch während 3 Stunden aufdem Wasserbad. Nach der üblichen Aufarbeitung konnte die reine Baseaus Methanol-Wasser kristallisiert werden. Erhalten: 2,1 g schöne,weisse Kristalle. (Theorie: 2,8 g), Ausbeute = 75°/o. Eine kleine Probewurde faserfrei zur Analyse präpariert. Fp: 38—39° C.

16,06 mg ergaben 1,81 can N2 19°/729 mmCi9H2702N3 ber. N 12,76%(329,430) gef. N 12,640/0

Hydrochlorid: Aus 2,0 g Amin erhielten wir 1 g weisse, hygro¬skopische Kristalle mit dem Schmelzpunkt von 178—179° C. DieHerstellung des Hydrochloride gelang gleich wie beim Aethyloxy-Derivat.

2-n -Amyloxy-4-(diäthylamino -acetyl )-amino - chinolin

NHCOCHjN^C2H5

C2H6

OC5Hu-n

Wir erhitzten 1,9 g 2-n-Amyloxy-4-(chloracetyl)-amino-chinolin zu¬

sammen mit 10 g Diäthylamin während 3 Stunden auf dem Wasserbad.Das Rohprodukt wurde wie bei den obigen Beispielen aufgearbeitet undaus Methanol-Wasser umkristallisiert. Erhalten: 1,6 g (Theorie: 2,1 g),Ausbeute =• 76 °/o. Eine kleine Probe präparierten wir faserfrei zur

Analyse. Fp: 63° C.

124

10,01 mg ergaben 25,60 mg C02 und 7,57 mg HaO

C20H29O2N3 ber. C 69,93% H 8,51%

(343,456) gef. C 69,80% H 8,46%

Hydrochlorid: Aus 1,4 g Amin erhielten wir auf gleiche Weise wie

bei den vorangegangenen Beispielen 1 g Hydrochlorid, das in weissen,

faserförmigen Kristallen aus Aethanol-Aether entstand. Fp: 148 bis

150 ° C. Um zu sehen, ob es sich bei dieser Gruppe von Verbindungein

um Mono- oder Dichlorliydrate handelt, präparierten wir eine kleine

Probe dieser Verbindung faserfrei zur Analyse. Wie die Resultate die¬

ser Analyse zeigten, haben wir es hier mit einem Mono-chlorhydrat zu

tun. Fp: 149-150° C.

19,78 mg ergaben 45,63 mg C02 und 14,04 mg H20

C20H29O2Ns. HCl ber. C 63,220/0 H 8,15%

(379,921) gef. C 62,97% H 7,94%

2-n-Hexyloxy-4-(diäthylamino-acetyl )-

amino - chinolin

racocH8N<

OC6H,

1,4 g 2-n-Hexyloxy-4-(chloracetyl)-amino-chinolin erhitzten wir zu¬

sammen mit 10 g Diäthylamin während 3 Stunden auf dem Wasserbad.

Nach der üblichen Aufarbeitung kristallisierte die Substanz aus Me¬

thanol-Wasser in schönen, weissen Kristallnadeln. Fp : 60—61 ° C.

Erhalten: 1,2 g (Theorie: 1,6 g), Ausbeute = 75%. Eine kleine Probe

kristallisierten wir aus Methanol-Wasser faserfrei zur Analyse. Fp:

62-63 °C.

19,23 mg ergaben 49,55 mg C02 und 14,92 mg H20

C2,H3]02N3 ber. C 70,55% H 8,74%

(357,482) gef. C 70,32% H 8,68%

Hydrochlorid: 1,0 g Amin ergaben nach der bekannten Methode

0,7 g weisse, feinkörnige Kristalle von Hydrochlorid. Fp: 137—139°C.

125

2-n-Heptyloxy-4-(diäthylamino-acetyl)-amino - chinolin

NHCOCH,-

XCi!H5

\A/~°C'Hl5-n

Wir erhitzten 2 g 2-nrHeptyloxy-4-(chloraoetyl)-amino-chinolin wäh¬rend 3 Stunden zusammen mit 15 g reinem Diäthylamin. Das Reak¬tionsgemisch konnte auf die bekannte Weise aufgearbeitet werden. Dasreine Amin kristallisierte aus Methanol-Wasser in schönen, weissenNadeln. Erhalten: 1,6 g" (Theorie: 2,2 g), Ausbeute = 73°/o. Eine Probewurde faserfrei zur Analyse kristallisiert. Fp : 43—44 ° C.

17,57 mg ergaben 45,78 mg C02 und 14,03 mg H20

C22H3302N3 ber. C 71,12o/o H 8,95%(371,508) gef. C 71.Ho/o H 8,93»/o

Hydrochlorid: Aus 1,4 g Amin erhielten wir auf übliche Weise1.0 g Hydrochlorid, das in weissen, feinkörnigen Kristallen aus Alko-hol-Aether entstand. Fp: 132—135° C.

Die lokalanästhetische Wirksamkeit der oben beschriebenen Verbin¬dungen haben wir selbst auf der Zunge geprüft, um einen vorläufigenUeberblick über die Wirkungs-Verhältnisse dieser Gruppe zu erhalten.Die Hydrochloride aller 6 Verbindungen anästhesierten die Zungen¬spitze. Wir konnten eine kaum merkliche Wirkungs-Steigerung vom

Aethyloxy- bis zum Butyloxy-Derivat feststellen. Zudem beobachtetenwir eine Verstärkung der Reizwirkung mit der Zunahme der Aether-gruppe. Die Ausführung dies Zungen-Testes ist auf Seite 116 be¬schrieben.

126.

Tabelle 18.

Zungen-Test auf Anästhesie-Wirkung und physikalische Daten der

Hj drochloride des 2-Alkoxy-4-(diathylamino-acetyl)-amino-chinolins.

C

NH

XCOCH2N(C2H6)2 • HCl

++

1 1 i_

= mittelstarke Wirkung

1 I r

VV1—OR

Aetherrest

R

Fp. freie

Base

Fp.Hydro-chlorid

Analysen der freien Basen

Anästh.

Wirkung°/oCber.

°'oC

gef.

»,oH

ber.

»/o H

gef.

°o N

ber.

°/oN

gef.

C2H5~ 60° 188° 67,74 67,45 7,69 7,55 + +

n—C3H7— Kp-158" 201° 68,54 68,62 7,99 7,81 + +

n—C4H9— 39° 179» 12,76 12,64 + + +

n-C.Hu- 65° 150° 69,93 69,80 8,51 8,46 + Y +

n—C6H13— 62° 139° 70,12 70,32 8,74 8,68 f + +

n-C7H16- 44° 135» 71,12 71,11 8,95 8,93 + + +

5. Herstellung des Endproduktes der Gruppe 3.

2-(Diäthylaminoäthoxy)-4-amino-chinolin.

NH,

-0CH,CH„N/C2H5

XC,H,

Wir lösten 1,4 g Natrium-Metall in einer Lösung von 7 g frisch de¬

stilliertem Diäthylamieoäthawol in 50 ccm absolutem Toluol unter Er¬

wärmen auf. Das dabei entstandene Natrium-diäthylamino-äthylat wurde

nach völliger Auflösung des Natriums zusammen mit 10 g 2-Chlor-

4-amino-chinolin in einem Bombenrohr eingeschlossen und während 24

Stunden auf 150 ° C erhitzt. Nach beendeter Reaktion versetzten wir

das Reaktionsgemisch mit Wasser und extrahierten die Base mit Aether.

Die Aetherlösung wurde mit Kohle entfärbt, über Natriumsulfat ge-

127

trocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand löste sich nur "um

Teil in heissem Ligroin. Das Unlösliche konnte nicht eindeutig iden¬

tifiziert werden, wahrscheinlich war es verharztes Nebenprodukt. Die

Ligroinlösung wurde auf der Platte eingeengt, wonach beim Erkalten

weisse, blättchenförmige Kristalle entstanden. Fp: 89—90°. Erhalter:

1,9 g (Theorie: 14,5 g), Ausbeute = 13%.

21,31 mg ergaben 54,27 mg CO* und 15,55 mg H20

CAON3 ber. C 69,46% H 8,16%

(529,342) gef. C 69,50% H 8,17%

Um die geringe Ausbeute etwas zu verbessern, versuchten wir in einem

weiteren Ansatz die Verätherumg ohne Druck durchzuführen. Wir lös¬

ten 5 g 2-ChIor-4-amino-chinolin in 70 ccm absolutem Toluol und füg¬ten eine Lösung von 0,65 g Natrium-Metall in 3,5 g Diäthylamino-äthanol und 30 ccm Toluol hinzu. Das ganze Gemisch wurde während

10 Stunden auf der Heizkalotte energisch gekocht. Nach dem Ver¬

dampfen des Lösungsmittels versetzten wir den am Vakuum trocken ge¬

saugten Rückstand mit Wasser und Aether. Die Aetherlösung wurde

mit Aktivkohle entfärbt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.Das entstandene Oel war wiederum nur zum Teil in heissem Ligroinlöslich. Das Unlösliche konnte aus Toluol umkristallisiert werden und

erwies sich als reines, unverändertes Ausgangsprodukt. Aus der Ligroin-Lösung kristallisierte das 2-(Diäthylamino-äthoxy-)-4-amino-chinolin mschönen, weissen Blättchen aus. Fp: 88—90° C. Der Misch-Schmelz-

punkt mit der nach der ersten Methode hergestellten Substanz ergabkeine Depression. Erhalten: 2,2 g Endprodukt und 1,3 g Ausgangs¬produkt. (Theorie: 5,4 g), Ausbeute = 41%.

Hydrochlorid: Aus 3,5 g Amin führten wir, wie auf Seite 98 aus¬

führlich beschrieben worden ist, in das Hydrochlorid über. Das weisse

Kristallpulver wurde noch ein zweites Mal aus Alkohol-Aether um¬

kristallisiert und ergab 2,0 g. Fp: 141°/193—195° (Doppelschmelz¬punkt).

128

6. Versuche zur Herstellung der Endprodukteder Gruppe 4.

a) Carfiasscher Abbau mit Hilfe von trockenem,

aktiviertem Natriumazid.

2-n-Butyloxy-chinolin-4-carbonsäure.

ÇOOH

AA

VA» -OC4H9—n

20 g 2-Chlor-ichinolin-4-cairbonsäure erhitzten wir in einer Lösung von

10 g Natrium-Metall in 400 ccm absolutem Butylalkohol während einer

Stunde zum Sieden. Der Alkohol wurde am Vakuum verdampft und

der Rückstand mit verdünnter Salzsäure bis zur schwach sauren Reak¬

tion versetzt. Die in schwacher Salzsäure lösliche 2-n-Butyloxy-chinolin-4-carbonsäure konnte durch Filtration von der darin unlöslichen 2-Chlor-

chinolin-4-carbonsäure getrennt werden. Die klare Lösung versetzten

wir mit Soda bis zum Neutralpunkt und fügten Natriumacetat bei. Da¬

bei fiel die 2-n-Butyloxy-ohinolin-4-carbonsäure als weisse Masse aus,

die aus wässerigem Alkohol um-kristallisiert werden konnte. Erhalten:

17 g. (Theorie: 24 g), Ausbeute = 71%. Fp: 109—111° C. Eine kleine

Menge wurde zur Kontrolle noch zweimal umkristallisiert und dann

faserfrei zur Analyse präpariert. Fp: 111 ° C.

3,540 mg ergaben 8,878 mg C02 und 1,930 mg H20

4,032 mg ergaben 0,209 ccm N2 18 °/730 mm

C14H1503N ber. C 68,55% H 6,16% N 5,71%

(245,268) gef. C 68,43% H 6.10% N 5,84%

2 -n-Butyloxy-chinolin-4- carbonsäure-chlorid

COCl

OC4H9-n

/

VA,

\

129

15 g 2-n-Butyloxy-chinolin-4-carbonsäure lösten wir in 150 ccm ab¬

solutem Benzol auf und setzten unter guter Eiskühlung langsam 15 g

reines Thionylchloirid zu. Unter Feuclhtigkeits-Ausschluss wurde das

Reaktionsgemisch während 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach

dem vollständigen Verdampfen des Lösungsmittels blieb ein hellgelbesOel zurück. Erhalten: 15,8 g (Theorie: 16 g), Ausbeute = 98°/o.

Aktiviertes Natriumazid nach Nettesli0

Wir feuchteten 20 g käufliches Natriumazid mit 1 ccm 85-prozenti¬gem Hydrazinhydrat an und rieben die Masse in einem Mörser homo¬

gen. Diese Mischung Hessen wir darauf 12 Stunden an der Luft ste¬

hen. Nach dieser Zeit lösten wir die Substanz mit der minimalen Mengeheissem Wasser (40 ccm) und gössen die Lösung in ein 2 Liter fassen¬

des Becherglas. Dann wurden 3 ccm Aceton zugesetzt und 1 Stunde

erkalten gelassen. Das Natriumazid schied sich dabei als weisse Kri¬

stallmasse aus. Es wurde gesammelt, mit Aceton gewaschen und an der

Luft getrocknet. Der lufttrockene Kristallkuchen zerstiessen wir vor¬

sichtig im Mörser und trockneten das Pulver kurze Zeit im Vakuum.

Erhalten: 15 g. Dieses so aktivierte Azid verliert seine Aktivität schon

nach einem Tag. Sie kann jederzeit wieder regeneriert werden durch

Lösen in Wasser und Ausfällen mit Aceton.

Aktiviertes Natriumazid nach Thieleul

5 g reines Hydrazinhydrat und 37,5 ccm 4-fach normales Natrium-

äthylat (IV2 Mole) wurden mit 12,6 ccm Aethylnitrit (IV2 Mole) und

50 ccm absolutem Aether gemischt und dann in Eis-Kochsalz stehen

gelassen. Das nach 24 Stunden ausgeschiedene Natriumazid musste

noch mit einem Gemisch von Methanol und Aether und dann mit

Aether gewaschen werden. Im Filtrat des Waschwassers konnten noch

geringe Mengen Hydrazinhydrat gefunden werden. Erhalten: 4,6 g.

U m set zungs - Ver suche von 2-n-Buty loxy --

chinolin-4-carbonsäure-chlorid mit aktiviertem

Natriumazid.

Wir lösten 3 g des öligen 2-n-Butyloxy-chinoliin-4-carbonsäurechloridsin 30 ccm absolutem Benzol und setzten 1 g Natriumazid nach Nettes

uo Nell«s. Ber 65, 1345 (1932)141 Thiele, Ber. 41, 2681 (1908)130

zu. Während 2Va Stunden wurde auf dem Wasserbad erhitzt und zu¬

letzt noch energisch auf der Heizkalotte. Wir teilten dann die Lösung

in zwei gleiche Hälften. Einen Teil der Lösung kochten wir am Rück-

fluss mit 5 ccm frisch destilliertem Diäthylaminoäthanol, wobei das

Urethan entstehen sollte. Nach 1 Stunde wurde die Läsung verdampft

und der Rückstand mit absolutem Aether versetzt. Nach dem Abdamp¬

fen des Aethers, erhielten wir ein gelbes Oel, das am Hochvakuum

zweimal destilliert wurde. Kp/0,06 mm = 172 ° C. Eine kleine Proobe de¬

stillierten wir hierauf faserfrei zur Analyse, deren Resultate aber nicht

auf das gewünscht© Urethan-Derivat stimmten, sondern zeigten, dass

ein Ester entstanden war. Das 2-Butyloxy-chinolin-4-carbonsäure-chloridhatte sich also nicht wie erwartet mit dem aktivierten Natriumazid um¬

gesetzt, sondern hatte nachher mit dem Diäthylaminoäthanol reagiert

und den 2-n-Butyloxy-chinolin-4-carbonsäure-ester gebildet.

3,523 mf ergaben 0,2474 ccm N2 22°/723 mm

CäoH2803N2 ber. N 8,13%

(344,440) gef. N 8,56%

Die Resultate stimmten also auf eine Verbindung von folgender Formel :

COOCH„CH,N*C,H6

XNA-OC4H0-n

Die andere Hälfte ider mit Natriumazid behandelten Säurechlorid-

Lösung kochten wir eine Stunde mit Diäthylaminoäthylamin, denn wir

wollten das vermutete Säureazid mit dem primären Amin in ein Harn¬

stoff-Derivat überführen. Nach der Aufanbeitung wurde ein kristallines

Produkt erhalten, das aus Petroläther umkristallisiert werden konnte.

Fp : 63 ° C. Aus der Analyse ging hervor, dass nicht der gewünschte

asymmetrische N-(2n-Butyloxy-chinolyl)-N'-(diäthylaminoäthyl)-harn-stoff entstanden war, sondern das 2n-Butyloxy-chinolinr4-carbonsäure-

(diäthylaminoäthyl-amid), das unter dem Namen Percain bekannt ist.

Fp. des Analysenpräparates : 64 ° C.

2,322 mg ergaben 0,254 ccm N2 20 °/725 mm

C20H29O2N3 ber. N 12,23°/<

(343,456) gef. N 12,15%

131

Diese Analyse stimmte auf das Percain (Nupercain), das folgende For¬

mel besitzt :

ÇONHCH2CH8n/ ' &- HCl

XC,H5

H,-n

Der Misch-Schmelzpunkt mit käuflicher Percain-Base ergab keine De¬

pression. Mit dieser Reaktion war eindeutig bewiesen, dass sich das

2n-Butyloxy-ch:nolin-4-carbonsäutre-chlorid nicht mit dem aktivierten

Natriumazid umgesetzt hatte.

In einem weiteren Ansatz versuchten wir, das 2-n-Butyloxy-chinolin-4-carbonsäure-chlorid mit dem aktiven Natriumazid nach Thiele ul

um¬

zusetzen. Dabei wählten wir genau die gleichen Reaktionsbedingungenwie bei den vorangegangenen Versuchen. Aber auch hier ergab die

Weiterverarbeitung des vermeintlichen Säure-azids den 2-n-Butyloxyjchinolin-4-carbonsäure-ester und das Percain. Damit war eindeutigbewiesen, dass sich das heterocyclische Säurechloriid nicht mit Na¬

triumazid nach Thiele umsetzen lässt. Zur Kontrolle wurden dieseVersuche mit beiden Arten des Natriumazids mehrmals wiederholt.

Trotzdem die Temperatur der Umsetzung durch Wahl von Toluol

und Xylol als Lösungsmittel gesteigert wurde, beobachteten wir im¬

mer die gleichen negativen Resultate. Smithu2 bestätigte diese Be¬

obachtungen, denn er fand bei der Zusammenstellung der Literatur über

den Curtius sehen Abbau, dass besonders die heteroeyclischen Säure¬chloride zum Teil schlecht und oft überhaupt nicht mit trockenem

Natriumazid umgesetzt werden können.

b) Curtius scher Abbau mit feuchtem Natriumazid

Diese nasse Methode führt nach LindemannW3 und nach PowellUibei resistenten Säurechloriden zum Ziel, die sich mit trockenem Na¬

triumazid nicht umsetzen lassen.

142 Smith, Organic Reactions, New York (Wiley) Band III, 374 (1947).143 Lindemann und Bapst, Ann. 426, 29, 41 (1928).!" Powell, J. Am. ehem. Soc. 51, 2436 (1929).

132

5 g des unter a) beschriebenen 2-n-Butyloxy-chinolin-4-carbonsäure-chlorids lösten wir in 50 ccm absolutem Aceton und tropften unter

guter Eiskühlung eine Lösung von 1,5 g Natriuimazid in 5 ccm de¬

stilliertem Wasser hinzu. Durch energisches Rühren sollte die Ver¬

mischung beschleunigt werden. Nach Lindemann fällt das entstehende

Säure-azid als feste Substanz aus. Bei unserem Versuch fiel allmäh¬

lich ein gelbes Oel aus und sammelte sich auf dem Kolbenboden. Das

Rühren wurde eine Stunde fortgesetzt, das ganze Reaktionsgemisch

mit Aether extrahiert und die Aetherlösung mit Kohle entfärbt. Nach

dem Trocknen über Natriumsulfat teilten wir diese Lösung in zwei

gleiche Teile. Zur einen Hälfte setzten wir die nötige Menge Diäfchyl-

aminoäthanol, verdampften den Aether und erwärmten das Gemisch

während zwei Stunden auf dem Wasserbad. An Stelle des erwarteten

Urethan-Derivates erhielten wir wiederum den 2-n-Butyloxy-chinolin-4-carbonsäureester des Diäthylaminoäthanols. Kp,'0,06 mm = 172 ° C.

Die andere Hälfte der Aetherlösung setzten wir auf analoge Weise

mit Diäthylaminoäthylamin um. Es bildete sich aber wiederum das Per-

cain und nicht das erwartete asymmetrische Harnstoff-Derivat. Fp:

63° C. Der Misch-Schmelzpunkt mit käuflicher Percain-Base ergab

keine Depression.Trotz mehrfacher Veränderung der Reaktionsbedingungen konnten

wir das äusserst resistente Säurechlorid auch mit dieser Methode nichf

in das Säureazid überführen. Wir beobachteten, dass das 2-n-Butyl-

oxy-chinolin-4-carbonsäure-chlorid auch mit neutralem Wasser nicht

reagiert. Erst beim Erwärmen mit verdünnter Sodalösung setzte es sich

in das Natriumsalz der Säure um. Dies zeigt deutlich, wie ungewöhnlich

reaktionsträge dieses Säurechlorid ist.

c) Curtius scher Abbau mit der Ester-Hydrazid-Methode.

2-n-Butyloxy-chinolin-4-carbonsäure-

butylester.

OOC4H9—n

133

Wir lösten 5 g 2-n-Butyloxy-chinolin-4-carbonsäure-chlorid in einer

Natrium-butylat-Lösung, die 0,5 g Natrium-Metall in 50 ccm absolu¬

tem n-Butylalkohol enthielt. Die Lösung wurde während zwei Stundenauf dem Wasserbad erhitzt, wobei sich Kochsalz als weisses Pulverausschied. Der überschüssige Alkohol konnte am Vakuum abgedampftwerden, wonach ein gelbes Oel zurückblieb. In einem Hdckmann-Kolbendestillierten wir dann dieses Oel zweimal im Hochvakuum. Kp/0,05 mm=- 150 ° C. Eine kleiiie Probe destillierten wir faserfrei zur Analyse.Erhalten: 5 g. Ausbeute = 87°/o.

17,83 mg ergaben 46,80 mg C02 und 11,99 mg H20

C18H2303N ber. C 71,73% H 7,69%

(301,372) gef. C 71,63% H 7,53°/o

2-n-Butyloxy-chinolin-4-carbonsäure-hydrazid.

pONH NH2

-OC4H9-n

/

w

4,9 g 2-n-Butyloxy-chinolm-4-carbonsäure-butyl-ester erhitzten wir

zusammen mit 11 g Hydrazinhydrat während 8 Stunden am Rüek-fluss. Smith 142 empfiehlt zur vollständigen Umsetzung der Ester-Gruppeden Zusatz von hochsiedenden Alkoholen, wie beispielsweise n-Butyl-alkohol. Bei der Zugabe von 20 ccm n-Butyl-alkohol zum obigen Re¬

aktionsgemisch beobachteten wir ebenfalls eine Erhöhung der Ausbeute,was wahrscheinlich der besseren Vermischung der Reaktionspartner inalkoholischer Lösung zuzuschreiben ist. Nach dem Abkühlen schiedsich aus der Lösung ein hellgelber Kristallbrei aus, der abfiltriert, mitAlkohol gewaschen und im Exsikkator getrocknet wurde. Die trockeneSubstanz konnte aus absolutem Alkohol umkristallisiert werden, wobeischöne weisse Nadeln entstanden. Fp: 157—158° C. Eine kleine Probewurde aus Alkohol faserfrei zur Analyse kristallisiert. Fp: 158 bis159°C. Erhalten: 3,2 g. Ausbeute = 84% der Theorie.

13,74 mg ergaben 1,98 ccm N2 21 °/722 mm

CuHhO»N, ber. N 16,20 o/o

(259,300) gef. N 16,210/0

134

2-n-Butyloxy-chinolin-4-carbonsäure-azid.

Die Diazotierung der Säuire-hydrazid-Gruppe erfolgte nach der Vor¬

schrift von Curtius u\ wie sie auch von Smith UG beschrieben worden ist.

3 g 2-n-Butyloxy-chinolin-4-carbonsäure-hydrazid lösten wir in 250

ccm 1/5-n-Salzsäurelösiumg auf und filtrierten klar. Die Lösung

wurde in einer Kältemischung auf —3 ° C abgekühlt und langsam un¬

ter energischem Rühren 55 ccm Vs n-Natriumnitrit-Lösung im Ver¬

laufe von 30 Minuten hinzugetropft. Es schied sich dabei allmählich

ein gelblicher Niederschlag aus, der rasch abgesogen und im Vakuum-

exsikator über konz. Schwefelsäure scharf getrocknet wurde. Das gelb¬

liche Pulver schmolz bei 130—131 ° C unter explosiver Zersetzung.

Erhalten: 2,5 g (Theorie: 3,1 g), Ausbeute = 80°/o. Um die Gefahr

einer Zersetzung zu umgehen, gaben wir die Substanz nach kurzer

Trocknung im Hochvakuum über Phosphorpentoxyd zur Analyse.

18,32 mg ergaben 3,48 ccm N2 23,5 °/723 mm

CuHh02N4 ber. N 20,73%

(270,284) gef. N 20,870/0

Die Verbindung ist sehr hygroskopisch und bräunt sich beim Stehen

an der Luft. Dies deutet auf eine sehr leichte Zersetzlichkeit hin. Be¬

sonders starker Lichteinfluss muss vermieden werden, da sich die Sub¬

stanz dabei dunkel färbt und zerfliesst.

Um set zun g s-Ver suche des Azids mit

Diäthylaminoäthanol.

Wir wogen 1 g des Azids auf der Waage ab, ohne besondere Vor-

sichtsmassnahmen zum Ausschluss der Luftfeuchtigkeit zu treffen. Das

146 Curtius, Ber. 23, 3023 (1890).146 Smith, Organic Reactions, New York (Wiley) Band III, 369 (1947).

135

Azid wurde in 20 ccm absolutem Benzol mit 12 ccm Diäthylamino-äthanol während anderthalb Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. DasAzid ging dabei langsam in Lösung. Die Reaktionslösung wurde mitetwas absolutem Alkohol verdünnt, mit Aktivkohle filtriert und im Va¬kuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand liess sich aus abso¬lutem Methanol Umkristallisieren. Es entstanden weisse, dünne Nä-delchen. Fp: 203—204° C. Nach dreimaliger Umkristallisation aus

absolutem Methanol erhielten wir 0,3 g reines Produkt. Die Verbindungwar unlöslich in verdünnten Säuren, war also nicht basisch. Wie dieResultate der Mikroanalyse zeigten, handelte es sich nicht um die ge¬wünschte Urethan-Vembindiung, sondern um ein symmetrisches Harn¬stoff-Derivat. Das gleiche Produkt konnten wir, wie wir anschliessendberichten, auf ganz andere Weise herstellen und dessen Konstitutiondurch Synthese und Analyse beweisen. Der Misch-Schmelzpunkt mitjener Verbindung zeigte keine Depression. Eine kleine Probe wurdefaserfrei zur Analyse präpariert. Fp : 204 ° C.

2,964 mg ergaben 0,335 ccm N2 23 °/724 mm

'CH,oOjN4 ber. N 12,210/0(458,542) gel N 12,40 o/o

Die entstandene Verbindung hatte also folgende Konstitution:

^h—OC4H9-n n-H,C40—S^.

symm. bis-N(2-n-Butyloxy-chinolyl-4)-harnstoff.

Wir versuchten, das 2-n-Butyloxy-chinolin-4-carbonsäure-azid unterverschiedenen Bedingungen mit Diäthylaminoäthanol umzusetzen. Dabeiwurde besonders der Zutritt von Luftfeuchtigkeit zum hygroskopischenAzid zu vermeiden gesucht. Bei völliger Abwesenheit von Feuchtigkeitkonnten keine kristallinen Produkte erhalten werden, sondern es entstan¬den dunkle Oele, die bei der Hochvakuumdestillation nur schwarze Zer¬setzungsprodukte ergaben.

136

d) Isocyanat-Methode mit Hilfe von Phosgen.

Diese Methode hat Strube UT in seiner Dissertation für verschiedene

Anilin-Derivate und substituierte Phenylcarbaimate ausgearbeitet und

genau beschrieben.

2-n-Butyloxy-chinolin-4-isocyanat.

NH. N=C=0

Zu einer Lösung von 5 g 2-n-ButyIoxy-4-amino-chinolin in 150 ccm

wasserfreiem Benzol setzten wir unter Kühlung 65 ccm einer 20-

prozentigen Phosgenlösung in Benzol. Der anfänglich entstandene Chlor¬

hydrat-Niederschlag konnte nach den Angaben von Strubeul durch

schwaches Erwärmen während 15 Minuten auf dem Wasserbad zum

Verschwinden gebracht werden. Die Lösung wurde am Vakuum zur

Trockene verdampft und zur Vermeidung von Zersetzungen verwende¬

ten wir den amorphen Rückstand direkt weiter. Erhalten: 5 g.

Kondensations-Ver suche des 2-n-Buty loxy -

chinolin-4-isocyanatsmit D iä thy laminoäthanol.

Wir lösten 2 g des 2n-Butyloxy-chinolin-4-isocyanats in 50 ccm

absolutem Aether auf und setzten 1,8 g Diäthylaminoäthanol hinzu. Da¬

bei trat unter gelinder Wärmeentwicklung eine weisse Trübung auf.

Nach dem Abdestillieren des Aethers wurde das Gemisch während an¬

derthalb Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Nach Beendigung der

Reaktion saugten wir das überschüssige Diäthylaminoäthanol am Va¬

kuum ab und versetzten den Rückstand mit absolutem Aether. Dabei

entstanden weisse Kristallnadeln, die als das Hydrochlorid des Diäthyl-aiminoäthanols identifiziert werden konnten. Es besass den Schmelzpunktvon 155° C, was mit dem in der Literatur angegebenen Schmelzpunkt

147 Strube, Diss. Delft, 1946, S. 60.

137

übereinstimmt. Zudem ergab der Misch-Schmelzpunkt mit frisch her¬

gestelltem Hydrochlorid des Diäthylaminoäthanols keine Depression.Die filtrierte Aetherlösung wurde mit Kohle entfärbt und dann ein¬

gedampft. Das zurückbleibende Oel erstarrte über Nacht zu schönen

Kristallnadeln. Diese kristallisierten wir zweimal aus absolutem Me¬

thanol um. Fp: 205—206° C. Die Verbindung löste sich nicht in ver¬

dünnten Säuren. Da zudem die Analyse nicht auf das gewünschteUrethan-Derivat stimmte, lag die Vermutung nahe, dass sich das 2-n-

Butyloxy-chinolin-4-isocyanat mit freiem 2-n-Butyloxy-4-amino-chinolinzu einem symmetrischen Harnstoff-Derivat umgesetzt hatte. Die Analy¬sen-Resultate stimmten sehr genau auf diese Verbindung. Der Misch-

Schmelzpunkt mit der weiter oben beschriebenen Harnstoff-Verbindung

ergab keine Depression. Erhalten: 1,2 g. Eine kleine Probe präparier¬ten wir faserfrei zur Analyse. Fp : 206—207 ° C.

2,652 mg ergaben 0,305 ccm N2 23°/723 mm

3.795 mg ergaben 9,837 mg C02 und 2,237 mg H20

C27H3ü03N4 ber. N 12,210/0 C 70,71 o/o H 6,59>

(458,542) gef. N 12,29% C 70,74% H 6,60°yb

NH -CO- NH

\y\/-°c^-n n_IV'0-\i/vl

symm. bis-N-(2-n-Butyloxy-chinolyl-4-)hamstoff.

Wir versuchten, durch mehrfache Aenderungen der Reaktionsbedingun¬gen diesen Weg gangbar zu machen. Auch die Zugabe von Phosgen in

der Kälte und ohne nachheriges Erhitzen ergab das gleiche dimere

Harnstoff-Derivat.

7. Die Ergebnisse der pharmakologischen

Untersuchungen.

a) Die tuberkulostatische Wirksamkeit in vitro der

2-AI koxy-4-amino-chinolin-Hydrochloride

Vier Verbindungen aus der homologen Reihe der 2-Alkoxy-4-amino-chinolin-Hydrochloride wurden in vitro in Dufros-Nährlösung auf ihre

138

tuberkulostatische Wirksamkeit untersucht U8. Jedes Resultat stellt das

Mittel der Ergebnisse dar, die an vier verschiedenen Stämmen vom Ty¬

pus humanus des Mycobacterium tuberculosis erzielt wurden. Die ge¬

nauen Untersuchungs-Ergebnssie sind von Hirt und HurniU9 be¬

schrieben worden.

Tabelle 19.

Tuberkulostatische Wirksamkeit der 2-Alkoxy-4-amino-chinolin-

Hydrochloride.

NH2 HCl

2-Alkoxy-4-amino-chinolin-

Hydrochlorid

N/1V1—OR

Substanz

Aether-Rest

R

Mol.-

Gewicht

g

Grenzkonzentration der Wirkung

Mol. pro Literneg. Log. der

molaren Konz.

p-Amino-salizylsäure 153 3,98.10-6 = 10-5,4 5,4

-CH3 174 1,0 .10-4 = 10-4,0 4,0

—C3H7—n 202 7,58.10-5 = 10-4,12 4,12

-C4H9-n 216 3,80.10-5 = 10-4,42 4,42

—C6H13—n 234 4,46.10-5 == 10"4,35 4,35

neg. Log. der

molaren Konz.

I I I

2 3 4 5

Anzahl C-Atome im Aether-Rest

148 Dubos, Exper. 3, 45 (1947).!» Hirt und Hurni, Helv. 32, 378 (1949).

139

Die in der obigen Tabelle aufgeführten pharmakologischen Prüfungs¬resultate sind in verdankenswerter Weise von Herrn Dr. Hurni in der

Pharmakologischen Abteilung der Dr. A. Wander AG in Bern bestimmt

worden.

b) Die lokalanästhetischen Wirksamkeiten

der Endprodukte.

Die Endprodukte dieser Arbeit sind in freundlicher Weise von Herrn

Dr. L. Ragaz im Pharmakologischen Institut der Dr. A. Wander AG in

Bern untersucht worden. Für unsere Verbindungen wurden bestimmt:

1.) Die Ober f lächenanä s t hesie an der Hornhaut des Ka¬

ninchenauges nach der Methode von Régnier160, indem durch perio¬dische Reizung der mit einer Lösung des Lokalanästhetikums behan¬

delten Augenhornhaut die Tiefe und die Dauer der Betäubung geprüftwurde. Es wurden die Konzentrationen gleicher Wirkung verglichen, wo¬

bei das Kokain als Standard&ubstanz diente. Das Verhältnis der Kon¬

zentrationen gleicher Wirkung wird als Anästhetischer Index

bezeichnet. Ein solcher von 1 bedeutet, dass das untersuchte Lokal¬

anästhetikum gleich stark wirkt wie die gleiche Konzentration Kokain.

Die auf diese Weise ermittelten Wirkungsverhältnisse an der Kanin-

dienhornhaut sind in der Kolonne „Oberfläche" in Tabelle 20, 21

und 22 bezogen auf Kokain = 1 aufgeführt.

2.) Die Spinalanästhesie am Frosch nach der Methode von

Biether und Burgess.151 Die Lösung des Lokalanästhetikums wurde in

die unmittelbare Umgebung der im untern Rückenmairkskanal verlaufen¬

den Nervenstränge gespritzt und die Wirkung am Ausbleiben der Bein-

reflexe nach Salzsäurewirkung ermittelt. Bestimmt wird damit die Dif-

fundierbarkeit durch die Nervenhülle, die eigentliche Wirkung auf die

Nervenfaser, sowie die Stabilität des gesetzten Depots. Die Wirkungwurde mit derjenigen von Novocain verglichen, d. h. das Verhältnis von

Konzentrationen gleicher Wirkung wupde wieder als Anästheti¬

scher Index bezeichnet. Die nach dieser Methode gefundenen Wertesind in der Kolonne „Leitung" der folgenden Tabellen angegeben und

auf Novocain = 1 bezogen.

3.) Die Gewebsireizung, die durch Einträufeln einer Lösung

16° Régnier, Corapt. rend. Acad. Sei. 177, 658 (1923).151 Bieter und Burgess, J. Pharmacol. 45, 291 (1932).

140

des zu prüfenden Stoffes ins Kaninchenauge oder durch intracutane

Injektion am Kaninchenohr ermittelt wurde. In unserer Tabelle sind die

Gewebsreizungen nur als relative Werte aufgeführt, wobei (+) = nur

schwache, + = massige, und H—\- = starke Gewebsreizungen bedeuten.

Tabelle20.

Die lokalanästhetische Wirkung der 2-Alkoxy-4-(dialkylaminoäthyl)-

amino-chinolin-Hydrochloride. (Gruppe 1)

3 .

C H

NHCH2CH,N<f HCl

2-Alkoxy-4-(diäthylaminoäthyl)-amino-chinolin-Hydrochloride

w1—OR

Aether-Rest

R

Anästhetischer Index

Nr. Oberfläche

Kokain = 1

LeitungNovocain = 1

Gewebs-

reizung

1 -CH3 — + +

2 -C2H5 0,64 1,0 + ( + )3 —C3H7—n 2,2 0,95 +

4 -C4H9-n 4,2 1,2 ( + )5 -C6Hu-n 2,8 6,0 ( + )6 —C6H13—n 2,4 4,6 + +

7 -C7H16-n 2,0 5,6 + ( + )8 —C4H9—iso 3,4 1,4 + ( + )9 —CijHn—iso 3,4 1,6 ( + )10 —C3H7—iso 4,8 2,0 + f

Tabelle20a.

Anästhetischer Index Oberfläche

141

Die Oberflächenanästhesie dieser Verbindungen zeigt den erwarteten

Verlauf, indem das Wirkungsmaximum wie bei andern homologen Rei¬

hen beim 2n-Butoxy-Derivat liegt. Der Verlauf der Leitungsanästhesieist dagegen viel unregelmässiger, wobei überraschenderweise das 2n-

Amyloxy-Derivat am stärksten wirkt. Im Gegensatz zu andern Ver¬

bindungs-Reihen nimmt hier die Gewebsreizung mit zunehmender Wirk¬

samkeit ab.

Tabelle21.

Die lokalanästhetische Wirkung der 2-Alkoxy-4-(diäthylaminoacetyD-amino-chinolin-Hydrochloride.

(Gruppe 2)

rNHX

COCH,N< HCl

2-Alkoxy-4-(diäthylaminoaoetyl)-amino-chinolin-Hydrochloride

V\.)-mAnästhetischer Index

Nr.Aether-Rest

R Oberfläche

Kokain = 1

LeitungNovocain = 1

reizung

Gewebs-

11 —C2H6 2,5 4,0 + ( + )12 —C3H7—n 1,5 1,6 +

13 -C4H9-n 4,4 3,8 + +( + )14 -C5Hu-n 1,9 4,2 + ( + )15 —C6H13—n 3,7 1,5 + +

16 -C7H16-n 0,9 1,2 + ( + )

3 4

Anästhetischer Index Oberfläche

2 3 4 5 6

Anzahl C-Atome im Aether-Rest

142

Tabelle 22.

Die Iokalanästhetische Wirksamkeit des 2-(Diäthylaminoäthoxy)-4-

amino-chinolin-Hydrochlorids.

(Gruppe 3)

NH

À8 HCl

2-(Diäthylaminoäthoxy)-4

P ti amino-chinohn-Hydrochlorid

*—OCH2CH2N^* 5-

HCl

Nr.Aether-Rest

R

Anästhetischer Index

Gewebs-

reizungOberfläche

Kokain = 1

LeitungNovocain = 1

17 Diäthylaminoäthoxy- 1,9 3,4 + (-)

Bei den Verbindungen der Gruppe 2 zeigt ebenfalls das 2n-Butoxy-

Derivat die grösste Oberflächen-Wirkung, während die 2n-Amyloxy-

Verbindung bei der Leitungs-Anästhesie am stärksten wirkt. Die Ge-

websreizungen sind im allgemeinen stärker als bei den Verbindungen der

Gruppe 1, was auf Grund der Literaturarbeiten erwartet werden konnte.

Das völlige Fehlen der CO-Gruppe in der Säuireamid-Brücke scheint

einen günstigen Einfluss auf die Reizwirkung zu verursachen. Das Ein¬

treten einer umgekehrten Säureamidbrücke ins Molekül bewirkt bei

gleichbleibender lokalanästhetischer Wirksamkeit ein starkes Anwach¬

sen der Reizwirkung.Ueberraschenderweise wirkt die Verbindung der Gruppe 3 ziemlich

stark lokalänasthetisch, während die Gewebsreizung relativ gering ist.

IV. ZusammenfassungI ^

1. Die Theorie der Lokalanästhesie wird kurz besprochen. Es wird

eine Uebersicht über die nach funktionellem Gruppen geordneten Lokal¬

anästhetika gegeben. Die lokalänasthetisch wirksamen Alkoxy-chinolin-Derivate werden nach ihren funktionellen Gruppen geordnet. Bei die¬

ser Stoffklasse werden die Zusammenhänge zwischen chemischer Kon¬

stitution und pharmakologischer Wirkung eingehender besprochen.

143

Kp/0,05 135°

F 127°

F 790

F 85°

F 122°

F 118°

F 128°

F 112°

F 78°

F 76°

F 82°

F 125°

F 75°

2. In der vorliegenden Arbeit wird eine eigene Synthese der 2-

Alkoxy-4-amino-chinoline ausgearbeitet und genau beschrieben. Es wurde

eine homologe Reihe dieser Verbindungen hergestellt, die zum Teil

in der Literatur noch nicht beschrieben sind. Es sind dies:

2-Methoxy-4-ammo-chinoliii

2-Aethoxy-4-amino-chinolin

2n-Propyloxy-4-amino-chinolin2n-Butoxy-4-amino-chinolin

2n-Amyloxy-4-ainino-chinolin2n-Hexyloxy-4-amimo-chinolin2n-Heptyloxy-4-amino-chinolin2-»o-Propyloxy-4-amino-chinolin2-iso-Butyloxy-4-amino-chinoliin2-iso-Amyloxy-4-amino-chiniolin2-(opt.akt.iso)-Amyloxy-4-amino-chinolin2-Cyclohexyloxy-4-amino-chinolim2-Allyloxy-4-amino-chinolin

Auf Grund der strukturellen Aehnlichkeit der 2-Alkoxy-4-Amino-chinoline mit den tuberkulostatisch wirksamien 2-Alkoxy-5-amino-pyri-dinen wurden die oben aufgeführten Verbindungen auf ihre tuberkulosta-tische Wirksamkeit untersucht.

3. Die Aminogruppe einiger 2-Alkoxy-4-amino-chinoline wurde mit

Diäthylaminoäthylchlorid alkyliert, wobei 10 neue lokalanästhetisch

wirksame Verbindungen entstanden:

2-Methoxy-4-(diäthylam:noäthyl)-aminio-chinolin Kp/0,05 142°

2-Aethoxy-4-(diä(hylam:noäthyl)-amino-chinolin Kp/0,05 166°

2n-Propyloxy-4-(diäthylaminoäthyl)-amino-chinolin Kp/0,05 151°

2n-Butoxy-4-(diäthylaminoäthyl)-amino-chinolin Kp/0,05 160°

2n-Amyloxy-4-(diäthylaminoäthyl)-amino-chinolin Kp/0,05 166°

2n-Hexyloxy-4-(diäthylaminoäthyl)-amino-chinolin Kp/0,05 172°

2n-Heptyloxy-4-(diäthylam:noäthyl)-amino-chinolin Kp/0,05 182°

2-iso-Propyloxy-4-(diäthylaminoäthyl)-amino-chinolin Kp/0,05 147°

2-iso-Butoxy-4-(diäthylaminoäthyl)-amino-chinolin Kp/0,05 156°

2-iso-AmyJk)xy-4-(diäthylamiiioäthyl)-amino-chinolin Kp/0,05 177°

Die Hydrochloride dieser 10 Basen wurden auf ihre lokalanästhetische

Wirksamkeit untersucht.

144

4. Es wird eine Synthese einiger neuer 2-Alkoxy-4-(diäthylamino-

acetyl)-amino-chinolin beschrieben:

2-Aethoxy-4-(diäthylaminoacetyl)-amino-chinolin F 60°

2n-Propyloxy-4-(diathylaminoacetyl)-amiro-chincl:n Kp/0,05 158°

2n-Butoxy-4-(diäthylaminoacet>l)-amino-chinolin F 39°

2n-Amyloxy-4-(diäthylammoacetyl)-amino-chinolm F 65°

2n-Hexyloxy-4-(diäthylaminoacet\l)-amino-chinolin F 62°

2n-Heptyloxy-4-(diäthylaminoacetyl)-amino-chiniolin F 44°

Die Hydrochloride dieser 6 Basen sind lokalanästhetisch wirksam und

wurden zur pharmakologischen Untersuchung gegeben.

5. Die Synthese des 2-(Diäthylaminoäthoxy)-4-amino-chinolins wird

beschrieben. Das Hydrochloirid dieser Verbindung zeigt nur sehr

schwache Wirkung auf der Zunge, doch erwies es sich bei der phar¬

makologischen Prüfung als ein gutes Leistungsanästhetikum.

fi. Es wird die Synthese des symm.bis-N-(2n-Butoxy-chinolyl-4-)-harnstoffes beschrieben. Diese Verbindung wurde bei den Versuchen

zur Herstellung von Urethan-Derivaten der Chinolm-Reihe als einziges

definierbares Produkt erhalten.

7. Die Ergebnisse der pharmakologischen Prüfungen der hergestell¬

ten Verbindungen werden zusammengestellt und kurz besprochen. Da¬

bei zeigen sowohl die tuberkulostatisch wirksamen Zwischenprodukte

als auch die lokalanästhetisch wirksamen Endprodukte ganz ähnliche

Zusammenhänge zwischen chemischer Konstitution und pharmakologi¬

scher Wirkung. Für die überraschende Aehnlichkeit dieser Zusammen¬

hänge bei zwei völlig voneinander verschiedenen pharmakologischen

Wirkungsarten sind wahrscheinlich physikalisch-chemische Eigenschaf¬

ten verantwortlich. Die Wirksamkeit der Tuberkulostatika hängt zum

Teil von ihrem Eindringungsvermögen in die lipoidreichen Schutz¬

schichten der Tuberkelbazillen ab. Die Lipoidlöslichkeit dieser Stoffe

dürfte daher eine ähnliche Rolle spielen wie bei den Lokalanästhetika,

wo die Wirksamkeit ebenfalls vom Eindringungsvermögen der Präpa¬

rate in die lipoidreichen Schichten der Nervenzellen abhängig ist.

145

V. VERZEICHNIS DER

VERWENDETEN LITERATURSTELLEN

1 Karrer, Lehrbuch der organ. Chemie, Leipzig, 7. Aufl. 898 (1941).2 Warburg, Die Pflanzenwelt, Leipzig, 1. Aufl. 227 (1922).3 Karrer, loc cit.

* Miescher, Helv. Chim. Acta 15, 163 (1932).* Wojahn, Arch. Pharm. 27fr, 83 (1938).« Büchi und Schwyzer, Bull. Féd. Int. Pharm. 21, 197 (1947).7 Bovet, Arch. Int. Pharmacodyn. 41, 103 (1931).8 Friedemann, et al. J. Am. Chem. Soc. 69, 1204 (1947).9 Merz, Grundlagen der Pharmakologie, Stuttgart, 1. Aufl. 92 (1943).

10 Vgl. Bancroft und Richter, J. Phys. Chem. 35, 215 (1931)." Rohmann und Scheuerle, Arch. Pharm. 274, 236 (1936).« Overton, Naturforsch. Ges. Zürich, 40, 1 (1896); 44, 88 (1899).13 Gros, Arch. Exptl. Path. Pharm. 63, 80 (1910).u Traube, Biochem. Zeitschr. 54, 305 (1913).15 Adams, J. Am. Chem. Soc. 48, 1758 (1926).is Warburg, Biochem. Z. 119, 134 (1921).17 Lange, et al., Z. Physiol. Chemie 124, 140 (1923).18 Wojahn, Arch. Pharm. 274, 88 (1936).19 Wolffensfein, Pfanzenalkaloide, Berlin (Springer), III. Aufl. 175 (1922).20 Braun und Laewen, Die örtliche Betäubung, Leipzig, VII. Aufl. 114 (1925).21 Fourneau, Compt. Rend. 138, 766 (1904).22 Bayer, (Elberfeld) DRP. 175 631.

23 Me Elvain et al, J. Am. Chem. Soc. 49, 2835 (1928); 52, 1633 (1930).2* Mc Elvain und Carney, J. Am. Chem. Soc. 68, 2592 (1948).26 Rohmann und Scheuerle, Arch. Pharm. 274, 110 (1936).26 siehe Winterstein, Die Narkose, Berlin (Springer), IL Band, 198 (1919).27 Fränkel, Arzneimittelsynthese, Berlin (Springer), V. Aufl. 66 (1921).28 Winterstein, Die Narkose, Berlin (Springer), IL Band 199 (1919).29 Mac Intyre, Sievers, J. Pharmacol. Exp. Thearp. 61, 107 (1937).30 S.'otta, Grundriss der mod. Arzneimittelsynthese, Stuttgart (Enke), 98 (1931).31 Ritsert, Pharm. Z. 47, 356 (1901).32 Einhorn und Braun, D. Med. Wschr. 31, 1667 (1903).33 Fromherz, Arch. Exp. Path. 158, 368 (1930).34 Winferstein, Münchn. Med. Wschr. 41, 1746 (1927).35 Pyman, J. Chem. Soc. 111, 167, 1103 (1917).36 Kamm, J.Pharm.Soc. 53, 1015 (1931); Solman, J.Pharmacol. 11, 69 (1918).37 Blicke und Parke, J. Am. Chem. Soc. 61, 1200 (1939).38 Gilman und Pickson, J. Am, Chem. Soc. 47, 245 (1925).

sa Dann, Ber 76, 419 (1943)40 Blicke und Blake, J Am Chem Soc 53, 1015 (1931)41 Büchi, Labhart und Ragatz, Helv Chim Acta, 30, 507 (1947)42 Fussgänger und Schaumann, Arch Exptl Path 190, 32 (1939)43 Fussgänger, Arch ExpÜ Path 160, 53 (1931)44 Samdahl und Weider, Bull Soc Chun France, 2008 (1935)« Einhorn, Ann 311, 154 (1900)46 Löfgren und Erdtmann, Svensk Kemisk lid Sknft 49, 163 (1937)47 Slrube, Diss Delft, 1946, S 92

48 Büchi, Bull Fed Int Pharm 21, 200 (1947)49 Eisleb, Amer Pat 2 073 100 (1937) und DRP 670 918 (1939)60 Büchi, Labhart und Ragaz, Helv Chim Acta, 30, 518 (1947)51 Sansoni, Therap Monatshefte, Jahrg 1890, S 452

52 Fromherz, Arch Int Path Pharm 76, 257 (1914)m Cook und Rider, J Am Chem Soc 58, 1079 (1936)54 Hörne, Cox und Shriner, J Am Chem Soc 55, 3435 (1933)65 Rider, J Arn Chem Soc 52, 2115 (1930), 55, 804 (1933), J Pharm Exptl

Therap 47, 255 (1933)66 Yao-Tseng Huang, Bnt J Pharmacol I, 273 (1946)67 Ramsay und Haag, J Pharmacol 91, 190 (1947)58 Damschröder und Shriner, J Am Chem Soc 58, 1610 (1936)« Lehmstedt, Ber 64, 1232 (1931)e° Wenker, J Am Chem Soc 60, 158 (1938)61 Amundsen und Krantz, J Am Chem Soc 63, 305 (1941)62 Bovet, Arch Int Pharmacodyn 41, 103 (1931)«s Löfgren, Arkiv for Keim och Geol 22 A, 22 (1946)64 Walker, J Chem Soc (London), 1940, 691

<* Maffei, Gazz Chim Ital 59, 3 (1928), ref in C 1929, I, 1829

66 Koji Miura, Japan J Med Sei IV Pharmacol 10, ref m Chem Abstr

1938 8585

66a Okamoto und Sogen, Japan J Med Sei Tokio, 1930, ref in Chem Abstr

1938, 8585

67 Kaufmann, Ber 45, 3090 (1912)es Wojahn, Arch Pharm 274, 83 (1936)69 Miescher, Helv Chim Acta, 15, 163 (1932)70 Schwyzer, Diss ETH 1946

71 Büchi, Schwyzer und Ragaz, Bull Fed Int Pharm 21, 194 (1947)ni Schulemann, Die NatuiWissenschaften, 14, 1154 (1926)73 Fourneau, Ann Inst Pasteur, 46, 514 (1931).74 Régnier, Compt Rend Ac Sei 177, 558 (1923)

Laubender, Kim Wschr 8, 1438 (1929)'« Rothlin, Arch Exptl. Patlh Pharm 144, 197 (1929)77 Laubender, Kim Wschr. 8, 1438 (1929), 9, 968 (1930)78 Ro4h, Hygien Bull 109, 35 (1916)79 Abderhalden, Handbuch der biol Arbeitsmethoden, Fhiry, Abt. IV, Teil 7,

1289 (1939)

147

80 Biberfeld, Med. Klin. 48, 1218 (1905).« Bond und Bloom, J. Lab. clin. Med. 16, 447 (1931).82 Schönhöfer, Z. Physiol. Chem. 274, 1 (1942).83 Arendonck und Shoule, J. Am. Chem. Soc. 66, 1284 (1944).81 Rubtsor, J.Gen. Chem. (ISSU) 16, 1873 (1946); réf.. in Chem. Abstr. 1947,

6254.

86 Ramsey, J. Am. Chem. Soc. 69, 67 (1947).86 Irvin, el al. J. Chem. Soc. 69, 1091 (1947).87 Waksman, Schatz und Bugie, Proc. Soc. liiol. Med. 55, 66 (1944).88 Bloch, Lehr und Erlenmeyer, lieiv. Chim. Acta, 28, 1406 (1945).89 Lehmann, Lancet, 250, 1516 (1946); Erlenmeyer, Helv. Chim. Acta, 31,

988 (1948).90 Smith, J. Pharmacol. 74, 163 (1942).91 Feinstone und Friedmann, J. Am. Chem. Soc. 69, 1204 (1947).92 Feinstone und Friedmann, J. Pharmacol. 89, 153 (1947).93 Feinstone, Proc. Exptl. liiol. Med. 63, 153 (1946).94 Willsiaedt, Svensk Kein. Tidskrift, 54, 233 (1942); 57, 254 (1945).9» Savioiti, III Farmaco, 2, 225 (1947).9fi Erlenmeyer et al. Helv. Chim. Acta. 28, 1406 (1945).97 Erlenmeyer et al. Helv. Chim. Acta, 31, 75 (1948).98 Erlenmeyer et al. Helv. Chim. Ada, 31, 1975 (1948).99 Willsiaedt und Borggrad, Svensk Kein. Tidskrift 57, 254 (1945).100 Hirsch und Dosdrogu, (Türkei), Arch, iiiochem. 14, 213 (1947).'»i Schwartzmann, Pioe. Soc. Exptl. liiol. and Med. 67, 376 (1948).102 Heiki und Miura, Japan. Z.Tbc. 87, 181 (1941); ref. in Schw. Med. Wschr.

72, 722 (1942).103 Wojahn, Arch. Pharm. 274, 83 (1936).<04 Miescher, Helv. Chim. Acta 15, 163 (1932).lo;' Wojahn, Arch. Pharm. 274, 89 (1936).10,i Schwyzer, Diss. ETIL, S. 101 (1946); Engl. Pat. Nr. 294 118 (Ciba).107 Bovet, Arch. Int. Pharmacodyn. 41, 103 (1931).10s Eigene Versuche, siehe Experimenteller Teil.

">9 Löfgren, Svensk Kein. Tidskrift, 49, 163 (1937).110 Tschitschibabin, DRP, 374281.

111 I. G. Farbenindusirie, DKP. 440008.

112 Camps, Arch. Pharm. 273, 687 (1899).113 Hofmann, Ber. 14, 2725 (1881); 15, 762 (1882); 17, 1406 (1884)."4 Wallis und Lane, Organic Reactions, New York (Wiley) Bd. Ill, 278 (1947).JI6 Mauguin, Ann. Chim. (8), 22. 297 (1911).116 Wallis und Lane, Organic Reactions, New York (Wiley), Bd. Ill, 278(1947).117 I. G. Farbenindustrie, Schw. Fat. 123,059.1,8 Ramsey, Baldwin und Tipson, J. Am. Chem. Soc. 69, 67 (1947).119 Ramsey, Baldwin und Tipson, J. Am. Chem. Soc. 69, 67 (1947).120 Von Arendonck und Shoule, J. Am. Chem. Soc. 66, 1284 (1944). ,

121 Rubtsor et al. J. Gen. Chem. (USSR) 16, 1873 (1946); ref. in Chem. Abstr.

41, 6254 (1947).

148

122 Curd, Imp. Chem. Ind. Brit. Pat. 579 502.

123 Löfgren und Erdtmann, Svensk Kern. Tidskrift, 49, 163 (1939).124 Jacobs und Heidelberger, J. Am. Chem. Soc. 39, 1439 (1917).125 Curtius, Ber. 23, 3023 (1890), J. Prakt. Chem. 50, 275 (1894).12t' Nägeli und Stefanovitch, Helv. Chun. Acta 11, C09 (1928).127 Smith, Organic Reactions, New York, (Wiley) Bd. Ill, 373 (1947).128 Neues, Ber. 65, 1345 (1932).123 Thiele, Ber. 41, 2681 (1908).130 Lindemann, Ann. 451, 241 (1927).131 Spörri und Erikson, J. Am. Chem. Soc. 60, 400 (1938).132 Sieinkopf, Ann. 527, 237 (1937).183 Graf, Ber. 64, 21 (1931).134 Slrube, Diss. Delft, 1946, S. 57.

135 Karrer, Lehrbuch der organ. Chemie, Leipzig (Springer) VII. Aufl. 239

(1941).436 Jensen, Z. Angew. Chem. 50, 894 (1937).136" Camps, Arch. Pharm. 237, 687 (1899).rà' Wojahn, Arch. Pharm. 274, 97 (1936).138 Wojahn, Arch. Pharm. 294, 99 (1936).139 Slotta und Bechnisch, Ber. 68, 758 (1935).140 Nelles, Ber. 65, 1345 (1932).141 ThieSe, Ber. 41, 2681 (1908).142 Smith, Organic Reactions, New York, (Wiley) Band III, 374 (1947).143 Lindemann und Bapst, Ann. 426, 29, 41 (1928).144 Powell, J. Am. Chem. Soc. 51, 2436 (1929)i« Curlius, Ber. 23, 3023 (1890).14C Smith, Organic Reactions, New York, (WLk»y) Band III, 369 (1947).147 Strube, Diss. Delft, 1946, S. 60.

148 Dubos, Exper. 3, 45 (1947).449 Hirt und Hurni, Helv. 32, 378 (1949).)5° Régnier, Compt. rend. Ac. Sei. 177, 558 (1923).161 Bieter und Burgess, J. Pharmacol. 45, 291 (1932).

149

CURRICULUM VITAE

Am 15. November 1920 wurde ich, Richard Lieberherr, in Bombay(Brit. Indien) als Sohn des damaligen Schweizerischen Konsuls fürVorderindien, Ernst Lieberherr und der Martha geb. Hemmeier geboren.Im Jahre 1928 kam ich allein zu meiner Grossmutter nach Ebnat-

Kappel, um eine schweizerische Schule besuchen zu können. Erst 3Jahre später kehrten meine Eltern aus Gesundheits-Rücksichten in dieSchweiz zurück, wo sie zweimal den Wohnsitz wechselten, bis siesich im Jahre 1936 in Kappel (SG) niederliessen. Infolgedessen be¬suchte ich der Reihe nach die Primarschulen von Ebnat (SG), Dietikon(ZH) und Küsnacht (ZH). Dann trat ich in das Gymnasium derKantonsschule Zürich ein, um nach 3 Jahren in die KantonsschuleSt. Gallen überzutreten. In den kritischen Tagen des Jahres 1940rückte ich kurz nach bestandener Matura in den Militärdienst ein. Inder Folge verzögerten die langen Dienstperioden, die ich als Offizierder schweren Fliegerabwehr absolvierte, den Beginn meines Studiumsum mehr als 2 Jahre. Erst im Dezember 1942 konnte ich in die

Chemie-Abteilung der ETH in Zürich eintreten, doch auch weiterhinwurde mein Studium durch ungewöhnlich lange Aktivdienste mehrmalsunterbrochen. Erst nach Beendigung des Krieges im Jahre 1945 konnteich das Versäumte wieder einholen. Nach erfolgreich bestandener

Diplomprüfung begann ich im Sommer 1946 mit meiner Promotions¬arbeit unter der Leitung von Herrn Prof. Dr. J. Büchi am Pharmazeu¬tischen Institut der ETH Zürich. Infolge Erkrankung meines Vatersmusste ich diese Arbeit im Januar 1947 unterbrechen, um meinen El¬tern zuhause in einer unglücklichen Situation beistehen zu können. In

jener Zeit arbeitete ich als Chemiker im Forschungs-Laboratorium derFirma Heberlein in Wattwil. Als diese kritische Zeit überwunden war,

ermöglichte es mir Herr Prof. Dr. J. Büchi, meine begonnene Pro¬motionsarbeit zu beendigen. Diese konnte ich im Dezember 1948 ab-schliessen.

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