revista latinoamericana de perinatologÍade...

Rev. Latin. Perinat. 18 (3) 2015

ISSN: 1390-8480

I. ARTÍCULOS POR INVITACIÓN Origen fetal de las enfermedades del adulto.Dr. Dalton Ávila, Dr. Francisco Mardones, Dr. Arturo Cardona, Dra. Marianela Rodriguez, Dr. Samuel Karchmer (Guayaquil, Ecuador)

II. ARTÍCULOS ORIGINALESEfecto del calcio en la reducción de la preeclampsia.Dr. Martin Caldeyro, Dr. Claudio Sosa (Montevideo, Uruguay)

Síndrome HELLP: resultado materno – perinatal.Dr. Luis Mendoza, Dra. Luanys Rivera, Dr. Carlos Cabrera(Caracas, Venezuela)

Lipoproteína (a) en preeclámpticas y embarazadas normales.Dra. Mary Viera-Martínez, Dr. Eduardo Reyna-Villasmil, Dr. Jorly Mejia-Montilla, Dra. Nadia Reyna-Villasmil, Dra. Duly Torres-Cepeda, Dr. Joel Santos-Bolívar (Estado Zulia, Venezuela)

Relacion entre el ácido fólico y los defectos del tubo neural.Dr. Miguel Ruoti Cosp, Dr. Arnaldo Acosta (Asunción, Paraguay)

El porqué del ácido fólico.Dr. Mario Palermo, Dr. Marcelo Aguilar, Dra. Dolores Montes Varela, Dr. Sebastián Sticotti(Buenos Aires, Argentina)

III. ARTÍCULOS DE REVISIÓN. El sistema inmune en la gestación normal y en la preeclampsia.Dra. Lay Salazar Torres, Dr. Dalton Ávila G. (Villa Clara, Cuba/ Ecuador)

Ébola y embarazo.Dr. Carlos Quesnel García-Benitez, Dr. Miguel de Jesús López Rioja, Dra. Diana Elena Monza-lbo Nuñez, Dr. Manuel Ubiergo García (Huixquilucan, Estado de México. México)

Per�l biofísico ecográ�co.Dr. Erasmo Huertas (Lima, Peru)

Infección intraamniótica y corioamnionitis.Dr. Joel Santos Bolívar, Dr. Eduardo Reyna-Villasmil, Dr. Carlos Briceño-Pérez (Zulia, Venezuela)

V. REPORTE DE CASO. Embarazo gemelar en utero didelfo.Dr. Raúl Torres López, Msc. Dr. Ariel Antonio Sánchez Olalde, Msc. Dra. Lay Salazar Torres (Caibarién. Cuba)

Rev. Latin. Perinat. Vol. 18 (3), 2015 Fundada en 1982

REVISTA LATINOAMERICANADE PERINATOLOGIA

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TABLA DE CONTENIDOS

1.- ARTÍCULOS POR INVITACIÓNOrigen fetal de las enfermedades del adulto.Dr. Dalton AvilaDr. Francisco MardonesDr. Arturo CardonaDra. Marianela Rodriguez Dr. Samuel Karchmer (Guayaquil, Ecuador)

El porqué del ácido fólico.Dr. Marcelo AguilarDr. Mario PalermoDra. Dolores Montes VarelaDr. Sebastián Sticotti(Buenos Aires, Argentina)

2.- ARTÍCULOS ORIGINALESEfecto del calcio en la reducción de la preeclampsia.Dr. Martin CaldeyroDr. Claudio Sosa(Montevideo, Uruguay)

Síndrome HELLP: resultado materno – perinatal.Dr. Luis MendozaDra. Luanys Rivera Dr. Carlos Cabrera(Caracas, Venezuela)

Lipoproteína (a) en preeclámpticas y embarazadas normales.Dra. Mary Viera-Martínez Dr. Eduardo Reyna-VillasmilDr. Jorly Mejia-MontillaDra. Nadia Reyna-Villasmil Dra. Duly Torres-CepedaDr. Joel Santos-Bolívar(Estado Zulia, Venezuela)

Relacion entre el ácido fólico y los defectos del tubo neural.Dr. Miguel Ruoti CospDr. Arnaldo Acosta(Asunción, Paraguay)

3.- ARTÍCULOS DE REVISIÓNEl sistema inmune en la gestación normal y en la preeclampsia.Dra. Lay Salazar TorresDr. Dalton Ávila G.(Villa Clara, Cuba/ Ecuador)


Ébola y embarazo.Dr. Carlos Quesnel García-BenitezDr. Miguel de Jesús López RiojaDra. Diana Elena Monzalbo NuñezDr. Manuel Ubiergo García(Estado de México, México)

Perfil biofísico ecográfico.Dr. Erasmo Huertas(Lima, Peru)

Infección intraamniótica y corioamnionitis.Dr. Eduardo Reyna-VillasmilDr. Joel Santos BolívarDr. Carlos Briceño-Pérez(Zulia, Venezuela)

4.- REPORTE DE CASOEmbarazo gemelar en utero didelfo.Dr. Raúl Torres LópezMsc. Dr. Ariel Antonio Sánchez OlaldeMsc. Dra. Lay salazar Torres(Caibarién, Cuba)


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ARTÍCULO POR INVITACIÓN

Origen fetal de las enfermedades del adultoFetal origen of adult disorders

Dr. Dalton Avila1

Dr. Francisco Mardones2

Dr. Arturo Cardona3

Dra. Marianela Rodriguez4

Dr. Samuel Karchmer5

Origen fetal de las enfermedades del adulto

RESUMENLos cambios que se producen en el crecimiento y en el metabolismo de nutrientes durante la vida fetal representan una plasticidad adaptativa, de modo que el feto recibe según el ambiente en que se desenvuelve, una información que lo prepara para la vida postnatal mediante el desarrollo de una verdadera adaptación. Si por el contrario a esa información de escasez, se lo ubica luego del nacimiento en un ambiente de abundancia, se generan las condiciones para la presencia de alteraciones crónicas, como obesidad, patologías cardiovasculares, diabetes tipo II, síndrome metabólico, poliquistosis ovárica, etc. PALABRAS CLAVES: Epigenetica. Enfermedades de origen fetal.

ABSTRACTChanges that occur during the growth fetal period are affecting nutrients metabolism and represent a human adaptation plasticity, that the fetus performs according to the environment in which it develops this information in order to prepare him to the postnatal life according to a true adaptation profile. If after this scarcity behavior, the newborn is placed in an abundance environment, conditions to produce chronic disorders such as obesity, cardiovascular disease, type II diabetes, metabolic syndrome, polycystic ovary syndrome are developed.KEYWORDS: Epigenetics. Diseases of fetal origin.______________________La adaptación genética es la capacidad de los organismos en su etapa de organización e inmadurez para ajustar las características de su desarrollo a las necesidades impuestas por el medio, generando cambios que tienen efecto duradero y que pueden

manifestarse en etapas posteriores de la vida, a través de mecanismos de ajuste como la acomodación y la plasticidad. La acomodación es una modificación reversible en la composición de los tejidos y en su metabolismo, mientras que la plasticidad, se relaciona íntimamente con el fenómeno de la programación metabólica precoz y es una adaptación funcional o estructural permanente, que se genera cuando un estímulo o agresión actúa en un periodo sensible de la vida, produciendo un cambio en la estructura o la función de un organismo. Los cambios que se producen en el crecimiento y en el metabolismo de nutrientes durante la vida fetal representan una plasticidad adaptativa, de modo que el feto recibe según el ambiente en que se desenvuelve, una información que lo prepara para la vida postnatal mediante el desarrollo de una verdadera adaptación. Si por el contrario a esa información de escasez, se lo ubica luego del nacimiento en un ambiente de abundancia, se generan las condiciones para la aparición de trastornos crónicos como, obesidad, enfermedades cardiovasculares, diabetes tipo II, síndrome metabólico, poliquistosis ovárica, etc.(8,19)Sociedad Iberoamericana para el Estudio de alteraciones fetales que generan enfermedades del adulto. (1, 2, 3)La reducción del aporte proteico en ratas preñadas genera la predisposición para que sus crías nazcan con tendencia a desencadenar enfermedad hipertensiva, que usualmente logran compensarla hasta que su soporte metabólico pierde esta capacidad de protección, comienzan a elevar sus niveles de tensión vascular y desarrollan la hipertensión arterial. El déficit de nutrientes genera también en el riñón fetal una disminución del número de nefronas, carencia

1 Gineco Obstetra. Perinatologo. Profesor de Investigación Cientifica. Univ. Guayaquil2 Profesor Titular Salud Publica. Pontificia Univ Católica de Chile. Presidente Sociedad DOHa Iberoamerica3 Pediatra Neonatologo. Jefe Neonatologia. Univ Nac. Auton. Mexico. Director Instituto Nacional Perinatologia. Mexico4 Pediatra Neonatologa. Master en Investigacion. Doctor en Ciencias Médicas. Montevideo . Uruguay5 Gineco Obstetra. Perinatologo. Profesor y Director Posgrado GinecObstet. Univ Nacional Autonoma Mexico. Federacion Latinoamericana de Asociaciones de Medicina Perinatal 1,4,5 Sociedad Iberoamericana para el Estudio de alteraciones fetales que generan enfermedades del adulto 1,2,3,4 Guayaquil. Ecuador


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que es permanente durante el resto de la vida ya que la nefrogénesis termina antes del nacimiento. (13,17)El crecimiento y el desarrollo intrauterino estarían determinados además por un factor adicional, la capacidad del feto para utilizar los nutrientes que en ocasiones depende de la función trofoblastica, ya que la insuficiencia placentaria ocasionada por el inadecuado desarrollo de su lecho vascular produce lentitud e infartos en el tejido de este órgano, reduciendo la masa de las zonas funcionantes y causando disminución en el crecimiento fetal, por carencia en el aporte de oxígeno y nutrientes. Estos neonatos generan un desarrollo compensador, definido como una aceleración del ritmo de crecimiento que continúa hasta alcanzar patrones normales, lo que es propio de muchos niños nacidos con bajo peso para su edad gestacional y que en el desarrollo de la primera infancia incrementan su peso con un mayor índice de masa corporal, resistencia a la insulina y cifras más altas de tensión arterial en especial durante la adolescencia, cuando son comparados con aquellos de su misma edad que no presentaron bajo peso al nacimiento. El desarrollo recuperador puede influir a largo plazo en la regulación metabólica al favorecer la aparición de obesidad durante la vida adulta. Los niños sometidos a desnutrición intrauterina pueden presentar un rápido crecimiento recuperador postnatal como un mecanismo compensador de la inhibición previa durante su crecimiento fetal. (1,4,7)La plasticidad durante el desarrollo implica, por tanto, que un mismo genotipo pueda expresarse mediante distintos fenotipos, según predominen diferentes condiciones ambientales. De este modo, se proporciona a las especies un mecanismo más rápido de adaptación en respuesta al cambio ambiental, que si únicamente se apoyaran en los procesos genéticos clásicos. Por esta razón, está suficientemente claro que aunque el potencial de crecimiento intrauterino está determinado por el genoma, su factor condicionante es el ambiente hormonal y nutritivo en el que se encuentra inmerso el feto. En consecuencia, un ambiente desfavorable provocará secuelas a corto y largo plazo que podrán ser distintas para cada órgano y sistema en relación a la edad gestacional en que acontecen. (5,14,28)El medioambiente en el que se encuentran el feto y la madre, altera en forma irrevocable el resto de la vida del nuevo individuo y algunas de esas limitaciones adquiridas se transmiten a los hijos y con frecuencia también a los hijos de ellos, concepto que en los últimos diez años resulta ser el soporte básico de la

epigenetica, que es la rama de la biología que estudia los cambios heredables en la función génica que se producen sin variación en la secuencia del ADN y que aplicados a la salud materna, fetal, neonatal e infantil, registran resultados que demuestran que el desarrollo gestacional tiene efectos insospechados en el largo plazo, porque es en esa etapa en la que el organismo humano se programa para la vida adulta y sus mecanismos generadores se desencadenan con la reducción del número de células en áreas claves durante el periodo embrional y fetal. (10,12,15). Varios estudios epidemiológicos y algunos experimentales, sugieren que los efectos de la programación fetal no se limitan exclusivamente a la primera generación y que esos mecanismos epigenéticos, son los responsables de la herencia transgeneracional no genómica, que son relativamente estables y hereditarias y coinciden en señalar que estos cambios se relacionan a las características de la nutrición desde la época preconcepcional y durante el embarazo, dando posteriormente origen a enfermedades crónicas del adulto. Pero en los casos en que el fenotipo de esterilidad esta marcado, este factor se transfiere a través de la línea germinal a las siguientes generaciones, dando lugar a cambios heredables provenientes de la expresión génica sin modificaciones de la secuencia de ADN. (11,16,20,26)Tambien es evidente que ninguno de los cambios moleculares altera el código genético, pero cuando se añaden estos grupos químicos al ADN o a sus proteínas asociadas, modifican la expresión de los genes. A su vez, estos cambios alteran la función celular o de un conjunto de células y esos patrones de modificación inciden durante un período crítico del desarrollo que puede permanecer durante el resto de la vida, dando origen a consecuencias que tienen un enorme impacto en la salud humana. (9,18)La epigenética proporciona la explicación a estas evidencias, porque si bien se genera con las sutiles variaciones estructurales que tienen lugar en los genes alterando su expresión, no se produce un cambio en la secuencia de los nucleótidos. En definitiva, no se trata de otra cosa que modificaciones que se transmiten a generaciones subsiguientes, cambios heredables en la función génica que son responsables de algunos tipos de enfermedades, algunas de ellas que no conocíamos su origen, por lo que la aplicación de estas nociones a la prevención y eventual tratamiento podrían tener enormes implicaciones en salud pública. (25,34,37,40)Los nutrientes que recibe el embrión son dependientes


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de sustancias ingeridas por la madre desde la época preconcepcional, que se comportan como donantes de grupos metilo y cofactores, tales como la metionina, la colina, el ácido fólico y la vitamina B12, que son fuentes básicas de unidades que ceden un átomo de carbono a compuestos orgánicos que participan en las reacciones de metilación y son elementos críticos en su metabolismo y por lo tanto, su utilidad como suplemento dietético debe empezar en la época preconcepcional, ya que su administración recién en el primer trimestre del embarazo podría no ser suficiente, debido a que varias estructuras orgánicas se producen entre las semanas 3 y 7 de gestación, como ocurre con el cierre del tubo neural. (27,32,38)La hipermetilación interviene en distintas áreas génicas, lo cual está relacionado directamente al proceso de transformación de las proteínas de la histona, especialmente a través de la acetilación de la lisina. El criterio de que la metilación del ADN debilita al gen mientras que la acetilación de la histona lo estimula, se ha identificado por la generación de cientos de modificaciones epigenéticas diferentes a partir de las proteínas de la histona. Estas alteraciones perturban la expresión génica pero no siempre en el mismo sentido ni con la misma intensidad y son más plásticas que las inducidas por la metilación y pueden surgir como respuesta a pequeños estímulos que varían enormemente. (33,36)En el genoma humano se acumulan mutaciones que permanecen en los transposones, que son elementos incapaces de efectuar cambios geneticos ya que permanecen inactivos por una metilación epigenética; sin embargo, cuando escapan a su silencio convencional interfieren por diversas vías con la expresión de genes vecinos, dejando en evidencia que su transcripción puede ser regulada a través de la metilación. (35,39).Barker y cols. (2,3) demostraron que las alteraciones nutricionales durante el embarazo favorecen la incidencia en el peso bajo o alto al nacer, promoviendo grupos de elevado riesgo para desarrollar componentes del síndrome metabólico (SM) y resistencia a la insulina (RI), los que a su vez tienen clara tendencia para generar enfermedades cardiovasculares y diabetes (4) que suelen aparecer durante la niñez, la adolescencia y aún en épocas más tardías de la vida. (24,29). Varios autores, como Mardones (21-23 ), Cardona (6) y Salamanca (31), señalan la relación epigénetica con una mayor incidencia de patologías inmunológicas, lo que abre un campo muy importante de investigación para muchas enfermedades cuyo

origen esta todavía incierto. Al respecto, se ha presentado evidencia epidemiológica y experimental que vincula la obesidad, el síndrome metabólico (SM) y algunas enfermedades crónicas de origen inmunológico, con el crecimiento y estado nutricional intrauterino. A esta adaptación que se la denomina programación y se produce durante el desarrollo fetal de los niños que enfrentan en su etapa gestacional procesos hemodinámicos de restricción, se adjuntan las consecuencias metabólicas de origen, que luego trascienden durante la infancia y la niñez temprana determinando predisposición a patologías vasculares, endocrinas o metabólicas que inducen sobrepeso y obesidad y se hallan ligadas a los patrones de crecimiento desde el embarazo hasta la niñez. (30, 35, 39).Varios reportes han mostrado consistentemente una asociación inversa entre el peso al nacer y la obesidad en niños, adolescentes y adultos. El período postnatal es un tiempo de plasticidad metabólica en que los factores nutricionales pueden tener gran influencia a largo plazo, poniendo al niño en una trayectoria particular de desarrollo, por esta razón, los neonatos de bajo peso al nacer pueden ser especialmente susceptibles a una rápida ganancia de peso y tienden a registrar concentraciones de colesterol total, colesterol LDL, apoproteína B, fibrinógeno y factor VII más elevados. Estudios ecográficos efectuados para medir el grosor y establecer características de la aorta del feto, así como reportes necrópsicos de neonatos, afirman que tanto el hipocrecimiento intrauterino, la macrosomía asociada a diabetes materna, la exposición intrauterina a la hipercolesterolemia generan cambios vasculares sugestivos de primeras manifestaciones de la ateroesclerosis, ya que, tanto la desnutrición fetal produce cambios endoteliales graves que afectan a su función, como la exposición a largo plazo de una dieta rica en grasas genera el mismo proceso en la edad postnatal. (7,9,13)En varios países (16,29,35,39) se ha detectado que la obesidad está aumentando en la niñez y la adolescencia y de acuerdo a Mardones (22) en una serie de 153.000 niños chilenos de 6 a 8 años de edad que cursan educación pública y particular, el 70% presentaron obesidad (peso/talla sobre 2 D.S. según NCHS/OMS). Al comparar los registros de esta población entre el 2008 y el 2013, el 20,8% de estos niños tuvieron un claro incremento ponderal, pero lo mas sorprendente es que el 65% registraban restricción del crecimiento en su etapa gestacional (24,30). Sin embargo, no es el único factor en las causas


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perinatales que pueden intervenir en la epidemia de obesidad, porque influye también la edad gestacional al momento del nacimiento, porque se observa que los niños nacidos de término, 38 a 42 semanas, tuvieron un riesgo reducido de obesidad al compararlos con los nacidos pretérmino ≤ 37 semanas. También el retraso de talla (talla/edad bajo 2 D.S. según NCHS/OMS) esta vinculado al antecedente de restricción del crecimiento intraúterino, aumentando su prevalencia cuando la obesidad o simplemente el incremento de peso se puso en evidencia antes de los tres años de edad y mas aún si se acompaña de mayor resistencia insulínica (7,16,39). La epigenética es además, una manera lógica de explicar los cambios fenotípicos en los gemelos monocigóticos. Individuos genéticamente idénticos se muestran distintos ya al nacimiento y esas diferencias se hacen más pronunciadas con la edad y la exposición a diferentes ambientes. En el reporte de Lewis (7) se registra un importante análisis proveniente de gemelos que mostraron evidente asociación del crecimiento fetal restringido con la hipertensión arterial del adulto, lo que ocurre en forma independiente de factores de actividad genética (11,15). La asociación entre peso al nacer, riesgo de intolerancia a la glucosa y diabetes mellitus tipo II en adultos, se reporta en el 40% en la categoría de peso más bajo al nacimiento (< 2.475 g), para luego descender gradualmente hasta la categoría de 3.825 - 4.275 g donde se ubica en el 12%. Sin embargo, en sujetos con alto peso al nacer esta prevalencia vuelve a subir, aunque discretamente. La misma asociación se revela para los nuevos casos que en número de 50.000 se registran cada año con enfermedades cardiovasculares en el Reino Unido, en los que la prevalencia de mortalidad infantil es 5 veces mas alta. (1). Otro grupo de riesgo son los neonatos con peso al nacer ≥ 4000 g, cuya proporción actual es cercana a 9%, que representan solo en Chile a 25.000 nacimientos anuales, lo que corresponde a un incremento del 9% en los últimos 15 años. (9,14)Las conclusiones recientes sobre cinco estudios (5,21,29,35,40) realizados en zonas del mundo donde la desnutrición materno-infantil es prevalente (Guatemala; India; Indonesia; Brasil; Sudáfrica), fueron que la malnutrición materna en la época preconcepcional y durante el embarazo causa un daño irreversible sobre la talla del adulto, el rendimiento escolar, el ingreso económico y el crecimiento corporal en la generación siguiente.(8). Los datos

de países desarrollados muestran que escolares con antecedente de bajo peso al nacimiento (BPN) tienen una función cognitiva más baja, lo cual correlaciona con menos años de estudio, menor productividad y menor nivel de ingresos (9,27,35). Esta asociación se ha observado en todo el rango ponderal al nacimiento, pero es más marcada en los niños pretérmino o con muy bajo peso por restricción del crecimiento, aunque esta influencia puede ser modificada en la vida postnatal por factores socioeconómicos. Todas las evidencias apuntan a que si la madre se expuso a la malnutrición sólo en los últimos meses del embarazo, los recién nacidos fueron de bajo peso; pero cuando el proceso empezó desde los tres primeros meses de gestación aunque los niños tuvieron peso normal, registraron tasas altas de obesidad, al contrario de aquellos que nacieron pequeños y que en el resto de sus vidas permanecieron con bajas tasas de obesidad. También se ha podido demostrar que la desnutrición en el inicio de la gestación se asoció a cambios en el perfil lipídico, aumento de la adiposidad abdominal y riesgo aumentado de enfermedad coronaria; mientras que, la desnutrición en cualquier momento del embarazo se asocia a la alteración en la homeostasis de la glucosa. Otra característica registrada es que los sujetos expuestos al hambre al inicio de la gestación desarrollaron una apetencia mayor por las grasas, generando un perfil lipídico más aterogénico. De modo que los eventos que tienen lugar en los primeros tres meses de desarrollo pueden afectar al individuo durante el resto de su vida, lo cual es completamente concordante con el modelo de programación fetal y su base epigenética, afirmando que en períodos precoces del embarazo, cuando diferentes tipos celulares se están desarrollando, las proteínas epigenéticas son vitales para establecer los patrones de expresión. (7,13,14).Una alteración metabólica mayor por una disminución dramática de la disponibilidad de alimentos, distorsiona significativamente los procesos epigenéticos que tienen lugar en las células fetales, que cambian metabólicamente en un intento de conservar el crecimiento en función del aporte menor de nutrientes. Las células pueden modificar su expresión génica para compensar la pobre nutrición y los patrones de expresión pueden fijarse para el futuro debido a las modificaciones epigenéticas de los genes. Por eso, no sorprende que precisamente los hijos de madres malnutridas al principio del embarazo sean los obesos, ya que sus células fueron programadas para un aporte limitado de alimentos y esta orden persistió


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con el perfil epigenómico de los genes metabólicos clave, aunque la condición ambiental desapareció. (3,11,15)En resumen, las condiciones que conducen a la restricción del crecimiento intrauterino tienen consecuencias a largo plazo sobre la salud del adulto. La evidencia experimental y epidemiológica es abrumadora en el sentido de que los supervivientes a la adversidad intrauterina muestran un irreversible fenotipo ahorrador. Esta programación intrauterina constituye una ventaja evolutiva si las condiciones adversas experimentadas intraútero se mantienen en la vida postnatal, ocasionando también la afectación de las generaciones subsiguientes en un esquema de epigenotipo ahorrador.Información adicional: el conjunto de la investigación básica, clínica y epidemiológica aplicada al conocimiento de los efectos del crecimiento temprano ha dado origen a la Developmental Origins of Health and Diseas, DOHaD, (Sociedad Mundial para el Estudio del Origen Temprano de la Salud y la Enfermedad), cuyos objetivos son promover la investigación científica del desarrollo humano temprano, su relación con las enfermedades crónicas en la edad adulta y la aplicación de estrategias de salud pública para su prevención. El primer congreso del área iberoamericana se celebró en Ponta Grossa, Brasil, en noviembre del 2014.

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Dirección del AutorDr Dalton Avila email: [email protected]


172

ARTÍCULO POR INVITACIÓN

El porqué del acido fólicoWhy to prescript folic acid?

Dr. Mario PalermoDr. Marcelo AguilarDra. Dolores Montes VarelaDr. Sebastián Sticotti

El porqué del acido fólico

RESUMENLos suplementos de Acido fólico antes del embarazo y durante los dos primeros meses de gestación ayudan a prevenir los defectos del tubo neural. Los médicos y los agentes de la salud pública en nuestro país tienen el desafío de introducir este conocimiento a la práctica clínica cotidiana. Todos los días nacen niños con defectos del tubo neural, y es necesario recordar y difundir que muchos de éstos casos podrían ser evitados si se aplicaran adecuadamente las medidas de prevención primaria y secundaria como los suplementos farmacológicos y la fortificación de los alimentos. Debería asegurarse el acceso y la provisión a todas las mujeres en edad fértil a los suplementos de acido fólico; deberían mejorarse los programas de educación y difusión para que todas las mujeres del país conozcan acerca de los beneficios del ácido fólico como medida preventiva para el embarazo y acerca de las indicaciones precisas para su utilización.PALABRAS CLAVE: Acido fólico. Defectos del tubo neural

ABSTRACTFolic acid supplements before pregnancy and during the first two months of pregnancy helps prevent neural tube defects. Physicians and public health agents in our country have the challenge of introducing this knowledge into clinical practice. Everyday children are born with neural tube defects however many of these cases could be avoided if primary and secondary prevention and pharmacological supplements and food fortification is properly applied. All women of childbearing age access to folic acid supplements should be given. Improved education and outreach programs for all women in the country should be provided in order to know about the benefits of folic acid as a preventive measure for pregnancy and about

the precise indications for use.KEYWORDS: Folic Acid. Neural tube defects

INTRODUCCIÓNLos defectos del tubo neural son malformaciones congénitas que se producen durante el desarrollo embrionario y afectan al cerebro y la medula espinal.Afecta aproximadamente a 1 de cada 2.000 nacimientos en el mundo(1). En los EEUU nacen entre 1.500 y 2.000 niños con defectos del tubo neural por año, lo que determina un costo anual de U$S 200.000.000(2). En la Argentina los datos epidemiológicos de las malformaciones congénitas son registrados por el Estudio Colaborativo Latinoamericano de Malformaciones Congénitas (ECLAMC)(3), y la frecuencia relativa de Espina Bífida es de 847 cada 10.000 nacidos vivos para el período 1994 al 2007 (4).Tipos de Defectos del tubo neuralAnencefalia: Se caracteriza por la ausencia total o parcial de la bóveda craneana, el encéfalo y en algunos casos la piel que lo recubre, esta malformación es incompatible con la vida. Espina bífida: es un defecto en el cierre del arco posterior de las vertebras de la

Servicio de ObstetriciaHospital Nacional Prof. A. PosadasUniversidad de Buenos Aires

FIGURA 1Tipos de espina bífida

Espina bifida oculta Meningocele

(Lorenzo D. Botto, and col.)

Mielomeningocele


173

columna vertebral, que en algunos casos se acompaña de herniación de las meninges produciendo el defecto denominado “meningocele”, o la alteración puede comprometer a las meninges y a la médula espinal y en éste caso se denomina “mielomeningocele” (Figura 1)Los niños que presentan éstos defectos del desarrollo embrionario suelen tener alteración de la circulación del líquido céfalo-raquídeo que provoca Hidrocefalia secundaria, a pesar que la producción de líquido en los plexos coroideos y su reabsorción por los senos venosos es completamente normal. La Hidrocefalia provoca un espectro amplio de complicaciones clínicas y quirúrgicas a la malformación primaria ya que en los casos más graves y de aparición más temprana durante la gestación, puede provocar la muerte del feto o del neonato o interferir con el normal desarrollo de las estructuras encefálicas y aún en los casos leves requerirá tratamiento quirúrgico y el implante de un sistema de derivación. Los Defectos del cierre del tubo neural son una causa mayor de morbi-mortalidad perinatal, neonatal y pediátrica y son la causa de diversas alteraciones que provocan secuelas y discapacidad, que es el motivo por el cual estos pacientes requieren un abordaje multidisciplinario para tratar las alteraciones del neurodesarrollo, paraparesia y alteraciones en la sensibilidad, vejiga neurogénica, incontinencia fecal, etc.Embriología: El sistema nervioso central inicia su formación en etapas tempranas del desarrollo embrionario; en la tercera semana de gestación se puede observar el surco neural en la cara dorsal del embrión(5). Los bordes del surco comienzan a crecer y elevarse acercándose y formando un tubo: el tubo neural. Los bordes del surco no se cierran en forma simultánea: el cierre comienza en la parte media del cuerpo del embrión y progresa luego en dirección cefálica y caudal. La porción cefálica se cierra alrededor del día 25 y la parte caudal el día 27 de gestación.Epidemiología: Existen importantes diferencias en la prevalencia de estas malformaciones congénitas entre países, y también en diferentes regiones de un mismo país (ver Figura 2). Existen diversos factores asociados con la aparición de éstas alteraciones. Se ha observado una mayor prevalencia de los defectos de cierre del tubo neural en clases sociales bajas. Algunos factores ambientales y genéticos también están asociados a la aparición de esta malformación. El patrón de herencia de éstos

defectos es multifactorial, con una leve predilección por el sexo femenino; no obstante se ha descripto hace mas de 40 años (6) que existen factores familiares, aún no claramente establecidos, que determinan que la aparición de un defecto del tubo neural se asocia con mayor riesgo de recurrencia en embarazos posteriores: con un riesgo de entre el 4 y el 10% para la siguiente gestación de acuerdo a la prevalencia en la región en la que ocurre el caso. La Investigación Epidemiológica ha centrado sus esfuerzos a lo largo de las últimas décadas en lograr identificar intervenciones que permitan prevenir la aparición de los Defectos del cierre del tubo neural. Existen numerosas publicaciones en la literatura mundial en las que se demuestra la asociación entre el aumento en la ingesta de Ácido fólico en la dieta de las mujeres en edad fértil y la disminución en la frecuencia de aparición de éste grupo de alteraciones. La revisión sistemática de Lumley y Watson publicada en la biblioteca Cochrane(7) sobre la suplementación con ácido fólico, reúne todas las publicaciones relevantes que analizan la utilidad de ésta intervención preventiva. En esta revisión sistemática el objetivo principal de las investigaciones incluidas fue evaluar si la prevalencia de los defectos del tubo neural puede ser reducida con el aumento de la ingesta de ácido fólico o multivitamínicos que contengan ácido fólico antes del embarazo y durante los primeros dos meses de la gestación (“periodo periconcepcional”).

FIGURA 2Prevalencia de los defectos del tubo neural

en diferentes paísesEstados Unidos

Australia

MéxicoVenezuelaArgentina

ChileBrasil

Uruguay

Reino UnidoEspaña

NoruegaFranciaIrlanda

Republica ChecaBelgica

ItaliaHolanda

DinamarcaSuiza

JaponChina del Norte

China del Sur

0 10 20 30 40 50 60Frecuencia por 10,000 Nacimientos

(Lorenzo D. Botto, and col.)


174

Se incluyeron en la revisión cuatro investigaciones clínicas en las que se realizó suplementación con Acido Fólico. Los resultados del cálculo de metaanálisis son contundentes: la reducción de riesgo relativo (RRR) de sufrir un defecto del cierre del tubo neural en el grupo que recibió suplementación con ácido fólico, comparado con el grupo que no recibió suplementación fue del 72% (IC95% 47 al 85%). Es decir que si se suplementa con ácido fólico a 128 mujeres en edad fértil se logra evitar la aparición de un caso de defecto del cierre del tubo neural (Figura 3).

El efecto beneficioso alcanzado por ésta intervención no sólo redujo la recurrencia hasta en un 80%, sino que también tuvo efecto sobre la aparición del defecto por primera vez. Estos resultados se observan sólo con la administración de Acido Fólico, ya que la ingesta de multivitamínicos no modifica los resultados ni tiene un efecto beneficioso. Los estudios clínicos incluidos en esta revisión tuvieron bajo poder estadístico para identificar diferencias en otros defectos congénitos (alteraciones de los miembros, hendiduras orofaciales y otras anomalías). Con respecto a las dosis de ácido fólico, las investigaciones clínicas evaluaron los resultados para dosis entre 3.6 y 4.0 mg/día para evitar la recurrencia y de 0.8 mg/día para la prevención primaria. Si bien no se ha determinado con exactitud cuál es la dosis mínima necesaria,

el peso y la contundencia de los resultados con las dosis arriba mencionadas impone limitaciones éticas para la evaluación de dosis menores. En un estudio clínico realizado en China y publicado en 1999 en el NEJM8 se replican los resultados que se observan en esta revisión. En este estudio realizado en regiones de alta y baja prevalencia de defectos del tubo neural, se indico la ingesta de 0.4 mg de ácido fólico por día hasta el final del primer trimestre del embarazo. Las mujeres que recibieron folato en el período periconcepcional y que alcanzaron un alto índice de cumplimiento (mínimo del 80% de la tasa de ingesta del suplemento), demostraron una reducción del riesgo del 85% en la región con un alto índice de defectos del tubo neural, y una disminución del riesgo del 40% en la región con un bajo índice de defectos del tubo neural. En la revisión Cochrane también se analizan diferentes estrategias para aumentar las cantidades de folatos en la dieta habitual de las mujeres en edad fértil y embarazadas, para asegurar que se alcancen los requerimientos para toda la población.Suplementación dietaria con folatosLa suplementación dietaria con ácido fólico es una intervención preventiva de bajo costo económico, de aplicación sencilla, exenta de efectos adversos o toxicidades ya que no se acumula en ningún sistema aún con dosis elevadas y la decisión acerca de su implementación en forma universal es una medida necesaria y justificada con amplio sustento científico debido a la elevada morbi-mortalidad de este grupo de defectos congénitos. Es así que en 1988 el Centro para la Prevención y Control de Enfermedades de los Estados Unidos (CDC) publica la recomendación de suplementar con ácido fólico las harinas (cereales), pastas y arroz. En la región de las Américas países como Brasil, Canadá, Costa Rica, Chile, El Salvador, Guatemala, Honduras, México, Nicaragua, Panamá y Perú han instituído la suplementación de las harinas como medida sanitaria. En la Argentina el enriquecimiento de la harina de trigo fue establecido por Ley Nº 25.630, sancionada en julio de 2002. La reglamentación (Decreto Nº 597 /03) fue publicada en el Boletín Oficial el 14 de agosto de 2003. Esto implica que la población comenzó a estar expuesta parcialmente a la fortificación a partir de mediados de noviembre de 2003, y se habría completado en abril de 2004. La cantidad de ácido fólico agregado (2,2 mg/kg de harina) se basó en un consumo estimado de 160 g/día de pan (promedio país por adulto) y permite predecir un consumo adicional de alrededor de 250 microgramos día.

FIGURA 3Suplementación con Ácido fólico para

prevención de defectos del tubo neural(4)

Estudio

Test for heterogeneity Chi-square=1.19 df=3 p=0.7559Test for overall effect Z=-3.38 p=0.00

Favoreceel tratante

0.1 10.5 105Favoreceel control

Czeizel 1994Kirke1992Laurence1981MRC 1991

Total(95%CI)

Suple-mentosde folat

0/2471

0/169

2/60

6/593

8/3293

Control

6 /2391

1 /88

4 /51

21/602

32/3132

Peso%

6.7

5.4

20.1

67.9

100.0

RiesgoRelativo

(Random)95%CI

RiesgoRelativo

(Random)95%CI

0.07[0.00,1.32]0.17[0.01,4.24]0.43[0.08,2.23]0.29[0.12,0.71]

0.28[0.13,0.58]


175

En la publicación de Calvo, Biglieri (15) de 2009 se estudia el impacto de la suplementación de las harinas en Argentina sobre la prevalencia de los defectos del cierre del tubo neural y las causas de mortalidad relacionadas a dichas alteraciones. El siguiente gráfico sintetiza los hallazgos principales. La información sobre mortalidad infantil y fetal proviene de la Serie de Estadísticas Vitales publicadas por el Ministerio de Salud de la Nación entre los años 2000 y 200610. La mortalidad por espina bífida disminuyó un 67,8% entre la tasa combinada 2000-2004 (7,71 por 100.000) y la tasa 2005-2006 (2,48 por 100.000). En el mismo período, la mortalidad por hidrocéfalia congénita descendió un 22,1%. Para la anencefalia la tasa combinada 2000-2003 fue de 53,1 por 100.000 y la tasa 2005-2006 fue de 23,3 por 100.000, lo cual representa un descenso del 56%. Estos resultados representan un impacto muy significativo en la salud

de nuestra población.Algunos interrogantes: preguntas para la investigaciónExisten no obstante algunos interrogantes para los que todavía no hay una respuesta definitiva: algunas publicaciones informan acerca de diferencias en la absorción del ácido fólico utilizado como aditivo en comparación con los folatos que naturalmente están presentes en los alimentos 11 12. También existen dudas acerca de las recomendaciones para los embarazos no planeados que no recibieron ácido fólico como prevención primaria o secundaria además de la suplementación en los cereales.Resumiendo: los suplementos de Acido fólico antes del embarazo y durante los dos primeros meses de gestación ayudan a prevenir los defectos del tubo neural. Los médicos y los agentes de la salud pública en nuestro país tienen el desafío diario de introducir este conocimiento a la práctica clínica cotidiana. Todos los días nacen niños con defectos del tubo

neural, y debemos recordar y difundir que muchos de éstos casos podrían ser evitados si se aplicaran adecuadamente las medidas de prevención primaria y secundaria como los suplementos farmacológicos y la fortificación de los alimentos. Debería asegurarse el acceso y la provisión a todas las mujeres en edad fértil a los suplementos de Acido fólico; deberían mejorarse los programas de educación y difusión para que todas las mujeres del país conozcan acerca de los beneficios del ácido fólico como medida preventiva para el embarazo y acerca de las indicaciones precisas para su utilización.

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GRÁFICA 1

40

35

30

25

20

15

10

5

02000 2001

Tasa

%oo

o

Fortificación

2002 2003Años

espina bífida

anencefalia (fetal)

hidrocefalia congénita

anencefalia (<28 d)

2004 2005 2006


176

2000-2006. Secretaría de Políticas, Regulación e Institutos. Dirección de Estadísticas e Información en Salud. Buenos Aires: Ministerio de Salud.11. Jacques PF, Selhub J et al. The effect of folic acid fortification on plasma folate and total homocysteine concentrations. N Engl J Med 1999;340:1449-1454.12. Lawrence JM, Petitti DB et al. Trends in serum

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Dirección del AutorDr. Mario Palermoemail: [email protected] Aires. Argentina


177

ARTÍCULO ORIGINAL

Efecto del calcio en la reducción de la preeclampsiaCalcium effect on preeclampsia decreasing rate

Dr. Martin Caldeyro1

Dr. Claudio Sosa2

Efecto del calcio en la reducción de la preeclampsia

RESUMENLa preeclampsia es una de las causas más importantes de muerte materna en todo el mundo, estimandose en 50.000 al año y se asocia con alta morbimortalidad perinatal. En este reporte se registran los hallazgos obtenidos con la suplementación de calcio durante el embarazo respecto a la reducción de la inciden-cia de la preeclampsia. Para el efecto, se desarrolló una revisión sistemática considerando los estudios que realizaron suplementación con calcio durante el embarazo en diferentes poblaciones y que midieron como resultado obstétrico la preeclampsia. Se con-sideraron como variables de inclusión: a) pacientes embarazadas, b) suplementación con calcio vs. no suplementación. Las pacientes con dieta baja en cal-cio obtuvieron beneficio con su suplementación (RR 0,73), alcanzando reducción estadísticamente signifi-cativa.de la preeclampsia en 27%. Se concluye que existe fuerte evidencia que sustenta la suplemen-tación con calcio en pacientes con ingesta dietética baja de este mineral, logrando un claro beneficio en la reducción de preeclampsia.PALABRAS CLAVE: Preeclampsia. Suplementación de calcio. Hipertensión gestacional.

ABSTRACTPreeclampsia is one of the most important causes of maternal death worldwide estimated at 50,000 deaths per year. It is associated with high perinatal morbimortality. The present work evaluates the effect of calcium supplementation during pregnancy and its relation to reduce preeclampsia ominous signs. A systematic review of calcium supplementation during pregnancy reports and its relation to preeclampsia signs was performed, considering the following subjects: a) population: pregnant women, b) intervention: calcium supplementation vs. no supplementation, c) primary outcome: preeclampsia. Findings revealed that calcium supplementation in

patients with adequate diet showed a reduction point (RR 0.86) but was not statistically significative. While in patients with a low calcium diet a benefit of calcium supplementation was developed (RR 0.73), reaching a 27% statistically significant preeclampsia reduction rate. In conclusion there is a strong evidence supporting calcium supplementation diet in patients with low dietary calcium intake register a clear benefit in reducing preeclampsia ominous signs. KEYWORDS: preeclampsia supplementation - cal-cium, calcium preeclampsia. calcium, preeclampsia- prevention

INTRODUCCIÓNLa preeclampsia afecta al 7% de todos los embarazos, sin embargo su complicación severa, la eclampsia, es una de las causas más importantes de morbimortalidad materna y fetal (1), registrándose como la tercera causa de muerte materna directa y representa el 12% de las defunciones maternas (2). La regulación del calcio, se realiza mediantes un sistema de retroalimentación, en el que niveles bajos de calcio son detectados por la glándula paratiroidea provocando la liberación de la hormona paratiroidea (PTH). La PTH estimula la conversión de vitamina D a su forma activada en los riñones 1,25-dihidroxivitamina D3 (D3) y aumenta la absorción intestinal de calcio y su reabsorción en los riñones (3). A su vez, la PTH y la D3, actúan a nivel óseo activando los osteoclastos y por lo tanto aumentando los niveles séricos de calcio. Niveles altos de calcio en sangre activan un feedback negativo, disminuyendo la secreción de PTH y aumentando su excreción a nivel renal.En la preeclampsia y eclampsia se presentan alteraciones en el metabolismo del ion calcio. Se ha reportado aumento del contenido de calcio iónico intracelular en eritrocitos, linfocitos, plaquetas y tejido placentario. Las concentraciones de calcio en las células endoteliales del cordón umbilical

1. Medico2. Ginecólogo Obstetra, Profesor Agregado de Ginecología y Obstetricia, Facultad de Medicina, Universidad de la República. Montevideo. Uruguay


178

presentan notables oscilaciones en la preeclampsia. A diferencia de los embarazos normales, en la preeclampsia los niveles de la hormona paratiroidea se encuentran significativamente elevados y los de la D3, bajos. Estas circunstancias pudieran explicar la menor excreción de calcio urinario y la reducción en la absorción intestinal de calcio que se presentan en esta patología lo que se traduce en un menor contenido de calcio libre en el suero (4).Un incremento en los niveles intracelulares de calcio podría explicar eventos fisiopatológicos de la preeclampsia, como el aumento de calcio intracelular en la musculatura lisa de las arteriolas que aumenta el tono vascular y la resistencia vascular periférica, que genera hipertensión arterial diastólica. También, un incremento en el contenido de calcio plaquetario favorece su activación, agregación y formación de trombos, consumo de fibrinógeno y el estado de coagulación intravascular diseminada presente en la forma severa de la preeclampsia eclampsia.En 1980 se describió por primera vez una relación inversa entre la ingesta de calcio y los trastornos hipertensivos del embarazo (5). Esta relación se basó en la observación de que los indios Mayas en Guatemala, que tradicionalmente remojan su maíz en cal antes de cocinarlo, tenían una ingesta alta de calcio y una incidencia baja de preeclampsia y eclampsia. Posteriores estudios epidemiológicos y clínicos (5, 6) dieron lugar a la hipótesis de que un aumento en la ingesta de calcio durante el embarazo podría reducir la incidencia de hipertensión y preeclampsia entre las mujeres con ingesta baja en calcio. Una vía posible de acción de los suplementos de calcio es la reducción de la liberación de PTH y el calcio intracelular, de modo que reducen la contractilidad del músculo liso. Por un mecanismo similar, los suplementos de calcio también pudieran reducir la contractilidad del músculo liso uterino y prevenir el trabajo de parto y el parto prematuro (7). Esta hipótesis se probó en varios ensayos aleatorios que indicaron un efecto beneficioso de los suplementos de calcio. Las primeras revisiones sistemáticas señalaron la necesidad de series más grandes que evaluaran los efectos sobre resultados clínicos que generan mortalidad perinatal además de la preeclampsia y el parto prematuro. (8,9,10.11). Una revisión posterior llevó a conclusiones más entusiastas. (12).En 2006 se informó un ensayo realizado en comunidades con ingesta baja de calcio dietético (13) que no obtuvo resultados estadísticamente significativos, plantea la necesidad de actualizar

en forma continua esta temática y sobre todo la importancia de difundir este procedimiento que ha demostrado una disminución de la incidencia de esta patología.El presente trabajo evalua el efecto de la suplementación de calcio en el embarazo y su magnitud en la reducción de preeclampsia.

METODOLOGÍASe realizó una revisión sistematica objetiva y cuidadosamente ejecutada, teniendo en cuenta todos los trabajos publicados de buena calidad metodológica. Se incluyeron embarazadas, independientemente del riesgo de trastornos hipertensivos gestacionales. 1. Mujeres con ingesta baja en calcio (considerada por debajo de 900 mg día).. 2. Mujeres con una ingesta adecuada de calcio (ingestas igual o mayor a 900 mg día).La intervención que se desea evaluar y que debió ser puesta a prueba por el investigador en las revisiónes que se incluyen. El suministro de Calcio es 1 gr de calcio día vs. No suplementación (placebo) a través de determinación de pacientes al azar en cada grupo.

RESULTADOSSe tomó como base la revisión sistémica de la Cochrane(6) y a partir de ella se actualizó la búsqueda desde el 2 de mayo de 2006 hasta mayo 2012. Para seleccionar estudios de alta calidad metodológica se incluyeron aquellos que estaban integrados en Randomized controlled trial.pt., controlled clinical trial.pt., random allocation, exp clinical trials. Para lograr rescatar estudios de obstetricia con los componentes de la hipótesis se incluyeron los siguientes indicadores de búsqueda: Preeclampsia-calcium supplementation, preeclampsia-calcium, preeclampsia-calcium placebo, preeclampsia-prevention, gestational hypertension-calcium, calcium-pregnancy. Cantidad de estudios encontrados (a la fecha 29/05/2012); • Medline: 40 ensayos controlados aleatoriza- dos (RCT); • Lilacs: 1 RCT; • Cochrane controlled clinical trials register: 11 RCT Del total de reportes captados en las tres bases de datos, se recuperaron investigaciones clínicas aleatorizadas. Identificados por el resumen de publicación aquellos trabajos en los cuales el objetivo fue evaluar si existe asociación entre la suplementación de calcio y la reducción de preeclampsia, comparando el uso de calcio vs placebo.Del total de los trabajos de Medline, se seleccionó 1.


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De los 40, nueve ya habían sido incorporados por la revisión sistemática por la Colaboración Cochrane (6). El trabajo encontrado en la base de datos Lilacs no fue seleccionado. Sobre los trabajos encontrados dentro de la base de datos de la Cochrane, no se seleccionó ninguno, existiendo 5 de los 11 que ya se encontraban incorporados a la revisión sistemática por la Colaboración Cochrane (6). Los datos categóricos se compararon mediante los riesgos relativos y sus intervalos de confianza del 95%. La heterogeneidad estadística entre los ensayos se probó mediante la estadística de I cuadrado, donde los valores superiores a 50% indicaron heterogeneidad significativa.Se tomaron los datos de PEC y parto prematuro de cada estudio, se ingresaron a Excel y se luego se utilizó el paquete estadístico Stata v.10 donde se procedió a realizar el meta-análisis para cada subgrupo. Se generaron las sumas ponderadas para cada estrato con su respectivo Test de Homogeneidad y su gráfica correspondiente. (tabla 1)

RESULTADOSLa suplementación con calcio en pacientes con dieta adecuada demostró una reducción estadísticamente no significativa. (RR 0,86 IC 95:0,71-1,05). El meta-análisis es considerado heterogéneo (I2 51.6%) existiendo un solo estudio que demostró beneficio (15). (Tabla 2)Sin embargo, como se ve en la figura 1, pacientes con una dieta baja en calcio obtienen un beneficio significativo con la suplementación de calcio RR 0,73 (IC 95%: 0,61-0,87), alcanzando una reducción del riesgo de desarrollar preeclampsia de un 27%. Existe en el meta-análisis heterogeneidad estadística (I2 74.8%), si bien la gráfica muestra una tendencia

de la mayoría de los estudios hacia la disminución de preeclampsia. Debido al número limitado de artículos, no se pudo evaluar el sesgo de publicación, el cual puede estar presente. (Figura 1).A su vez para los estudios que no especificaron la ingesta diaria de calcio hubo una reducción del 70% de PEC (RR 0,30 IC95% 0.16-0,57) siendo el metaanálisis homogéneo, básicamente porque está compuesto por dos estudios que muestran similares efectos (14) (16).

En cuanto a los estudios que investigaron el efecto del calcio sobre el parto pretérmino no hay evidencia que la suplementación con calcio reduzca la prematurez para ninguno de los subgrupos (ver tabla 2).Una explicación alternativa y que debe ser considerada en particular en los meta-análisis, es que exista un sesgo de publicación, es decir, no se publican los estudios pequeños que no encontraron efecto en la suplementación con calcio. Esto implica que el meta-análisis al sumar estos trabajos mostrará menor o nulo efecto.

CONCLUSIONESSe concluye que existe evidencia que sustenta la suplementación con calcio en pacientes con ingesta dietética baja de calcio presentando un beneficio en la reducción de 27% en la incidencia de preeclampsia.

FIGURA 1

ID

2 1 3

Suplementación vs no Suplementación

RR (95% CI) Weight

L-Jaramillo 1989

L-Jararmilo 1990

Belizan 1991

S-Ramos 1994

Purwar 1996

L-Jaramillo 1997

WHO 2006

Overall

(I-squared=74,8%. p=0.001)

0.15(0.04.0 66 ) 4.56

0.09(0.01.148) 2.47

0.66(0.35.1 26) 8.36

0.31 (0.12.0 84) 5.06

0.17(0.04.077) 4.11

0.21 (0.07.0 58) 7.40

0.92(0.75.1 13) 68.04

0.73(0.61.0 87) 100.00

TABLA 1Estudios incluidos en la revisión

P= PreeclampsiaPPP= Preeclampsia, Parto pretérmino

Estudio

Dieta adecuada

en calcio

Villar 1987

Villar 1990

CPEP 1997

Crowther 1999

Dieta baja

en calcio

L-Jaramillo 1989

L-Jaramillo 1990

Belizan 1991

S-Ramos 1994

Purwar 1996

L-Jaramillo 1997

WH0 2006

Calcio dietético

no especificado

Niromanesh 2001

Kumar 2008

n

52

178

4336

456

106

56

1194

63

190

260

8312

30

524

Intervención

1,5gr calcio vs placebo

2gr. calcio vs placebo


1r8gr.calcio vs placebo





2gr, calcio vs placebo

2gr, calcio vs placebo

1,5gr. calcio vs placebo

2gncalcio vs placebo

2gncalcio vs placebo

Resultados

PPP

PPP

PPP

PPP

P

PPP

PPP

PPP

PPP

PPP

PPP

P

PPP


180

En función de la incidencia total de preeclampsia reportada por los estudios de esta revisión (5,41%) y de la reducción del riesgo relativo encontrada (27% IC95% 13%- 39%) se puede estimar que cada 68 pacientes (NNT 68 IC95%:47-142) suplementadas con calcio se evitaría la aparición de 1 preeclampsia.

BIBLIOGRAFÍA1. López-Jaramillo P, Casas JP, Serrano N. Preeclampsia: from epidemiological observations to molecular mechanisms. [Internet]. Brazilian journal of medical and biological research = Revista brasileira de pesquisas médicas e biológicas 2001; Oct;34 (10):1227-35.Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11593296.2. OMS, UNICEF, BM. Mortalidad materna en 2005 [Internet]. 2008. Available from: http://whqlibdoc.who.int/publications/2008/9789243596211_spa.pdf3. Seely EW. Calciotropic hormones in preeclampsia: a renewal of interest. [Internet]. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2007 Sep; 92(9):3402-3 Available from: http://www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed/178232754. Teppa-Garrán A, Oviedo NJ, Proverbio T, Proberbio F, Marín R. Patogenia de la Preeclampsia [Internet]. Laboratorio de Bioenergética Celular, Centro de Biofísica y Bioquimica, Instituto Venezolano de Investigaciones Científicas. Vitae: Academia Biomédica Digital 2001; 7. Available from: http://vitae.ucv.ve/pdfs/VITAE_2697.pdf5. Belizan JM. The relationship between calcium intake and edema, proteinuria, and hypertension-gestosis: an hypothesis. Am J Clin Nutr 1980;

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Dirección del AutorDr. Martin Caldeyroemail: [email protected]. Uruguay

TABLA 2Meta-análisis para cada subgrupo

Resultados

Preeclampsia

Dieta adecuada

en calcio

Dieta no adecuada

en calcio

Dieta no especificada

Resultados Parto

pretérmino

Dieta adecuada

en calcio

Dieta no adecuada

en calcio

Dieta no especificada

en calcio

Nº de

Estudios

4

7

2

4

6

1

Nº de

Pacientes

5022

10181

554

5022

10075

524

RR

0,86

0,73

0,30

0,98

0,90

0,55

IC 95%

0,71-1,05

0,61-0,87

0,16-0,57

0,83-1,15

0,80-1,02

0,32-0,94

12 (%)

51,6

74,8

0,0

83,8

0,0

0,0


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ARTÍCULO ORIGINAL

Síndrome HELLP: resultado materno – perinatalHELLP Syndrome: Maternal-perinatal results.

Dr. Luis Mendoza1

Dra. Luanys Rivera2 Dr. Carlos Cabrera3

Síndrome HELLP: resultado materno – perinatal

RESUMENSe realizó un estudio prospectivo en pacientes atendidas en el Servicio de Medicina Materno Fetal de la Maternidad Concepción Palacios, Enero a Diciembre 2014, en el que se incluyeron 414 pacientes con diagnóstico de trastorno hipertensivo del embarazo, de las cuales 30 (7.2%) fueron diagnosticadas como Sindrome de HELLP, lo que representó 0,41 % del total de nacimientos de la institución. Dos casos se resolvieron por vía vaginal y 28 por operación cesárea. A 23 pacientes se las trató mediante el protocolo HELLP. La edad gestacional promedio fue 30 semanas. 23 casos se los registró como embarazo pretérmino y 7 fueron de término. La edad materna promedio fue 25 años. En un caso se efectuó reintervención quirúrgica y 4 requirieron histerectomía obstétrica. Diez mujeres se manejaron en la unidad de terapia intensiva de adultos. Las 30 pacientes requirieron administración de plaquetas con dexametasona y a 18 se les efectuó transfusión de hemoderivados. El promedio de hospitalización fue de 10 dias. 16 recién nacidos registraron condiciones estables, 6 en regular evolución y 6 en malas condiciones. 19 neonatos ingresaron a la unidad de cuidado intensivo neonatal, 2 fueron óbitos fetales y 5 muertes neonatales precoces. La mortalidad neonatal fue de 2,23 %. La tasa de mortalidad perinatal II fue de 43 por cada mil nacidos vivos. No hubo muertes maternas asociadas a síndrome HELLP, La tasa de mortalidad neonatal fue de 2,23 %.PALABRAS CLAVE: Síndrome HELLP; Hemólisis; Enzimas hepaticas; Trombocitopenia.

ABSTRACTA prospective study was held at the Maternal-Fetal Medicine Department in Concepción Palacios Maternity Hospital from January to December 2014.

From 414 patients affected by hypertensive disorder of pregnancy, 30 (7.2%) were registered as HELLP syndrome which represented 0.41% of total births in the institution. Two cases were resolved vaginally and 28 by cesarean section. 23 patients were treated following the HELLP protocol; the mean gestational age was 30 weeks, 23 cases were registered as preterm birth babies and 7 were at term. The average maternal age was 25 years. One patient required surgical reoperation, 4 patients required obstetric hysterectomy. Ten patients were managed in the intensive care unit. 30 patients required platelet administration with dexamethasone, 18 required blood transfusion units. The average hospital stay was 10 days. 16 newborns showed stable conditions, 6 on regular development and 6 in poor condition. 19 infants were admitted in the neonatal intensive care unit, 2 were stillbirths and 5 were early neonatal deaths. Neonatal mortality was 2.23%. Perinatal mortality II rate was 43 per thousand live births. There were no maternal deaths associated with HELLP syndrome, neonatal mortality rate was 2.23%.KEYWORDS: HELLP syndrome, hemolysis, liver enzymes, thrombocytopenia.

INTRODUCCIÓNEl síndrome HELLP (SH) se caracteriza por daño endotelial microvascular, seguido por activación, agregación y consumo de plaquetas, lo cual genera isquemia distal y necrosis hepatocelular. La formación de microtrombos genera hemólisis microangiopática. Este conjunto de alteraciones es considerada una complicación especial de la preeclampsia severa. Sin embargo, en el 15% de los casos puede ocurrir en ausencia de esta patología. El SH ocurre en cerca del 3/1000 de los embarazos y a menudo es una emergencia médica, con mortalidad materna de 1-2%

1 Gineco-Obstetra, Residente de Medicina Materno Fetal, Maternidad “Concepción Palacios.2 Gineco-Obstetra, Especialista en Medicina Materno Fetal, Maternidad “Concepción Palacios.3 Gineco-Obstetra, Jefe de Servicio Medicina Materno Fetal, Maternidad “Concepción Palacios. Caracas. Venezuela


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y mortalidad fetal del 10-35%, lo cual depende de la edad gestacional al momento del parto. Rivas (1) describe la observación de 29 pacientes que presentaron trombocitopenia inferior a 100 000/mm3, citólisis hepática y un frotis de sangre alterado En Brasil en el 2008 se indica una tasa de mortalidad con SH en 3,8% y en un reporte español realizado entre pacientes internadas fue dos veces mayor. (1)En la revisión efectuada para el reporte actual se registra mortalidad materna entre 0 y 24% y la causa más frecuente es la hemorragia cerebral, que se encuentra en el 45% de las necropsias y se asocia con desprendimiento prematuro de placenta, además de Retardo del Crecimiento Intrauterino (RCIU) y parto pretérmino. El riesgo de recurrencia en embarazos posteriores está entre 19 a 27% según Mihu (9) o muy raro. La tasa de recurrencia del SH es del 27% y la incidencia de trastornos hipertensivos del embarazo es del 30% en mujeres con historias previas de SH. Los resultados neonatales son controversiales. Los neonatos de madres que van a generar SH son más propensos a ser pequeños para la edad gestacional, con mayor riesgo de asfixia perinatal y síndrome de dificultad respiratoria, que podría ser fuertemente agravada cuando se presenta antes de las 32 semanas de gestaciónLa mortalidad perinatal depende de la edad del embarazo al momento de desarrollarse la entidad y se estima en 34% en neonatos de menos de 32 semanas de gestación y en 8% después de esta época. En general la mortalidad se considera entre el 30 al 40%. (2)La placenta humana se somete a altos niveles de angiogénesis y vasculogénesis durante el desarrollo fetal. El hígado es el órgano predominantemente afectado en la zona periportal e incluye numerosos depósitos obstructivos de fibrina diseminados en los sinusoides hepáticos; necrosis focal de hepatocitos, trombosis y hemorragia intrahepática. Todas estas lesiones contribuyen a la congestión sinusoidal con hipertensión intraparenquimatosa que puede ser responsable del hematoma subcapsular del hígado y hemoperitoneo. El objetivo de este estudio es conocer el resultado materno-perinatal del SH , asi como su afectación obstétrica y neonatal.

MATERIAL Y MÉTODOSSe realizó un estudio prospectivo de pacientes manejadas en la Unidad de Cuidados Intermedios y Obstetricia Crítica del Servicio de Medicina Materno Fetal de la Maternidad Concepción Palacios a las

cuales se les hizo un seguimiento clínico, tanto a la madre como al producto, desde el momento de su ingreso, evolución intrahospitalaria y egreso durante el período comprendido entre enero - noviembre 2014. La población estuvo constituida por un total de 414 pacientes con diagnóstico de trastorno hipertensivo del embarazo, de las cuales 30 fueron diagnosticadas como SH.

RESULTADOSLos 30 casos con SH representaron 7,2 % de la totalidad de los trastornos hipertensivos del Servicio y un 0,41 % del total de nacimientos de la institución en el período de estudio, de los cuales 1 de los casos fue diagnosticado al momento de su ingreso, 16 en las evoluciones prepartos y 13 en el puerperio inmediato. Dos casos fueron interrumpidos por vía vaginal sin complicaciones y 28 se resolvieron por operación cesárea, a 23 de las cuales se les realizó protocolo HELLP, con una edad gestacional promedio de resolución de 30 semanas, entre las cuales, 9 pacientes estaban entre las 30 y 31 semanas. 23 casos se diagnosticaron como embarazos pretérminos y 7 estaban a término. La edad materna promedio fue de 25 años, con 6 pacientes adolescentes y 2 con edades avanzadas. De los 28 casos que fueron resueltos por vía abdominal, 1 requirió reintervención por hematoma subaponeurótico. En 4 pacientes se realizó histerectomía obstétrica, 2 por atonía uterina y 2 por desprendimiento prematuro de placenta normoinserta cuyos hallazgos intraoperatorios fue útero de Couvelaire. Diez de las 30 pacientes fueron admitidas y manejadas en la Unidad de Terapia Intensiva de Adultos, las otras 20 se manejaron en la Unidad de Obstetricia Crítica del Servicio de Medicina Materno Fetal. Las 30 pacientes recibieron dexametasona para apoyar la plaquetogenesis, 18 ameritaron transfusión de hemoderivados. En cuanto a la hospitalización el promedio fue de 10 dias, con una estancia máxima de 21 en una paciente con evolución puerperal lenta y complicada con dehiscencia de sutura de piel y tejido celular subcutáneo. El internamiento mínimo fue de 4 días en una paciente con evolución puerperal satisfactoria. Referente al estado de los neonatos al momento del nacimiento, 16 nacieron en condiciones estables, 6 en estado regular y 6 en mala estabilización; 19 recien nacidos ingresaron a la Unidad de Cuidados Neonatales, 10 de ellos por prematurez y 8 por distrés respiratorio- Hubo 2 óbitos fetales y 5 decesos en


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el período neonatal precoz. La mortalidad neonatal por SH fue de 17 %, mientras que respecto al total de nacimientos fue del 2,23 %. La tasa de mortalidad perinatal II fue de 43 por cada mil nacidos vivos.

DISCUSIÓNEl SH ocurre en 0,5 a 0,9 % de todos los embarazos y en 10 a 20 % de las pacientes con preeclampsia – eclampsia y su relevancia reside en que está asociado con la aparición de graves complicaciones perinatales e incremento de la mortalidad materna.(5,6)Las complicaciones maternas se describen como intrahepáticas o multisistémicas; pueden sobrevenir durante el embarazo o el puerperio, en solitario o combinadas. Incluyen al hematoma subcapsular hepático no roto o con rotura, desprendimiento prematuro de placenta normoinserta, coagulación intravascular diseminada, hemorragia obstétrica, desprendimiento retiniano, infarto o hemorragia cerebral, hemorragia quirúrgica, hematoma o infección de la herida quirúrgica y la necesidad de transfusiones de fragmentos de sangre. La mortalidad materna se ha reportado de 7.4 a 34 % y las principales causas descritas son: hemorragia cerebral, coagulación intravascular diseminada, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, insuficiencia renal aguda, sepsis, rotura hepática y encefalopatía anoxoisquémica. (7,8)La historia natural del SH ha cambiado favorablemente, al menos desde los últimos 20 años, debido a que las mujeres que lo padecen reciben tratamiento multidisciplinario más agresivo, cada vez más frecuentemente practicado en una unidad de cuidados críticos y con medidas intervencionistas que incluyen: interrupción gestacional y atención del parto de manera segura. (9,10). Las pacientes con preeclampsia-eclampsia que se complican con SH tienen mayor frecuencia de complicaciones maternas en comparación con las que no la padecen. (9,10)En este reporte se puede observar que a diferencia de lo reportado por otros autores (1,5) la tasa en nuestra entidad fue 7,2 % de la totalidad de casos manejados como trastornos hipertensivos del embarazo y solo afectó al 0,41 % del total de pacientes embarazadas en dicho período de tiempo. No hubo ninguna muerte materna asociada a SH. Con el uso de la terapia de rescate con esteroide se logró manejar en el Servicio 66,6 % de las pacientes y sólo 33,4 % ameritó ingreso a Unidad de Cuidados Intensivos de Adultos, con lo que se demuestra que el diagnóstico a tiempo y manejo adecuado con corticosteroides ha logrado disminuir la tasa de muertes maternas asociadas a SH. Dentro de

las complicaciones descritas anteriormente asociadas a SH, 4 de las 30 pacientes (13,3 %) requirieron histerectomía, 2 por hemorragia obstétrica y 2 por desprendimiento prematuro de placenta complicado con útero de Couvelaire, en 60 % de los casos se necesitó de transfusión de hemoderivados y solo 1 paciente (3,33 %) presentó complicación infecciosa a nivel de la herida quirúrgica. La tasa de mortalidad perinatal reportada en la bibliografía es del 40 %, mientras que en nuestro estudio se obtuvo un 17 % del total de pacientes diagnosticadas con SH y 2,23 % del total de nacimientos registrados. No hubo muertes maternas asociadas a Síndrome de HELLP la tasa de mortalidad neonatal del total de nacimientos registrados fue de 2,23 %.Diversos factores pudieron haber contribuido a la baja frecuencia de las complicaciones maternas, tales como la prontitud del diagnóstico de la enfermedad, la adecuada estabilización materna, la detección temprana y el tratamiento oportuno de las complicaciones, la pronta interrupción gestacional y atención del parto, la práctica de una cuidadosa técnica quirúrgica y el estricto seguimiento médico post parto. Se concluye en que el Sindrome de HELLP es una entidad previsible y evitable, sin embargo el tratamiento inmediato y eficaz son los principales apoyos para estas pacientes con morbimortalidad extrema.

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Dirección del AutorDr. Luis Mendozaemail: [email protected]. Venezuela


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ARTÍCULO ORIGINAL

Lipoproteína (a) en preeclámpticas y embarazadas normalesLipoprotein (a) in preeclamptic patients and normal pregnant women

Dra. Mary Viera-Martínez1

Dr. Eduardo Reyna-Villasmil2

Dr. Jorly Mejia-Montilla2

Dra. Nadia Reyna-Villasmil2

Dra. Duly Torres-Cepeda2

Dr. Joel Santos-Bolívar2

Lipoproteína (a) en preeclámpticas y embarazadas normales

RESUMENEl objetivo de la investigación será comparar las concentraciones de lipoproteína (a) en preeclámpticas y embarazadas normales. Se seleccionó a un total de 100 pacientes. Se incluyeron a 100 pacientes con preeclampsia como los casos (grupo A) y un grupo control seleccionado por tener una edad y un índice de masa corporal similares al grupo de estudio, que consistió en 50 gestantes normotensas sanas (grupo B). Las muestras de sangre se recolectaron en todas las pacientes antes del parto e inmediatamente después del diagnóstico en el grupo B para determinar el perfil lipídico y las concentraciones de lipoproteína (a). Se observó que las pacientes con diagnóstico de preeclampsia presentaban valores significativamente más altos de colesterol, triglicéridos y LDL-C que las embarazadas controles sanas (p < 0,05). Con relación a las concentraciones de HDL-C, estas fueron significativamente más bajas en las pacientes del grupo A comparado con las embarazadas controles del grupo B (p < 0,05). Con respecto a las concentraciones de lipoproteína (a), se observó que el valor promedio de las pacientes del grupo A fue de 28,6 +/- 5,2 mg/dL comparado con 18,6 +/- 3,4 mg/dL (p < 0,05). Un valor de corte de 20 mg/ml presentó un valor por debajo de la curva de 0,95 y tiene una sensibilidad del 100,0%, especificidad del 70,0%, un valor predictivo positivo del 57,1% y un valor predictivo negativo del 100,0%.Se concluye que las preeclámpticas presentan concentraciones plasmáticas de lipoproteína (a) más elevadas que las embarazadas normotensas sanas.PALABRAS CLAVES: Lipoproteína (a); Preeclamp-sia; Embarazo.

ABSTRACTThe objective of the research will be to compare lipoprotein (a) concentrations in preeclamptic patients and normal pregnant women. A total of 100 patients were selected. Fifty patients with preeclampsia were selected as cases (group A) and 50 healthy normotensive pregnant women with a similar age and body mass index to the study group were selected as controls (group B). Blood samples were collected in all patients before labor and immediately after diagnosis in group B to determine lipid profile and lipoprotein (a) concentrations. There was observed that patients with diagnosis of preeclampsia presented significant higher values of cholesterol, triglycerides and LDL-C than healthy control pregnant patients (p < 0.05). With relation to HDL-C, these were significantly lower in patients of group B compared with pregnant controls in group B (p < 0.05). With respect to plasma lipoprotein (a) concentrations, there was observed that mean value in patients of group A was 28.6 +/- 5.2 mg/dL compared with 18.6 +/- 3.4 mg/dL (p < 0.05). A cut-off value of 20 mg/ml had a value under the curve of 0.95, sensitivity of 100.0%, specificity of 70.0%, a positive predictive value of 57.1%, a negative predictive value of 100.0%.It is concluded that preeclamptic patients presented higher values plasma concentrations of lipoprotein (a) than healthy normotensive pregnant patients.KEYWORDS: Lipoprotein (a); Preeclampsia, Preg-nancy.

INTRODUCCIÓNLa preeclampsia está caracterizada por hipertensión y proteinuria después de las 20 semanas de

1 Servicio de Obstetricia y Ginecología,Hospital “Dr. Luis Razetti”, Barinas, Estado Barinas.2 Servicio de Obstetricia y Ginecología, Hospital Central “Dr. Urquinaona”, Maracaibo. Estado Zulia, Venezuela.


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embarazo y tiene una frecuencia entre 5 y 15% y es una causa significativa morbi-mortalidad materna y fetal. La disfunción endotelial es un paso crucial en la patogénesis de la preeclampsia. La inducción de la lesión de las células endoteliales es probablemente multifactorial. En la preeclampsia, la lesión patológica característica es la arteriopatía necrotizante con necrosis fibrinoide, acumulación de células espumosas o macrófagos ricos en lípidos en la decidua, proliferación de trofoblastos e infiltrados perivasculares (1).Los factores específicos que producen el daño endotelial en la preeclampsia son desconocidos, aunque se ha reportado la activación del sistema de coagulación, de las plaquetas y los neutrófilos. El embarazo normal está asociado con la activación de los leucocitos sanguíneos periféricos, una respuesta que es aún más marcada en la preeclampsia. Se ha sugerido que la preeclampsia es atribuible a una respuesta inflamatoria materna excesiva al embarazo secundaria a la combinación de factores placentarios y maternos relacionados con el fenotipo y el genotipo (2).La lipoproteína (a) [LP(a)], un transportador del colesterol, juega un papel importante en el metabolismo de los lípidos y es un reactivo de fase aguda. Representa una clase de partículas de lipoproteínas definidas por la presencia de la apolipoproteína (a), una glicoproteína única unida por puentes disulfatos a la apolipoproteína B100 para formar una sola macromolécula. La unión competitiva de la LP(a) a los receptores endoteliales de plasminógeno disminuye la actividad fibrinolítica fisiológica del plasminógeno (3, 4). Las concentraciones de LP(a) están bajo estricto control genético y son metabólicamente independientes de las lipoproteínas de baja densidad, las manipulaciones dietéticas o farmacológicas (5). En los adultos sanos, las concentraciones muestran un alto nivel de estabilidad y sus concentraciones varían hasta 1000 veces entre los individuos (6). El gen que codifica la apolipoproteína (a) se localiza en el brazo largo del cromosoma 6, que está cercano al gen del plasminógeno. La similitud estructural (90%) entre la apolipoproteína (a) y el plasminógeno puede explicar la competencia entre los dos sitios de unión para las coágulos de fibrina y las células endoteliales, lo que produce la lisis del coagulo (3, 4). Se ha identificado a la LP(a) como un factor de riesgo hereditario para una variedad de enfermedades vasculares (6). En dos reportes de casos, se observó que en una familia con altas concentraciones de

LP(a) se encontraron dos casos de preeclampsia (7) y una paciente con altas concentraciones tuvo tres embarazos con recién nacidos con bajo peso al nacer (8), sugiriendo que la LP(a) puede interferir con la circulación placentaria y puede estar involucrado en la patogénesis de la preeclampsia. Sin embargo, existe información contradictoria sobre sus concentraciones en la preeclampsia, por lo que el objetivo de la investigación fue comparar las concentraciones de lipoproteína (a) en preeclámpticas y embarazadas normales.

MATERIALES Y MÉTODOSEste estudio de casos y controles se realizó con embarazos de más de 32 semanas que acudieron a urgencias obstétricas del Servicio de Obstetricia de los Hospitales “Dr. Luis Razetti” de Barinas y Central “Dr. Urquinaona” de Maracaibo (Venezuela). Se seleccionó a un total de 100 pacientes. Se incluyó a 50 pacientes con preeclampsia como casos (grupo A) y un grupo control seleccionado por tener edad e índice de masa corporal similares al grupo de estudio, que consistió en 50 gestantes normotensas sanas (grupo B). Todas las pacientes eran primigestas. La investigación fue aprobada por el Comité de Ética e Investigación del hospital y se obtuvo consentimiento por escrito de todas las pacientes.Se excluyó a las embarazadas con polihidramnios, con hemorragia del tercer trimestre (desprendimiento prematuro de placenta, placenta previa), con sospecha de restricción del crecimiento intrauterino del feto (circunferencia cefálica, circunferencia abdominal y longitud del fémur menor del percentil 10 de referencia con confirmación posnatal de peso menor al percentil 10 de referencia),síndrome de HELLP, alteraciones de la frecuencia cardiaca fetal, gestaciones múltiples, presencia de infección intrauterina o materna activa, enfermedad hipertensiva crónica (antes de las 20 semanas de embarazo), tratamiento con antihipertensivos, enfermedad cardiaca, autoinmune, respiratoria, hepática, renal o sistémica crónica, diabetes mellitus pre- o gestacional, hábito tabáquico. También se excluyó a las pacientes que se negaron a participar en la investigación.La preeclampsia se definió como la presión arterial sistólica de 140 mm de Hg o más, o presión arterial diastólica de 90 mm de Hg o más, confirmada por 6 h o más de diferencia, mientras que la proteinuria se definió como 300 mg o más de proteína en una muestra de 24 h, o 1-2 cruces de proteinuria en un examen cualitativo después de las 20 semanas de


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gestación.Las muestras de sangre (10 ml), después de un ayuno nocturno de 10 horas, se obtuvieron en todas las pacientes en forma consecutiva antes del parto e inmediatamente después del diagnóstico en el grupo de casos de la vena antecubital y se las dejó coagular a temperatura ambiente. La sangre se colocó en un tubo con K2etilenedianetetra - ácido acético (concentración final 1 mg/ml) y heparina. El plasma fue almacenado a -80º C y centrifugado a baja velocidad y las alícuotas para la medición de los lípidos y las lipoproteínas plasmáticas se realizaron inmediatamente a -70ºC. Se utilizó un inmunoensayo con enzimas para la determinación cuantitativa de las LP(a) en plasma. La sensibilidad de la prueba fue de 5 mg/dl.El colesterol total y los triglicéridos se midieron usando métodos enzimáticos automáticos en un analizador automático y las concentraciones calculadas de la suma de sus componentes (expresadas como mg/dL). El aislamiento de la sub-fracción lipídica del plasma en ayunas se logró con ultracentrifugación por gradientes de densidad usando un gradiente salino discontinuo. Las lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) se determinaron después de precipitación selectiva usando manganeso-heparina posterior a la determinación enzimática de colesterol. El colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (LDL) se calcularon usando la fórmula de Friedwald (LDL = colesterol-HDL-(triglicéridos/5)).Los datos se presentan como valores promedios +/- desviación estándar. El análisis estadístico entre los dos grupos se realizó una prueba de estadística inferencia para datos no relacionados para comparar las características demográficas y las concentraciones de LP(a). Se utilizó la prueba de Pearson para establecer las correlaciones entre las concentraciones de LP(a) con los valores de presión arterial. La precisión de la LP(a) para el diagnóstico de preeclampsia se presenta en función de sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo, valor predictivo negativo y precisión. Se utilizó el análisis receptor-operador para determinar el mejor valor de corte. Se consideró p < 0,05 como estadísticamente significativo.

RESULTADOSLas características generales de ambos grupos de pacientes se muestran en la tabla 1. No se encontraron diferencias entre los grupos con respecto a la edad materna y el peso materno (p = ns). Si se encontraron diferencias significativas en la edad gestacional (35,6

+/- 1,2 semanas comparado con 38,4 +/- 1,1 semanas), presión arterial sistólica (159,3 +/- 5,2 mm de Hg comparado con 111,9 +/- 2,8 mm de Hg), presión arterial diastólica (96,4 +/- 2,9 mm de Hg comparado con 73,1 +/- 5,1 mm de Hg) y proteinuria (2,24 +/- 1,29 g/24 horas comparado con 0,15 +/- 0,04 g/24 horas) entre las pacientes del grupo A y B (p < 0,05).En la tabla 2 se muestran las concentraciones de lípidos plasmáticos. Se observó que las pacientes con diagnóstico de preeclampsia presentaban valores significativamente más altos de colesterol (231,7 +/- 93,1 mg/dL) comparado con las embarazadas controles (201,1 +/- 15,2 mg/dL; p < 0,05). Con respecto a las concentraciones de triglicéridos, las preeclámpticas también presentaron concentraciones más altas que las embarazadas controles sanos (300,0 +/- 185,5 mg/dL comparado con 195,6 +/- 52,3 mg/dL; p < 0,05). Las concentraciones de HDL-C, estas fueron significativamente más bajas en las pacientes del grupo A (31,1 +/- 16,1 mg/dL) comparado con las embarazadas controles del grupo B (47,3 +/- 14,3 mg/dL; p < 0,05). Sin embargo, las preeclámpticas presentaron concentraciones más elevadas de LDL-C (140,6 +/- 92,7 mg/dL) comparado con las embarazadas del grupo B (114,7 +/- 21,5 mg/dL; p < 0,05). Con respecto a las concentraciones de Lp(a) (tabla 2), se observó que el valor promedio de las pacientes del grupo A fue de 28,6 +/- 5,2 mg/dL comparado con 18,6 +/- 3,4 mg/dl. Esta diferencia fue estadísticamente significativa (p < 0,05). En las preeclámpticas, los valores del índice aterogénico del plasma no se correlacionaron con los valores presión arterial sistólica (r = 0,142; p = ns) ni con los valores de presión arterial diastólica (r = -0,246; p = ns).En la figura 1 se muestra la curva receptor - operador para la precisión de la LP(a) para el diagnóstico de preeclampsia. Un valor de corte de 20 mg/dL presentó un valor por debajo de la curva de 0,95 y tiene una sensibilidad del 100,0% (intervalo de confianza [IC] del 95%; 83,2% -100,0%), especificidad del 70,0% (IC del 95%, 53,3% - 82,1%), valor predictivo positivo del 57,1% (IC del 95%, 39,3% - 73,6%) y valor predictivo negativo del 100,0% (IC del 95%, 90,0% - 100,0%).

DISCUSIÓNLos resultados de la presente investigación demuestran que las preeclámpticas tienen valores significativamente más elevados de LP(a) que las embarazadas controles sanas.


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Se conoce que las concentraciones de LP(a) varían ampliamente en la población normal. El control metabólico y la función no es completamente conocido aunque las concentraciones permanecen marcadamente normales en sujetos no embarazados en el tiempo. Puede actuar como un reactante de fase aguda en presencia de inflamación o disfunción endotelial. Las concentraciones depende de la tasa de síntesis del hígado y durante la reacción de fase aguda existe aumento de la actividad de biosíntesis de proteína C reactiva, LP(a) y alfa1-antitripsina (3,9). Otra posible explicación al incremento de las concentraciones es que puede facilitar la captación de lípidos en los sitios de lesión endotelial (3,10).El embarazo es un estado hipo-fibrinolítico que podría ser necesario para la placentación normal. Sin embargo, en la preeclampsia, la coagulación esta activada (11). Se ha demostrado que la LP(a) inhibe la actividad del plasminógeno in vitro y potencia la coagulación al competir con el plasminógeno por sus sitios de unión en los coágulos y las células endoteliales (4). Se ha descrito disminución de la activación mediada por la plasmina de las sustancias similares al factor beta de crecimiento y transformación, que media la invasión del trofoblasto en cultivos celulares (12). Debido a esto, el aumento de las concentraciones podría interferir con la circulación útero-placentaria, produciendo disminución del flujo sanguíneo placentario y llevando al desarrollo de la preeclampsia (13). Estos hallazgos pueden llevar a la hipótesis que la LP(a) pueda ser la vía fisiopatológica común con la aterosclerosis. Los posibles mecanismos por los cuales las concentraciones elevadas podrían llevar al desarrollo de la preeclampsia son mediados por sus efectos de la invasión trofoblástica, proceso fibrinolítico, formación de placas y funciones de las células endoteliales y mononucleares (12).Una asociación entre las concentraciones plasmáticas de LP(a) y la severidad de la preeclampsia fue demostrado por van Pampus y colaboradores (14). Estos autores encontraron concentraciones más altas después de las 10 semanas del parto en mujeres cuyos embarazos fueron complicados por la preeclampsia de aparición temprana comparado con las mujeres con formas leves de preeclampsia y aquellas mujeres con embarazos normales. Sin embargo, Manten y colaboradores (15) no encontraron diferencias en las concentraciones de LP(a) entre las preeclámpticas y las embarazadas normotensas, pero los grupos fueron de solo 10 embarazadas cada uno. De igual forma, Bayhan y colaboradores (8) no encontraron

diferencias en las concentraciones entre las mujeres con antecedentes de preeclampsia de aquellas con embarazos normales: Sin embargo, solo mujeres con antecedentes de preeclampsia leve fueron incluidas en el estudio. Para definir el papel de la LP(a) en la patogénesis de la preeclampsia, se han comparado las concentraciones plasmáticas durante el segundo trimestre con riesgo de desarrollo de preeclampsia o con complicaciones asociadas (restricción del crecimiento intrauterino del feto, parto pretérmino o muerte neonatal) que luego que desarrollaron preeclampsia con las embarazadas que no presentaron complicaciones. No encontraron diferencias entre ambos grupos de pacientes (16). Estos hallazgos no apoyan la hipótesis que el incremento de las concentraciones plasmáticas estén involucrados en la evolución temprana del síndrome, pero pueden reflejar cambios posteriores asociados al daño endotelial sistémico, ya que la LP(a) es un factor de riesgo establecido de aterogénesis y trombosis (17).Se conoce poco sobre el metabolismo exacto de la LP(a) y no se ha descrito la causa exacta del incremento en la preeclampsia clínicamente establecida. Su producción puede elevarse debido al incremento de la actividad hepática (18) o su excreción puede estar disminuida por la alteración de la función renal (19). Cualquiera de estos mecanismos promovería y acentuaría el daño y la disfunción de las células endoteliales.Se ha demostrado que las concentraciones plasmáticas de LP(a) están elevadas en otras complicaciones diferentes a la preeclampsia como la restricción del crecimiento intrauterino del feto, parto pretérmino extremo (< 30 semanas) y en la muerte fetal y neonatal (16). Estos aumentos de las concentraciones fueron similares en los tres tipos de complicaciones. Otros investigadores también han reportado elevaciones en las concentraciones de LP(a) asociadas a la restricción del crecimiento intrauterino del feto y la alteración de la circulación placentaria (4).Se ha propuesto a la hiperlipidemia como uno de los factores que causan la disfunción endotelial en la preeclampsia (20). El papel potencial del metabolismo anormal de los lípidos en la etiología de la preeclampsia es apoyado por estudios que demuestran los efectos directos del perfil lipídico anormal sobre la disfunción endotelial y la reactividad vascular (21). Los resultados de esta investigación demuestran las concentraciones plasmáticas elevadas de triglicéridos y lipoproteínas de baja densidad en


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las preeclámpticas comparado con las embarazadas normotensas sanas. También se encontraron concentraciones más bajas de lipoproteínas de alta densidad en las preeclámpticas. El incremento de las concentraciones de triglicéridos y la disminución de las concentraciones de lipoproteínas de alta densidad son factores de riesgo conocidos para hipertensión.Los resultados de esta investigación, junto con los informes que demuestran la presencia de LP(a) en las paredes de las arterias espirales del lecho placentario que han sufrido aterosis (11), puede sugerir que las altas concentraciones se pueden servir como un marcador de alteración de la función placentaria, probablemente asociado a las lesiones previamente descritas. Sin embargo, no se puede excluir la posibilidad que las complicaciones severas que ocurren en las etapas tempranas del embarazo estén asociadas con los cambios sistémicos y estos cambios afecten las concentraciones plasmáticas de LP(a).Aunque los resultados de los estudios sobre las concentraciones de LP(a) en preeclámpticas son variables, varios estudios previos apoyan el posible papel de las altas concentraciones de lipoproteínas ricas en triglicéridos en la patogénesis de la preeclampsia (15,20,22). El aumento de las concentraciones de triglicéridos es el cambio más consistente de los lípidos en la preeclampsia mientras que la disminución de las concentraciones de las lipoproteínas de baja densidad y el aumento de las concentraciones de lipoproteínas de baja densidad también ha sido descritas (22,23). Las lipoproteínas con remanentes de triglicéridos han demostrado una correlación positiva con el aumento de los valores de presión arterial y proteinuria, los hallazgos clásicos de la preeclampsia y también juegan un papel en la trombosis (20,23). Estudios in vitro han demostrado que las lipoproteínas de muy baja densidad podrían estimular la síntesis de la endotelina 1, un potente vasoconstrictor que se conoce esta aumentado en la preeclampsia (24).Sobre la base de los resultados de la investigación, se puede concluir que las preeclámpticas presentan concentraciones plasmáticas de lipoproteína (a) más elevados que las embarazadas normotensas sanas.

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Dirección del AutorDr. Eduardo Reyna-Villasmilemail: [email protected] Zulia, Venezuela


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ARTÍCULO ORIGINAL

Relación entre el acido fólico y los defectos del tubo neural Relation between folic acid administration and neural tube defects

Dr. Miguel Ruoti Cosp1

Dr. Arnaldo Acosta2

Relación entre el acido fólico y los defectos del tubo neural

RESUMENIntroducción: Los defectos del tubo neural (DTN) incluyen un amplio espectro de malformaciones congénitas. La más frecuente es la espina bífida abierta que cursa con grados variables de parálisis de las extremidades inferiores y alteraciones vesicales e intestinales. Actualmente se pueden reducir los DTN mediante el ácido fólico (AF). El objetivo principal de este estudio fue determinar el conocimiento periconcepcional de AF. Materiales y métodos: Se realizó un cuestionario a 800 mujeres puérperas, internadas en la Cátedra de Ginecología y Obstetricia - Facultad de Ciencias Médicas, Cruz Roja Paraguaya y Hospital San Pablo (ambos MSP y BS), desde el 1 de febrero al 31 de noviembre de 2003. Resultados: La mayoría tenía entre 20 y 24 años (29,8%); cursaron el bachillerato 54,3%. El embarazo fue planificado en 21,8%. A la pregunta “ha oído hablar del AF” 66 de las 800 puérperas, 8,2% respondieron afirmativamente. De éstas, 50 (75,6% de este subgrupo) sabían que es una vitamina, 39 (59,1%) que el AF es útil para prevenir los DTN y 26 (39,4%) que se debe consumir desde antes de comenzar el embarazo. Discusión: En este estudio evidenció que las puérperas tienen muy pocos conocimientos sobre lo que es y los beneficios del AF en la prevención primaria de los DTN, lo que evidencia la importancia de insistir en programas de información y educación sanitaria, a toda mujer en edad fértil aunque no planee su embarazo, sobre esta medida de prevención primaria de los DTN.PALABRAS CLAVE: ácido fólico, conocimiento, Paraguay, defectos del Tubo Neural, planificación del embarazo.

ABSTRACTIntroduction: Neural tube defects (NTDs) include a wide spectrum of congenital malformations. The most common is the open spina bifida that occurs with

varying degrees of paralysis of the lower extremities and bladder and bowel disorders. Currently it is possible to reduce NTDs by folic acid (FA). The main objective or this study was to determine periconceptional knowledge of FA. Materials and Methods: We conducted a questionnaire to 800 postpartum women, hospitalized in 3 different hospitals of Asunción-Paraguay, Hospital de Clínicas (Department of Gynecology and Obstetrics), Paraguayan Red Cross and Hospital San Pablo (MSP y BS), from February 1 to November 31, 2003. Results: Most were between 20 and 24 years (29,8%), 54.3% get the bachelor’s degree. The pregnancy was planned in 21.8%. To the question “did you hear about FA” 66 of the 800 postpartum women, 8.2% responded affirmatively. Of these, 50 (75.6% of this subgroup) knew it is a vitamin, 39 (59.1%) know that the AF is useful to prevent NTDs and 26 (39.4%) that should be consumed before the beginning of the pregnancy. Discussion: In this study, unprecedented in Paraguay, postpartum women have very little knowledge about what is and the benefits of FA in the primary prevention of NTDs, which shows the importance of insisting on programs and health education information to all women of reproductive age KEYWORDS: folic acid consumption, Paraguay, neural tube defects, pregnancy planning.

INTRODUCCIÓNEl ácido fólico, (AF), por su estabilidad es el folato sintético más utilizado en los preparados farmacológicos y para la fortificación de los alimentos, ya que en aquellos de origen animal o vegetal y en el organismo humano se encuentra en cantidades escasas.(1,2)Los Defectos del Tubo Neural (DTN) son un amplio espectro de malformaciones congénitas

1 Profesor Adjunto Facultad de Ciencias Médicas Universidad Nacional de Asunción. Paraguay.2 Profesor Emérito Asunción. Paraguay


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que ocurren cuando el tubo neural no se cierra durante la embriogénesis e incluyen: Anencefalia, Espina bífida (oculta y abierta o quística), Meningocele, Mielomeningocele, Mielosquisis, Craneorraquisquisis y Cefalocele.(3) Los nacidos con anencefalia, el más grave de los DTN, no sobreviven. Los nacidos con espina bífida abierta, el más frecuente de los DTN, tienen grados variables de parálisis de las extremidades inferiores y alteraciones de las funciones vesical e intestinal.Paraguay carece de un registro nacional de malformaciones congénitas para conocer la prevalencia de esta patología. Sin embargo, los estudios aislados de los diversos hospitales públicos revelan que se asemejan a la media de lo reportado por la literatura (4). Numerosos estudios han creado evidencia de que el consumo de folatos en el período periconcepcional reduce la ocurrencia y recurrencia de los DTN. (5,6,7) Existe un descenso casi lineal del riesgo relativo para los DTN cuando la ingesta aumenta desde 100 a 400 mg/día. (8,9) Los niveles de folatos en sangre de las madres de nacidos con DTN son más bajos que en aquellas con nacidos sin la anomalía. (10,11,12)Para mejorar el estado de los folatos en la mujer en edad reproductiva se pueden utilizar tres estrategias: a) Consejo y educación sobre la alimentación, b) Fortificación de los alimentos con AF, y c) Consumo de preparados farmacológicos con derivados de los folatos. Todas son potencialmente eficaces y no son excluyentes. (13,14)Esta recomendación está dirigida a todas las mujeres capaces de iniciar un embarazo por dos razones: 1) El cierre del tubo neural ocurre en etapas muy precoces de la gestación antes de que muchas mujeres sepan que están embarazadas, en el curso de las dos semanas siguientes a la ausencia de la menstruación, y 2) La mayoría de las mujeres no planifican su embarazo. Recomendaciones con respecto al consumo del ácido fólico fueron realizadas por diversas instituciones y organismos sanitarios. (15,16,17,18)La suplementación con AF con el objetivo de reducir el riesgo de tener un hijo con un DTN debe ser diaria a lo largo de todo el período periconcepcional, desde al menos un mes antes del comienzo del embarazo y durante el primer trimestre de la gestación. En los ensayos clínicos, la dosis de 4 mg/día de AF disminuyó la recurrencia y la de 0,4 mg/día la ocurrencia de los DTN hasta en el 70 %. (16,17,19)En el Paraguay la fortificación de los alimentos con AF es obligatoria, mediante el Decreto Nº 20930

del Ministerio de Salud Pública y Bienestar Social ( MSP-BS) del 24 de abril de 1998: “Obligatorio el enriquecimiento de la harina de trigo con hierro y vitaminas (Tiasina, Riboflavina, Niacina y AF)”, que para el acido fólico es de 3.0 mg/1000 grs. Tanto el consumo como los conocimientos sobre el AF en la prevención de los DTN han arrojado resultados muy dispares en los estudios realizados en los diferentes países. En el Paraguay no existen trabajos que aborden este aspecto de la prevención.El objetivo general del trabajo fue determinar el conocimiento periconcepcional de AF en la prevención de los defectos congénitos del tubo neural en tres instituciones públicas del Paraguay. Los objetivos específicos fueron: identificar las características socioculturales de las mujeres y conocer las fuentes de información que disponen con más frecuencia.

MATERIAL Y METODOSSe efectúa un estudio observacional, descriptivo con componente analítico, en el que se llevaron a cabo entrevistas personales realizadas por profesionales de la salud. Se elaboró un cuestionario con preguntas cerradas conteniendo todas las variables a estudiar, el cual fue sometido a prueba de verificación. Además se preparó un instructivo para su correcto llenado.Los criterios de inclusión fueron: mujeres en su 2º o 3º día del puerperio, internadas en 3 instituciones de Asunción, Paraguay (Cátedra de Ginecología y Obstetricia de la Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad Nacional de Asunción, Hospital Reina Sofia – Cruz Roja Paraguaya, MSP-BS y Hospital San Pablo, MSP-BS) que aceptaron voluntariamente participar del estudio en el periodo comprendido

GRÁFICO 1

Distribución obtenida de la pregunta“¿Ha oído hablar de los folatos?”

¿Ha oido hablar de los folatos?

n = 800

668,3%

(6,-10,3)5

20,3%

(0,0-0,8)

73291,5%

(89,4-93,3)

SI NO Ns / Nc


193

desde el 1 de febrero al 31 de diciembre del 2003. Criterio de exclusión: mujeres internadas por aborto.La muestra fue no probabilistica. El procesamiento de datos incluyó: supervisión o revisión manual y critica de los cuestionarios; codificación, elaboración del programa de entrada de datos por medio de Microsoft Access 2000; carga de datos, control y verificación: doble carga y análisis de consistencia y la elaboración de distribución de frecuencias, cruzamientos y tablas.El análisis de datos se realizó por medio de Computer Program for Epidemiologist Pepi Ver 4.0 utilizando primero estadística descriptiva obteniéndose tablas de distribución de frecuencias y cálculo de los porcentajes con un intervalo de confianza al 95% (IC 95%).Para el cálculo del tamaño de la muestra se estimó en base a los hallazgos del ECLAMC quienes estimaron que un 7.8% de las mujeres incluidas en el estudio habían consumido algún tipo de vitaminas en el embarazo,(18) estimamos en 111 y agregando un 10% de perdidas finalmente el número mínimo de mujeres por cada servicio fue de 122.

Se realizó una detallada descripción de los motivos del estudio, del anonimato del cuestionario y de la confidencialidad de las respuestas antes de iniciar la evaluación con cada una de las mujeres que reunieron los criterios de inclusión. Se solicitó el consentimiento de las mismas. Los encuestadores realizaron a la vez la labor de educadores, respondiendo a las interrogantes que pudieron surgir.

RESULTADOSSe incluyeron 800 mujeres en el estudio. La menor tenía 13 años y la mayor 44. La franja etaria más

entrevistada incluyó a las mujeres entre 20 y 24 años que representaron el 29,8% (n=238; Intervalo de Confianza al 95% [IC] 26,8-33,1), seguidas de la franja etaria de 25 a 29 años (172; 21,5% IC 18,6-24,5). En relación al estado civil, 26,1% (209; IC 23,2-29,2) solteras, 43,5% (348; IC 40,1-46,9) concubinadas y 30,4% (243; IC 27,3-33,6) casadas. El 1,1% (9; IC 0,6-2,1) eran analfabetas, 35,1% (281; IC 31,9-38,5) habían cursado hasta la escuela primaria al menos, 54,2% (434; IC 50,8-57,7) la secundaria y el 9,5% (76; IC 7,6 -11,7) llegaron al nivel universitario.Con respecto a los datos reproductivos, en relación al número de hijos, 37,2% (298; IC 33,9-40,6) manifestó que fue su primer embarazo, 24,7% (198; IC 21,8-27,8) el segundo, 17,2% (138; IC 14,7-19,9) el tercero, 8,8% (70; IC 7,1-10,9) el cuarto, en tanto 7,4% (59; IC 5,7-9,3) quinto o sexto y finalmente 4,5% (37; IC 3,2-6,1) fue el séptimo o más.

En cuanto a los antecedentes de malos resultados perinatales el 0,4% (3; IC 0,1-1,1) tuvo DTN previamente, 1,4% (10; 0,7-2,4) otros defectos congénitos, similares hallazgos para el aborto habitual y 2,3% (18; IC 1,4-3,4) muerte perinatal. Las puérperas encuestadas manifestaron que el embarazo fue planificado en 21,8% (174; IC 18,9-24,7), en tanto que el porcentaje restante lo negó. Se interrogó también sobre la realización de alguna consulta preconcepcional manifestando el 7,3% (58; IC 5,6-9,2) que lo habían hecho.En la grafica 1 se detalla la distribución de las respuestas obtenidas ante la pregunta si escucho hablar del AF.A la pregunta “Sabe que es el Acido Fólico”, del total que afirmaron conocerlo, 75,6% (50; IC 64,4-84,9) sabían que es una vitamina, el 59,1% (39; IC 46,9-70,4) que el AF es útil para prevenir los DTN y 39,4%

TABLA 1

Distribución de la identificaciónde los alimentos ricos en folatos

Alimentos

Carne

vacuna

Pescado

Frutas

Leche

Cereales

Verduras

Huevos

Si

22,8%

(IC 13,933,9)

33,3%

(IC 22,8-45,3)

39,4%

(IC 28,2-51,5)

19,7%

(IC 11,4-30,6)

24,2%

(IC 15,1-35,6)

45,5%

(IC 33,8-57,5)

4,5%

(IC 1,2-11,9)

No

34,8%

(IC 24,1-46,9)

28,8%

(IC 18,8-40,5)

30,3%

(IC 20,1-42,1)

39,4%

(IC 28,1-51,5)

37,9%

(IC 26,8-49,9)

30,3%

(IC 20,1-42,1)

39,4%

(IC 28,1-51,5)

Ns / Nc

42,4%

(IC 30,9-54,5)

37,9%

(IC 26,8-49,9)

30,3%

(IC 20,1-42,1)

40,9%

(IC 29,6-53,0)

37,9%

(IC 26,8-49,9)

24,2%

(IC 15,1-35,6)

56,1%

(IC 43,9-67,7)

GRÁFICO 2

Distribución obtenida de la pregunta“¿Dónde obtuvo la información?”

¿Dónde obtuvo la información?

1116,7%

(9,9-27,1)

1015,2%

(7,9-25,3) 57,6%

(2,8-15,9)

710,6%

(4,7-19,8)

2740,9%

(29,6-53,0)n=66

Televisión Diario Revistas Libros Carteles MédicoFarmacia Otros

23,0%

(0,5-9,6)

34,5%

(1,1-11,9)3

4,5%(1,1-11,9)


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(26; IC 28,2-51,5) que se debe consumir desde antes de comenzar el embarazo. Interrogadas sobre cuales son los beneficios del consumo de AF, manifestaron conocerlos en el 59,1% (39; IC 46,9-70,4) en tanto que el 40,9% (27; IC 29,6-53,0) lo negaron.Preguntadas “sabe de qué forma se puede tomar más AF”, el 74,2% (49; IC 62,7-83,7) respondieron que tomando comprimidos, un 39,4% (26; IC 28,2-51,5) consumiendo alimentos ricos en AF y 10,6% (7; IC 4,8-19,8) tomando alimentos enriquecidos con AF.A la interrogante “sabe cuando debe tomarlos”, respondieron en el 39,3% (26; IC 28,2-51,5) que sabían cuando deben consumir el AF para obtener sus beneficios, en cambio el 60,7% (40; IC 48,5-71,8) lo desconocían.Interrogadas sobre los alimentos ricos en AF, las respuestas obtenidas se detallan en la Tabla Nº 1.Indagada sobre quien le dio la información, describimos en el Gráfico Nº 2 las respuestas obtenidas a la indagacion.Finalmente, ante la pregunta “Ha sido suficiente la información recibida”, el 98,4% (65; IC 97,9-99,9) de las mujeres cree que la información que le brindaron fue insuficiente.

DISCUSIÓNEste estudio, inédito en Paraguay, consideramos que la muestra fue suficientemente representativa y de los estratos sociales mayoritarios ya que se realizó tomando como base tres instituciones de gran concentración de nacimientos en nuestro país.La edad de las participantes, el nivel educativo y estado civil no difiere de los reportados por otros investigadores nacionales en esta etapa reproductiva (20,21,22). Siete de cada diez mujeres tenían una pareja estable. Un poco más de la mitad cursaron al menos hasta estudios secundarios. El nivel de analfabetismo fue mínimo.El antecedente de un hijo con un DTN o bien un resultado perinatal adverso inesperado en nuestra población no fue mayor a otros estudios nacionales(23) a pesar de que las instituciones participantes son centros de referencia nacional para remisión de pacientes.Llama la atención el muy bajo conocimiento que tienen las mujeres en relación a los folatos. Las que escucharon hablar sobre el mismo no llegan a un décimo del total, pero aun, a pesar de que escucharon hablar de él, no podían manifestar correctamente los beneficios que tenía su consumo salvo que lo asociaban a una vitamina.

Elkin C.(24) et al, compararon un grupo de mujeres sin los antecedentes obstétricos mencionados con otro en quienes estaba presente, hallando que el 28% del primer grupo y el 51% del segundo, lo habían consumido antes y durante el primer trimestre de la gestación. De igual manera el conocimiento que tenían las mujeres sobre la importancia del consumo periconcepcional del AF era mayor en este último grupo. Sin embargo, no podemos pretender esperar que la mujer experimente un resultado perinatal adverso inesperado para lograr aumentar tantos sus conocimientos como el consumo de folatos.La planificación del embarazo en nuestro estudio fue muy baja y aun mas aquellas que planificando realizaron alguna consulta preconcepcional. Este sería el momento ideal para que la mujer inicie el consumo de AF o bien dar las pautas de conocimientos para que se cumpla con la prevención (25).Bandenburg H. y col. (26) vieron en 1148 mujeres que completaron un cuestionario, luego de proporcionarles información cuando acudían a la consulta, que el porcentaje de ellas con información adecuada aumentó del 41% al 91% y el uso de AF del 29% al 41%.Un estudio similar al nuestro, realizado en Chile a 342 mujeres, encontró que un 47% de estas había oído hablar del ácido fólico, 9,6 % sabían que previene defectos congénitos y sólo una recibió adecuada suplementación durante el embarazo. (27)En nuestro estudio, la suplementación farmacológica ha sido la respuesta más recibida en relación a maneras de aumentar el consumo de AF, 2/5 de las mujeres manifestaron también que podría ser consumiendo alimentos ricos en folatos y finalmente solo una décima de ellas reconoció la fortificación de los alimentos como una estrategia. De todas ellas, la primera ha demostrado ser la más efectiva (28).Un estudio de cohortes retrospectivo internacional, que incluyó 13 registros de defectos congénitos de 11 países europeos, encontró que la incidencia y tendencias de tasas de DTN no variaron antes y después de 1992 (el año de la primera recomendación de consumo de AF), concluyendo que las recomendaciones por si solas no parecen influir tendencias en los DTN y se debería integrar rápidamente una estrategia de fortificación de alimentos y recomendación de suplementos. (29) Fortificar la harina con ácido fólico ha dado muy buenos resultados en países cercanos al nuestro como Chile, en donde entre 1996 y 2004, de 109.176 nacidos vivos, la tasa de defectos congénitos craneoencefálicos fue 8,86 por 10.000 nacidos vivos


195

antes de la fortificación y 3,03 por 10.000 nacidos vivos después de la fortificación. (30)Entre las fuentes de información sobre los folatos y DTN, aparecen en primer lugar los médicos como era de esperar, pero debemos destacar también el papel de los medios de comunicación que sumados casi alcanzan a los profesionales de la salud juntando las revistas, televisión, carteles, etc. Estos datos también fueron confirmados por otros estudios. (31)A pesar de las cifras alarmantes sobre los conocimientos de las mujeres acerca de los beneficios de los folatos, una luz de esperanza se abre cuando observamos que casi todas las mujeres manifestaron que la información que recibieron fue insuficiente a su criterio, lo que nos abre las puertas para suponer la avidez de las mismas a conocer más sobre este tema y nos obliga a todos redoblar esfuerzos por hacerlo conocer.Podemos concluir que el desarrollo del presente trabajo de investigación puntualizó el bajo conocimiento que tienen las mujeres paraguayas en edad reproductiva sobre la importancia del AF en la prevención primaria de los DTN.Estos datos nos proporcionan herramientas de trabajo en el ámbito de la salud pública a fin de intentar aumentar el consumo de folatos para disminuir la alta tasa de niñ@s que nacen en nuestro país con este tipo de defectos congénitos.Finalmente es bueno recordar el contenido de un comentario editorial publicado en JAMA en 1993 (32): “Uno de los hallazgos médicos más excitantes de la última parte del siglo XX es que el AF, una vitamina hidrosoluble, ampliamente disponible, puede prevenir la espina bífida y la anencefalia. Desde que hace 30 años comenzó a utilizarse la vacunación frente a la rubéola no ha existido otra oportunidad comparable de realizar una prevención primaria de uno de los defectos más frecuente y graves del feto y del recien nacido.”

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Dirección del AutorDr. Miguel Routi Cospemail: [email protected]ón. Paraguay


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ARTÍCULO DE REVISIÓN

El sistema inmune en la gestación normal y en la preeclampsiaThe immune system in normal pregnancy and pre-eclampsia

Dra. Lay Salazar Torres1

Dr. Dalton Ávila G.2

El sistema inmune en la gestación normal y en la preeclampsia

RESUMEN La inmunología del embarazo incluye los procesos biológicos que transcurren desde la implantación del óvulo fecundado hasta el momento perinatal posterior al parto. La gestación constituye un acontecimiento de equilibrio inmunológico. La preeclampsia es un síndrome multisistémico complejo, progresivo, multicausal, de severidad variable, específico del embarazo, caracterizado por una reducción de la perfusión sistémica generada por vasoespasmo y activación de los sistemas de la coagulación. Ha sido considerada por muchos investigadores como el resultado, al menos en parte, de alteraciones en el proceso inmunológico y varios estudios apoyan esta teoría. La preeclampsia es un proceso por medio del cual una lesión en la placenta, tal como la hipoxia, permite mayor cantidad de material fetal dentro de la circulación materna, lo que conlleva a una respuesta inmune y a daños endoteliales, donde la activación inmunológica local, mediatizada principalmente por citoquinas y la anormal generación local de lípidos oxidados que transmitirían el estrés oxidativo a nivel generalizado, genera la implantación anormal placentaria. Estos cambios inducen la agregación plaquetaria, disfunción endotelial e hipertensión arterial. Se repasa la base inmunológica de la placentación anormal en la preeclampsia, la reducción de la exposición a antígenos trofoblásticos, la acción de las citoquinas pro-inflamatorias sobre el endotelio vascular, y el papel de los factores de riesgo. Por medio del conocimiento de la inmunología del embarazo normal y en la preeclampsia, es posible llegar a entender los procesos de adaptación de la respuesta inmunológica y así desarrollar alternativas para la manipulación de la respuesta inmune.PALABRAS CLAVES: Sistema Inmune; Preeclampsia; Hiperactivación inmunitaria;

Endotelio; Citoquinas pro-inflamatorias; Factores de riesgo.

ABSTRACTImmunology of pregnancy includes biological processes that take place from the implantation of the fertilized egg to the postpartum perinatal time. Gestation is an event of immune balance. Preeclampsia is a complex multisystem disorder, progressive multiple causes, of severity, specific pregnancy, characterized by a reduction of systemic perfusion generated by vasospasm and activation of the coagulation systems. It has been considered to be the result at least in part, from alterations in the immune process and several studies support this theory. Preeclampsia is a placenta disease represented by fetal hypoxia leading to an immune response and where the local immune activation produces endothelial damage mediated primarily by cytokines and abnormal local generation of oxidized lipids transmitted generalized oxidative stress level and generates abnormal placental implantation. These changes induced platelet aggregation, endothelial dysfunction and hypertension. The immunological basis of the abnormal placentation in preeclampsia is reviewed, reducing exposure trophoblastic antigens, the action of proinflammatory on the vascular endothelium, and the role of risk factors cytokines. Through knowledge of the immunology of normal pregnancy and preeclampsia, it is possible to understand adaptation processes of immune response and develop alternatives for handling the immune response.KEYWORDS: Immune system; Preeclampsia; Im-mune hyperactivation; Endothelium; Pro-inflamma-tory cytokines; Risk factors.

1 Master en Atención Integral al Niño, Investigadora Agregada, Especialista de 1er y 2do Grado en Inmunología, Diplomada en Nutrición Humana, Profesora Asistente de la Universidad de Ciencias Médicas de Villa Clara, Cuba2 Especialista Ginecoobstetricia y Perinatología. Profesor de Investigación. Villa Clara, Cuba/ Ecuador


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INTRODUCCIÓN El sistema inmune está compuesto por una compleja red de interacciones celulares, bioquímicas y anatómicas que constituyen los mecanismos de defensas contra agentes extraños. La discriminación de huésped-agente extraño es esencial para permitir al huésped eliminar el agente sin daño excesivo a sus propios tejidos. El reto del sistema inmune es por otra parte, su capacidad de seleccionar entre una respuesta inmune protectora contra microorganismos extraños, y de tolerancia inmunológica a los antígenos propios. Los mecanismos que intervienen en la defensa del organismo son: inmunidad natural, innata (inespecífica) y la inmunidad adquirida, adaptativa (específica) (1). Las barreras físico-químicas constituyen la primera línea de defensa de la inmunidad innata. Si se vence esta primera línea, entonces entran en función diversos mecanismos inespecíficos de la respuesta inmune innata como son: fagocitosis, inflamación, proteínas de fase aguda, sistema del complemento, células NK y células dendríticas. Las células NK son linfocitos efectores que actúan produciendo citoquinas y quimocinas .El sistema del complemento está compuesto por un grupo de proteínas cuyas funciones son potenciar la respuesta inflamatoria, facilitar la fagocitosis y dirigir la lisis de los antígenos extraños. La inmunidad innata actúa organizadamente hasta la activación de la inmunidad adaptativa (1-3).La inmunidad adaptativa específica es una respuesta rápida, con memoria inmunológica, que depende de la función de dos tipos de linfocitos, las células B y T, las cuales requieren para su activación de la presentación y procesamiento de los antígenos a su receptor por las células del sistema inmune innato. La inmunidad adaptativa se divide en inmunidad humoral mediada por linfocitos B productores de anticuerpos, e inmunidad celular mediada por los linfocitos T que se diferencian en el timo y producen citoquinas. Los linfocitos T CD4+ son los responsables de coordinar la respuesta inmune celular mientras que células T CD8+ expresan actividad citotóxica. El linfocito T según sea CD4+ o CD8+producen diferentes patrones de citoquinas y por tanto tienen diferentes funciones (1, 4 ,5).Las células CD4+ se diferencian en dos sub-grupos de células efectoras (Th1 y Th2). La principal citoquina producida por la Th1 es el IFN γ mientras que las células Th2 producen interleuquina (IL) -4 e IL-5. Las células Th1 y Th2 se desarrollan del mismo precursor el Th0 CD4+, y el patrón de diferenciación

es determinado por los estímulos presentes localmente durante la fase temprana del inicio de la respuesta inmune. Los estímulos incluyen la presencia de IL-12 (producto de las células Th1) y la IL-4 (producto de las células Th2), pero la presencia de otras citoquinas y hormonas, particularmente estrógeno, progesterona y esteroides, influyen sobre el patrón de diferenciación de las células T (1, 4, 5).El embarazo constituye una paradoja desde un punto de vista inmunológico ya que los mecanismos normales de protección contra las infecciones son potencialmente capaces de rechazar y destruir al feto debido a que éste puede ser visto por el sistema inmune materno como un injerto semialogénico. Sin embargo, un amplio repertorio de estrategias de evasión del sistema inmune contribuye a la sobrevivencia del feto durante la gestación. Entre dichas estrategias de evasión se encuentra el silenciamiento o modulación de los mecanismos de inducción en los compartimientos inmunes innato y adaptativo. La gestación exitosa se caracteriza porque la madre conserva su capacidad de respuesta inmunitaria al mismo tiempo que el feto es objeto de una protección muy especial (6, 7). La gestación en sí misma constituye un acontecimiento de equilibrio inmunológico, ya que mientras el sistema inmune mantiene la competencia para la defensa contra antígenos foráneos, mecanismos de tolerancia local y periférica previenen una respuesta inapropiada contra aloantígenos fetales de origen paterno lo que pudiera provocar el rechazo del feto. La tolerancia inmunológica en la interfase materno-fetal es un evento natural por el cual el sistema inmunológico materno no inicia una respuesta contra el antígeno semialogénico representado por el feto; se ha observado que tanto interacciones celulares como moleculares de los sistemas inmunológicos materno y fetal generan una condición que permite la progresión del embarazo y con ello preservar la subsistencia de la especie (6, 7).Los mecanismos que participan de manera importante en la tolerancia inmunológica del embarazo comprenden una secuencia sincronizada de eventos que se inicia desde la concepción y fertilización para dar lugar a la implantación y progresa hasta alcanzar un embarazo a término. Dentro de estos se incluyen factores fetales, maternos y placentarios, como son el acoplamiento de los factores celulares y moleculares como por ejemplo, la pobre expresión de moléculas clase I del complejo principal de histocompatibilidad (MHC-CI) sobre células del trofoblasto, la inhibición


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de las respuestas citotóxicas de células Natural Killer especializadas del útero (uNK), el balance de citoquinas Th1/Th2 de células T) y la expresión de un perfil de citoquinas característico de células T-cooperadoras de tipo 2 (Th2), la actividad inmunosupresora de las T reguladoras; varias moléculas con acción inmunomoduladoras como progesterona, indoleamina 2,3-dioxigeneasa y glicodelina, entre otros (7, 8). En cada uno de los pasos, las células y mecanismos inmunológicos desempeñan un papel esencial, siendo la fagocitosis la función de naturaleza inmunológica innata que primero participa en la relación materno-embrionaria. El cambio celular del micro-ambiente inmunológico está regulado, entre otros factores, por el estradiol, la progesterona y el sistema inmune. Se han elaborado hipótesis de que la actividad fagocítica, complemento y la función de NKs, entre otras, garantiza la protección local en la interfase materno-fetal, mientras que las respuestas del sistema inmune adaptativo (activación de células T y B) generan la condición de tolerancia inmunológica sistémica para evitar el rechazo del feto. Diversos estudios demuestran que el embarazo modifica el sistema inmune y en este proceso intervienen múltiples factores que modulan la respuesta inmune innata y adaptativa de la madre (7, 8). Durante un embarazo normal la decidua está poblada por una gran variedad de leucocitos, en su gran mayoría pertenecientes a la inmunidad innata (neutrófilos, macrófagos, células asesinas naturales y células dendríticas), son células que cumplen múltiples funciones como la fagocitosis, producción de citoquinas, producción metabolitos del oxígeno (óxido nítrico (ON), anión superóxido, entre otros), quimiotaxis, liberación de prostaglandinas, proteínas de fase aguda y péptidos antimicrobianos. En el embarazo se han encontrado modificaciones en estas células, por ejemplo, los neutrófilos tienen una disminución en la quimiotaxis, así como en la adherencia y liberación de metabolitos del oxígeno. Los macrófagos persisten durante toda la gestación, sus funciones son inciertas pero podrían estar asociados con la presentación de antígenos a linfocitos T, fagocitosis de bacterias y restos celulares que se producen durante la implantación, entre otras. Al término del embarazo los macrófagos tienen bajos niveles de moléculas coestimuladoras de células T (CD80/CD86) y expresan indolamina 2,3-dioxigensas, por lo que se les ha atribuido un papel en la prevención de las células T maternas (8).

El patrón de citoquinas no es constante durante todo el embarazo, las citoquinas varían dependiendo el momento del embarazo en que se determinen, manteniéndose un patrón Th2 durante el primer trimestre periodo en el cual se lleva a cabo la implantación del producto, formación de la placenta. Al final del tercer trimestre predomina un patrón de citoquinas tipo Th1, algunos autores han considerado que este cambio en el perfil de citoquinas a un ambiente inflamatorio es necesario para el inicio del parto. Para la evolución normal de un embarazo debe existir un balance entre las citoquinas proangiogénicas y antiangiogénicas para generar un ambiente viable para el desarrollo del producto. Actualmente se ha establecido que existe un balance de las citoquinas Th1/Th2, el cual es regulado entre otros factores por los niveles hormonales, la pérdida de este equilibrio se asocia con la pérdida fetal, desarrollo de preeclampsia, entre otros problemas (8-10).Las células inmunológicas más abundantes en la interfase materno-fetal son las NK uterinas, que constituyen aproximadamente el 70 % de todas las células inmunológicas presentes en éste tejido, con función fundamentalmente inmunomoduladoras más que citotóxicas. Un balance inapropiado de células NK reguladoras y citotóxicas podría contribuir a desarrollar preeclampsia o abortos recurrentes (7, 8).Los linfocitos T más estudiados en el embarazo son los linfocitos T reguladores, se les ha propuesto como moduladores de la respuesta inmunológica de la madre. Durante el embarazo el 20% de los linfocitos en el útero son células T maternas y alrededor de un 1% son T reguladoras. En mujeres con preeclampsia se ha demostrado que existe una disminución en los niveles de células T reguladoras. Durante el 1er trimestre existe una disminución en los niveles de células B (CD19+) y un aumento de los linfocitos T (CD4+) y para finales del 3er trimestre ambas subpoblaciones de linfocitos están disminuidas en sangre periférica (4, 7, 8).Muchos estudios experimentales en animales han demostrado una asociación entre el sistema inmune y los diferentes ejes neuroendocrinos que regulan la reproducción humana. Aunque en el hombre no han sido dilucidados los mecanismos definitivos, se ha observado que la Hormona Liberadora de Gonadotropinas (Gonadotropin-ReleasingHormone [GnRH]) y los esteroides sexuales tienen efectos a nivel de la programación del sistema inmune y su modulación. La interleucina-1 juega un papel importante en la regulación del eje hipotálamo-


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hipófisis-gónada y de otros ejes involucrados en la reproducción (11).El embarazo es una situación fisiológica en el que ocurren grandes cambios destinados a crear un ambiente materno favorable al desarrollo del feto, en cuya génesis participan tanto el organismo materno como la unidad feto-placentaria. Resultado de estas modificaciones hormonales, metabólicas, inmunológicas y otras, es que durante la gestación pueden agravarse algunas afecciones previas, se facilita el inicio de otras o aparecen situaciones que son propias del embarazo, tal es el caso de los trastornos hipertensivos del embarazo (12).La hipertensión durante el embarazo es causa frecuente de partos pre términos y bajo peso al nacer en la que el producto de la gestación se afecta tanto por la enfermedad como por los medicamentos necesarios para su control. Es una de las complicaciones médicas más frecuentes (7-15%), que eleva significativamente la incidencia de mortalidad y morbilidad materna–fetal y la primera causa de muerte materna en la segunda mitad de la gestación debido a sus múltiples complicaciones y es un reto médico permanente y su manejo difiere del resto de la hipertensión en la mujer no embarazada (12-17). La asociación entre la hipertensión materna y sepsis neonatal ha sido motivo de gran interés y se describe un aumento de las infecciones en el recién nacido de madres hipertensas (18-20).En la preeclampsia se sugiere que parece existir una base genética e inmunológica, pero en la actualidad la mayoría de los investigadores dan mucha importancia en su etiología, a las alteraciones delos procesos inmunológicos. Por esta razón nos motivamos a realizar una revisión del tema incluyendo los cambios inmunológicos en el embarazo normal y en la preeclampsia.

DESARROLLOPara comprender mejor la fisiopatología de la preeclampsia , se han estudiado diferentes teorías sobre su etiología, encontrándose dentro de las más difundidas, la intolerancia inmunológica entre la unidad feto placentaria y el tejido materno o mala adaptación inmunológica, el desequilibrio angiogénico, el estado de estrés oxidativo placentario, el papel del óxido nítrico y liberación de radicales libres del oxígeno, el desequilibrio entre prostaciclina y tromboxano, la disfunción endotelial y el proceso inflamatorio sistémico, la perturbación del eje renina-angiotensina-aldosterona, la susceptibilidad genética,

entre otras (12, 14, 15, 21).Se piensa que la preeclampsia, en algunos casos, es causado por una placenta de implantación poco profunda, que se torna hipóxica, ocasionando una reacción inmune caracterizada por la secreción aumentada de mediadores de la inflamación desde la placenta y que actúan sobre el endotelio vascular. La implantación superficial puede que sea consecuencia de una reacción del sistema inmune en contra de la placenta. Esta teoría enfatiza el papel de la inmunidad materna y se refiere a evidencias que sugieren una falla en la tolerancia materna a los antígenos paternos establecidos en el feto y su placenta. Se piensa también, que en algunos casos de preeclampsia, la madre carece de receptores para las proteínas que la placenta usa para inhibir la respuesta del sistema inmune materno en su entorno (21-22).Durante el embarazo se espera que tanto el sistema inmune de la madre como el del feto reconozcan la presencia de células alogénicas del otro. Sin embargo, la aceptación del aloinjerto fetal por la madre es diferente al rechazo típico observado en el injerto de órganos. Por lo tanto, se deben considerar los posibles factores inmunológicos de la preeclampsia en dos grandes términos: como el sistema inmune de la madre permite una relación simbiótica con la unidad fetoplacentaria y si esta simbiosis puede estar alterada en una forma específica en la preeclampsia. Durante la placentación, las células natural killer (NK), linfocitos del sistema inmune innato, juegan un papel importante en la decidua, pues producen una parte importante de la respuesta inflamatoria decidual. Las células NK deciduales son un sub-tipo especializado de células NK presentes antes de la concepción, en el endometrio de la fase lútea. Parece que ellas facilitan la placentación al secretar citoquinas que promueven la infiltración de las arterias espirales por el trofoblasto invasor. Esta respuesta inflamatoria local es un hecho importante de la placentación y ocurre temprano en el embarazo (6, 7, 21).Todas las causas asociadas convergen hacia un denominador fisiopatológico común: la disfunción endotelial. Esta da lugar a la activación de neutrófilos y de monocitos, y se considera a la interleucina-8 (IL-8) como principal candidato desencadenante de estos procesos, ya que además de encontrarse aumentada en el plasma de mujeres con preeclampsia, es una quimioquina secretada por células endoteliales activadas y otros tipos de células en respuesta a un daño tisular. Por esta razón, es importante en la


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quimiotaxis y en la activación de los leucocitos en la respuesta del sistema inmune. La IL-8 se une a un receptor de quimioquina multiespecífico de alta afinidad denominado DARC, que es idéntico al antígeno del grupo sanguíneo Duffy. Este receptor regula los niveles plasmáticos de IL-8, uniéndose a esta quimioquina, pero cuando hay una mutación en la región promotora del gen se altera la expresión de DARC, lo que conlleva a que la IL-8 de los factores genéticos involucrados en la activación de los neutrófilos y de los monocitos, y por ende, en la disfunción endotelial presentada durante este síndrome hipertensivo, especialmente en la población afrodescendiente. De esta manera encontramos una relación entre la expresión del fenotipo Duffy negativo, la concentración aumentada de IL-8 y la preeclampsia (23-25).Además, se ha sugerido que una respuesta inflamatoria materna excesiva, quizás dirigida contra antígenos fetales extraños, produce una alteración en la invasión del trofoblasto con modificaciones defectuosas en la remodelación de las arterias espirales produciendo vasos de alta resistencia y disminución de la perfusión placentaria. Las consecuencias son hipoxia placentaria e infartos con liberación de citoquinas pro-inflamatorias y fragmentos placentarios a la circulación materna con posterior activación endotelial materna generalizada, y posiblemente también fetal. En la preeclampsia, se ha propuesto la alteración del balance en la relación Th1/Th2. La evidencia indica que el sistema de células NK es más importante que el sistema de células T en la inmunología reproductiva y en la patogénesis de la preeclampsia. Se cree que la respuesta del sistema inmune juega un papel clave en la etiopatogenia de esta entidad: al principio del embarazo restringiendo la invasión trofoblástica a través de la interacción del complejo de histocompatibilidad materno y las células NK deciduales, y al final por la interacción del sinciciotrofoblasto y las células NK maternas para estimular una intensa respuesta inflamatoria materna que caracteriza el desorden (6-10, 21,22).Alteraciones en el sistema inmune de la gestante con preeclampsiaLas cifras circulantes de IgG en suero materno están disminuidas en la preeclampsia, lo cual podría deberse a la proteinuria existente en esta patología. También se ha reportado disminución en los niveles circulantes de inmunoglobulinas IgM y de anticuerpos bloqueadores. La disminución de los factores C3 y C4 en la preeclampsia sugiere una activación mayor

en la fase aguda de la enfermedad que conduce al consumo de estas proteínas del complemento. Se pudiera encontrar también elevación de la IgM asociada con la fase aguda de la enfermedad en problemas inmunológicos (22).Los inhibidores inespecíficos, también llamados “Anticuerpos bloqueadores”, incluyen hormonas vinculadas con el embarazo y otras sustancias de producción local a partir de células deciduales, trofoblásticas y otras partes fetales. En el embarazo normal habría un estado de equilibrio entre la cantidad de anticuerpos bloqueadores maternos y la carga antigénica fetal, y el desequilibrio entre ellos, causarían la enfermedad (6-11).Se ha encontrado que en la preeclampsia hay activación de neutrófilos desde la placenta, y se sabe que esta activación de neutrófilos se restringe sólo al territorio maternal. Los neutrófilos activados secretan distintas sustancias tóxicas; elastasas, y otras proteasas que pueden lesionar células endoteliales, membrana basal y matriz subendotelial. De hecho, los niveles séricos de elastasa, son más altos en la preeclampsia que en embarazos normales. Los niveles de elastasas pueden identificar al grupo de fetos con retardo de crecimiento intrauterino, asociado con una activación exagerada de neutrófilos maternos (6-9, 11, 22).Los neutrófilos liberan leucotrieno A4 que las células endoteliales convierten en Leucotrieno C4, el cual tiene una potente actividad sobre las fibras musculares vasculares, y libera factor de activación de plaquetas (FAP). En los leucocitos también se sintetizan leucotrienos, productos del metabolismo del Ac. Araquidónico, que pudieran provocar aumento de la permeabilidad capilar, vasoconstricción y activación secuencial de neutrófilos y de moléculas de adhesión .La producción de leucotrieno B4 está aumentada en la preeclampsia, y el incremento de éste podría contribuir a la arteriopatía necrosante de esta enfermedad (6-9, 11).Los neutrófilos pueden ser activados por las fracciones de complemento. Los fragmentos C3a y C5a, liberados tras la activación del complemento, están incrementados en la preeclampsia, y en el síndrome de HELLP. La acción de C5a sobre los neutrófilos produce activación y liberación de elastasa. Además, se liberan radicales libres de oxígeno, tóxicos que producen peroxidación lipídica de las membranas, lisis celular, fragmentación del endotelio, y aumento de la permeabilidad y reactividad vascular. Una correlación entre los niveles séricos de elastasa y factor de Von Willebrand sugieren la implicación


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de los neutrófilos en las lesiones endoteliales (6-9, 11,12).La disminución de los linfocitos T parece estar más pronunciada durante la preeclampsia, habiéndose demostrado una correlación entre la severidad de la enfermedad y la disminución de los linfocitos T. Se desconoce si esta disminución es la responsable de la enfermedad, o quizás sea una consecuencia de ésta (7, 11).En oposición al estado fisiológico de vasodilatación de la gestación normal, la preeclampsia constituye un fenómeno de vasoconstricción, reducción del volumen plasmático y activación anormal de la coagulación. Esta situación se produce esencialmente por una disfunción generalizada del endotelio vascular. El endotelio pierde, en la preeclampsia, sus funciones de regulación del tono vascular, anticoagulación y contención del compartimento líquido. La isquemia placentaria conduce a la elevación anormal de factores plasmáticos que finalmente conducirán a la disfunción endotelial (alteración funcional y anatómica) del endotelio vascular. Importantes evidencias epidemiológicas y bioquímicas sugieren que una anormal activación inmunológica se halla implicada tanto en la insuficiente implantación placentaria como en la inducción de la alteración endotelial. En la secuencia de acontecimientos, esta hiperactivación inmunológica se acompaña de la generación de radicales libres y por tanto de estrés oxidativo, que se transmite de forma sistémica a través de la circulación de lípidos oxidados, o lipoperóxidos (6-12).Expresión del HLA en la placentaEl human leukocyte antigen (HLA) es un conjunto de genes implicados tanto en el reconocimiento inmunológico como en la señalización entre células del sistema inmunitario. Las moléculas del MHC-CI están expresadas en la superficie de cada célula nucleada. Recientes estudios han demostrado que las células del trofoblato no expresan antígenos I o II clásicos de histocompatibilidad A, B, DR, DQ o DP, pero expresan moléculas HLA clase I no clásicas como HLA-C, HLA-E y HLA-G. Amniocitos, células del citotrofoblato extravelloso, células endoteliales del corión y algunos timocitos expresan moléculas HLA-G y se cree que esta condición modula el desarrollo de la respuesta inmune in situ, ya que se ha reportado que la expresión de HLA-G disminuye la actividad de células NK y de linfocitos T citotóxicos, a través de los receptores KIR (killer cell immunoglobulin-like receptors por sus siglas

en inglés). Los KIR envían señales inhibitorias a las células NK uterinas y se unen a moléculas del MHC Ia e Ib en trofoblasto bloqueando la citotoxicidad por NKs y contribuyendo de esta manera con el desarrollo de la tolerancia inmunológica. Además, se ha reportado la presencia de moléculas solubles de HLA-G1 inmunosupresoras, éstas inducen la apoptosis de las células T CD8 activados y modulan la proliferación de células T CD4 7.Base inmunológica de la placentación anormal en la preeclampsia La implantación placentaria normal representa un estado fisiológico de inmunotolerancia basada en una expresión antigénica especial y un equilibrio local de citoquinas. La placenta en la preeclampsia presenta una expresión antigénica anormal, el trofoblasto endovascular en arterias espirales de mujeres con preeclampsia expresa de forma anormal antígenos HLA-DR, lo cual se asociaba a una también anormal infiltración perivascular por linfocitos T y macrófagos. La expresión de HLA-G parece también estar reducida en el trofoblasto de la preeclampsia. El trofoblasto invasivo de la preeclampsia presentaría así una característica que le impediría evadir la acción citotóxica de las células T a causa de una anormal configuración en la expresión antigénica (7,11).La exposición a antígenos trofoblásticos se halla reducida en la preeclampsiaLa exposición a algún factor en la primera gestación facilita que el organismo materno desarrolle una respuesta protectora que en la segunda gestación reduce de forma marcada el riesgo a sufrir de nuevo la enfermedad. De forma adicional a la observación clásica de la primiparidad, varias evidencias apoyan que la exposición previa a antígenos trofoblásticos, que se expresan ya en el semen paterno, juega un papel importante en el reconocimiento posterior del mismo, o sea, la exposición continua al semen de la pareja tiene un fuerte efecto protector contra la preeclampsia, debido a la absorción de varios factores inmunes presentes en el fluido seminal. Los estudios también han demostrado que largos períodos de cohabitación sexual con la misma pareja que sería el padre del niño, disminuye considerablemente las posibilidades de sufrir la enfermedad; es mayor su incidencia cuando ocurre cambio de paternidad y, disminuye su incidencia mientras mayor sea la actividad sexual que antecede a la concepción. El efecto protectivo de la multiparidad se pierde con el cambio de pareja. El uso de métodos de barrera como forma básica de contracepción parece asociarse a un


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incremento en el riesgo de padecer la enfermedad. Una evidencia adicional es que la duración de las relaciones sexuales antes de la primera gestación se asociaría de forma inversamente proporcional al riesgo de preeclampsia. La primigravidez o embarazo de nuevo compañero sexual, comprobado por múltiples estudios epidemiológicos, sustentan que en las primigestas la susceptibilidad es de 6 a 8 veces mayor que en las multíparas (6, 7, 11, 22).La preeclampsia se reconoce actualmente como una enfermedad provocada por un fenómeno de inadaptación inmunitaria de la madre al conceptus fetal. La unidad feto placentaria contiene antígenos paternos que son extraños para la madre huésped, y que se supone sean los responsables de desencadenar todo el proceso inmunológico que provocaría el daño vascular, causante directo de la aparición de la enfermedad. En la preeclampsia, el sistema reticuloendotelial no elimina los antígenos fetales que pasan a la circulación materna, y se forman entonces inmunocomplejos, que se depositan finalmente en los pequeños vasos sanguíneos y provocan daño vascular y activación de la coagulación con nefastas consecuencias para todo el organismo. Durante el primer embarazo se pondría en marcha todo este mecanismo inmunológico y surgiría la preeclampsia pero, a la vez, también se desarrollaría el fenómeno de tolerancia inmunológica, que evitará que la enfermedad aparezca en gestaciones posteriores, siempre que se mantenga el mismo compañero sexual. El fenómeno de tolerancia inmunológica disminuye con el tiempo y aproximadamente 10 años después de una primera gestación, la mujer ha perdido la protección que le confiere ésta (7). Las citoquinas pro-inflamatorias constituyen potentes activadores del endotelio vascular.La interfase materno-fetal en la preeclampsia produce citoquinas de forma anormal. Se ha demostrado un incremento significativo de IL-2, de TNF, y receptor de IL-2 (IL-2R), citoquinas pro-inflamatorias y con demostrados efectos deletéreos para el trofoblasto, desde el primer trimestre en mujeres que posteriormente desarrollarán preeclampsia. La concentración y expresión mRNA de TNF se hallan también elevadas en tejido placentario de mujeres con la enfermedad. Por el contrario, los niveles séricos de GM-CSF, citoquina protectora, se hallan reducidos, tanto a las 15 semanas como en el momento del debut de la enfermedad en el mismo grupo de mujeres (10, 11).La gestación constituye de por sí un estado fisiológico

de hiperactivación inmunitaria (tanto el recuento como los parámetros de activación de granulocitos y monocitos se encuentran elevados en la gestación normal, así como los reactantes de fase aguda). La preeclampsia es un estado de hiperactivación inmunitaria; la isquemia-hipoxia trofoblástica contribuye a aumentar la síntesis de citoquinas pro-inflamatorias; la producción y los niveles circulantes de citoquinas pro-inflamatorias Th1 se hallan elevados en la preeclampsia, en oposición a la situación fisiológica de predominio de la respuesta Th2; la activación inmunitaria y en particular las citoquinas pro-inflamatorias constituyen potentes factores estimuladores endoteliales. La hiperactivación granulocitaria contribuiría una vez establecida a extender la activación inflamatoria y la lesión celular generalizada (7-11). En las mujeres con preeclampsia, se han encontrado niveles séricos elevados de citoquinas proinflamatorias y quimioquinas, cuya principal fuente se considera sea la placenta; entre estas se encuentra la IL-8, cuyo efecto sobre el endotelio aumenta la expresión de moléculas de adhesión del tipo ICAM-1 (molécula de adhesión intercelular tipo 1) y VCAM-1 (molécula de adhesión vascular tipo 1), lo que aumenta la migración de células del sistema inmune hacia estas moléculas de adhesión, favoreciendo la lesión endotelial. Por lo anterior, se considera que cuando existe un desbalance de citoquinas maternas proinflamatorias, reguladoras y quimioquinas como la IL-8 presentes en un embarazo normal, pueden desencadenarse los efectos aumentados en cuanto a la respuesta inflamatoria que finalmente conducen a la preeclampsia. Otras citoquinas proinflamatorias son la interleuquina 6 (IL-6) y el TNF-α, así como también factores anti-angiogénicos como el receptor soluble del VEGF (sFlt-1 o sVEGFR1) y la endoglina soluble 23-25.Las citoquinas parecen actuar como efectores inmunológicos en los procesos de formación de la placa arterosclerótica, una lesión que en su forma aguda se observa característicamente en los vasos deciduales de la preeclampsia, e inducen también resistencia a la insulina e hipertrigliceridemia. Las acciones de las citoquinas en concentraciones elevadas facilitan otras alteraciones características de la preeclampsia, como la hiperactivación granulocitaria y, finalmente, los mecanismos de potenciación indirecta del estrés oxidativo, representando un ejemplo de hiperactivación vascular por generación masiva y aguda de lipoperóxidos (10).Una variante grave de la preeclampsia es el síndrome


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de HELLP. Debido a que el síndrome de HELLP parece ser una forma atípica de la preeclampsia, este también podría ser el resultado de una alteración de la inmunidad. Se ha demostrado el incremento en el plasma de las pacientes con preeclampsia / síndrome de HELLP de los niveles de anafilotoxinas, C3a y C5A comparado con los controles. La disminución de la actividad de las células T y B y la alteración de los monocitos para manipular los patógenos intracelulares han sido reportadas por un grupo de investigadores en embarazos complicados con síndrome de HELLP. Esta disfunción inmune antecede de 7 a 14 días al diagnóstico de laboratorio del síndrome. También se encuentran anticuerpos antiplaquetarios en un pequeño número de pacientes, la observación de destrucción periférica de las plaquetas y la posibilidad de una transferencia pasiva hacia el feto. La trombocitopenia fetal y la anemia hemolítica microangiopática que se presentan en las pacientes con síndrome de HELLP son muy similares a la observada en otras enfermedades autoinmunes (26, 27).La dimetilarginina asimétrica (ADMA) es un producto del metabolismo proteico que se forma en todas las células del cuerpo y, al bloquear la producción de óxido nítrico e induce la disfunción endotelial. Durante el embarazo normal, las concentraciones de ADMA en la circulación materna disminuyen por debajo de los valores previos al embarazo y se ha propuesto que esto está relacionado con los efectos del óxido nítrico (ON). El ADMA es capaz de afectar la angiogénesis en el embarazo al alterar la actividad de sustancias como el factor de crecimiento endotelial vascular, factor de crecimiento placentario y factor de crecimiento de los fibroblastos, que es mediada por un mecanismo dependiente de la actividad del ON sintetasa, el cual es inhibido por el ADMA. Las preeclámpticas tienen concentraciones de ADMA más altas que las embarazadas normotensas sanas,lo que nos conduce a valorar el papel de la ADMA como un marcador de disfunción vascular y la enfermedad vascular generalizada (28). El incremento de la resistencia de la arteria uterina, que es un hallazgo característico de la preeclampsia, produce hipoxia placentaria y está asociado al incremento de las concentraciones de endostatina. Se han realizado investigaciones que demuestran que las preeclámpticas tienen concentraciones de endostatina más altas que las embarazadas normotensas sanas y las pacientes con altas concentraciones de endostatina tienen mayores alteraciones ecográficas Doppler del

flujo sanguíneo de las arterias uterinas (29).Papel de los factores de riesgoLa predisposición genética a la preeclampsia es sumamente importante. La existencia de factores predisponentes hace que la reacción hipóxico-inflamatoria local resulte en una anormal activación sistémica de varios sistemas biológicos. La preeclampsia es, por tanto, una combinación de isquemia placentaria y factores predisponentes maternos. Los factores de riesgo de preeclampsia han sido clasificados o divididos de diferente manera por varios autores. Una clasificación actualizada los divide en maternos (preconcepcionales y relacionados con la gestación en curso) y medioambientales. Dentro de los maternos preconcepcionales están: edad materna menor de 20 y mayor de 35 años, raza negra, historia personal de preeclampsia (en embarazos anteriores), presencia de algunas enfermedades crónicas: hipertensión arterial, obesidad, diabetes mellitus, resistencia a la insulina, enfermedad renal, neurofibromatosis, síndrome antifosfolípido primario (anticuerpos antifosfolípidos) y otras enfermedades autoinmunes (síndrome antifosfolípido secundario), trombofilias y dislipidemia. Relacionados con la gestación en curso: primigravidez o embarazo de un nuevo compañero sexual, sobredistensión uterina (embarazo gemelar y polihidramnios), embarazo molar en nulípara. Dentro de los ambientales están: malnutrición por defecto o por exceso, escasa ingesta de calcio previa y durante la gestación, hipomagnesemia, deficiencias de zinc y selenio, alcoholismo durante el embarazo, bajo nivel socioeconómico, cuidados prenatales deficientes, estrés crónico (22).Existe un consenso de que uno de los principales trastornos que produce la hipertensión materna es una mayor frecuencia de prematurez y, por lo tanto, una elevada incidencia de neonatos de bajo peso (BP) y de muy BP al nacer; probablemente causado por una disminución del flujo útero placentario que puede afectar al crecimiento fetal, y en esta entidad el feto puede ser afectado por la enfermedad per se como por los medicamentos que pudieran usarse para lograr su control adecuado. Asimismo, es bien conocido el hecho de que la hipertensión materna retrasa el crecimiento fetal y, por lo tanto, la incidencia de neonatos pequeños para la edad gestacional es mayor que en la población general, por tanto es un importante factor de riesgo para la obtención de un BP al nacer, cuya morbimortalidad es mayor que en los de peso


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normal. Este aspecto podría tener implicaciones en el futuro desarrollo de los niños afectados, al incrementar diversos trastornos en la niñez, también en la vida adulta, ya que hay fuertes evidencias de que el bajo peso al nacer se relaciona con una incidencia de hipertensión arterial y enfermedad cardiovascular en el adulto (30-33).En las mujeres jóvenes (menores de 20 años) se plantean teorías hereditarias e inmunológicas del desarrollo de la hipertensión en el embarazo, que se interpreta fundamentalmente por una mayor resistencia del músculo uterino y una deficiente adaptación del árbol vascular a las necesidades que impone la gestación. Una gran cantidad de autores plantean que en las embarazadas que transcurren en los extremos de la edad reproductiva, aumenta la frecuencia de bajo peso al nacer. Varios estudios encontraron un predominio en madres menores de 20 años y otros presentaron un índice de bajo peso mayor en las edades mayores a 35 años. Los riesgos de salud de la madre y del hijo aumentan cuando la primera es una adolescente o tiene más de 35 años, debido a que las condiciones biopsicosociales existentes repercuten en mayor cuantía y existe una incidencia más alta de gestosis, pseudogestosis e intervenciones obstétricas. Al mismo tiempo a las adolescentes se les asocia su inmadurez biológica-emocional que determina que sus órganos reproductores no hayan llegado todavía a su pleno crecimiento y maduración (34-42).Para las madres añosas se reportan nacimientos de bajo peso con la peor calidad (peso menor de 1 500 g) debido a que se les asocian varios factores de riesgo que pueden tener carácter biológico, psicológico, social y ambiental, y pueden influenciarse entre ellos. La hipertensión se explica por los daños ya crónicos del sistema vascular que sufre desgastes a causa de la edad con la consecuente esclerosis que compromete el aporte sanguíneo adecuado a un nuevo embarazo, establece una insuficiencia circulatoria con isquemia útero placentaria. Además el endometrio ya no se encuentra en las condiciones de cuando eran más jóvenes o se encuentran expuestas a tensiones laborales muy fuertes que afectan tanto a ella como su producto. Para algunos autores las edades extremas constituyen uno de los principales factores de riesgo de hipertensión inducida por el embarazo, y se ha informado que en estos casos el riesgo de padecer una preeclampsia se duplica (42-53). Algunos investigadores han confirmado la asociación de los trastornos hipertensivos con el parto pretérmino debido a la decisión obstétrica de

interrumpir el embarazo por esa causa. Toda gestante con alguna forma de hipertensión arterial durante el embarazo está predispuesta a tener un parto distócico. Por cada 10 gestantes hipertensas 9 terminarán su embarazo por vía cesárea. La frecuencia de la cesárea es significativamente mayor en las pacientes hipertensas que en la población general. Ello guarda relación con la frecuencia relativamente alta con que se presentan complicaciones que requieren esta intervención, para preservar la integridad de la madre y su producto, y dar por terminadas las angustias de la madre y el sufrimiento del feto. Sin embargo todos los investigadores abogan por el parto transpelviano y dejar la cesárea para las embarazadas que presentan alguna complicación (41, 44,45, 50-56). El aumento de las infecciones en los recién nacidos de madres hipertensas, además de su sistema inmune inmaduro, se relaciona con el estado precario del intercambio gaseoso a nivel de la unidad feto placentaria como consecuencia de la enfermedad, lo cual favorece la aparición de gérmenes anaeróbicos. El incremento en la frecuencia de las infecciones en el neonato se relaciona con una mayor severidad de la hipertensión en la madre. Dentro de la morbilidad neonatal las infecciones se encuentran en segundo lugar en frecuencia. El predominio de las infecciones de inicio temprano (connatales), ocurren en los neonatos de madres hipertensas. Las infecciones de inicio tardío (adquirido) también predominan en este grupo, hecho atribuible a factores como su prematuridad, bajo peso y enferman más que los de madres no hipertensas, riesgo a los que se suma el uso y abuso de antibióticos, de alimentación parenteral, uso de catéteres y otros procedimientos invasivos a los que se someten estos infantes que pueden complicar aún más su evolución (11, 22).Es importante incidir y modificar positivamente el riesgo existente antes de que la mujer se embarace, con el fin de lograr que la concepción ocurra en las mejores condiciones posibles. La identificación temprana de los factores de riesgo, seguida de una atención adecuada, pueden prevenir o modificar los resultados perinatales desfavorables. Los factores de riesgo son innumerables y su importancia puede ser mayor o menor, más cuando en una gestante pueden concurrir varios factores, con mayor efecto sobre el producto (57).

CONCLUSIONES La gestación es una condición fisiológica compleja que compromete todos los sistemas orgánicos. Entre


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los cambios fisiológicos más relevantes están la modificación de los patrones endocrinos del ciclo reproductivo de la mujer, la modificación del patrón metabólico, las adaptaciones hemodinámicas y cardiovasculares, la respuesta inflamatoria sistémica controlada y la regulación del sistema inmune. La preeclampsia emerge en la gestación como una alteración de la adaptación de la respuesta inmune materna a los antígenos paternos extraños presentes en las células del trofoblasto placentario. En esta sentido, la respuesta de la gestante a la placenta se vuelve sistémica y compromete así todos los órganos de la mujer, entre los cuales el endotelio es el principal. La inmunología del embarazo es un campo de estudio en el que se incluyen los procesos biológicos que transcurren desde la implantación del óvulo fecundado hasta el momento perinatal posterior al parto. Hay una serie de mecanismos inmunológicos involucrados en la interfase materno-fetal, que en conjunto participan en el sostén, desarrollo y evolución de un embarazo exitoso y que no es solamente uno el indispensable para generar el estado de tolerancia inmunológica en la gestación.Por medio del conocimiento de la inmunología del embarazo normal y en la preeclampsia, es posible llegar a entender los procesos de adaptación de la respuesta inmunológica y así desarrollar alternativas para la manipulación de la respuesta inmune. La gestación constituye de por sí un acontecimiento de equilibrio inmunológico, puesto que un amplio repertorio de estrategias de evasión del sistema inmune (mecanismos que participan en la tolerancia inmunológica) contribuye a la sobrevivencia del feto durante la gestación. En la preeclampsia, denominada también enfermedad de las teorías, se sugiere que parece existir una base genética e inmunológica, pero la mayoría de los investigadores dan mucha importancia en su etiología a las alteraciones delos procesos inmunológicos, planteándose como un estado de hiperactivación inmunitaria. La inmunología participa en la alteración de la implantación placentaria y en la alteración de los factores circulantes con capacidad de hiperactivar el endotelio. La hipoxia-isquemia trofoblástica se uniría a la activación inmunológica local en la génesis de la implantación anormal placentaria. La generalización de la hiperactivación inmunitaria local, mediatizada principalmente por citoquinas y la anormal generación local de lípidos oxidados que transmitirían el estrés oxidativo a nivel generalizado, forman parte de los mecanismos fisiológicos de activación endotelial.

La preeclampsia es una enfermedad del primer embarazo, o sea, hay un incremento en la incidencia en las primigestas, de manera que la nuliparidad es un factor de riesgo importante para la aparición de la enfermedad en el 75 % de los casos, fundamentado en la respuesta inmunitaria aberrante que existe en estas pacientes; además se asocia con algunos síndromes o trastornos como: diabetes mellitus, desórdenes autoinmunes, obesidad y predisposición genética para desarrollar la enfermedad. Es importante identificar y modificar el riesgo existente antes del embarazo (consulta preconcepcional), con el fin de lograr que la concepción ocurra en las mejores condiciones posibles. Tratar los signos de riesgo en la madre y el producto de la concepción antes de haber llegado a una condición crítica es el mayor contribuyente para evitar la presencia y las consecuencias ominosas de esta patología hipertensiva, puesto que tratar las complicaciones de la hipertensión gestacional en la madre y el producto de la concepción es haber llegado tarde. Los problemas que afectan la gestación exigen un abordaje integral y multidisciplinario para garantizar el adecuado cuidado de la salud materna y fetal. Quizás la estrategia más importante para anticiparse a los eventos catastróficos asociados con los trastornos hipertensivos, principalmente con la preeclampsia, sea la observación temprana, estricta, consciente y crítica del equipo de proveedores de salud materna, soportada en el análisis conjunto del laboratorio y la clínica.

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Dirección de la AutoraDra. Lay Salazar Torres email: [email protected] Clara. Cuba


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Ébola y embarazoEbola and pregnancy

Dr. Carlos Quesnel García-Benitez1 Dr. Miguel de Jesús López Rioja2 Dra. Diana Elena Monzalbo Nuñez2 Dr. Manuel Ubiergo García2

Ébola y embarazo

RESUMENLa enfermedad del Ébola es causada por el virus que lleva el mismo nombre y que tiene como huésped natural al murciélago de fruta, que a través de sus heces y saliva se lo transmite a los huéspedes intermediarios como el chimpancés, gorilas, monos, antílopes y puercoespines, para finalmente introducirse a los humanos por contacto con secreciones, órganos o tejidos infectados. El brote más grande que se ha documentado, está en el oeste de África. Según la última actualización que realiza la Organización Mundial de la Salud (OMS), hasta el mes de noviembre del 2014, se han reportado 4,960 muertes con 8,168 casos confirmados. La tasa de letalidad va de 51 hasta 90%.El periodo de incubación es de 21 días. Los signos y síntomas incluyen fiebre mayor a 39º C, cefalea intensa, mialgias, vómito, diarrea, dolor abdominal o hemorragia sin explicación. Las complicaciones obstétricas más frecuentes son: aborto espontáneo y parto pretérmino, complicados con hemorragia. El manejo es multidisciplinario, con medidas de soporte de líquidos y electrolitos, corrigiendo la coagulopatía y tratando las infecciones secundarias.PALABRAS CLAVE: Ébola y embarazo

ABSTRACTEbola disease is caused by Ebola virus. According to the World Health Organization (WHO), 8168 affected cases and 4,960 deaths were reported until November 2014. Fatality rate is 51 to 90%. Virus incubation period is 21 days. Current symptoms are abrupt onset of fever, chills, malaise, myalgia, weakness, fatigue, diarrhea, vomiting, and abdominal pain. Pregnant patients develop an increased risk for spontaneous abortion and hemorrhage. Management should includes coagulopathy correction and secondary

infection treatment. Fluid and electrolytes therapy should be given. KEYWORDS:Ebola in pregnancy

INTRODUCCIÓNEs una patología anteriormente conocida como fiebre hemorrágica del Ébola, en base a sus manifestaciones clínicas, que incluyen defectos de la coagulación y hemorragia. Surge en 1976 de forma simultánea en Nzara (Sudán) y Yambuku (República Democrática del Congo), desapareciendo 3 años más tarde por casi 2 décadas, hasta 1994, cuando se vuelve a reportar un brote en Gabón (África central). El nombre se debe a un río cercano al área de su primer brote llamado Ébola (1). El brote más grande que se ha documentado está ocurriendo en este momento en el oeste de África, afectando la mayor parte de los países de Guinea, Liberia y Sierra Leona. Según la última actualización de casos de enfermedad por el virus del Ébola, que realiza la Organización Mundial de la Salud, hasta el mes de noviembre del 2014, se han reportado 4,960 muertes con 8,168 casos confirmados por laboratorio. (2,3)La enfermedad es producida por un ARN virus, llamado Ébola, que está envuelto por una bicapa lipídica que protege su genoma, facilitando la entrada en la célula huésped. El contenido de lípidos de la envoltura y la alta glucosilación de la misma son las principales causas que contribuyen a la evasión inmune del virus, (4,5) teniendo una tasa de letalidad del 51%; con reportes de hasta un 90%. (6) El virus pertenece a la familia Filoviridae del género Ebola virus y comprende cinco especies: Ebolavirus Zaire (EBOV), desde que fue reconocido por primera vez en 1976, ha causado varios brotes importantes en África Central, con tasas de mortalidad de entre 55 y

1 Ginecoobstetra y Jefe de la División de Ginecología y Obstetricia. Hospital Ángeles Lomas, Huixquilucan, Estado de México.2 Ginecoobstetra, Profesor asociado al curso de Especialización de Ginecología y Obstetricia. Hospital Ángeles Lomas, Huixquilucan, Estado de México.3 Residente de Ginecología y Obstetricia. Hospital Angeles Lomas Huixquilucan, Estado de México. México


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88 por ciento. Es el agente responsable de la epidemia en África Occidental.Ebolavirus Sudan (SUDV), se ha asociado con una tasa de letalidad de aproximadamente el 50 por ciento en cuatro epidemias: dos en Sudán en la década de 1970, una en Uganda en el año 2000 y otra en Sudán en el 2004.• Ebolavirus Taï Forest (TAFV), sólo ha sido identificado como causa de enfermedad en una persona, y sobreviviendo a la enfermedad. La exposición se produjo cuando un etólogo realizó una necropsia en un chimpancé encontrado muerto en el bosque Tai, donde se ha observado una importante disminución de la gran población de simios que existia en la región. • Ebolavirus Bundibugyo (BDBV), surgió en Uganda en el año 2007, causando un brote de la enfermedad del virus del Ébola con una tasa de letalidad inferior (aproximadamente el 30 por ciento) característico de los virus Zaire y Sudán. La secuenciación ha demostrado que el agente está más estrechamente relacionada con las especies de Taï Forest.• Ebolavirus Reston (RESTV), difiere de los otros, ya que se mantiene en un reservorio animal en Filipinas y no se ha encontrado en África. El virus Ebola Reston fue descubierto cuando causó un brote de infección letal en macacos importados a los Estados Unidos en 1989. Este episodio llevó a los filovirus a la atención mundial a través de la publicación del libro de Richard Preston, The Hot Zone. Tres brotes más ocurridos entre los primates no humanos en los centros de cuarentena en los Estados Unidos y Europa antes de que el proveedor de los animales de Filipinas dejara de operar. Ninguno de los miembros del personal que fueron expuestos a los animales enfermos sin el equipo de protección se enfermó, pero varios cuidadores de animales mostró evidencia de seroconversión. Nada más se supo del virus Reston hasta 2008, cuando la investigación de un brote de la enfermedad en cerdos en Filipinas inesperadamente reveló que algunos de los animales enfermos se infectaron tanto por un arterivirus y por Ebola Reston virus. Los estudios serológicos han demostrado que un pequeño porcentaje de los criadores de cerdos de Filipinas tienen anticuerpos IgG contra el agente sin el desarrollo de síntomas graves, proporcionando evidencia adicional de que el virus de Ebola Reston es capaz de causar infección leve o asintomática en los seres humanos.El virus del Ébola tiene como huésped natural al murciélago de fruta, que a través de sus heces y saliva, se transmite a los huéspedes intermediarios;

chimpancés, gorilas, monos, antílopes y puercoespines. Para finalmente introducirse a los humanos por el contacto de tejidos, órganos o secreciones. (7)La transmisión de persona a persona, es por un contacto directo a través de las membranas, mucosas o soluciones de continuidad de la piel, con tejidos o secreciones de personas infectadas o por contacto indirecto con materiales contaminados por dichos líquidos. (8)El personal de salud es susceptible a la transmisión, por estar en contacto directo con personas infectadas y no contar con medidas preventivas suficientes ni equipo adecuado. Los pacientes son capaces de trasmitir la enfermedad en tanto el virus esté presente en la sangre y las secreciones. Llegándose aislar en el semen hasta 61 días después de la aparición de la enfermedad. Por otra parte, se ha documentado que los trabajadores sanitarios que han tenido contacto con animales infectados por la especie RESTV han cursado con una infección asintomática; sin embargo, los datos recopilados solo se refieren a adultos sanos, por lo que no se pueden sacar conclusiones sobre su patogenicidad y virulencia. (9)SIGNOS Y SÍNTOMAS El periodo de incubación (intervalo desde la infección hasta la aparición de los síntomas) es de entre 2 y 21 días. Los síntomas se caracterizan en el 87% de las veces por la aparición súbita de fiebre ≥ a 38.6º C, acompañado de los siguientes manifestaciones:• Generales: Astenia (76%), artralgias (39%), mialgias (39%)• Neurológicas: Cefalea (53%), confusión (13%), dolor ocular (8%), coma (6%)• Cardiovasculares: Dolor precordial (37%)• Pulmonares: Tos (30%), disnea (23%), irritación faríngea (22%), hipo (11%)Gastrointestinales: matoquecia (6%), hematemesis (4%), sangrado vaginal (3%), gingivorragia (2%), hemoptisis (2%), epistaxis (2%), hematuria (1%), petequias/equimosis (1%)•Tegumentarias: Conjuntivitis (21%), rash (6%) (10)La afectación multiorgánica finalmente desencadenará una disfunción renal y hepática, manifestándose con severas hemorragias internas y externas, que lo llevarán a la muerte.

DIAGNÓSTICOLos resultados de laboratorio son inespecíficos, mostrando leucopenia, trombocitopenia, proteinuria, elevación de las enzimas hepáticas y prolongación de


212

los tiempos de coagulación. (11) Por lo que siempre deberá de descartarse paludismo, fiebre tifoidea, shigelosis, cólera, leptospirosis, enfermedad por rickettsias, meningitis y hepatitis. Para finalmente realizar alguna de las siguientes pruebas de laboratorio para confirmar el diagnóstico:Reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR); Prueba de inmunoabsorción enzimática (ELISA); Pruebas de detección de antígenos; Prueba de seroneutralización; Aislamiento del virus mediante cultivo celular (12). Siempre realizándose en condiciones de máxima contención biológica, ya que todas estas muestras suponen un enorme peligro biológico. (8,12)DURANTE EL EMBARAZOLa información que se tiene acerca de la enfermedad del virus del Ébola (EVE) durante el embarazo se adquirió limitadamente de los brotes previos, sugiriendo que una mujer embarazada no posee mayor riesgo de infectarse, pero una vez que esto sucede tiene una mayor tasa de letalidad.(13,14) Las manifestaciones más frecuentes en el primer trimestre son mayor riesgo de tener un aborto espontáneo y por consiguiente una hemorragia severa. que aumentara drásticamente la morbi-mortalidad materna. En el segundo y tercer trimestres hay mayor riesgo de parto pretérmino, que estará complicado con una hemorragia obstétrica. Ningún recién nacido ha sobrevivido el periodo neonatal. (13)En 1976, en la República Democrática del Congo se reportaron 177 mujeres y de éstas 82 (46%) se encontraban embarazadas. La mortalidad global fue del 88% y la mortalidad de las pacientes embarazadas fue del 89%. El 23% (19) tuvieron un aborto espontáneo del primer o segundo trimestre. Reportando 11 recién nacidos los cuales todos fallecieron en los primeros 19 días de vida. En 1996 en el mismo país se reportaron 105 mujeres y de éstas 15 (14%) se encontraban embarazadas durante la enfermedad. La mortalidad global durante este brote fue de 70% y la mortalidad en embarazo fue del 93%. El 100% tuvieron aborto espontáneo del primero o del segundo trimestre y el 93% fallecieron en los primeros 10 días. En el 2001 se reportaron en Uganda un total de 425 casos en mujeres, sin embarazo. La mortalidad global fue del 53%. En 2004, en la República Democrática del Congo, se reportaron 70 mujeres afectadas, afectadas. La mortalidad global fue del 89%. (4,13-17). En el brote actual de EVE se tiene poca información acerca de los resultados maternos, fetales y neonatales de las pacientes infectadas por el virus. (17)

LACTANCIA Y EBOLA Prácticamente no se sabe nada acerca de la eliminación del virus del Ébola por la leche materna. (6) Aunque se ha documentado su presencia, no se ha confirmado la transmisión a través de la lactancia. (7) Sin embargo, se aconseja suspender la lactancia en mujeres con enfermedad confirmada o que están en vigilancia por sospecha de infección, hasta que se haya descartado con resultado de pruebas de laboratorio. (18)EVALUACIÓN DE CASOS SOSPECHOSOSLa evaluación de las pacientes embarazadas sospechosas de tener EVE deberá de ser la misma que en cualquier paciente, haciendo mayor hincapié en las complicaciones hemorrágicas que aumentan la morbi-mortalidad perinatal. La CDC (Centers for Disease Control and Prevention) recomienda realizar una prueba diagnóstica a toda persona que en los últimos 21 días (periodo de incubación) haya estado: En contacto con sangre o fluidos de pacientes con diagnóstico o sospecha de Ebola; Viviendo o visitado áreas endémicas; En contacto directo con murciélagos, roedores o primates en las regiones endémicas o que posterior a este contacto presente alguno de los siguientes síntomas: Fiebre ≥ a 38.6º C; Cefalea; Dolor muscular; Vómito; Diarrea; Dolor abdominal; Hemorragia inexplicable. Una exposición de alto riesgo incluye: Exposición percutánea, mucocutánea o contacto directo con la piel con fluidos de una persona con diagnóstico confirmado o sospechosa de portar el virus del Ébola, sin portar el equipo de protección personal (EPP) adecuado; Haber procesado en un laboratorio fluidos corporales sospechosos o confirmados de casos de EVE sin portar el EPP adecuado, o sin los estándares de bioseguridad apropiados; Haber estado en contacto con restos humanos en las zonas endémicas sin el EPP adecuado.En todas las personas que hayan tenido una exposición de alto riesgo de exposición sin presentar fiebre, solo se recomendará realizar una prueba diagnóstica, si se presenta trombocitopenia (<150,000 cel/μL) y/o elevación de las transaminasas.Una exposición de bajo riesgo incluye: Exposición en instalaciones en donde se encuentran pacientes con EVE; Personas que tuvieron contacto directo sin protección con murciélagos, roedores o primates procedentes de países afectados por la EVE. A estas personas que hayan tenido una exposición de bajo riesgo se les recomienda realizar una prueba en caso de presentar síntomas y con resultados de exámenes de laboratorio alterados o sin ellos. Además se deben de vigilar de manera estrecha durante 21


213

días a partir de la última exposición conocida. (19-21)TRATAMIENTOEl manejo es multidisciplinario, dirigido por un infectólogo especialista en el tema, tomando en cuenta los cuidados y precauciones necesarias para manejar a este tipo de pacientes. Con medidas de soporte, particularmente de líquidos y electrolitos, corrigiendo la coagulopatía y tratando las infecciones secundarias (12,13, 22,23). Las embarazadas deben de tener el mismo tratamiento de soporte con especial atención en las complicaciones hemorrágicas. (13) La atención de cualquier evento obstétrico de una paciente con diagnóstico o sospecha de Ebola debe de realizarse con especial cuidado, contando con un equipo de protección personal adecuado, debido a que el líquido amniótico está contaminado al igual que los demás fluidos corporales. El neonato se considera como un contacto de alto riesgo y debe de ser manejado como tal, sin importar el resultado de la prueba, tomando en cuenta que el resultado neonatal es muy malo. (18)

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Direccion del AutorDr Carlos Quesnelemail: [email protected] de México. México


214


Perfil biofísico ecográficoBiophysical Ecographic Profile

Dr. Erasmo Huertas Tacchino

Perfil biofísico ecográfico

RESUMENLa edad gestacional mínima para realizar la evalua-ción del perfil biofisico fetal es a partir de las 24 se-manas, que es cuando aparece la última de las varia-bles que es la reactividad cardíaca, sin embargo este momento puede desplazarse hasta las 28 semanas, para lograr un mayor número de fetos reactivos. En nuestro medio no se indica antes de las 28 semanas, que es una época factible de viabilidad, debiendo te-ner precaución al interpretar la ausencia de variable individuales a edad gestacional mas temprana. La frecuencia de realización la prueba varia ampliamen-te según las circunstancias individuales, cuando más inestable la condición materna o fetal, mas frecuente-mente debe realizarse. En general si existe un riesgo fetal persistente debe repetirse el control al menos una vez por semana pudiendo ser necesario realizarse diariamente en casos de gran inestabilidad fetal como en los casos de retardo del crecimiento severo y pro-gresivo o anemia fetal aloinmune.PALABRAS CLAVE: Bienestar fetal. Perfil ecográ-fico fetal.

ABSTRACTFetal biophysical profile evaluation should be perfor-med after 24 weeks, when cardiac reactivity appears, however this time can travel up to 28 weeks, to achie-ve greater number of reactive fetuses. In our country this test is not indicated before 28 weeks, which is a feasible period of viability- Cautious in interpreting the absence of individual variable earliest gestational age should be followed because asserting diagnosis is not always completely certain.. The frequency of performing the test varies widely depending on indi-vidual circumstances, when more unstable maternal or fetal condition, most often due. Generally if there is a persistent fetal risk control should be repeated at least once a week may be necessary performed daily in cases of fetal great instability by severe retardation and progressive growth or fetal alloimmune anemia.

KEYWORDS: fetal welfare. Profile fetal ultrasound.

INTRODUCCIÓNLa puntuación del Perfil Biofísico Fetal (PBF) es un método para determinar el riesgo de asfixia intraute-rina del feto, basándose en la valoración conjunta de una serie de variables biofísicas fetales agudas y cró-nicas. Fue introducido a la práctica clínica por Frank Manning(1) en 1980 (Canadá) y a pesar de su amplia difusión a nivel mundial no es aceptado en algunos lugares.BASES TEÓRICASEl feto responde adaptativamente ante la hipoxia.Las adaptaciones pueden ser agudas, casi inmediatas a la hipoxia, o crónicas cuando se ponen de mani-fiesto luego de días o semanas de que se produce el evento hipóxico.La hipoxemia afecta los centros del SNC encargados de:• Los movimientos respiratorios fetales• La aceleración de la FCF • Los movimientos corporales amplios• El tono flexorSin embargo la hipoxemia no es la única ni la más frecuente causa de ausencia de una variable aguda, ya que estados fisiológicos como el sueño fetal pueden ser la razón por la cual un feto no se mueva o no rea-lice movimientos respiratorios.Se sabe que los diferentes centros del SNC tienen di-ferente sensibilidad a la hipoxemia y acidemia, asi el centro más sensible es el que controla la Reactividad Cardiaca, luego sigue el que controla los movimien-tos respiratorios, el de los movimientos corporales y finalmente el que controla el tono fetal. La explica-ción de este fenómeno se haya en las bases neuroevo-lutivas del SNC pues el primer centro en aparecer es el que controla el Tono flexor fetal, presente a partir de las 7 semanas 5 días, y es el último en desaparecer. Los demás centros aparecen en el siguiente orden: movimientos corporales a las 9 semanas, movimien-

Gineco-ObstetraInstituto Nacional Materno PerinatalLima. Perú


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TABLA 1ORDEN DE APARICION Y DESAPARICION DE

LAS ACTIVIDADES BIOFISICAS

PARAMETRO

Tono fetal

Movimientos Corporales

Movimientos Respiratorios

Reactividad Cardíaca

ORDEN DE

APARICION

1º (7.5 – 8.5 ss)

2º (9 ss)

3º (20 –21 ss)

4º (24 – 26 ss)

ORDEN DE

DESAPARIC

4º

3º

2º

1º

tos respiratorios a las 20 – 21 semanas y reactividad cardiaca a las 24-26 semanas. (Tabla 1). En 1991 Vintzileos (2) publica un trabajo en el que fundamen-ta el concepto de hipoxia gradual, según el cual las primeras actividades biofísicas en comprometerse en respuesta a la hipoxemia/acidemia son la reactividad cardiaca fetal y los movimientos fetales y conforme esto empeora se comprometen los movimientos feta-

les y el tono fetal.COMPONENTES DEL PBFTal cual fue descrito por Manning, el perfil biofísico tiene 2 componentes: uno de monitorización electró-nica fetal y otro de evaluación ultrasonográfica, que evalúan entre ambos un total de 5 parámetros o acti-

vidades biofísicas.1) Test No Stressante (NST): > 2 aceleraciones de > 15 lpm y > 15 segundos asociadas a movimientos fe-tales (valora la reactividad cardiaca); 2) Valoración Ecográfica: a) Movimientos respiratorios: >1 episo-

dio > 30 segundos; b) Movimientos corporales: >3 movimientos en 30 minutos; c) Tono fetal: >2 epi-sodios de extensión-flexión de extremidades d) Volu-mende Líquido amniótico: >1 pozo que mida >2 cm de eje vertical. Este último parámetro fue posterior-mente modificado por el mismo Manning quien en el año 1999(3) propuso utilizar el criterio de Indice de Líquido amniótico (ILA) > 5 cm.PUNTUACIÓNA cada parámetro del perfil se le asigna un puntaje de 2 cuando esta presente (normal) y 0 puntos cuan-do está ausente o no cumple en forma estricta con el criterio de normalidad (tabla 2). De esta manera el máximo puntaje que se puede obtener es 10 puntos y solamente existen puntuaciones pares. Sin embargo Vintzileos en 1983 propone un sistema de puntuación alternativo considerando un parámetro adicional: el Grado Placentario y además otorgando un puntaje in-termedio de 1 punto cuando la actividad biofísica no calificaba para un puntaje de 2. En este nuevo sistema el puntaje total es de 12 puntos y existe la posibilidad

TABLA 2(PERFIL BIOFISICO DE MANNING)

VARIABLE

MOV. RESPIRAT.

MOV. CORPORAL

TONO FETAL

REACTIVID.CARD

VOLUMEN L.A.

NORMAL (2 pts)

≥ 1 episodio de ≥

30 seg en 30 min.

≥ 3 mov del cuerpo/

extremidades en 30 min

(mov.continuos=únicos)

≥ 2 epis.deextens/

flexión de extremidades

o tronco (apertura/

cierre de mano)

≥ 2 aceleraciones de ≥

15 lpm y de ≥ 15 seg

en 20 min

≥ 1 pozo de 2 cm en

el eje vertical

ANORMAL (0 pts)

Ausencia de

episodios ≥ 30 seg

en 30 min.

≤ 2 mov del cuerpo

/extremidades

en 30 min

Extensión lenta,

flexión parcial o

ausencia de

movimientos fetales

< 2 aceleraciones

de <15 lpm en 20 m

Ausencia de pozos

de LA o < 2 cm

eje vertical

TABLA 3PERFIL BIOFÍSICO DE VINTZILEOS

VARIABLE

MOV.

RESPIRAT.

MOV.

CORPORAL

TONO

FETAL

REACTIVID.

CARD

VOLUMEN L.A.

GRADO

PLACENTARIO

NORMAL (2 pts)

≥1 episodio de

≥60 seg en

30 min.

≥3 movimientos

del cuerpo/

extremidades

en 30 min

(ovimientos-

continuos=únicos)

≥2 episodio de

extens/flexión

de extremidades

o tronco (apertura/

cierre de mano)

≥5 aceleraciones

de ≥15 lpm y de

≥15 seg en 20 min.

≥1 pozo de 2 cm en

el eje vertical

Grado 0, I y II

INTERMEDIO

(1 pto)

≥1 episodio de

30 a 60 seg en

30 min.

1 ó 2 movimi-

entos fetales

en 30 min.

1 episodio de

extens/flexión

de extremida-

des o tronco

(apertura/

cierre de mano)

2 a 4 acelera-

ciones de ≥15

lpm y de

≥15 seg en

20 min.

1 pozo de 2 cm

en el eje vertical

Placenta poste-

rior difícil de

evaluar

ANORMAL

(0 pts)

Ausencia de

episodios ≥ 30 seg

en 30 min.

≤ 2 movimientos

del cuerpo/

extremidades en

30 min

Mano abierta.

Extremidades en

extensión. Mov.

fetales no seguidos

de retorno a flexión

< 2 aceleraciones

de <15 lpm en

20 min

Ausencia de pozos

de LA o < 1 cm

eje vertical

Grado III


216

de puntuaciones impares (tabla 3).INTERPRETACIÓN DEL PBFAntes de interpretar los resultados de la prueba se deben tener en cuenta algunos detalles importantes como son la edad gestacional, ya que como se men-cionó líneas arriba, algunas actividades biofísicas pueden no estar aun presentes a determinada edad gestacional y por lo tanto su ausencia no indica com-promiso hipóxico del feto. Luego de esto hay que sa-ber que existen 2 formas de interpretar los resultados: una es utilizando el puntaje total, sin tener en cuenta los componentes individuales y la otra es basada en la evaluación de los marcadores más sensibles, tanto agudos (reactividad cardiaca) como crónicos (volu-men de liquido amniótico).Si utilizamos el puntaje total vamos a obtener lo si-

guiente (Tabla 4)En cambio si utilizamos el método que valora las acti-vidades biofísicas mas sensibles a la hipoxia tal como propone Vintzileos (4), tendremos que, la presencia de reactividad cardiaca o de movimientos respirato-rios de mas de 30 segundos de duración hacen alta-mente improbable el diagnóstico de acidemia fetal al momento del examen, a menos que la paciente sea diabética no controlada, por lo que se recomienda el dosaje de glucosa antes del inicio de la prueba en toda paciente diabética.MODIFICACIONES AL PBFLuego de la publicación original de Manning en 1981, la primera modificación a esta forma de evalua-ción del bienestar fetal fue la descrita por Vintzileos en 1983 (4) quien añadió un sexto parámetro (Grado Placentario) y valora con 0, 1 y 2 puntos cada alter-nativa.

En el año de 1988 Eden y col (5), proponen una nueva modificación la cual consiste en la evaluación de solo 2 parámetros: la reactividad cardiaca (mediante NST) y el evaluación ecográfica del volumen del liquido amniótico, con el propósito de acortar los tiempos de realización de la prueba. Si ambos parámetros se en-cuentran normales, no se requiere evaluar parámetros adicionales y la prueba es informada como normal. Si el NST es no reactivo se recomienda que se realicen los demás parámetros ultrasonográficos adicionales (movimientos respiratorios y movimientos corpora-les). Este perfil es el denominado PERFIL BIOFÍSI-CO ECOGRÁFICO.En 1989 Shah y colaboradores en Nashville, Tenesse, proponen una nueva modificación, esta vez al perfil biofísico de Vintzileos, según los autores no se realiza el NST y se basa únicamente en los hallazgos eco-gráficos (6). Los resultados finales mostraron buenos valores predictivos en cuanto a los resultados peri-natales. En 1990 y luego de la introducción del Doppler en la evaluación ecográfica el Dr. Carrera y colaboradores en Barcelona, España proponen una nueva modifica-ción a la prueba: el denominado PERFIL BIOFÍSICO ECOGRÁFICO. (7) Esta prueba comprende 3 nive-les: a) Perfil Basal (exclusivamente ecográfico)b) Perfil Funcional (Eco + CTG + Doppler)c) Perfil Hemodinámico (Eco+CTG+Doppler)El Perfil Basalevalúa los siguientes parámetros:• Area cefálica• Area Abdominal• ILA• Grado placentario• Respuesta cinética al Estímulo Vibro Acústico (EVA) mediante ecografíaSi todo está normal no se requiere mas evaluaciones, pero si existe alguna alteración se pasa al siguiente nivel que es el Perfil Funcional. El cual comprende:• Patrón Cardiotocográfico (Test de Dexeus)• Irritabilidad refleja (EVA)• Tono fetal• Movimientos Corporales• Doppler UmbilicalNuevamente si esta vez todo está normal ya no se re-quieren más evaluaciones, pero si existen alteracio-nes se progresa al último nivel: el Perfil Hemodiná-mico el cual evalúa parámetros Doppler arteriales (IP de la arteria umbilical, aorta torácica, carótida común y cerebral media).Este sistema de evaluación se basa en una adaptación

TABLA 4INTERPRETACIÓN DEL PERFIL BIOFÍSICO

PUNTUACIÓN

10/10

8/10 (NST no realizado)

8/10 (VLA normal)

8/10 (VLA anormal)

6/10 (VLA normal)

6/10 (VLA anormal)

4/10 (VLA normal)

4/10 (VLA anormal)

2/10

INTERPRETACIÓN

No hay evidencia de asfixia aguda

o crónica. Adecuado bienestar fetal

No evidencia de asfixia ag.

Probable asfixia crónica

Posible asfixia aguda

Posible asfixia aguda y


Probable asfixia aguda

Probable asfixia aguda y


Muy probable asfixia


217

TABLA 5CAUSAS MATERNAS Y FETALES DE MFIU DENTRO DE LASEMANA DE UN PERFIL BIOFÍSICO NORMAL EN FETOS

ESTRUCTURALMENTE NORMALES

MATERNAS

DPP

Cetoacidosis Diabética

Intoxicación alcohólica aguda

Sobredosis de drogas

Crisis de células falciformes

Infarto miocárdico agudo

FETALES

Hemorragia fetomaterna

Prolapso de cordón

RPM

Vasa previa

Trombosis de la Aa.Umbilical

Enredos de cordon umbilical

racional de las técnicas disponibles reduciendo los costos de atención sin afectar la calidad de la aten-ción médicaVALOR PRONÓSTICOLa sensibilidad del PBF es alta (89%), pero más aun su especificidad (91%), sin embargo la tasa de falsos negativos de la prueba (0.7 – 2.3 por 1000) se asocia directamente con la presencia de patologías maternas

o fetales (Tabla 5) (8).La prueba está diseñada para aplicarse en fetos sin anormalidades congénitas, menos aún neurológicas, ya que la desorganización cerebral puede afectar la función normal de los centros regulatorios. Sin em-bargo si un feto con malformaciones no neuromus-culares tiene un perfil biofísico previo normal la dis-minución del puntaje debe ser considerada como un signo de compromiso fetal (9). La mortalidad perinatal se asocia a los resultados de la prueba, según Manning en casos de resultados normales (8-10/10) la mortalidad es de 1.86 por mil, en casos sospechosos (6/10), la mortalidad de cua-druplica (9.76 por mil) y en casos anormales (< 4) la mortalidad llega a 94 por 1000. En casos de puntaje de 0 (cero) la mortalidad asciende a 483 por mil re-cién nacidos vivos, por lo que se debe considerar una emergencia obstétrica (11).Desafortunadamente a la luz de la medicina basada en evidencias, la prueba no ha podido demostrar uti-lidad en la reducción de las muertes perinatales (12), sin embargo hay que reconocer que las conclusiones de la revisión sistemática se basan en una población pequeña de pacientes (2,974) y en estudios de baja calidad, por lo que no se deben alcanzar conclusiones definitivas acerca de la eficacia del perfil biofísico.Los resultados de la prueba según Manning(3) en 155,000 Embarazos de Alto Riesgo son: Normales (PBF>8/10): 98%Sospechosos (PBF=6/10): 1.5% Anormales (PBF<4/10): 0.5%

Además 66% de los casos sospechosos revierten a normales luego de repetir la prueba, por lo que el nú-mero final de resultados anormales no supera el 1%.IndicacionesExisten básicamente 2 indicaciones para la prueba1. Detección de asfixia fetal: en casos de:a) Pre-eclampsiab) RCIUc) Embarazo Post-término2. Vigilancia de fetos de alto riesgo:a) RPMb) Diabetes MellitusMOMENTO Y FRECUENCIA DE REALIZA-CIÓN DE LA PRUEBALa edad gestacional mínima para la realización de la prueba es a partir de las 24 semanas, que es cuando aparece la última de las variables biofísicas (la reac-tividad cardíaca), sin embargo este momento puede desplazarse hasta las 28 semanas si queremos tener un mayor número de fetos reactivos. En nuestro me-dio no se indica antes de las 28 semanas, debiendo tener precaución al interpretar la ausencia de varia-ble individuales a edades gestacionales antes de ese tiempo.La frecuencia de realización la prueba varia amplia-mente según las circunstancias individuales de cada caso, cuando más inestable la condición materna o fetal, mas frecuentemente debe realizarse.En general si existe un riesgo fetal persistente debe repetirse la prueba al menos una vez por semana (13), pudiendo ser necesario realizarse diariamente en ca-sos de gran inestabilidad fetal como en los casos de RCIU severo y progresivo o anemia fetal aloinmune.

CONCLUSIONEl Perfil Biofísico ecográfico es el primer método de control fetal basado en la valoración de un conjunto de múltiples variables fetales.

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Dirección del AutorDr. Erasmo Huertas Tacchinoemail: [email protected]. Peú


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Infección intraamniótica y corioamnionitisIntraamniotic infection and chorioamnionitis

Dr. Eduardo Reyna-Villasmil1

Dr. Joel Santos-Bolívar1 Dr. Carlos Briceño-Pérez2

Infección intraamniótica y corioamnionitis

RESUMENLa infección intraamniótica complica al 10% de todos los embarazos y aproximadamente 2% de los embarazos a término, asociándose a importantes complicaciones neonatales que incluye la sepsis. La estrecha relación de esta patología con la rotura prematura de membranas, parto pretérmino y parálisis cerebral, hace que sea considerada como un problema de salud pública. Un gran número de mujeres con clínica evidente y que pruebas histológicas de corioamnionitis no presentan infección intraamniótica. Las investigaciones demuestran que inflamación del corión y del amnios se encuentra en 20% de los partos a términos y en el 60% de los pretérmino, mientras que el diagnóstico de la infección intraamniótica solo abarca a menos del 10% de todos los embarazos. La evidencia de microorganismos dentro de la cavidad amniótica es considerado patológico, sea con membranas ovulares rotas o integras. PALABRAS CLAVE: Infección intraamniótica. Corioamnioitis. Rotura prematura de membranas.

ABSTRACTThe intraamniotic infection complicates 10% of all pregnancies and approximately 2% of term pregnancies and is associated with significant neonatal complications including sepsis. The close relationship of this condition with premature rupture of membranes, preterm delivery and cerebral palsy aim to consider this pathology as a public health problem. However a large number of women with obvious clinical and histological evidence of chorioamnionitis do not develop intraamniotic infection.. Recent reports register that chorion and amnion inflammation is in 20% of term deliveries and 60% of preterm ones, while the diagnosis of

intraamniotic infection only is registered at minus 10% of all pregnancies. Evidence of microorganisms within the amniotic cavity is considered pathological, whether amniotic membranes could be broken or normal.KEYWORDS: Intraamniotic infection. Chorioam-nionitis. Premature rupture of membranes.

INTRODUCCIÓNLa infección intraamniótica (IIA) complica 0,5 al 10% de todos los embarazos y aproximadamente 2% de los embarazos a término (1,2), asociándose a importantes complicaciones neonatales, que incluye la sepsis (3). La prematuridad es la principal causa de morbi-mortalidad neonatal en países desarrollados y al menos el 40% de los casos están en relación con la infección intrauterina (4). La estrecha relación de la IIA con la rotura prematura de membranas, parto pretérmino y parálisis cerebral, hace que sea considerada como un problema de salud pública (5).Las definiciones que se utilizan para describir las IIA son potencialmente confusas. Un gran número de mujeres con clínica evidente y que presentan pruebas histológicas de corioamnionitis, no presentan IIA. Las investigaciones demuestran que inflamación del corión y del amnios se encuentra en 20% de los partos a términos y en el 60% de los pre-términos, mientras que el diagnóstico de IIA solo abarca de 1 al 10% de todos los embarazos (1,6). La evidencia de microorganismos dentro de la cavidad amniótica es considerado patológico, sea con membranas ovulares rotas o integras. Sin embargo, puede existir colonización de estos tejidos y la paciente no observarse ningún síntoma.La definición más aceptada de IIA, está apoyada en un resultado positivo de un cultivo del líquido amniótico obtenido por amniocentesis. La corioamnionitis (CA)

1 Servicio de Obstetricia y Ginecología. Hospital Central “Dr. Urquinaona”. 2 Departamento de Obstetricia y Ginecología. Hospital Chiquinquirá. Universidad de Zulia. Maracaibo. Estado de Zulia. Venezuela


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es la inflamación o infección de la placenta, el corion y el amnios, denominándose CA clínica o infección ovular clínica a la presencia de manifestaciones clínicas. Otras dos definiciones a considerar son la CA histológica, que está representada por la infiltración de polimorfonucleares en las membranas fetales, cordón umbilical o plato corial (diagnóstico post-parto) y la CA bioquímica, que se define por los niveles de interleucina 6 mayores de 2,6 ng/mL, siendo esta citoquina inflamatoria un buen predictor de efectos adversos neonatales (7). De lo expuesto anteriormente se deduce que la invasión microbiana del líquido amniótico puede o no conllevar a la paciente a presentar clínica y debe realizarse el cultivo para poder realizar el diagnóstico de IIA.ETIOPATOGENIAEn la mayoría de los casos, la IIA ocurre después de la rotura de las membranas (vía ascendente) a través del canal cervical. El acceso de las bacterias por sí solo no es suficiente para producir la infección, se han descrito factores como: tamaño del inóculo, patogenicidad del microorganismo e inmunidad materno-fetal los cuales contribuyen al desarrollo del cuadro. Las infecciones urogenitales, particularmente las cervicovaginales (incluyendo las infecciones de transmisión sexual), acrecientan las posibilidades del desarrollo de infección (8). También se ha reportado la asociación entre la presencia de meconio con la CA, probablemente debido al cambio en la composición del líquido amniótico, lo que reduciría sus propiedades antimicrobianas (9). El riesgo de infección se encuentra aumentado en trabajos de partos prolongados y otros autores han descrito la relación de la nuliparidad con la IIA (10). Enfermedades maternas crónicas, desnutrición y alteraciones emocionales pueden producir alteraciones del sistema inmunológico y disminuir los mecanismos de defensa maternos (11,12). Otros factores relacionados a la IIA lo representan el tiempo de rotura de las membranas ovulares, el monitoreo fetal interno, tactos vaginales frecuentes y la utilización de cerclajes (13). Es de hacer notar que a pesar que los tactos vaginales frecuentes representan un factor que incrementa el riesgo, no se ha demostrado que realizar estudios de ultrasonido por vía transvaginal en pacientes con membranas ovulares rotas conlleve a IIA, debido posiblemente a que es difícil que se establezca contacto con el orificio cervical interno, situación más común al realizar el tacto vaginal (14).La IIA también se ha descrito en pacientes con membranas integras como complicación

de procedimientos invasivos (amniocentesis, cordocentesis, fetoscopia). En una revisión de pacientes sometidas a amniocentesis, se describió que la IIA se presentó en menor al 1% de los casos (15,16). Walsh y col (17) encontraron un incremento del riesgo de 2,6 veces en pacientes a quienes se les realizo cerclaje después de las 18 semanas de gestación. El papel del cerclaje como factor de riesgo también demostró una tasa de 6% de infección cuando la dilatación era menor de 2 centímetros y del 41,7% cuando la dilatación fue superior a los 2 centímetros (18), situación que se explica por la mayor exposición de las membranas ovulares a los agentes patógenos. La vía hematógena y la vía canalicular (tubarica o por contigüidad) pueden ocurrir aunque son raras. Ciertos microorganismos pueden asociarse con más frecuencia a la IIA con membranas intactas. El Estreptococo del grupo B presente antes del parto incrementa el riesgo de IIA, otros que se han aislado son Listeria monocitogenes, Fusobacterium y Estreptococos del grupo A (19-21). Una vez colonizada la cavidad uterina, las bacterias pueden liberar endotoxinas en cantidades suficientes para iniciar la cascada inflamatoria (22), este proceso puede evolucionar (amnionitis, corioamnionitis y funisitis u onfalitis) debido a una sucesión de etapas donde tempranamente actúan los neutrófilos de origen materno que migran desde el espacio intervelloso y los vasos de la decidua, luego en etapas más tardías se presentan los neutrófilos fetales provenientes de la superficie fetal del plato coriónico o del cordón umbilical (23). Desde un punto de vista etiológico la mayor parte de las pacientes presenta una infección polimicrobiana, donde generalmente coexisten dos o más tipos de bacterias y una combinación de aerobios y anaerobios. Dentro de estas bacterias se encuentra un grupo de patógenos predominantemente entéricos (Escherichia coli, Enterococcus y otras aerobias gram negativas) y otro grupo relacionado con la vaginosis bacteriana (Mycoplasma hominis, Gardnerella vaginalis y anaerobios), destacando como primera causa los micoplasmas y ureaplasmas (presentes en aproximadamente 60% de los casos), esta situación amerita que se empleen cultivos especiales para aislarlos y los cuales no siempre están disponibles, pero debido a su alta frecuencia estos microorganismos deben ser considerados para efectos del tratamiento (24,25).Por alguna situación aún no precisada, la presencia de un cuerpo extraño como el dispositivo intrauterino o


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las pacientes sometidas a cerclaje, están predispuestas a la infección micótica en especial por Candida albicans, esta ocurre presumiblemente por vía ascendente con membranas rotas o intactas (26). Algunos autores (27) han descrito la relación entre la cervicitis producida por Clamidia y la mortalidad perinatal. Sin embargo, existen pocos datos clínicos para establecer un papel de esta en las IIA.DIAGNÓSTICO.El diagnóstico de CA se basa en las siguientes manifestaciones clínicas: fiebre materna (temperatura mayor de 38,5º centígrados), considerando que no debe existir otro motivo identificable que lo explique (como por ejemplo: infección urinaria, respiratoria), taquicardia materna mayor 100 latidos por minuto, taquicardia fetal mayor 160 latidos por minuto, hipersensibilidad uterina y líquido amniótico fétido o purulento (28). Estos se pueden presentar con membranas rotas o integras y en embarazos a término o pre-término. Se establece el diagnóstico de CA en pacientes con fiebre más cualquier otro parámetro clínico anteriormente descrito, por lo tanto se debe actuar de acuerdo a tal situación (29). Sin embargo, hay que tener presente existen reportes en los cuales la presencia de estos parámetros clínicos se han asociados a la ausencia de patología placentaria u ovular.Un estudio revelo que el 38% de los casos de CA basados en las manifestaciones clínicas no estaban respaldados por evidencias histológicas de infección, lo que indica que pueden existir otras causas inflamatorias para este conjunto de signos y síntomas (29-31). En una investigación con un grupo de pacientes en quienes se realizó el diagnóstico clínico de CA y no tuvieron pruebas histológicas de la misma, pero se observaron evidencias que los efectos fueron causados por el uso de anestesia epidural para la atención del parto (30). Diferentes autores han propuesto que la fiebre materna es menos específica para validar el diagnóstico de CA en estas pacientes, posiblemente debido a un efecto vascular y termorregulador (31). La fiebre materna intraparto relacionada con la anestesia epidural se valoró en un meta-análisis, el cual reporto un aumento del riesgo de más de 5 veces al ser comparadas con pacientes que no la recibieron (32). En la CA histológica, pueden estar presentes las manifestaciones clínicas (CA clínica con resultado anatomo-patológico confirmatorio), Se debe resaltar que la infección sub-clínica es 2 ó 3 veces más común y de allí el reto de un diagnóstico temprano que ayudaría a disminuir la

morbimortalidad materna y perinatal.Un diagnóstico exacto y oportuno de IIA es importante, no solo para iniciar el tratamiento en forma precoz, sino también para prevenir el uso excesivo de antibióticos en pacientes no infectadas. Lamentablemente el diagnóstico temprano de la IIA es difícil, ya que la aparición de los signos y síntomas (evolución de la infección a CA) ocurren tardíamente y estos no son sensibles ni específicos (33).Hay que insistir en el elevado índice de sospecha de IIA, sobre todo en pacientes con membranas rotas y leucocitosis periférica (34). Valores de cuenta blanca en sangre materna por encima de 15.000 por mm3 tiene una sensibilidad cercana al 70% en pacientes con sintomatología. No obstante, la leucocitosis materna debe ser interpretada cuidadosamente ya que puede ser encontrada con frecuencia durante el trabajo de parto y la CA puede ocurrir durante éste. En una paciente que no está en trabajo de parto, con membranas integras y fiebre, sin ningún signo o síntoma de CA, se debe realizar la amniocentesis. Al líquido amniótico se le realiza contaje de glóbulos blancos, tinción de Gram y cultivo, este último representa el estándar diagnóstico para las infecciones sub-clínicas, pero es de poca utilidad en el manejo clínico, ya que si se hace el diagnóstico de CA se debe proceder a interrumpir el embarazo independientemente del resultado. Otras pruebas que se pueden realizar son la estereasa leucocitaria, la cual es liberada en respuesta a la presencia de bacterias y puede ser medido a través de tiras reactivas en el líquido amniótico (35). Los niveles de glucosa se encuentran disminuidos en el líquido amniótico de pacientes con IIA, por lo que su uso está plenamente justificado al igual que la interleucina 6 que es una de las muchas citoquinas inflamatorias que median la respuesta del huésped a la infección y es un buen predictor de efectos adversos perinatales (36-39), pero esta prueba no está ampliamente disponible y su papel diagnóstico aún no es del todo claro.COMPLICACIONES MATERNAS Y FETALESLa CA clínica está asociada con resultados neonatales adversos. Estos pueden disminuirse pero no eliminarse con la administración adecuada de antibióticos. Es de hacer notar que a menor edad gestacional es mayor la incidencia de complicaciones como: sepsis neonatal, neumonía, síndrome de dificultad respiratoria, hemorragia intraventricular, displasia broncopulmonar, enterocolitis necrotizante, perforación intestinal, meningitis, ducto arterioso


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persistente y muerte neonatal (23). Las IIA han sido asociadas a daño neurológico, particularmente con leucomalacia periventricular y parálisis cerebral (40), tanto en neonatos pretérminos como a términos, existiendo estudios que establecen un riesgo de hasta 5 veces mayor en los niños de madres con IIA (41).Diferentes estudios han reportado aumento notable en el riesgo de sepsis neonatal, hemorragia intraventricular y síndrome de dificultad respiratoria, pero no alteraciones del SNC en recién nacidos pretérminos cuyas madres fueron tratadas adecuadamente por IIA (42). Sin embargo, existen argumentos que señalan a las IIA como una causa de parálisis cerebral. Investigaciones en niños con tenían parálisis cerebral encontraron la presencia de fiebre materna y diagnóstico de CA clínica e histológica en un importante porcentaje de los casos (43). El mecanismo por el cual la IIA parece conducir a lesión neurológica fetal, se basa en la respuesta inflamatoria del mismo feto, que produciría interleucina 1, interleucina 6 y factor de necrosis tumoral, los cuales iniciarían el proceso de necrosis de la sustancia blanca del cerebro fetal con las subsiguientes secuelas neurológicas, incluida la parálisis cerebral. En el síndrome de respuesta inflamatoria fetal se ha observado aumento de las concentraciones de interleucina 6 en sangre fetal (mayor de 11 pg/mL), lo cual es un predictor independiente de mortalidad neonatal (22).Aún no está claro porque solo algunos fetos expuestos a patógenos dentro de la cavidad uterina desarrollaran secuelas neurológicas permanentes, es posible que algunas de las citoquinas liberadas provoquen que otros factores inflamatorios puedan actuar y causar daño. Otra teoría sugiere la predisposición genética la cual determinaría la intensidad de la respuesta fetal inflamatoria (44). Cuando la CA se diagnostica después del inicio del parto, el 75% de las pacientes presentan disminución de la contractilidad uterina a pesar del aumento de la dosis de oxitocina y aproximadamente el 40% de los casos terminan en cesárea por alteraciones de la evolución del trabajo de parto (45). La cesárea debida exclusivamente a IIA no está justificada, ya que no parece disminuir la morbilidad neonatal y las pacientes a las que se les realiza deben recibir tratamiento contra bacterias anaerobias (clindamicina o metronidazol) para prevenir los abscesos pélvicos y endometritis postparto. A partir del uso de antibióticos de amplio espectro y los cuidados hospitalarios las complicaciones maternas que pueden conllevar a la

muerte como la sepsis y el síndrome de dificultad respiratoria del adulto son raras. Un 5 al 10% de las pacientes con IIA desarrollan bacteriemia y la probabilidad de hemorragia postparto se incrementa en un 50 a 80% (46,47).TRATAMIENTOActualmente existe consenso en varios aspectos del tratamiento de la CA clínica. Una vez realizado el diagnóstico de IIA, se inicia la administración de antibióticos y se decide la culminación del embarazo independientemente de la edad gestacional. La antibioticoterapia intraparto ha demostrado disminuir las complicaciones, tanto maternas como neonatales, por lo que se indican de forma inmediata (48,49). Los antibióticos deben ser de amplio espectro y cubrir anaerobios y aerobios. Faltan pruebas que apoyen un régimen en particular de antibióticos. La combinación de un betaláctamico (penicilina, cefalosporina, carbapenem) y un aminoglicósido (gentamicina o tobramicina) resulta ser un esquema útil para la CA en muchos centros hospitalarios. Se sugiere la adición de clindamicina o metronidazol para mujeres con CA a quienes se le realice cesárea para reducir el riesgo de endometritis (50).En mujeres que reciben ampicilina o penicilina de manera profiláctica en casos de rotura prematura de membranas, se recomienda adicionar gentamicina si se presenta fiebre materna. Se recomiendan retrasar el tratamiento con antibióticos hasta el postparto, en las mujeres cuyo parto se producirá dentro de las 2 horas siguientes al diagnóstico, pero no hay pruebas suficientes que apoyen esta conducta (51). La duración de la antibioticoterapia se realiza de la siguiente manera: hasta las 24 horas posterior al parto y hasta que la paciente se encuentre afebril por un periodo mayor de 48 horas en caso de cesárea. La CA es una indicación para la interrupción de la gestación, pero no de cesárea, la realización de esta operación debe responder a otra causa obstétrica. Se debe recordar que la CA está estrechamente ligada a un aumento de la tasa de cesárea secundarias a distocias del parto (52). La administración de antipiréticos (acetaminofen) es recomendada ante la presencia de taquicardia materna o fetal. Este logra disminuir la temperatura materna, la taquicardia materna y fetal, mejora relativa del bienestar fetal y resolución de las desaceleraciones fetales tardías (53). La taquicardia fetal que persiste una vez administrado el antipirético, sin relación con la fiebre y taquicardia materna, podría indicar academia fetal, especialmente si se asocia a pérdida


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o disminución de la variabilidad y a desaceleraciones tardías. A causa del riesgo aumentado de acidemia fetal en presencia de CA, se recomienda el monitoreo fetal continuo. Siempre que exista la sospecha de CA clínica o sub-clínica se debe tomar muestra del cordón umbilical para pH - gases y la placenta deben ser enviadas para estudios anatomopatológicos (54). Otras indicaciones para solicitar dicho estudio son: sospecha de IIA, parto pretérmino (menos de 34 semanas), fiebre materna, liquido meconial espeso, rotura prematura de membranas de más de 24 horas, ingreso a unidad de cuidados intensivos neonatales, muerte en el periodo perinatal, pH en sangre del cordón menor de 7,0, Apgar menor de 6 puntos a los 5 minutos, necesidad de apoyo ventilatorio neonatal mayor de 10 minutos, intubación neonatal.El hallazgo de funisitis (proceso inflamatorio agudo del cordón umbilical) en el examen histológico es sugestivo de síndrome de respuesta inflamatorio fetal y se acompaña de un peor pronóstico neonatal. Pacora y col (55) encontraron que los recién nacidos con funisitis tenían las tasas más elevadas de sepsis neonatal y antecedentes de CA clínica e histológica.

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Dirección del AutorDr. Eduardo Reyna-Villasmilemail: [email protected]. Zulia. Venezuela


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REPORTE DE CASO

Embarazo gemelar en útero didelfoTwin pregnancy in double uterus

Dr. Raúl Torres López.Msc. Dr. Ariel Antonio Sánchez Olalde.Msc Dra. Lay salazar Torres

Embarazo gemelar en útero didelfo

RESUMENCuando la parte superior del sistema mulleriano se desarrolla pero no se alcanza a fusionar, el segmento proximal del útero se bifurca. Esta anomalía que funciona como útero doble puede albergar a embarazos simultáneos en ambos úteros. Se presenta un caso de utero doble con embarazos gemelares simultáneos que fueron diagnosticados por ecografía en el primer trimestre de la gestación y llegaron a termino sin complicaciones. PALABRAS CLAVE: Útero doble. Gestación gemelar.

ABSTRACTWhen the top of the Mullerian system develops but fails to emerge, the proximal segment of the uterus is divided on two fundus. Sometimes also cervical and vagina are divided. This anomaly that works as a double uterus can accommodate simultaneous pregnancies in both wombs. A case of double uterus with twin simultaneous pregnancies which were diagnosed by ultrasound during the first trimester of pregnancy and were completed without complications is presented.KEYWORDS: Double uterus. Twin pregnancy.

INTRODUCCIÓNUn embarazo múltiple es el desarrollo simultáneo de dos o más fetos, que puede resultar de la fertilización de un óvulo por un espermatozoide que se divide y se denomina monocigotico o de dos óvulos y genera los gemelos bicigóticos. Las complicaciones maternas son 7 veces más frecuentes en los embarazos múltiples y por lo general, tienen mayor riesgo de morbilidad y mortalidad perinatal. Sin embargo, cuando la parte superior del sistema mulleriano se desarrolla pero no se alcanza a fusionar, el segmento proximal del

útero se bifurca.. Esta anomalía que funciona como útero doble puede albergar a embarazos simultáneos en ambos úteros. Se presenta un caso de embarazo gemelar cuyos fetos se encontraban en cada segmento de útero. (1,3)

CASO CLÍNICOPaciente de 32 años de edad, atendida en el Hospital General Docente de Remedios, Cuba, con antecedentes patológicos personales de asma bronquial, miopía, esquizofrenia paranoide y prolapso de la válvula mitral sin repercusión hemodinámica. Gesta III, Cesar. I. Aborto I. FUM: 04/07/2013. Acude a consulta obstétrica con embarazo de 9 semanas. Al interrogatorio presenta decaimiento, taquicardia paroxística, vómitos matinales y nauseas. Al examen físico se registra útero amentado de tamaño de aproximadamente 10 semanas lateralizado a la izquierda y masa tumoral de aproximadamente 7 cms de consistencia renitente, que se asocia al útero y se moviliza con el; anexos y cérvix normales. Se efectúa ecografía para descartar un mioma subseroso, pediculado, diagnosticándose útero doble con saco gestacional con feto vivo de longitud cráneo caudal correspondiente a la época de amenorrea en el cuerpo izquierdo y similar característica en el derecho. En las dos gestaciones anteriores no se diagnosticó la malformación uterina. En el curso del embarazo acude 4 veces a control obstétrico. La evolución fue favorable ingresándose para la terminación del embarazo debido a rotura prematura de membranas con edad gestacional de 36 semanas. Se realiza cesárea segmentaria en cada útero. extrayendo ambos fetos vivos normales. Se registró cicatriz anterior en segmento uterino derecho. Se obtuvo un feto femenino con peso de 2850 gr líquido amniótico claro en el útero izquierdo, Apgar 8/9 y en el útero derecho

Hospital Pablo Agüero GuedesCaibarién. Cuba


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se obtuvo un feto femenino de 2580 grs. Apgar 8/9. Alumbramiento sin complicaciones. Se realizó salpingectomía bilateral por la técnica de Pomeroy en las dos trompas.

DISCUSIÓNAntes de la practica regular de la ecografía, solo se diagnosticaba el 35% de los embarazos gemelares antes del nacimiento. Actualmente se diagnostica el 95% de las gestaciones múltiples en época del primer trimestre del embarazo y la determinación clínica ha pasado a ser un contribuyente muy colateral, al igual que el examen de gonadotrofina coriónica, cuya elevación por más de 100.000 UI apoyaba la sospecha clínica. (5)La utilización de la ecografía velocimétrica ha dado un apoyo importante al conocimiento de la evolución hemodinámica del feto, permitiendo en los casos de embarazo gemelar el conocimiento de los procesos de perfusión en cada feto. Sin embargo la ecografía también es un indicador primario en la evaluación de las condiciones cervicales y placentarias, que representan alteraciones detectables y corregibles en la gestación. (2)

Por su incidencia muy excepcional, el embarazo gemelar en útero doble es siempre un hallazgo ecográfico. Su evolución hasta época de madurez orgánica está relacionada a la vigilancia y manejo obstétrico, ya que la presencia de gestación múltiple se relaciona por si sola a nacimiento pretermino, tanto más cuando existe la coincidencia de fertilización en útero doble. (4)El control del embarazo debe relacionarse a la cobertura de alteraciones cervicales o infecciones urinarias que coinciden con el parto pretermino, por lo que la evolución hasta la época de madurez orgánica fetal suele ser el objetivo general en estos casos.

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Direccion del AutorDr. Raul Torresemail: [email protected] Clara. Cuba

FIGURA 1

Embarazo con fetos de 7 semanas


REQUISITOS PARA PUBLICACIÓN

La Revista Latinoamericana de Perinatología se halla integrada por las siguientes secciones:

* Artículos por Invitación.- Reportes a requerimiento del Cuerpo Editorial. Se intenta que sirvan de ilustración general sobre temas médicos o paramédicos, aunque no correspondan implícitamente al campo perinatal; máximo diez páginas. Puede ser aceptado sin citas bibliográficas, ya que en algunos casos son opiniones o experiencias.

* Artículos de Investigación.- Resultados propios de la experiencia personal o de grupo en el área clínica o expe-rimental, máximo diez páginas, cuatro figuras y hasta treinta citas bibliográficas.

* Artículos Históricos.- Reportes con antigüedad de 25 años o más y que hubieren representado un aporte im-portante a la literatura regional, por lo cual deban ser editados para el conocimiento de las nuevas generaciones.Podrán llevar un segmento de opinión del autor en caso de estar vigente o de algún miembro de su grupo original.

* Reportes de Casos o Resultados Preliminares.- Al publicar un hallazgo clínico se incluye una revisión de la literatura sobre el tema. Debe restringirse el número de s o fotos y se sugiere limitar a aquellas que muestren cla-ramente el objetivo del estudio; máximo cuatro páginas, cinco figuras y veinte citas bibliográficas.

* Artículos de Revisión y de Metanálisis.- Presentan una amplia visión de la literatura mundial sobre el tema tratado; se debe exponer datos informativos o controversiales que tiendan a un punto de orientación que sirva de guia al lector; máximo veinte páginas, diez figuras y cincuenta citas bibliográficas.

* Protocolos Multicéntricos.- Incluyen Justificación (Marco teórico, Hipótesis u Objetivos); Material y Métodos (característica de sujetos de estudio, equipos, fármacos, clasificaciones, tiempo de procesamiento, entidad donde se realizo, pruebas estadísticas, hoja de recolección de datos y aprobaciones de Comités). Referencias bibliográfi-cas. Necesita un Director o Coordinador Principal y una Consultoría permanente para los participantes. El grupo directivo debe estar en la aceptación de que otros investigadores se incorporen al estudio, por lo cual señalará los requerimientos pertinentes.

INFORMACIÓN COMPLEMENTARIA1. Solo se publican reportes originales.2. Cuando en el trabajo se presenten medicamentos o equipos médicos, se debe mencionar exclusivamente elnombre de la sal o las características del aparato. No se acepta el nombre comercial o clave de investigación en laindustria farmacéutica. En caso de que en el original no sugiera el autor los lineamentos, queda a criterio del Editormodificarlo sin previo aviso.3. Los originales pueden estar escritos en español, portugués o inglés, con resumen no mayor a 150 palabras en losmismos idiomas. Deberá enviarse en versión digital.4. Las referencias bibliográficas deben reducirse a las relacionada con los trabajos citados en el texto anotándose alfinal del articulo y con arreglo a las normas internacionales apellido del (os) autor (es) e iníciales de los nombres,título completo del trabajo, abreviaturas usuales del título de la revista número del volumen, primera página y añoSi se trata de libros, se pondrá; autor (es), título, edición, editorial, ciudad donde fue publicado, año y página. Paraseñalar la bibliografía se utilizan los métodos alfanuméricos y el de orden mención, que corresponden a un ordena-miento alfabético de las citas del reporte y en el otro caso, de acuerdo al orden de citación en el texto.5. Los cuadros y figuras sólo se publican cuando son indispensables para ilustrar el contenido del artículo.6. Se recomienda a los autores: a.- Redactar el título con brevedad. b.- Emplear poco espacio para las introduccio-nes de índole histórica. c.- Señalar claramente los objetivos del estudio y ceñirse a ellos al reportar los resultadosy las discusiones. d - Evitar la inclusión de reportes clínicos, protocolos de autopsia o detalles técnicos, a menosque sean indispensables y se redacten concisamente.7. La procedencia del trabajo y los títulos que el autor desea que se incluya con su nombre, irán al pie de la páginainicial.

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