revista 2 - depresión en cáncer

Cuadernos Monograficos Psicobioquímica

Número 2 ◊ 2013

DEPRESIÓN EN CÁNCER

La depresión en pacientes oncológicos al

final de la vida. J. L. Guinot.

Relación entre estrés y depresión en

varones con cáncer metastásico. Estudio

preliminar. P.T. Sánchez, J.M. Sánchez y M.

De Lamo y A. Salvador

Deterioro cognitivo asociado al

tratamiento oncológico. A. Blasco, C.

Caballero y C. Camps

Psicofarmacología de la depresión. A.

Sánchez

Niveles séricos de IL‐6 y depresión en

varones con cáncer de pulmón no

microcítico avanzado. J.M. Sánchez, P.T.

Sánchez, G. Peiró, R. Sirera, M. De Lamo, C.

Corbellas, C. Caballero, A. Blasco y C. Camps

"Melancholia, en su primero

significado, quiere decir, y

significa uno de los cuatro

humores, que naturalmente se

engendra en el hígado, para

nuestra nutrición: Este de su

temperamento es frió y seco."

Del Libro de la Melancholia. Del Dr. Andrés

Velazquez. Sevilla, 1585.

EDITA GI‐PBQC. Valencia.

www.psicobioquimica.org

Contacto: [email protected]

ISSN: 2254-917X

©Copyright 2013 Grupo Español de Investigación Cooperativa en Psicobioquímica Clínica

Obra donada al Grupo Español de Investigación Cooperativa en Psicobioquímica Clínica. Autor: Carlos Codoñer

Título: El Faro de nuestros pensamientos VII. Dimensiones: 35 x 50 cm.

Procedimiento: Técnica Mixta sobre Cartón 350g.

1

CUADERNOS MONOGRAFICOS DE PSICOBIOQUÍMICA

GRUPO ESPAÑOL DE INVESTIGACIÓN COOPERATIVA EN PSICOBIOQUIMICA CLÍNICA

COMITÉ EDITORIAL

DIRECTORA: DRA. GEMA PEIRÓ. DEP. PSICOLOGÍA BÁSICA, CLÍNICA Y PSICOBIOLOGÍA. UNIV.

JAUME I CASTELLÓN.

COORDINADORA CIENTÍFICO – TÉCNICA: JULIA M. SÁNCHEZ. GRUPO DE PATOLOGÍA

OXIDATIVA. DEP. BIOQUÍMICA Y BIOLOGÍA MOLECULAR. FACULTAD DE MEDICINA. UNIV. VALENCIA.

INCLIVA, VALENCIA.

COMITÉ DE REDACCIÓN

MIGUEL DE LAMO. CENTRO DE DIAGNÓSTICO BIOMÉDICO. ANÁLISIS CLÍNICOS. CONSORCIO

HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO, VALENCIA.

RUBÉN PALOMO. SERVICIO DE RADIOFÍSICA HOSPITALARIA. HOSP POLITÉCNICO Y UNIVERSITARIO

LA FE, VALENCIA.

LAURA ROVIRA. DEP. BIOLOGÍA CELULAR Y PARASITOLOGÍA, UNIV. VALENCIA.

PEDRO T. SÁNCHEZ. UNIDAD DE PSICOLOGÍA CLÍNICA, DEP. HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO,

VALENCIA.

ASESORES EN ONCOLOGÍA MÉDICA

DR. CARLOS CAMPS. SERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICA. CONSORCIO HOSPITAL GENERAL

UNIVERSITARIO, VALENCIA.

DR. JAIME SANZ ORTIZ. SERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICA. HOSPITAL MARQUÉS DE VALLDECILLA,

SANTANDER.

DR. JUAN A. VIRIZUELA. SERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICA. HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN

MACARENA, SEVILLA.

ASESORES EN BIOQUÍMICA Y BIOLOGÍA MOLECULAR

DR. GUILLERMO SÁEZ TORMO. CATEDRÁTICO DEL DEPARTAMENTO DE BIOQUÍMICA Y BIOLOGÍA

MOLECULAR, UNIVERSIDAD DE VALENCIA Y JEFE DE SECCIÓN BIOQUÍMICA CLÍNICA Y LÍQUIDOS

BIOLÓGICOS. SERVICIO DE ANÁLISIS CLÍNICOS‐CDBI. CONSORCIO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO,

VALENCIA.

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CUADERNOS MONOGRAFICOS DE PSICOBIOQUÍMICA

GRUPO ESPAÑOL DE INVESTIGACIÓN COOPERATIVA EN PSICOBIOQUIMICA CLÍNICA

NÚMERO 2 AÑO 2013

ÍNDICE

CONTENIDO

1. LA DEPRESIÓN EN PACIENTES ONCOLÓGICOS AL FINAL DE LA VIDA. JOSE L. GUINOT ............. 5

2. RELACIÓN ENTRE ESTRÉS Y DEPRESIÓN EN VARONES CON CÁNCER METASTÁSICO.

ESTUDIO PRELIMINAR. PEDRO T. SÁNCHEZ, JULIA M. SÁNCHEZ, MIGUEL DE LAMO Y ALICIA

SALVADOR ................................................................................................................................................... 14

3. DETERIORO COGNITIVO ASOCIADO AL TRATAMIENTO ONCOLÓGICO. ANA BLASCO,

CRISTINA CABALLERO, CARLOS CAMPS ....................................................................................................... 26

4. PSICOFARMACOLOGÍA DE LA DEPRESIÓN. ANTONIO SÁNCHEZ ..................................................... 37

5. NIVELES SÉRICOS DE IL‐6 Y DEPRESIÓN EN VARONES CON CÁNCER DE PULMÓN NO

MICROCÍTICO AVANZADO. JULIA M. SÁNCHEZ, PEDRO T. SÁNCHEZ, GEMA PEIRÓ, RAFAEL SIRERA,

MIGUEL DE LAMO, CRISTINA CORBELLAS, CRISTINA CABALLERO, ANA BLASCO, CARLOS CAMPS ............. 53

CM de Psicobioquímica, 2013; 2: 5 ‐ 13.

5 http://www.psicobioquimica.org/cancer_depresion_1.html


ISSN:2254-917X

LA DEPRESIÓN EN EL PACIENTE

ONCOLÓGICO EN LA FASE FINAL DE LA

VIDA

José Luis Guinot

Jefe Clínico de Oncología Radioterápica. Fundación Instituto Valenciano de Oncología (IVO)

Vicepresidente de la Asociación Viktor E. Frankl. Valencia

E‐mail: [email protected]

RESUMEN

El diagnóstico de cáncer puede motivar una actitud de pérdida que conduce a depresión, pero

no todo paciente con cáncer se deprime, pues una depresión mayor se encuentra sólo en 5‐26% de

pacientes con cáncer avanzado. Mantener la esperanza es imprescindible para mirar adelante, la única

forma de salir de la depresión. Cuando se acerca el final de la vida se pasa por fases que pueden llevar

a la depresión. Hay tres pilares para ayudar a cambiar la actitud del paciente y pasar de la depresión a

la aceptación. La mirada al pasado valorizando lo vivido, una atención al presente resolviendo las

cuestiones físicas, emocionales, sociales y espirituales, y una mirada al futuro que deje surgir la

esperanza según las convicciones de cada persona. Esa labor es ineludible, pues la actitud no hará

desaparecer la tristeza pero sí la angustia, y permitirá que se recuerde esa experiencia con serenidad.

PALABRAS CLAVE:

Depresión, cáncer, fase terminal, final de la vida, actitud.

6

LA DEPRESIÓN EN EL PACIENTE ONCOLÓGICO EN LA FASE FINAL DE LA VIDA

INTRODUCCIÓN

La depresión, como dice el psiquiatra Luis Rojas Marcos, “es el ladrón de la felicidad más

peligroso, pues lo primero que nos arrebata es la esperanza y la ilusión de vivir” 1. Si desaparece la

esperanza, ¿para qué seguir viviendo? Y es que sin esperanza, la vida pierde cualquier sentido, la

ilusión de vivir se desvanece, el motor para arrancar cada día se detiene, y aunque el corazón siga

latiendo, se puede decir que se vive una muerte adelantada. “Todo hombre no vive más que por lo que

espera”, afirma el escritor Giovanni Papini. La idea de suicidio aparece cuando el mundo que nos

rodea desaparece, se deja de tener un motivo, un sentido para vivir un día más. Todo este panorama

en el que la espiral de la visión se va encerrando en uno mismo progresivamente hasta tener la

sensación de que el resto desaparece, es lo propio de la depresión. Tanto de la intrínseca, en la que

mecanismos bioquímicos cerebrales se desajustan, como en la extrínseca, cuando es el entorno el que

desajusta nuestra capacidad de reacción ante la adversidad.

El paciente oncológico experimenta el impacto del cáncer como si un meteorito cayera de

pronto sobre las aguas de su océano vital, provocando un tsunami que arrastra todo lo construido

hasta ese momento. Cuando el cáncer aparece en la vida de una persona, una avalancha de ideas

inunda el corazón y la mente, convirtiéndola en protagonista de una historia que hasta entonces

pertenecía a otros. El miedo, la angustia, el sufrimiento, la depresión, la muerte, lo inevitable, la

inseguridad, el dolor, la incertidumbre, se adueñan de su casa y su persona. La palabra cáncer sigue

acompañada de un halo de emociones muy difíciles de manejar. Por más que la sociedad está

comenzando a romper ese tabú, existe una conspiración de silencio social, además de la conspiración

de silencio entre paciente y familiares en la que nadie quiere hablar abiertamente del tema. El cáncer

supone una ruptura biográfica, un cambio brutal en la vida, que conlleva la necesidad de un cambio.

La vida nunca será la misma, aunque no tiene por qué ser peor. Es el planteamiento vital que se

adopte el que permitirá salir, quizás con secuelas, pero reforzado, para seguir viviendo la vida que

queda por delante. Para afrontar el cáncer se necesita vencer el miedo con la esperanza: “No hay una

forma exacta de calibrar las posibilidades de cada persona, ni deberíamos intentarlo, porque jamás

podremos ser exactos, y eso privará a la gente de su esperanza, y la esperanza es el único antídoto

contra el miedo” 2.

ACTITUDES ANTE EL DIAGNÓSTICO DE CÁNCER

Eso no evita que algunos pacientes y familiares puedan adoptar una actitud que les lleve a la

depresión. Ante situaciones de crisis los psicólogos hablan de cuatro actitudes distintas, que se

pueden aplicar a las personas ante el diagnóstico de un cáncer3:

7

J. L. Guinot

http://www.psicobioquimica.org/cancer_depresion_1.html


Desafío, cuando el paciente acepta su situación y mantiene un espíritu de lucha, sin

necesidad de apoyarle explícitamente.

Amenaza, cuando siente que la enfermedad es algo ajeno a ellos y que les amenaza la

vida continuamente, lo que les provoca una reacción de ansiedad.

Pérdida, si se sienten derrotados por la situación, piensan que no pueden hacer nada

por evitarlo, lo que les induce a un estado depresivo.

Negación, cuando el paciente no acepta la realidad, y entra en un estado de confusión,

con una reacción de evitación, huye e incluso rechaza los tratamientos.

Conocer estas actitudes resulta esencial para entender a la persona a la que vamos a atender,

pues se ha demostrado que la actitud de lucha contribuye a una mejor calidad de vida e incluso una

más larga supervivencia. Una de las labores más importante de un profesional de la salud es ayudar a

enfocar el cáncer con la actitud más adecuada.

LA DEPRESIÓN EN LA ENFERMEDAD AVANZADA

Por tanto el estado depresivo puede ser una de las posibles reacciones ante el diagnóstico de

cáncer. Pero no se refiere a una depresión como tal. De hecho es un tópico pensar que todo paciente

con cáncer se deprime, en absoluto es así, pues una depresión mayor se encuentra sólo entre el 5 y

26% de pacientes con cáncer avanzado4. Pero hemos de ser conscientes que las dos reacciones

emocionales más frecuentes son la angustia y la depresión. Y hay que preverlas para prevenirlas o

tratarlas. Y para ello, además de los apoyos farmacológicos adecuados, se requiere mantener viva la

esperanza de que se puede hacer algo más. Siempre se puede hacer algo más. Hace falta tener

objetivos, comenzando por la curación. También en situaciones avanzadas, con pocas probabilidades.

Los médicos usamos porcentajes para decidir escoger nuevos tratamientos. La probabilidad

estadística nos resulta imprescindible para avanzar científicamente. Pero un diez por ciento de

probabilidad de curación, por bajo que sea, supone que hay alguien que tiene la posibilidad de estar

en ese 10%. Y cuando miramos a la cara a esa persona concreta, la pregunta es siempre la misma

¿está ella en ese porcentaje? Mientras no lo sepamos, hemos de trabajar para que ese paciente

adopte una actitud de lucha, pues ¿por qué no puede ser él? Aunque las probabilidades sean

pequeñas, siempre existe alguna posibilidad, y merece la pena intentarlo.

Pero incluso en situaciones paliativas, cuando la curación ya no es posible según la experiencia

médica, también podemos tener un objetivo y un proyecto: Se trata de conseguir calidad de vida,

aliviar los síntomas, el tratamiento paliativo. Es uno de los grandes avances de la oncología.

Comprender que hay que seguir tratando al paciente cuando ya no podemos curarlo. Es una visión

holística de la medicina, en la que la persona pasa a ocupar el primer lugar, por delante del

diagnóstico de enfermedad. Los cuidados paliativos y la atención domiciliaria han hecho progresar a la

Oncología tanto como los nuevos fármacos o la tecnología punta.

8


LA DEPRESIÓN AL FINAL DE LA VIDA

Siempre hay por tanto un motivo para mirar adelante, que es la única forma de salir de la

depresión. Tras la fase de intención curativa hay una fase paliativa, que puede durar meses e incluso

años, con los nuevos fármacos que están tratando de convertir al cáncer en una enfermedad crónica,

con la que se puede convivir aunque no se cure. El dilema que se nos plantea es lo que ocurre en la

mente de la persona cuando llega al final de su vida.

Cuando el cáncer progresa, llega una fase sintomática, en la que predomina la búsqueda del

alivio de los síntomas progresivos e invalidantes, y por fin una fase terminal, que puede durar días o

semanas, antes de llegar a una fase de agonía, que supone las últimas horas que preceden a la muerte

en una enfermedad consuntiva como el cáncer. En esas últimas fases la visión del tiempo cambia5.

Deja de haber futuro. Es a lo largo de ese periodo cuando la persona enferma y con ella sus familiares,

se dan cuenta o preguntan abiertamente sobre su pronóstico. Comprenden que no se van a curar, y

sin decirlo en voz alta muchas veces, piensan en la muerte.

La Dra Kübler‐Ross describió magistralmente las fases por las que pasa una persona ante el

diagnóstico de muerte6. Cuando uno sabe que va a morir, pasa por una reacción inmediata de

negación, no es posible, no me puede tocar a mí. Con frecuencia se reacciona con ira, o con sensación

de injusticia, con rabia, como peleando contra lo imposible. Se busca una negociación, un pacto

interior, se reza, se modifican hábitos para intentar cambiar el destino. Y por fin se comprende la

inevitabilidad de la realidad y se entra en un estado de depresión, se aísla, no se quiere hablar con

nadie, se hunde en sus pensamientos de fin de la vida. Dice la Dra Kübler‐Ross que la mayoría de los

pacientes a los que ella acompañó acabaron llegando a una quinta fase de aceptación. No todos los

pacientes con cáncer que he visto llegar al final de su vida aceptan la realidad, algunos siguen

rechazando con rabia hasta el final, pero sorprende cómo muchos dejan de pelear y se dejan llevar. La

depresión de la que ella habla es una depresión reactiva, ante una situación adversa que no se puede

cambiar. Y explica que en la fase terminal y agónica se da una depresión “preparatoria”, en la que la

persona va desconectándose de lo que le rodea, deja de hablar, se va encerrando en sí misma y

abandona toda lucha.

PILARES PARA CAMBIAR LA ACTITUD DEL PACIENTE

Si para vencer la depresión se necesita una dosis de esperanza, ¿dónde queda la esperanza

cuando aparentemente no queda nada por hacer? Son tres los pilares para ayudar a cambiar la actitud

del paciente y que pueda pasar de la depresión a la aceptación. La mirada al pasado, al presente y al

futuro.

a) Chochinov y Breitbart, dos prestigiosos psiquiatras de centros oncológicos de Canadá y

EEUU, hablan de la “terapia de dignidad” 7. Cuando la vida llega a su fin, es el momento

de mirar atrás, de reconocer lo vivido, de rescatar del pasado las experiencias vividas

9

J. L. Guinot



que han dado sentido a la vida. En un estudio comparativo de 326 pacientes

demuestran su utilidad para mejorar la calidad de vida, su bienestar espiritual y

disminuir la tristeza y la depresión (Anexo I). En toda vida hay cosas para olvidar, errores

de los que pedir perdón, conflictos para perdonar, y es esencial dar oportunidad a

borrar ese sentimiento de culpa que pesa como una losa. Y de igual modo hay cosas

hermosas que recordar, experiencias que han valido la pena, algo bueno que se deja

como legado a los hijos o a la sociedad. Esa coherencia, esa honestidad, incluso en una

vida sencilla, es algo que permanece para siempre. Dice Viktor Frankl: “en el pasado

nada está irrevocablemente perdido, todo se deposita allí y nadie puede robarnos esa

riqueza que hemos cosechado y guardado en los graneros del pasado. Lo que se ha

hecho ya no puede deshacerse, ha sido preservado para la eternidad al depositarse en el

pasado” 8. Un diálogo sincero con el paciente en fase terminal lleva a rescatar los

valores de la vida vivida que permiten dar un sentido al final.

b) El segundo pilar para apoyarse en esa situación límite es el presente, el entorno que

rodea al paciente, la atención que se le presta y el amor que se le da junto a los

cuidados más completos que tengamos para solucionar los síntomas. Y esta atención

implica cuidados físicos para aliviar el dolor y llegar a la sedación ante síntomas

refractarios con una atención integral de enfermería. Implica cuidados emocionales que

sólo se consiguen con la compañía de los seres queridos, pues el calor humano es lo que

más acerca a la vida. Implica cuidados sociales dejando los problemas resueltos, claras

las últimas voluntades. E implica cuidados espirituales, dando la oportunidad de hablar

sobre el sentido de la vida y de la muerte, si así lo desea el paciente, con apoyo de un

sacerdote o algún ministro religioso, para que exprese sus dudas y miedos.

c) Y el tercer pilar supone una mirada al futuro, una puerta abierta a lo que va a ocurrir. La

muerte es una incógnita, no tenemos una respuesta, lo que la convierte en un misterio.

Quien es creyente y tiene una esperanza por su fe en una vida diferente más allá,

necesita ser reforzado en su creencia pues siempre surgen dudas ante el final. De igual

modo quien se considera no creyente, que no espera que haya nada más, lo que al fin y

al cabo es también una creencia, pues nadie puede asegurar una cosa u otra, necesita

ser aliviado del miedo a lo desconocido. Cada persona tiene sus propias convicciones,

también los profesionales de la salud que estamos al lado del paciente, y no se trata de

darles las nuestras en esos momentos, sino en reforzarles las suyas para ahuyentar el

miedo. Me gusta transmitir a los pacientes en fase terminal que no deben tener miedo,

que si temen el dolor físico, tenemos analgésicos suficientes para que no sufra, si temen

ahogarse, o sufrir, tenemos sedación adecuada para el momento necesario, si temen a

lo que pueda ocurrir después, no hay razón para imaginar nada malo, si temen a la

soledad, que no vamos a abandonarles hasta el último instante.

10


CUIDAR TODAS LAS DIMENSIONES DE LA PERSONA AL FINAL DE LA VIDA

Por tanto en el paciente oncológico en la fase final de la vida la depresión puede aparecer

cuando se descuidan esos aspectos, por lo que debe valorarse el cuidado de todos los síntomas, no

sólo los físicos9. Si la persona solo ve el presente con sus pérdidas y el futuro que se desvanece con sus

miedos, puede anclarse en la fase depresiva, encerrarse en sí mismo y dejar de vivir por haber perdido

la esperanza. Algunos familiares preguntan qué hacer con esa persona que se hunde y no quiere saber

nada de nadie. No hay que olvidar que los familiares pueden experimentar los mismos síntomas

depresivos a medida que se acerca el final10.

Lo primero es tratar de comprenderlo, y respetar su postura. Pero a continuación, por el amor

que se le tiene, es necesario decirle que se le respeta, que se le va a atender igual, pero que si se

encierra en sí mismo está sufriendo más y sobre todo está haciendo sufrir más a los que le quieren.

Por supuesto que hay que pasar esa fase, hay que llorar, hay que desahogarse, pero si se queda ahí, va

a perder la vida que aún le queda por vivir. Es claro que va a vivir menos, que queda poco tiempo,

pero precisamente por eso tiene la oportunidad de vivirlo con intensidad, día a día presente a

presente.

No sabemos si habrá otra vida “después” de esta vida, es cuestión de fe, pero lo que sabemos

seguro es que hay vida “antes” de la muerte11. Si le inunda la depresión, ya ha dejado de vivir, está

muriendo antes de morir. El cáncer nos da una oportunidad que no da una muerte súbita o un

accidente. Nos da tiempo. A veces no demasiado, pero suficiente para poder aprovecharlo como el

más importante de nuestra vida. Es la etapa final, como el último acto de la obra de mi vida, donde se

desvela el argumento, el significado de lo que ha sido la vida. Si no invitamos a que la persona saque

de su recuerdo los momentos más importantes la abocamos a vivir un presente de frustración por las

pérdidas progresivas que supone la enfermedad. Si no le damos un entorno adecuado y unos cuidados

paliativos bien aplicados, el dolor, el malestar físico, le impedirán sentirse bien y la depresión será

inevitable. Si no tiene la compañía imprescindible de personas que le hagan sentirse amado, la

soledad será el sufrimiento más terrible, la más terrible de las pobrezas, como decía Madre Teresa de

Calcuta. Si no atendemos sus necesidades sociales y espirituales, la preocupación y el miedo le

quitarán la paz.

DEPRESIÓN Y EUTANASIA

La depresión en el paciente con cáncer incurable podría llevar a una demanda de eutanasia. El

Dr. Marcos Gómez Sancho, del Hospital del Sabinal para pacientes terminales, en Canarias, cuenta que

“la Medicina Paliativa es el mejor antídoto de la eutanasia. En nuestra experiencia, solamente un

enfermo ha solicitado de forma reiterada la práctica de la eutanasia, después de haber cuidado a más

de 2600 pacientes durante algo más de 5 años. Sin embargo, fueron muchos los que hicieron esta

demanda cuando llegaron a nuestra Unidad por primera vez. Después de una cuidadosa atención, un

buen control de síntomas, buen soporte emocional al enfermo y la familia, etc. la solicitud de

11

J. L. Guinot



eutanasia ha quedado en una anécdota” 12. En realidad la demanda de eutanasia es una petición de

ayuda, de que no se puede más y se necesita otro tratamiento.

CONCLUSIÓN

La depresión al final de la vida depende en gran medida de cómo ha sido la vida del individuo.

“Morir no puede ser jamás ningún fracaso, puesto que es una necesidad para uno mismo y para los

demás... El fracaso peor y más lamentable es morirse sin haber sabido vivir. No es tan importante cuán

pronto o tarde se extinga una vida sino lo mucho o poco que su impronta ha empapado a los demás y

viceversa” 13. Y esa depresión no se trata con fármacos, no es una cuestión puramente bioquímica,

sino existencial. Lo único que tenemos en nuestra mano es tratar de cambiar la actitud con la que esa

persona se enfrenta a su situación terminal.

“Cuando ya no existe ninguna posibilidad de cambiar el destino, entonces es necesario salir al

encuentro de este destino con la actitud acertada” 14. Pero esa labor es ineludible, no sólo para los

psicólogos sino para toda persona dispuesta a compartir ese periodo duro pero único de la vida del

paciente. La actitud no hará que desaparezca la tristeza pero sí la angustia, y permitirá que con el paso

del tiempo se recuerde esa experiencia con serenidad.

12


ANEXO I:

Protocolo de Preguntas de Terapia Dignidad 5

1. Cuéntame un poco acerca de su historia de vida, especialmente de las partes que másrecuerda o cree que son las más importantes. ¿Cuándo te sentiste más vivo?

2. ¿Hay cosas específicas que usted quiere que su familia sepa de usted, y hay cosasconcretas que querría que ellos recordaran?

3. ¿Cuáles son las funciones más importantes que ha jugado en la vida (roles familiares, losroles profesionales, de servicio comunitario, etc.)?

4. ¿Por qué eran tan importantes para ti y qué crees que has logrado en esos roles?

5. ¿Cuáles son sus logros más importantes, y de qué te sientes más orgulloso?

6. ¿Hay cosas específicas que usted siente todavía necesidad de decir a sus seres queridos ocosas que te gustaría tener tiempo para decir una vez más?

7. ¿Cuáles son sus esperanzas y sueños para sus seres queridos?

8. ¿Qué ha aprendido acerca de la vida que usted quiere transmitir a los demás?

9. ¿Qué consejo o palabras de orientación desearía transmitir a su (hijo, hija, esposo, esposa,padres, otros)?

10. ¿Hay palabras o tal vez incluso instrucciones que le gustaría ofrecer a su familia paraayudarlos a prepararse para el futuro?

11. En la creación de este registro permanente, ¿hay otras cosas que le gustaría incluir?

13

J. L. Guinot



BIBLIOGRAFÍA

1. Rojas Marcos, Luis. Nuestra incierta vida normal. Ed. Santillana, 2004.

2. Armstrong, Lance. Mi vuelta a la vida. Ed. RBA. Barcelona, 2000.

3. Guinot, José Luis. Entre el miedo y la esperanza. Alianza Editorial. Madrid, 2004

4. Miovic M, Block S. Psyquiatric disorders in advanced cáncer. Cancer 2007 Oct 5; 110(8):1665‐76.

5. Van Laarhoven HW, Schilderman J, Verhagen CA, Prins JB. Time perception of cancer patients

without evidence of disease and advanced cancer patients in a palliative, end‐of‐life‐care setting.

Cancer Nurs. 2011 Nov‐Dec;34(6):453‐63.

6. Kübler‐Ross, Elisabeth. Sobre la muerte y los moribundos. Ediciones Grijalbo, Barcelona 1994.

7. Chochinov HM, Kristjanson LJ, Breitbart W, et al. The effect of dignity therapy on distress and

end‐of‐life experience in terminally ill patients: a randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2011

August ; 12(8): 753–762.

8. Benigno Freire, José. Acerca del hombre en Viktor Frankl. Editorial Herder. Barcelona 2002.

9. Qaseem A, Snow V, Shekelle P, et al. Evidence‐based interventions to improve the palliative care

of pain, dyspnea, and depression at the end of life: a clinical practice guideline from the

American College of Physicians. Ann Intern Med. 2008 Jan 15;148(2):141‐6.

10. Tang ST, Chang WC, Chen JS et al. Course and predictors of depressive symptoms among family

caregivers of terminally ill cancer patients until their death Psychooncology. 2012 Jul 27. doi:

10.1002/pon.3141. [Epub ahead of print].

11. Guinot, José Luis. Al final de este viaje. Alianza Editorial. Madrid 2011.

12. Gómez Sancho, Marcos. Cuidados paliativos e intervención psicosocial en enfermos terminales.

ICEPSS. Las Palmas 1994. Pag 417.

13. Rodríguez, Pepe. Morir es nada. Ediciones B. Barcelona, 2002.

14. Frankl, Viktor E. Ante el vacío existencial. Hacia una humanización de la psicoterapia. Ed. Herder.

Barcelona 2003.

CM de Psicobioquímica, 2013; 2: 14 ‐25.

14 http://www.psicc obioquimica.org/cancer_depresion_1.html


ISSN:2254-917X

RELACIÓN ENTRE ESTRÉS Y DEPRESIÓN EN

VARONES CON CANCER METASTÁSICO.

ESTUDIO PRELIMINAR.

Pedro T. Sánchez1, Julia M. Sánchez2, Miguel De Lamo3 y Alicia Salvador4

1 Unidad Psicología Clínica, Departamento Hospital General Universitario de Valencia.

2 Departamento de Bioquímica y Biología Molecular. Facultad de Medicina. Universidad de Valencia.

INCLIVA.

3 Servicio de Análisis Clínicos. Centro de Diagnóstico Biomédico Consorcio Hospital General

Universitario de Valencia.

4 Departamento de Psicobiología. Universidad de Valencia.


RESUMEN

En este estudio examinamos la relación entre los niveles de cortisol salivar matutino y escalas

de estrés percibido y depresión. Sesenta pacientes varones (30 diagnosticados de depresión y 30 sin

depresión) con cáncer metastásico en tratamiento quimioterápico ambulatorio y veinte

acompañantes varones fueron evaluados y entrevistados. Encontramos una relación significativa

entre el diagnóstico psicológico, los niveles bajos de cortisol y las puntuaciones altas en estrés y

depresión. Se esperaba que los pacientes con depresión tuvieran más experiencias negativas

influyendo en los mecanismos de retroalimentación del cortisol, y reduciendo su nivel salival. La

respuesta obtenida podría reflejar una mayor sensibilidad de los receptores de glucocorticoides

relacionada con el cuadro depresivo, con el proceso de estrés psicobiológico o con el propio proceso

inflamatorio.

PALABRAS CLAVE:

Estrés, Depresión Clínica, Cortisol Salivar, Cáncer Metastásico.

15

RELACIÓN ENTRE ESTRÉS Y DEPRESIÓN EN VARONES CON CANCER METASTÁSICO

INTRODUCCIÓN

La relación entre el estrés, la depresión y el cáncer ha generado en los últimos años un importante número de estudios. Esto nos ha permitido acumular datos sobre la implicación del

sistema dopaminérgico y otros complejos procesos bioquímicos como la inflamación1.

Se ha sugerido en el contexto oncológico que la relación entre el estrés y la depresión podría basarse en el proceso inflamatorio a través de la acción de las interleucinas proinflamatorias. Esta teoría se basa en la capacidad de las interleucinas proinflamatorias de interactuar con los Sistemas Endocrino, Noradrenérgico, Serotoninérgico y Dopaminérgico; y que tanto el estrés, como la depresión y la inflamación son capaces de activar y modificar el equilibrio sistémico de las citocinas. Las mayores evidencias del rol de las interleucinas en la depresión proceden de la administración de interferon‐γ en el Sarcoma de Kaposi o de la interleucina 2 en cáncer metastásico que se asocian tanto

a cambios afectivos como comportamentales que incluyen el desarrollo de episodios depresivos 2.

El estrés parece jugar un papel importante en el desencadenamiento y evolución de los trastornos depresivos dado que los glucocorticoides se encuentran entre los principales mediadores

de los efectos inmunosupresores generados por los estresores3,4, pudiendo ejercer también su acción

en el cerebro atravesando la barrera hematoencefálica.

La expectativa de la presente investigación era clarificar algunos aspectos de la relación entre el

estrés psicobiológico y la depresión en el contexto del cáncer metastásico en varones. Para ello,

diseñamos un estudio basado en la evaluación paralela de tres grupos de varones (pacientes con

cáncer y depresión clínica, pacientes con cáncer sin depresión clínica y un grupo control compuesto

por acompañantes) con edades similares, buscando diferencias en los niveles de estrés entre los tres

grupos. Pensábamos que los sujetos control (acompañantes) reflejarían un proceso de estrés agudo

(en relación al impacto de la quimioterapia), mientras que los pacientes con cáncer reflejarán un

proceso de estrés crónico (padecimiento). Elegimos determinar el nivel de cortisol salival matutino por

dos razones: la existencia de referencias en relación con el estrés y la depresión y por su relevancia

como indicador de la activación del eje hipotálamo‐pituitario‐adrenal (HPA)5. Esperábamos que los

pacientes con depresión tuvieran más experiencias negativas capaces de influir en los mecanismos de

retroalimentación del cortisol, reduciendo su nivel salival.

16

P.T. Sánchez, J.M. Sánchez, M. De Lamo y A. Salvador



METODOLOGÍA

1. PARTICIPANTES

Incluimos 80 varones con una edad media de 58.58 años (95% CI 55.76 ‐ 61.31). La muestra

clínica incluía dos subgrupos de 30 pacientes reclutados consecutivamente siguiendo el orden de

entrada en el estudio. La adscripción se realizó en base al cumplimiento o no de los criterios

diagnósticos para depresión F32 de la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE‐10),

confirmada a través de una entrevista clínica.

Conformamos tres grupos:

Grupo 1: 30 pacientes con cáncer avanzado (estadio IV) que cumplían criterios CIE‐

10 para depresión F32.

Grupo 2: 30 Pacientes con cáncer avanzado (estadio IV) que no cumplían criterios

CIE‐10 para depresión F32.

Grupo 3 (control): 20 varones sanos (cuidadores o acompañantes de pacientes en

tratamiento con quimioterapia) que no cumplían criterios CIE‐10 para depresión F32.

Criterios de Inclusión: Grupos Clínicos (1 y 2), Pacientes voluntarios, Varones, entre 45 y 75

años de edad, en tratamiento ambulatorio con quimioterapia al menos un mes, con diagnóstico

oncológico de Cáncer Avanzado Metastásico (Estadio IV). Grupo Control, Acompañantes,

voluntarios, Varones, entre 45 y 75 años de edad.

2. PROCEDIMIENTO

2.1. INSTRUMENTOS

A todos los participantes (muestra clínica y control) se les realizó una breve entrevista

clínica siguiendo los criterios de depresión de la CIE‐10, y se les administró las siguientes

escalas: PSS10 y MADRS.

PSS10: Se utilizó la versión española 2.0 de Remor (2006) de la Perceived Stress

Scale 10 ítems de Cohen, Kamarck & Mermelstein (1983). Se trata de una escala

autoplicada que evalúa el nivel de estrés percibido durante el último mes, consta

de 10 ítems tipo Likert de cinco alternativas. Puntuación 0 – 40. La PSS evalúa el

componente cognitivo emocional del estrés, percepción de control o descontrol

ante las dificultades.

MADRS: Escala de Depresión Clínica de Montgomery Asberg versión española de

Lobo et al. (2002) de la Montgomery Asberg Depression Rating Scale de

Montgomery & Asberg (1979). Escala heteroaplicada de 10 ítems. Puntuación 0 –

60. Valora y cuantifica los síntomas depresivos más habituales, contempla tanto la

sintomatología cognitiva como la fisiológica. Clasifica los casos probables

estableciéndose el punto de punto de corte en 15.

17


2.2. MUESTRAS DE CORTISOL SALIVAR

A todos los participantes (muestra clínica y control) se les citó a las nueve de la

mañana en ayunas, para la realización simultánea de la toma de muestra de saliva y el

protocolo psicológico. Para la muestra clínica se aprovechó los días fijados para la extracción

protocolizada de sangre periférica en ayunas (que se realiza a la 8.30 de la mañana). Al grupo

control se le citó aprovechando esos mismos días. Se anotó la hora de recogida de las

muestras, siendo el intervalo real entre las 8.45 y las 9.30 horas.

La muestra salivar fue codificada numéricamente y almacenada a ‐80 ºC en menos de

dos horas hasta su análisis. La determinación se realizó en bloque una vez finalizada la

recogida total de muestras, mediante el KIT comercial DRG cortisol ELISA SLV 2930. La

lectura de las placas se realizó con un densitómetro óptico Multiscan EX Termo Labsystem, a

una longitud de onda de 450 nm. Este método permite la detección de niveles de cortisol en

saliva desde 0 ng/ml hasta 80 ng/ml.

La determinación analítica fue realizada en el Laboratorio del Departamento de

Bioquímica y Biología molecular de la Universidad de Valencia. Donde después de

descongelar y centrifugar las muestras se realizó la determinación de cada una de ellas por

duplicado, siendo el resultado final asignado a cada código la media de los dos pocillos por

sujeto. Con el programa informático GraphPad Prism v.5.0 se construyó la curva patrón con

los valores de absorbancia de los estándares y se interpolaron los resultados obtenidos en la

muestra para la determinación del Cortisol, mostrando la curva resultante que los

parámetros bioquímicos no estaban alterados.

2.3. ANÁLISIS ESTADÍSTICO

Utilizamos el paquete estadístico Statgraphics Plus 5.1, El análisis estadístico de los

resultados obtenidos en las pruebas psicológicas y bioquímicas incluyó inicialmente

numerosas pruebas paramétricas y no paramétricas en función de las relaciones entre

variables que se analizaron. En este trabajo presentamos las pruebas paramétricas: Análisis

de Varianza (ANOVA), Diferencia Mínima Significativa (LSD) de Fisher para medias, Prueba de

Rangos Múltiples, Verificación de Varianza, Regresión Simple y Durbin Watson para los

residuos, y la Prueba t para comparar las medias y el intervalo de confianza para la diferencia

entre las medias.

18




RESULTADOS

A. SINTOMATOLOGÍA DEPRESIVA

Los resultados obtenidos en la MADRS muestran diferencias entre los tres grupos. El Grupo

de pacientes con Depresión y Cáncer presenta una puntuación mucho más elevada en esta

prueba que los grupos de pacientes con Cáncer sin depresión y que el Grupo Control. La prueba

clasifica a la muestra como tres grupos homogéneos entre sí que presentan diferencias en las

medias.

GRÁFICA 1. PUNTUACIONES EN DEPRESIÓN SEGÚN MADRS.

CA

NC

ER

CA

NC

ER

+D

EP

RE

SIO

N

CO

NT

RO

L

Medias y 95,0% de Fisher LSD

GRUPO

0

5

10

15

20

25

30

MA

DR

S 0

_60

Realizamos una ANOVA para determinar la existencia de diferencias estadísticamente

significativas entre las medias obtenidas por los 3 grupos de la muestra (Anova F: 52.91, P: 0.00001).

Las diferencias obtenidas en la Prueba de Múltiples Rangos (95% Fisher LSD), confirmaron la

asignación de los sujetos a los diferentes grupos y la inexistencia de contaminación para

sintomatología depresiva en el grupo de cáncer sin depresión y en el grupo de control.

B. ESTRÉS PERCIBIDO

Analizando las puntuaciones obtenidas en la PSS10 encontramos la existencia de diferencias

significativas entre los tres grupos en los niveles de estrés (Gráfica 2). El estrés percibido es

significativamente mayor en el grupo de pacientes diagnosticados con cáncer y depresión. Los

resultados obtenidos en la ANOVA por los 3 grupos de la muestra (Anova F: 12.43, P: 0.00001). Los

resultados obtenidos en la Prueba de Múltiples Rangos (95% Fisher LSD), confirmaron que las

diferencias obtenidas en las medias de los tres grupos son estadísticamente significativas.

19


GRÁFICA 2. PUNTUACIONES OBTENIDAS EN LA PSS‐10.

CA

NC

ER

CA

NC

ER

+D

EP

RE

SIO

N

CO

NT

RO

L


GRUPO

12

14

16

18

20

22

24

PP

S1

0 0

_4

0

C. CORTISOL SALIVAR

La prueba muestra la existencia de una diferencia significativa en los niveles de Cortisol entre

los tres grupos, siendo el Grupo Control el que presenta los niveles más altos y el Grupo Depresión y

Cáncer los más bajos.

TABLA 1. ESTADÍSTICOS DE NIVELES DE CORTISOL (ng/ml).

Grupo Media±SD Sesgo

EstandarizadoMín. Máx. Rango

Curtosis

Estandarizada

Cáncer 25,37±14,24 ‐0,110811 7,22 47,1 39,97 ‐1,63763

Cáncer

+ depresión 15,78±12,45 1,9262 4,51 42,3 37,83 ‐0,853473

Control 36,92±7,49 ‐4,08991 16,4 43,1 26,71 4,30822

Total 24,66±14,59 ‐0,414794 4,51 47,1 42,68 ‐2,95589

20




La prueba clasifica a la muestra como tres grupos homogéneos que presentan entre sí medias con

diferencias estadísticamente significativas con un nivel de confianza del 95% (ver Gráfica 3). La ANOVA

muestra diferencias estadísticamente significativas entre las medias de los tres grupos (Anova F: 18.12 P:

0.00001).

GRÁFICA 3. NIVELES DE CORTISOL (ng/ml).

CA

NC

ER

CA

NC

ER

+D

EP

RE

SIO

N

CO

NT

RO

L


GRUPO

12

17

22

27

32

37

42

CO

RT

ISO

L ng

_ml

D. RELACIÓN ENTRE ESTRÉS PERCIBIDO Y SINTOMATOLOGÍA DEPRESIVA

Para establecer la posible existencia de Correlación entre las dos pruebas psicológicas (PSS10 y

MADRS) utilizamos un análisis de Regresión Simple no lineal entre las puntuaciones de las pruebas

(variable dependiente PSS10, variable independiente MADRS). Se eligió este modelo por proporcionar un

mejor ajuste (ver Gráfica 4).

GRÁFICA 4. CORRELACIÓN MEDIANTE REGRESIÓN SIMPLE NO LINEAL

Gráfico del Modelo Ajustado

PPS10 0_40 = exp(2,344 + 0,142056*sqrt(MADRS 0_60))

0 10 20 30 40 50

MADRS 0_60

0

5

10

15

20

25

30

PP

S1

0 0

_4

0

21


Realizamos una ANOVA obteniendo p= 0.00001 que muestra la existencia de una relación

estadísticamente significativa con un nivel de confianza del 95%. El Coeficiente de Correlación p=

0.681009 indica una relación moderadamente fuerte entre las variables. La R‐ Cuadrada 46,3773% no es

muy grande, pero el estadístico de Durbin Watson p= 0.0183 muestra una correlación significativa al IC

95%. Se verificó por tanto que ambas escalas presentaban una correlación significativa.

E. RELACIÓN ENTRE LOS NIVELES DE CORTISOL SALIVAR Y LA DEPRESIÓN CLÍNICA

Anteriormente hemos revisado la relación entre los niveles de cortisol y los 3 grupos de la muestra

donde los resultados muestran la existencia de una relación inversa entre el cortisol y la depresión clínica.

Nos planteamos ahondar en esta relación a través de los resultados cuantitativos obtenidos en la escala

MADRS.

Esta escala acumula la presencia de síntomas ordenando cuantitativamente su incidencia.

Independientemente del diagnóstico psicopatológico, el punto de corte transforma el test en una prueba

binaria separando a los casos probables de los casos improbables, dándonos una medida más amplia para

evaluar los niveles de depresión.

Tomando la totalidad de la muestra (80 sujetos), inicialmente utilizamos el punto de corte 25 que

en un trabajo anterior 6 en nuestro contexto obtenía una sensibilidad del 70.37% y una especificidad del

86.30%. Posteriormente se repitió el análisis utilizando el punto de corte 15 recomendado por los autores

que validaron la versión española 7, siendo los resultados similares.

Realizamos la prueba t de student para comparar las medias y el intervalo de confianza para la

diferencia entre las medias. Ambos resultados P = 0,0365431 e intervalo (0,533025‐16,0712), muestran la

existencia de diferencias estadísticamente significativas para un nivel de confianza del 95%. La repetición

del mismo análisis con la prueba t de student utilizando como punto de corte 15 presentó un nivel de

significación estadística similar: P = 0,00277869 e intervalo de confianza (3,63546‐16,8117. Encontramos

una relación inversa entre los niveles de cortisol salivar y la depresión clínica medida a través de la

MADRS.

DISCUSIÓN

El objetivo principal de este estudio preliminar era corroborar la impresión clínica de la

existencia de una relación entre el estrés psicobiológico y la depresión clínica en el contexto de

varones con cáncer metastásico avanzado. Las diferencias obtenidas en este estudio confirman que

hay diferencias estadísticamente significativas entre los tres grupos estudiados, tanto el estrés

percibido y los niveles de cortisol salival.

Desde una perspectiva psicobiológica parece clara la existencia de una relación entre estrés y

depresión 8, aunque su compleja interacción dista mucho de estar clarificada. Para explicarla se han

planteado hipótesis muy variadas incluyendo las evidencias sobre cambios inmunológicos e

inflamatorios en la relación entre estos procesos, la presencia de atrofia neuronal y pérdida de células

especialmente en el hipocampo asociadas al incremento de glucocorticoides, el papel del NPY

22




(Neuropeptide Y system), o la función del sistema CRF en la fisiología de la ansiedad y la depresión 2,9‐

11.

Las escalas utilizadas en la presente investigación son bastante habituales en las investigaciones

sobre estrés y depresión. La MADRS ha mostrado en el contexto oncológico su sensibilidad y

especificidad y una importante correlación (kappa) con el criterio clínico identificando correctamente

al 92% de los pacientes clínicamente deprimidos 12‐13

. La PSS también se ha utilizado para evaluar el

estrés percibido en pacientes con cáncer y en sus cuidadores principales 14‐15

.

Los resultados que podemos encontrar en la literatura sobre los niveles matutinos bajos de

cortisol salivar presentan una amplia variabilidad. Concretamente, la presencia de niveles más bajos

de cortisol salivar matutino (que en controles) han sido descritas en pacientes con cáncer y

depresión16, pero también en estudiantes con alto estrés percibido por experiencias previas de

pérdidas relevantes o por inducción experimental de un estado de ánimo disfórico 17‐18

. Por otra parte,

en pacientes con depresión los niveles bajos de cortisol salivar matutino se han asociado a menor

descanso nocturno, mayor nivel de depresión y niveles más altos de sufrimiento19. Por el contrario,

otros estudios encuentran resultados erráticos.

En este sentido, se ha sugerido20 que una “desincronización” del ritmo circadiano comparado

con el de personas sanas puede estar asociada a una pobre retroalimentación del sistema de control

hormonal, se hipotetiza que puede funcionar normalmente hasta un límite determinado, y que podría

volverse errático en situaciones de inducción de estrés. Es cierto, que numerosos trabajos que utilizan

como referencia el patrón diurno del cortisol no encuentran estas diferencias. Estos resultados

plantean una inconsistencia que podría ser más aparente que real en la medida que asumamos la

variabilidad inherente en los niveles de cortisol (intra e intersujeto), en las técnicas utilizadas en

muchos de estos trabajos (p.e. ELISA) o las diferentes valoraciones psicológicas utilizadas. El

incremento matutino de cortisol esperado en nuestra muestra como consecuencia de un aumento de

la liberación de ACTH en relación al elevado estrés no se constata; la menor respuesta de cortisol

podría reflejar una mayor sensibilidad de los receptores de glucocorticoides relacionada con el cuadro

depresivo, con el proceso de estrés psicobiológico o con el propio proceso inflamatorio.

Planteábamos en la introducción que en el contexto oncológico la inflamación puede constituir

un puente entre el estrés y la depresión. La inflamación es un proceso bioquímico que puede ser

originado por numerosos factores endógenos o exógenos, de hecho cualquier fenómeno

inmunológico capaz de afectar a la estabilidad del sistema puede ser considerado como un estresor y

al proceso global denominarlo como estrés inflamatorio.

23


CONCLUSIÓN

Resumiendo, la presente investigación, pretende contribuir modestamente a la literatura con

datos sobre la existencia de una relación bidireccional entre el estrés percibido, el estrés biológico

(cortisol) y la depresión en el contexto del cáncer metastásico en varones. También consideramos

necesario un estudio más amplio que incluya un grupo de pacientes con depresión y sin cáncer para

confirmar los resultados.

LIMITACIONES DEL ESTUDIO

Los resultados del presente trabajo presentan a nuestro entender tres limitaciones: la primera

es de carácter estadístico derivada del número muestral definitivo, que limita su potencia. La segunda

hace referencia a la no presencia de un grupo control de pacientes con depresión pero sin cáncer. Y la

tercera vino derivada de la imposibilidad de controlar la ingesta de psicofármacos por los sujetos de

toda la muestra, aunque algunos autores no encuentran diferencias valorando la ingesta o no de

psicofármacos.

AGRADECIMIENTOS

La realización de esta investigación ha sido financiada íntegramente con los fondos obtenidos

por el Premio Cáncer 2006 del Departamento Valencia Hospital General Universitario a una

investigación anterior sobre el Proceso de Comunicar el Diagnóstico y el Pronóstico en Oncología,

cedidos por el Grupo de Estudios Oncológicos de dicho Hospital.

24




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25


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Monitoring of plasma norepinephrine, MHPG, cortisol, growth hormone and prolactin in

depression. J Psychiat Res 2004; 38, 503 – 511.


26

ISSN:2254-917X



DETERIORO COGNITIVO ASOCIADO AL

TRATAMIENTO ONCOLÓGICO

Ana Blasco Cordellat, Cristina Caballero Díaz, Carlos Camps Herrero

Servicio de Oncología. Hospital General Universitario de Valencia


RESUMEN

Gracias a los avances en medicina, los supervivientes de cáncer son hoy una realidad. Esta

población, presenta unos problemas definidos físicos, psicológicos y sociales. Los cambios pueden ser

positivos, relacionados con el desarrollo y crecimiento personal tras la enfermedad o negativos

asociados con una mayor dificultad para el ajuste psicológico.

Algunos pacientes presentan deterioro cognitivo, generalmente de carácter leve, pero que

produce característicamente problemas de concentración y memoria, relacionado con el tratamiento

de quimioterapia, el término anglosajon que lo define es “chemobrain”, y en algunos casos repercute

en el ajuste psicológico y social, por lo que reconocer los cambios asociados puede mejorar la calidad

de vida de nuestros pacientes en todas sus dimensiones.

PALABRAS CLAVE:

Supervivientes de cáncer, deterioro cognitivo, neurotoxicidad, quimioterapia, chemobrain,

calidad de vida.

27

DETERIORO COGNITIVO ASOCIADO AL TRATAMIENTO ONCOLÓGICO

INTRODUCCIÓN

El número de largos supervivientes de cáncer es cada vez mayor, y se prevé que su número se

eleve considerablemente en función del diagnóstico más precoz y de la mayor eficacia de los

tratamientos oncológicos. Esta población de largos supervivientes, presenta unas secuelas específicas

directamente relacionadas con el tipo de tumor, la agresividad de los tratamientos recibidos así como

el impacto del diagnóstico en el paciente 1‐3.

Los datos más actuales, ponen de manifiesto una supervivencia a los 5 años del 65%,

dependiendo de la localización tumoral y de la extensión de la enfermedad, e incluso por encima del

70% en tumores como el cáncer de mama, próstata, Colorrectal, melanoma, cérvix, útero, testículo,

Hodgkin, vejiga y tiroides 4. Datos de los registros españoles, dan una supervivencia a los 5 años del

52% en mujeres y del 40% en varones. A esto hay que añadir los datos supervivencia en niños, que es

del 70% a los 5 años. Con estos datos, se estima, que en España existen cerca de 1.500.000

supervivientes, con un incremento del 50% en 2020 5‐7.

LARGOS SUPERVIVIENTES: DEFINICIÓN Y CARACTERÍSTICAS

Pese a que como hemos visto su número aumenta de forma significativa, no disponemos de

una definición consensuada del superviviente de cáncer. Según el NCI (National Cancer Institut) sería

“toda persona diagnosticada de cáncer, desde el momento del diagnóstico y durante toda su vida” 8.

Este concepto general, que englobaría a todos los pacientes oncológicos cobra relevancia en los

últimos años, con el creciente interés en las secuelas derivadas del diagnóstico y los tratamientos

recibidos en el cada vez mayor grupo de pacientes supervivientes, lo que ha llevado a definir el

concepto de largo superviviente de cáncer. Tampoco disponemos de una definición consensuada,

aunque en la mayoría de los estudios se define como aquella persona que permanece en remisión

completa (ausencia de enfermedad tumoral) 5 años después de establecerse el diagnóstico o 2 años

después de finalizar el tratamiento. Este periodo de 5 años, se podría acortar (a 2 años) en los

tumores agresivos de edades tempranas como ciertos tumores infantiles, tumores testiculares o

linfomas agresivos 9.

El diagnóstico de cáncer es una experiencia estresante que impacta de forma significativa en

todas las esferas de la vida de los pacientes, no solo en el momento del diagnóstico sino que puede

mantenerse durante muchos años, incluso en aquellos pacientes que han superado la enfermedad 10‐11

. Este desajuste psicológico se ha intentado explicar desde el concepto del Trastorno de Estrés

Postraumático 12, de forma que el impacto que el diagnóstico produce en el paciente un reajuste de

roles lo que conlleva aparición de ansiedad, depresión, distrés emocional, etc 10, 13‐14

.

Las principales características diferenciales de la experiencia de sufrir un cáncer radican en

que no se puede definir una delimitación temporal clara, ni un factor estresante único (diagnóstico,

28

A. Blasco, C. Caballero y C. Camps

pronóstico, alteración imagen corporal, disminución de autonomía), además de que la amenaza del

cáncer se proyecta en el futuro del paciente, lo que puede llevar al desarrollo de temores

anticipados, lo que dificulta el desarrollo personal y social del superviviente 15‐16

.


Pero no todas las secuelas de la esfera cognitivo‐emocional están producidas por el impacto

del diagnóstico y los trastornos psicológicos asociados. En los últimos años, se presta cada vez más

importancia a la toxicidad producida por los tratamientos, bien aguda o de aparición tardía. Destaca,

especialmente la aparición de un deterioro cognitivo asociado a la administración de tratamientos

oncológicos.

Los primeros casos detectados se relacionaron con las secuelas neurocognitivas aparecidas en

niños con leucemias linfoblástica aguda 17,18

. En estos pacientes, tratados con radioterapia craneal y

quimioterapia sistémica e intratecal, se detectan alteraciones neurocognitivas y alteraciones en los

estudios de imagen. Las alteraciones neurocognitivas que se alteran por orden de magnitud son el

coeficiente intelectual verbal, capacidad aritmética, coeficiente intelectual manipulativo, coeficiente

intelectual total, la capacidad de lectura y de escritura a lo largo del tiempo 19‐20

; aunque en la

mayoría de los estudios las medidas del coeficiente intelectual total están dentro de los límites de la

normalidad 18,21‐22

. La causa principal de estas alteraciones se considera que es la radioterapia

craneal, que se relacionó con el riesgo más alto de morbilidad cognitiva a largo plazo en los niños

más pequeños. Se observan disminuciones sobre la puntuación de CI entre los 2 y los 5 años

posteriores al diagnóstico, atenuándose entre los 5‐10 años, para estabilizarse los valores del CI

entre los 20‐40 años después del diagnóstico 23‐25

, aunque también se detectan en pacientes con

quimioterapia intratecal, siendo la edad del paciente durante el tratamiento un factor de riesgo

independiente 26. Estas secuelas cognitivas se han visto también en supervivientes de tumores del

SNC 27‐28

.

La mayor eficacia de los tratamientos hace que veamos en consultas un número creciente de

supervivientes, y son muchos los que refieren problemas de memoria y dificultades de

concentración, los anglosajones lo denominan “chemofog” (niebla, confusión mental) o

“chemobrain”, términos que ponen de manifiesto la estrecha relación entre la quimioterapia y la

aparición de sintomatología. Aunque son pocos los estudios sobre estos problemas, se estima que

entre el 15 y el 50% de los pacientes tratados con quimioterapia presentan alteraciones

compatibles29‐30

.

Las alteraciones neurológicas descritas con mayor frecuencia en pacientes tratados con

quimioterapia son trastornos visuales, de memoria semántica, de aprendizaje, de concentración,

razonamiento, atención, de coordinación motora y habilidad visoespacial 31, que aparecen ya

durante los tratamientos y persisten pese a su finalización, lo que se traduce en dificultades para

seguir conversaciones, lecturas o asuntos que requieran concentración y atención 32.

29


MECANISMO DE PRODUCCIÓN

Aunque no son bien conocidos los mecanismos que producen estas alteraciones, se han

postulado cinco posibles mecanismos de producción de deterioro cognitivo secundario a

quimioterapia 29,33

:

TABLA 1. POSIBLES MECANISMOS DE PRODUCCIÓN DE DETERIORO COGNITIVO

SECUNDARIO A QUIMIOTERAPIA

1. Efectos neurotóxicos directos: los citostáticos al atravesar la barrera hematoencefálica,

pueden producir la muerte celular.

2. Cambios hormonales inducidos, pueden interferir en la secreción hormonal,

facilitando los problemas cognitivos, sabemos que la quimioterapia altera los niveles

de testosterona y estrógenos, consideradas hormonas neuroprotectoras

3. Daño oxidativo: la quimioterapia disminuye la capacidad antioxidante de las células y

con ello incrementa el daño del ADN.

4. Disregulación del sistema inmune secundario a la liberación de citoquinas

5. Fenómenos de coagulación en pequeños vasos del sistema nervioso central, daños

vasculares, fenómenos de autoinmunidad.

30


En la tabla 2 aparecen, otros factores que pueden alterar las funciones cognitivas en los

pacientes con cáncer y actúan como factores de confusión 34‐36

.

TABLA 2. OTROS FACTORES QUE PUEDEN ALTERAR LAS FUNCIONES COGNITIVAS

EN LOS PACIENTES CON CÁNCER

Entre los agentes quimioterápicos asociados con mayor frecuencia al desarrollo de deterioro

cognitivo, destacan metrotexate, Doxorrubicina, 5‐fluorouracilo, BCNU, cisplatino, o citarabina.

Podrían actuar directamente sobre zonas del hipocampo, una de las escasas áreas del cerebro en las

que se produce la neurogénesis. Las nuevas neuronas generadas en el hipocampo son importantes

para la memoria y el aprendizaje, precisando de factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF).

Estos fármacos podrían actuar reduciendo los niveles de BDNF en el hipocampo 37,38

.

• Menopausia

• Impacto de los procedimientos quirúrgicos

• Procedimientos anestésicos

• Fármacos prescritos (opioides, benzodiacepinas….)

• Predisposición genética

• Tratamientos hormonales

• Estado emocional (ansiedad, depresión, astenia)

• Comorbilidad

• Edad

• Síndromes paraneoplásicos

• Alteraciones analíticas (anemia, hipercalcemia)

31


SÍNTOMAS

Los trastornos que aparecen suelen ser sutiles y en la mayoría de los pacientes suelen

desaparecer con el tiempo, aunque en algunos casos se convierten en una secuela importante. Se

cree que entre el 15 y el 50% de los pacientes en tratamiento quimioterápico lo experimentan.

TABLA 3. ALTERACIONES PRESENTES EN EL DETERIORO COGNITIVO CARACTERÍSTICO DEL

CHEMOBRAIN

Estas alteraciones, se ven reflejadas en cambios en las pruebas de imagen, así se ha

demostrado en mujeres con cáncer de mama que un año después del tratamiento con

quimioterapia, el cerebro de las supervivientes presenta una disminución de su volumen respecto a

las pacientes que no habían recibido quimioterapia 39.

TRATAMIENTO

La poca información existente sobre esta entidad, así como el desconocimiento de su

mecanismo de producción, hace que solo podamos establecer hipótesis terapéuticas en base a los

escasos conocimientos de los que disponemos. Así se han barajado como posibles tratamientos:

antioxidantes, terapias cognitivas, eritropoyetinas, y psicoestimulantes como el metilfenidato con

resultados dispares 31,40‐42

.

Entre los fármacos más prometedores destacan: Modafinilo, un neuroestimulante con

propiedades neuroprotectoras indicado para el tratamiento de la narcolepsia, puede mejorar el

estado de alerta y la concentración, encontrando incremento en la memoria y atención tras su

• Memoria

• Aprendizaje

• Concentración

• Razonamiento

• Función ejecutiva

• Atención

• Habilidad visoespacial

32


administración en mujeres con cáncer de mama 43 y la Fluoxetina (ISRS), que actuaría mejorando la

proliferación celular del hipocampo y la memoria alteradas por el 5‐fluorouracilo 38.

Además de los tratamientos farmacológicos, el abordaje desde el campo de la psicología

también ha obtenido resultados como se muestra en siguiente tabla:

TABLA 4.

INTERVENCIONES NO FARMACOLÓGICAS

RESULTADOS

Entrenamiento en adaptación en

memoria y atención (MAAT) 44

Útil en mujeres con cáncer de mama

Mejora rendimiento y satisfacción del paciente

Mejoría verbal y de calidad de vida

Meditación 45

Sensación subjetiva de mejoría

Reduce el déficit cognitivo

Favorece la atención y el control mental

CONCLUSION

Los hallazgos de las investigaciones más recientes, nos indican que el término “chemobrain”

no sea el más correcto, pues los cambios cognitivos pueden aparecer en pacientes con cáncer en

cualquiera de las opciones de tratamiento (cirugía, radioterapia, quimio e incluso con algunas

terapias dirigidas), por lo que se propondría como término más adecuado “cancerbrain” o deterioro

cognitivo asociado al cáncer.

Estos estudios, ponen de manifiesto que estamos ante una entidad real y no un trastornos

psicosomático; así Kesler 46, en un estudio en el que comparó 25 mujeres con cáncer de mama

tratadas con quimioterapia con 19 mujeres con cáncer de mama que no recibieron quimioterapia y

18 controles sanos de mujeres, realizando RNM funcional para determinar que parte del cerebro se

activaba cuando las mujeres realizaban una tarea de clasificación de tarjetas; demostró que las

mujeres que fueron tratadas con quimioterapia presentaban una reducción significativa de la

función en la corteza prefrontal, el área del cerebro responsable de habilidades como resolución de

problemas, memoria de trabajo y multitarea. Este grupo presentaba más errores y menor velocidad

de procesamiento. Además encontraron una correlación significativa entre la reducción en la

activación de la corteza prefrontal lateral caudal izquierda y mayor severidad de la enfermedad.

33


Hallazgos similares a otros estudios en los que se relaciona la disfunción cognitiva con alteraciones

cerebrales orgánicas 47.

Aunque se pensaba que estas alteraciones revertían en los años posteriores al fin del

tratamiento, los datos más recientes indican que pueden persistir incluso muchos años después de

haber finalizado los tratamientos oncológicos 48.

Los estudios realizados hasta la fecha no encuentran correlaciones entre la disfunción referida

por los pacientes y los resultados de las pruebas de función cognitiva, lo que podría justificarse por

la baja sensibilidad de los test para detectar defectos sutiles en la función cognitiva, o que aunque

los pacientes noten estos defectos, su función se mantenga dentro de los parámetros de normalidad

para la población general, con lo que en cualquiera de los casos estaríamos infraestimando la

incidencia del trastorno.

Todavía quedan muchas cuestiones por resolver; desconocemos el porcentaje real de

pacientes que padecen estas alteraciones, extrapolando los datos de otras muestras diferentes de

nuestra población. Desconocemos el mecanismo de acción y los agentes desencadenantes.

Desconocemos cual es la población de riesgo y si existen factores predisponentes que permitan

realizar intervenciones precoces o selección de tratamientos.

El éxito cada vez mayor de los tratamientos oncológicos hace que el número de largos

supervivientes crezca día a día; se requiere un mayor conocimiento de los efectos secundarios de los

tratamientos recibidos para asegurar una mayor calidad de vida en nuestros pacientes. Son

necesarios estudios bien diseñados, con controles adecuados que nos permitan detectar el papel

que la quimioterapia tiene en el deterioro cognitivo, si se asocia con un trastorno orgánico, siendo

los pacientes sometidos a tratamientos adyuvantes la población más adecuada para estos estudios,

en los que además sería conveniente asociar a los test psicológicos pruebas de imagen que permitan

detectar el trastorno orgánico asociado al funcional.

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37

ISSN:2254-917X



PSICOFARMACOLOGÍA DE LA DEPRESIÓN.

Antonio J. Sánchez.

Psiquiatra USM Pere Bonfill de Valencia.


RESUMEN

En el presente artículo se realiza una revisión de la evolución del tratamiento

psicofarmacológico de la depresión, desde sus inicios hasta la actualidad, basado en la experiencia

clínica del autor.

PALABRAS CLAVE:

Depresión, Psicofarmacologia, Antidepresivos

38

PSICOFARMACOLOGÍA DE LA DEPRESIÓN

INTRODUCCIÓN

La era de los tratamientos farmacológicos en psiquiatría para los trastornos psicóticos, ansiosos y

afectivos se inicia en los años 50 del siglo pasado. En los trastornos del humor con el descubrimiento de

los antidepresivos tricíclicos (ADT), inhibidores no selectivos de la recaptación de aminas, y de los

inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs). En la década de los 70 aparecen los llamados AD atípicos,

heterocíclicos o de segunda generación. Es a partir de la mitad de la década de los 80 que son

desarrolladas nuevas familias de fármacos más selectivos y que supusieron una revolución en el

tratamiento de la depresión. Primero con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y

sucesivamente con inhibidores reversibles de la monoaminooxidasa (RIMA), inhibidores de la

recaptación de dopamina y noradrenalina (IRND), inhibidores de la recaptación de serotonina y

noradrenalina (IRNS) llamados por eso también antidepresivos duales, noradrenérgicos y

serotoninérgicos específicos (NaSSA), inhibidores de la recaptación de noradrenalina (IRN), y

recientemente un agonista melatoninérgico. También en los años 60 empieza a ser utilizada la sal de litio

en el tratamiento y prevención de los trastornos bipolares y como coadyuvante en el tratamiento de las

depresiones resistentes. La aparición de los fármacos antidepresivos sustituyó a las terapias biológicas

de gran difusión durante la primera mitad del siglo pasado como eran los comas insulínicos, las terapias

convulsivas o las conocidas “curas de sueño”. Actualmente pervive la terapia electroconvulsiva, de

elección en depresiones graves resistentes a la farmacoterapia o en las que ésta estaría contraindicada.

El origen de los IMAOs comienza con la observación del efecto euforizante en algunos pacientes

de la isoniazida y la iproniazida, fármacos antituberculosos que se empezaron a utilizar a finales de la

década de los 40 y en la década de los cincuenta. De hecho la iproniazida puede ser considerada el

primer fármaco antidepresivo de uso masivo aunque fue retirada pocos años después por sus

potenciales efectos secundarios graves. La iproniazida dio paso a fármacos con potencia inhibidora de la

MAO mucho mayor como la fenelzina y la tranilcipromina, éstos, ya si, fármacos indicados para el

tratamiento de la depresión.

El primer antidepresivo tricíclico (ADT), la imipramina, nace de la investigación de agentes

antihistamínicos y de la evidencia de la eficacia del primer agente antipsicótico, la clorpromazina,

molécula con quien comparte algunas características estructurales. Poco después de los primeros

ensayos con imipramina fue presentado otro fármaco similar, la amitriptilina, y posteriormente

clomipramina, nortriptilina y otros.

La aparición de los primeros fármacos antidepresivos supuso una revolución en el tratamiento de

la depresión y su uso, IMAOS y AD tricíclicos se mantuvo durante tres décadas hasta la aparición de los

primeros inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. La monoaminoxidasa es un enzima

metabolizador de serotonina, noradrenalina y dopamina por lo que su inhibición provoca un incremento

de estos neurotransmisores en el espacio sináptico. Los AD tricíclicos inhiben la recaptación de

noradrenalina y serotonina, bloquean otros neuroreceptores (muscarínicos, adrenérgicos e histamínicos)

y actúan sobre los canales de sodio. Estas dos últimas acciones son responsables de sus efectos

adversos, sus contraindicaciones y el riesgo letal en caso de sobredosis. El uso de IMAOS irreversibles

comporta importantes y molestas restricciones dietéticas y el riesgo de crisis hipertensivas

potencialmente graves.



A. J. Sánchez

En los años setenta, nuevos antidepresivos, conocidos como heterocíclicos, aportaron una relativa

mayor selectividad sobre la neurotransmisión, lo que suponía menores efectos secundarios y menor

potencial de toxicidad, pero no mayor eficacia que los AD tricíclicos: maprotilina (inhibidor de la

recaptación de noradrenalina), mianserina (bloqueo de autoreceptores alfa 2), trazodona (bloqueo de

los receptores de serotonina 2A e inhibidor, menos potente, de la recaptación de serotonina) y otros.

En las décadas siguientes el arsenal farmacoterapeútico de la depresión se va incrementando

progresivamente a partir de una política de investigación racional de nuevos fármacos. La confirmación

de las hipótesis monoaminoérgicas en el tratamiento de la depresión con la implicación de los

neurotransmisores serotonina y noradrenalina, permitió la búsqueda de fármacos que actuaran

específicamente sobre uno de ellos o sobre ambos. Así surge el primer AD inhibidor selectivo de la

recaptación de serotonina (ISRS), la fluoxetina, seguido en poco tiempo por fluvoxamina, paroxetina,

sertralina y citalopram. Posteriormente los RIMA, moclobemida, (inhibidores reversibles de la MAO), y el

bupropion (inhibidor de la recaptación de serotonina y dopamina). En los 90, mirtazapina

(noradrenérgico y serotoninérgico específico, NaSSA), reboxetina (inhibidor de la recaptación de NA),

venlafaxina y más tarde duloxetina (llamados duales por su doble acción inhibidora de la recaptación de

noradrenalina y serotonina), y en este siglo la agomelatina (agonista de la melatonina). Los AD surgidos

en las tres últimas décadas han desplazado en la prescripción habitual a los AD tricíclicos y los IMAOS por

la menor incidencia de efectos adversos y la ausencia de riesgos asociados a éstos. Sin embargo la

eficacia en la respuesta al tratamiento no ha variado significativamente.

Triciclicos Tetraciclicos ISRS IRSN IRN

Amitriptilina Maprotilina Fluoxetina Venlafaxina Reboxetina

Clomipramina Mianserina Fluvoxamina Duloxetina

Imipramina Trazodona Paroxetina Desvenlafaxina

Nortriptilina Sertralina

Doxepina Citalopram

Escitalopram

NaSSA RIMA IMAO IRND AM

Mirtazapina Moclobemida Fenelzina Bupropion Agomelatina

Tranilcipromina

Como ya se ha mencionado el otro gran aporte de la AD tricíclicos fue que el estudio de su

actividad permitió establecer las primeras teorías etiopatogénicas de la depresión. La teoría

40


monoaminérgica implica básicamente a tres neuromediadores cerebrales: noradrenalina, serotonina y

dopamina. Actualmente la investigación se dirige hacia otros objetivos para explicar el mecanismo de acción

de los AD: modificaciones en la neurona postsipnática, factores que influyen en la transcripción de la señal

psotsináptica, factores neurotróficos (BDNF), expresión génica. También se mantienen prometedoras líneas

de investigación sobre el papel de otros neuromediadores en la regulación de los estado de humor

(neuroquininas, citocinas, glutamato, sistema GABA) en la búsqueda de nuevas dianas de acción AD mas

rápidas y eficaces.

Las teorías de la depresión centradas en la depleción de NA o 5‐HT implicaban la posibilidad de

distinguir entre depresiones noradrenérgicas y serotoninérgicas, en función de los síntomas predominantes,

con la utilidad clínica de facilitar una elección racional del tipo de AD adecuado. Los estudios clínicos basados

en esta teoría no mostraron claros resultados, pero en los últimos años la aparición de nuevos AD

noradrenérgicos y de los AD duales ha propiciado un renacido interés en ella.

De acuerdo a la hipótesis de las monoaminas en la depresión, una deficiencia de serotonina,

noradreanalina o dopamina llevaría a la depresión. Todos los antidepresivos actúan de una u otra

manera aumentando la disponibilidad de uno o más neurotransmisores en la sinapsis. Sin embargo se

considera que el efecto antidepresivo no está directamente ligado al aumento del NT sino a la regulación

a la baja de sus receptores postsinápticos lo que explicaría el retardo en su acción terapeútica, al

resultado de modificaciones en la expresión génica y al incremento en la síntesis de diversas proteínas y

entre ellas una que interviene en la neurogénesis, el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF)

Los fármacos llamados antidepresivos han demostrado su eficacia no solo en el trastorno del

humor por el que son conocidos sino también en un amplio espectro de otros trastornos: Trastorno de

SINDROME DE DEFICIT

SEROTONINA

SINDROME DE DEFICIT

NORADRENALINA

Animo deprimido

Ansiedad

Pánico

Fobia

Obsesiones y compulsiones

Ansia de comer, bulimia

Animo deprimido

Problemas de concentración

Deficiencia memoria de trabajo

Lentitud en el procesamiento de la información

Debilitamiento de la atención

Retraso psicomotor

Fatiga



A. J. Sánchez

ansiedad generalizada, Crisis de pánico, Trastornos fóbicos (Fobia social, Agora y claustrofobia),

Trastorno obsesivo‐compulsivo, Trastorno por estrés postraumático, Trastorno somatomorfo, Bulimia,

dolor neuropático, deshabituación tabáquica.

INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACION DE SEROTONINA

Los ISRS tienen en común una más intensa inhibición de la recaptación de serotonina que los AD

tricíclicos y una baja o nula afinidad por otros receptores. La carencia de actividad sobre los canales de

sodio evita los riesgos letales de la sobredosis por alteración de la conducción cardiaca, y los hace

seguros en el tratamiento de la depresión en pacientes cardiópatas. Como la inhibición de la recaptación

se produce en todas las vías y receptores serotoninérgicos se explican no solo sus efectos positivos

(acción sobre el receptor 5HT1A) sino también los negativos (receptores 5HT2A, 5HT2C, 5HT3 Y 5HT4).

Los efectos secundarios de los ISRS son debidos a la estimulación de todas las vías

serotoninérgicas en médula espinal, sistema gastrointestinal y cerebro, y no están relacionados con su

efecto antidepresivo a nivel central. Generalmente se producen durante las dos primeras semanas y

tienden a atenuarse con el tiempo. Suele ser conveniente iniciar el tratamiento con dosis bajas e

incremento posterior para minimizar sus efectos.

Especial interés por su frecuencia y persistencia es la disminución de libido o placer sexual,

anorgasmia y/o retraso en la eyaculación. Se ha valorado que afecta entre el 10% y el 60% de los

pacientes. Hay que considerar al mismo tiempo que una reducción del deseo sexual suele ser un síntoma

acompañante de la propia depresión. Ha sido descrita una mayor incidencia de la disfunción sexual para

paroxetina, venlafaxina (a dosis bajas actúa fundamentalmente como ISRS), escitalopram y sertralina.

Aunque todos los ISRS comparten mecanismos de acción y efectos adversos la práctica clínica nos

muestra que hay pacientes que responden a uno u otro de ellos o que toleran mejor sus efectos

secundarios. También los diferencian otras características como bloqueos de la recaptación

ISRS Efectos adversos

Agitación, Ansiedad, Temblor, Mareo, Cefalea, Alteración del sueño,

Disfunción sexual (principalmente anorgasmia), Nauseas, Sequedad de boca,

Sudoración, Riesgo de hiponatremia, mayor en ancianos,

En ancianos se han descrito hemorragias digestivas en combinación con AINES.

42


noradrenérgica, dopaminérgica, antagonismos muscarínicos, acciones sobre el receptor sigma, inhibición

enzimática del citocromo P450 y su distinta farmacocinética.

Fluoxetina Paroxetina Sertralina Citalopram Fluvoxamina Escitalopram

Semivida (h) 48‐72 20 24‐26 33 15‐20 25‐30

Id. metabolito 4‐16 días NP 66 horas NP NP

Rango dosis 20‐60 10‐60 50‐200 10‐40 50‐300 10‐20

Modificación de semivida de ancianos

No Si No No/Si No Si

Insuficiencia renal +/‐ + +/‐ +/‐ +/‐ +/‐

Insuficiencia hepática + + + +/‐ + +

De todo ello interesa resaltar aquí las siguientes características diferenciales:

Farmacocinéticamente los ISRS tienen una vida media similar lo que permite una única dosis

diaria. Significativamente fluoxetina y sertralina poseen un metabolito activo de semivida más

prolongada lo que disminuye el riesgo en estos dos fármacos de síndrome de discontinuación.

Paroxetina es el único ISRS que ve modificada su vida media en ancianos lo que aconsejaría en caso de

prescripción el uso de dosis menores y todos son relativamente seguros en insuficiencia renal y hepática

no severas, aconsejándose en estos casos valorar una reducción de dosis.. En insuficiencia renal es

común la elección en primer término de sertralina.

Citalopram y su enantiómero escitalopram son los más selectivos en su acciónpuramente serotoninérgica.

Paroxetina y fluoxetina tienen una débil acción sobre la recaptación denoradrenalina e inhibición sobre enzimas del citocromo P450 (CYP 2D6 y 3A4).

Paroxetina tiene acciones antagonistas muscarínicas.

Sertralina provoca una inhibición debil de la recaptación de dopamina.

Fluvoxamina ejerce una acción inhibitoria del citocromo P450 (CYP 1A2 y 3A4).



A. J. Sánchez

INTERACCIONES ISRS

Conocer las posibles interacciones por inhibición, inducción metabólica o sumación de efectos es

uno de los retos principales en la prescripción de fármacos hoy en día dado que muchos pacientes están

polimedicados. No podemos aquí hacer mención a todas las interacciones posibles por lo que nos

limitaremos a citar las más habituales.

Un IMAO (incluido los reversibles RIMA) no debe administrarse tras la interrupción de un AD

previo hasta transcurridas dos semanas de la suspensión. Este intervalo debe aumentarse a tres

semanas en el caso de la imipramina y la clomipramina y a cinco semanas con la fluoxetina ya que su

semivida, metabolito activo, es más prolongada. La interacción del IMAO con otro AD puede dar lugar a

un síndrome serotoninérgico potencialmente mortal.

Se han descrito casos de síndrome serotoninérgico con el uso conjunto de tramadol con

paroxetina, fluoxetina y sertralina, y parece haber también un aumento del riesgo de convulsiones.

La combinación de casi todos los AD podría provocar riesgo de síndrome. serotoninérgico por lo

que deben ser usadas con precaución. Este riesgo parece ser mayor en el caso del uso combinado de

ISRS, principalmente la fluvoxamina, con duloxetina y velanfaxina. También se desaconseja el uso

concomitante de fluvoxamina con reboxetina. La combinación de ISRS y mirtazapina o trazodona se

considera segura.

CYP 450

1A2. Sustratos: clomipramina, imipramina, duloxetina, agomelatina, propanolol, cafeína,

haloperidol, antipsicoticos atípicos, teofilina, warfarina.

Inhibidor potente fluvoxamina.

2C9. Sustratos: diacepan, ADT, warfarina, fenitoina, tolbutamida.

Inhibidores: fluoxetina, fluvoxamina, sertralina.

2D6. Sustratos: ADT, antipsicóticos, codeina, donepezilo, metadona, tramadol, warfarina,

venlafaxina, propanolol, verapamilo.

Inhibidores potentes: paroxetina y en menor grado fluoxetina y sertralina.

3A4. Sustratos: alprazolam, triazolam, diazepan, antipsicóticos atípicos, carbamazepina,

codeina, metadona, progesterona, omeprazol, donepezilo…

Inhibidores: fluoxetina y fluvoxamina.

44


El síndrome se caracteriza por síntomas y signos cardiovasculares, abdominales, nerviosos

(pseudomanía, logorrea, euforia, disforia, confusión, cefalea, agitación o sedación…), sudoración profusa

e hipertermia. Es potencialmente letal. Las intervenciones terpeúticas principales son la retirada del

fármaco(s) y medidas generales de apoyo.

Entre los fármacos que han dado lugar al síndrome, generalmente en combinación, están los ISRS,

venlafaxina, trazodona, IMAO, litio, triptófano, peptidina, anfetaminas, selegilina y tramadol.

TRICICLICOS Y HETEROCICLICOS

Los AD tricíclicos ejercen su acción terapéutica a través del bloqueo de las bombas de recaptación

de serotonina y de noradrenalina, con mayor o menor potencia de cada una de ellas según el fármaco,

pero el bloqueo de otros receptores es la causa de sus efectos secundarios. El bloqueo de receptores

colinérgicos muscarínicos (su acción anticolinérgica) causa sequedad de boca, estreñimiento, retención

urinaria y visión borrosa por alteración del reflejo de acomodación; el de receptores adrenérgicos alfa1

hipotensión ortostática y mareo; el de receptores histamínicos (H1) la sedación y el aumento de peso, y

el bloqueo de los canales de sodio puede causar arritmias cardiacas y parada en sobredosis. También se

comprobó que disminuían el umbral convulsivo.

Esta afinidad por receptores causantes de efectos adversos es compartida por los AD tetracíclico

maprotilina y mianserina a pesar de los diferentes, entre sí y respecto a los AD tricíclicos, mecanismos de

acción antidepresiva: en el caso de la maprotilina inhibición del bloqueo de la recaptación de

noradrenalina, y en el de la mianserina antagonismo alfa2 (aumenta la neurotransmisión

noradrenérgica) más antagonismo 5HT2A, 5HT2C, 5HT3 (incrementa la neurotransmisión

serotoninérgica). La mirtazapina un AD más reciente tiene el mismo mecanismo de acción que la

mianserina incluyendo su antagonismo de receptores histamínicos lo que explica la incidencia de

sedación y el posible aumento del apetito. Entre las acciones de la trazodona se incluyen efectos

antihistamínicos (sedación) y bloqueo alfa1 (hipotensión).

SINDROME SEROTONINERGICO

Dolor abdominal, Diarrea, Sudoración profusa, Fiebre, Taquicardia

Elevación presión arterial, Alteraciones psicopatológicas (p. ej. Delirium)

Mioclonias, Incremento de la actividad motora, Irritabilidad, Hostilidad

Alteraciones del estado de ánimo.

Hiperpirexia, colapso cardiovascular y muerte.



A. J. Sánchez

En general en los ensayos clínicos la incidencia de abandono temprano por la aparición de un

efecto adverso ha sido del 5‐10% con placebo, del 10‐20% para los ISRS y del 30‐35% con los ADT

(Schatzberg et al, 2006).

La acción anticolinérgica de los AD tricíclicos y tetracíclicos puede suponer un riesgo en

pacientes con Glaucoma de ángulo cerrado por lo que su uso está contraindicado. Las alteraciones de

la conducción cardiaca suponen un riesgo mortal en sobredosis.

Todos los AD pueden presentar síntomas de síndrome de discontinuación si se retiran de forma

brusca y el riesgo es mayor cuanto más corta es su vida media. Generalmente los síntomas aparecen

48 horas después de la última dosis, su intensidad máxima suele darse en el 4‐5º día y puede durar

hasta 2 semanas.

La intervención terapéutica consiste en reintroducir el fármaco y retirarlo de forma gradual.

Se han descrito para paroxetina, venlafaxina y fluvoxamina.

BUPROPION

SINDROME DE DISCONTINUACION (paroxetina, venlafaxina, fluvoxamina)

Mareo, Nauseas, Vómitos, Fatiga, Letargo,

Sintomatología catarral (algias, escalofríos), Alteraciones sensoriales

Alteraciones del sueño, Ansiedad, Irritabilidad, Crisis de llanto.

TRICICLICOS Y TETRACICLICOS Efectos adversos

Efectos anticolinérgicos (receptores muscarínicos): Sequedad de boca, estreñimiento,

visión borrosa, retención urinaria ‐ dificultad para iniciar la micción.

Efectos antihistamínicos (receptores histamina): Aumento del apetito – aumento de

peso, sedación

Efectos cardiovasculares (receptores adrenérgicos): Hipotensión ortostática, taquicardia,

alteraciones de la conducción cardiaca (arritmias, bloqueos), Sudoración

46


El bupropion es un inhibidor de la recaptación de noradrenalina y dopamina con un metabolito

activo con mayor potencia en la recaptación que el fármaco en sí y que además se concentra en el

cerebro. Es un fármaco activador, incluso estimulante, por lo que tiene una indicación más precisa en

aquellas depresiones que cursan con apatía, fatiga y dificultades de concentración. Entre sus efectos

adversos no parece estar el aumento de peso ni la disfunción sexual, posiblemente por la ausencia de

acción sobre la serotonina por lo que podría ser una alternativa a los ISRS en pacientes que las padezcan.

Como AD se ha comercializado en su forma de liberación retardada. Está indicado en el tratamiento de la

deshabituación tabáquica aunque en este caso es más eficaz el bupropion de liberación inmediata por su

diferente farmacocinética. Se ha señalado el riesgo de convulsiones sobre todo con dosis altas, por

encima de 450 mgrs/día (Davidson, 1989). Es un débil inhibidor del enzima CYP450 por lo que sus

interacciones tienen escasa relevancia clínica, aunque se han descrito toxicidad por la administración de

bupropion y fluoxetina (Ciraulo y Shader, 1990) y con AD tricíclicos (Shad y Preskorn, 1997).

REBOXETINA

La reboxetina es un inhibidor de la recaptación de noradrenalina. De forma similar a lo que sucede

con los ISRS respecto a la serotonina, la estimulación de todo el sistema noradrenérgico es la causante

de los efectos adversos que puede ocasionar al inicio de su tratamiento y que se atenúan con el tiempo.

El síndrome seudocolinérgico, sequedad de boca. estreñimiento, retención urinaria, no se debe a acción

sobre receptores muscarínicos sino a una reducción del tono parasimpático correlativa a la estimulación

del tono simpático.

REBOXETINA IRN

Efectos adversos: temblor, alteración de la presión sanguínea, taquicardia, síndromeseudoanticolinérgico: sequedad de boca, estreñimiento y retención urinaria

Interacciones: Riesgo de hipopotasemia (diuréticos, tiazidas, topiramato)

BUPROPION IRND

< disfunción sexual, no sedación, no aumento de peso, no síndrome de discontinuación, no efectos adversos cardiovasculares.

En insuficiencia renal o hepática: < dosis.

Efectos adversos: Cefaleas, nauseas, sequedad de boca, insomnio, sudoración, estreñimiento. Convulsiones.



A. J. Sánchez

VENLAFAXINA

La venlafaxina fue el primer AD llamado dual: inhibidor de la recaptación de serotonina y, con

menor potencia de noradrenalina, sin afinidad apreciable sobre receptores muscarínicos e

histaminérgicos, por lo que debía conservar la eficacia antidepresiva de los ADT sin sus molestos efectos

adversos. Se ha propuesto que a dosis de 75‐150 mgrs se comporta como un ISRS aumentando

progresivamente su potencia noradrenérgica al incrementar la dosis. A dosis elevadas tiene una débil

afinidad dopaminérgica.

Venlafaxina es sustrato y a la vez inhibidor débil de la enzima 2D6 del citocromo P450 pero sus

posibles interacciones no son clinicamente relevantes.

Venlafaxina puede producir un incremento sostenido de la presión arterial en relación con la dosis

(mayor riesgo a dosis de 300mgrs/día o superiores) por lo que es prudente un control de la TA antes de

iniciar el tratamiento y un seguimiento de la misma en pacientes con dosis de venlafaxina elevadas.

Recientemente ha sido aprobada en España la DESVENLAFAXINA un metabolito activo de la

venlafaxina que aporta ventajas interesantes:

Es un inhibidor de la recaptación de noradrenalina y serotonina más potente que la

venlafaxina.

No se metaboliza hepáticamente por lo que es un fármaco de elección en insuficiencia

hepática.

No es sustrato de las enzimas CYP 450 por lo que carece de interacciones.

VENLAFAXINA IRSN

A bajas dosis se comporta como un ISRS, siendo su acción noradrenérgica proporcional al aumento de la dosis.

No influye en la conducción cardiaca, no reduce el umbral convulsivo.

Efectos adversos: nauseas, mareos, somnolencia, insomnio, alteración de la sexualidad, cefaleas, sequedad de boca, estreñimiento, sudoración.

Puede aumentar la presión arterial, puede presentar síntomas de discontinuación.

Insuficiencia hepática y renal < dosis

48


DULOXETINA

La duloxetina es un fármaco dual más “puro” pues ejerce su acción inhibitoria de la recaptación

serotoninérgica y noradrenérgica desde dosis bajas. Se ha sugerido que muestra una mayor afinidad

sobre la recaptación de NA que sobre la 5HT (Engleman et al, 1998). Tiene también una débil acción

dopaminérgica así como sobre los receptores muscarínicos, alfa1 adrenérgicos, histamínicos, y opiáceos.

Duloxetina puede causar efectos adversos más intensos que los ISRS que como en el caso de éstos

son transitorios y tienden a atenuarse con el tiempo. La incidencia de disfunción sexual es baja y no se

han descrito incrementos del peso con su uso. Estudios de control de tensión arterial en pacientes

tratados con duloxetina 60 mg/día y placebo no encontraron diferencias significativas, sin embargo se ha

señalado la posibilidad de respuestas hipertensivas con los IRNS, por lo que es prudente el seguimiento

de la TA si se administran dosis elevadas.

TRAZODONA

Trazodona es un fármaco serotoninérgico con un doble mecanismo de acción: inhibe la

recaptación de serotonina de forma mas debil que los ISRS y los IRNS, y es un potente antagonista del

receptor 5HT2A de la neurona postsináptica, característica esta última que puede reducir los efectos

adversos provocados por de la estimulación de dicho receptor por los ISRS.

Trazodona tiene propiedades bloqueadoras de receptores alfa1 e histaminérgicas pudiendo causar

hipotensión y provocando sedación.

Trazodona comparte con las fenotiazinas la posibilidad de suprimir el comportamiento de

autoestimulación y los efectos de las anfetaminas (Schatzberg et al, 2006).

Un efecto adverso poco frecuente de la trazodona es el priapismo que puede ser de larga

duración, requerir intervención quirúrgica y dejar secuelas en la erección.

DULOXETINA IRSN

Efectos adversos: nauseas, mareos, sequedad de boca, somnolencia, estreñimiento, fatiga.

No alteración de la función sexual, no aumento de peso, no influye en la conduccióncardiaca. Puede aumentar la presión arterial.

Contraindicado en insuficiencia hepática y renal grave.



A. J. Sánchez

MIRTAZAPINA

Mirtazapina es un fármaco de acción dual serotoninérgica y noradrenérgica a través del bloqueo

de los receptores alfa2. El antagonismo H1 (histamina) produce sedación, somnolencia y aumento del

apetito y el bloqueo de receptores 5HT3, 5HT2A Y 5HT2C evita los efectos adversos de nauseas, ansiedad

y disfunción sexual causados por la estimulación serotoninérgica además de contribuir a su efecto

sedante.

El efecto noradrenérgico de mirtazapina parece ser dependiente de la dosis y aumenta

significativamente con dosis mayores de 15 mgrs/día, por lo que si se usa en combinación con otro AD y

con el objetivo de tratar el insomnio es preferible utilizar dosis bajas.

Mirtazapina no parece causar efectos clinicamente significativos sobre el umbral convulsivo ni

sobre el sistema cardiovascular.

La sedación causada por mirtazapina, trazodona y entre los ADT, fundamentalmente, amitriptilina

los hace indicados para tratar el insomnio como alternativa a los hipnóticos y BZD.

TRAZODONA ASIR

(antagonista del receptor serotoninégico 2A e inhibidor de la recaptación de serotonina)

Antagonista del receptor H1: sedación.

Antagonismo 5HT2A: aumenta la tolerancia a los ISRS (insomnio, nerviosismo, disminución del deseo sexual)

Por sus efectos antimuscarínicos puede ser usado en hipertrofia de próstata, glaucoma de ángulo cerrado, estreñimiento grave.

Riesgos: síncope en el anciano, arritmias, priapismo.

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AGOMELATINA

La agomelatina es un agonista de receptores de melatonina y tiene el efecto de aumentar la

liberación de noradrenalina y dopamina probablemente por antagonismo del receptor 5HT2C en el

cortex prefrontal.

Por su acción melatoninérgica contribuye a la regulación de los ritmos circadianos, pero al no

tener efecto sedante se aconseja su toma en la cena o incluso a media tarde.

Sus efectos adversos más frecuentes son cefaleas, mareos y nerviosismo.

Especial atención merece el seguimiento de la función hepática dado que en ensayos clínicos se ha

observado un posible aumento de las transaminasas séricas por encima de tres veces su rango normal.

Es sustrato del CYP 1A2 por lo que debe evitarse su asociación con fluvoxamina. Es habitual

combinarlo buscando una potenciación antidepresiva con otros ISRS.

POSIBLES COMBINACIONES AD

Podemos usar distintos criterios para combinar con fines terapéuticos los distintos AD buscando

potenciar su eficacia o reducir sus efectos adversos para mejorar la tolerabilidad.

Un primer criterio de combinación podría ser el de la acción sobre distintos neurotransmisores, así

los ISRS en combinación con la reboxetina (IRN) o con maprotilina (tetracíclico de acción NA) nos permite

actuar sobre las vias serotoninérgica y noradrenérgica. Si en lugar de reboxetina añadimos a un ISRS el

bupropión estaremos potenciando noradrenalina, serotonina y dopamina. La combinación de un ISRS

con un IRN (o IRND) podría disminuir los efectos secundarios sobre la sexualidad de los ISRS. En la

MIRTAZAPINA NaSSA

(antidepresivo noradrenérgico y serotoninérgico específico)

Antagoniza los auto y heteroreceptores alfa 2 serotoninérgicos, H1, 5HT3, 5HT2A, 5HT2C.

Efectos adversos: somnolencia, aumento de peso, aumento del apetito, sequedad de boca, cefalea, reducción de la libido.

Insuficiencia renal o hepática < dosis

Contraindicado en IAM



A. J. Sánchez

combinación de ISRS y mirtazapina estaremos potenciando la vía serotoninérgica, con un doble

mecanismo de acción, más el efecto de esta última sobre la noradrenalina.

La reboxetina o el bupropión utilizados junto a la trazodona (ASIR) y la mirtazapina (NaSSA)

también permite actuar sobre NA y 5HT mas el efecto dopaminérgico en el caso del bupropión.

Si combinamos venlafaxina o duloxetina con trazodona estaremos potenciando la transmisión de

serotonina por dos mecanismos de acción diferentes, y en el caso de la mirtazapina añadiriamos una

potenciación doble NA y 5HT con dos acciones farmacológicas distintas.

Por último la trazodona con un ISRS potencia la transmisión de serotonina y puede aumentar la

tolerabilidad al ISRS por el bloqueo de receptores 5HT postsinápticos de la primera.

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CM de Psicobioquímica, 2013; 2: 53 - 62.

53

ISSN:2254-917X

http://www.psicobioquimica.org/cancer_depresion_1.html ©Copyright 2013 Grupo Español de Investigación Cooperativa en Psicobioquímica Clínica

NIVELES SÉRICOS DE IL-6 Y DEPRESIÓN EN VARONES CON CÁNCER DE PULMÓN NO MICROCÍTICO AVANZADO.

Julia M. Sánchez*1 7, Pedro T. Sanchez*2 7, Gema Peiró3 7, Rafael Sirera 4, Miguel de Lamo5 7, Cristina Corbellas 2, Cristina Caballero6, Ana Blasco6 y Carlos Camps6.

1 Departamento de Bioquímica y Biología Molecular. Facultad de Medicina. Universidad de Valencia. INCLIVA. 2 Unidad Psicología Clínica, Departamento Hospital General Universitario de Valencia.

3 Departamento de Psicología Clínica. Universidad Jaume I de Castellón.

4 Departamento de Biotecnología. Universidad Politécnica de Valencia.

5 Servicio de Análisis Clínicos. Centro de Diagnóstico Biomédico Consorcio Hospital General Universitario de Valencia.

6 Servicio de Oncología. Consorcio Hospital General Universitario de Valencia.

7 Grupo de Investigación en Psicobioquímica Clínica. GI-PBQC.

*Ambos autores han contribuido por igual a la redacción de este manuscrito

E-mail: [email protected]

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NIVELES SÉRICOS DE IL-6 Y DEPRESIÓN EN VARONES CON CÁNCER DE PULMÓN NO MICROCÍTICO AVANZADO

RESUMEN

En el presente estudio examinamos desde el punto de vista psicopatológico, basado en los criterios diagnósticos de la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE-10), si existe una asociación entre depresión y los niveles séricos de la IL-6 en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico en estadio avanzado. 59 pacientes varones en tratamiento ambulatorio con quimioterapia en el Servicio de Oncología Médica, que cumplimentaron el consentimiento informado y estaban diagnosticados de Cáncer de Pulmón No Microcítico en estadios avanzados (IIIB y IV) según la clasificación TNM fueron evaluados y analizada su sangre. Los resultados obtenidos en el presente estudio confirman que sí existen diferencias estadísticamente significativas en los niveles de IL-6 entre los grupos estudiados y que podemos establecer una asociación entre ambas variables.

PALABRAS CLAVE:

Depresión Clínica, IL-6, Varones, Cáncer de Pulmón No Microcítico Avanzado

1. INTRODUCCIÓN

En esta última década hemos desarrollado diversas investigaciones en torno al desarrollo de la depresión en pacientes con cáncer. La depresión es uno de los síndromes psicopatológicos más habituales entre la población general con una prevalencia anual que en nuestro país alcanza el 3.9% y una prevalencia de vida del 10.5% 1.

En el caso de pacientes con enfermedades donde el proceso inflamatorio juega un papel central en la patogénesis, la prevalencia es claramente superior. En pacientes con cáncer en estadios avanzados la prevalencia es del 37,2% 2 y en el caso del cáncer de pulmón llega al 50% 3.

Hemos sugerido en trabajos anteriores 4-5 que existe una relación entre los procesos inflamatorios, el estrés y la depresión, dado que comparten muchos mecanismos etiológicos. En los últimos años se han ido acumulando los datos procedentes de meta-análisis sobre la existencia de un incremento sérico de las citoquinas proinflamatorias y especialmente de la Interleucina 6 (IL-6) 6-10. Además, se ha observado una relación entre la concentración sérica y la severidad de los síntomas depresivos. En este

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J. Sánchez, P.T. Sánchez et al.

sentido síntomas tan habituales como la fatiga, el insomnio, o la hostilidad han sido asociados con la actividad inflamatoria.

Aunque las mayores evidencias del rol de las interleucinas en la depresión proceden del tratamiento de pacientes oncológicos con interferón-α (IFN-α) en el Sarcoma de Kaposi o de la IL-2 en cáncer metastásico, su administración se asocia tanto a cambios afectivos como comportamentales que incluyen el desarrollo de episodios depresivos11-12. Se ha referido al interferón-α como un modelo clínico de la depresión inducida por citoquinas, dado que el IFN-α es un potente inductor de citoquinas proinflamatorias (IL-6, IL-1β y TNF), y que la depresión inducida por IFN-α responde bien al tratamiento antidepresivo clásico. Desde el punto de vista radiodiagnóstico, mediante la tomografía por emisión de positrones (PET) se observa que el IFN-α genera una alteración metabólica de ganglios basales; así mismo, gracias a la Resonancia Magnética RM, se pueden detectar unas alteraciones morfológicas de la corteza cingulada anterior cuya actividad está aumentada13.

En los modelos actuales se considera que un incremento de las interleucinas proinflamatorias, independientemente de su origen, se ve correlacionado con incrementos en la Noradrenalina, Serotonina, Dopamina, Cortisol, Hormona Liberadora de Corticotropina (CRH) y Corticotropina (ACTH), junto con un descenso de la Hormona Liberadora de Gonadotropina (GnRH) y de la actividad de las llamadas Células Asesinas Naturales (Natural Killer cells o NK).

En pacientes con depresión se ha observado la existencia de un perfil bioquímico a nivel endocrino e inmunológico similar al observado en el estrés. De hecho, numerosos datos avalan que el estrés juega un rol importante en el desencadenamiento y evolución de los trastornos depresivos. En este sentido, algunos autores han señalado14-15 que los glucocorticoides se encuentran entre los principales mediadores de los efectos inmunosupresores generados por los estresores, pudiendo ejercer también su acción en el cerebro atravesando la barrera hematoencefálica. Además, existe evidencia experimental y clínica que relaciona los cambios en el eje HPA con cambios en el sistema inmune, así como en el sistema serotoninérgico asociados con la depresión16-18.

En el presente estudio tratamos de determinar desde el punto de vista psicopatológico19, basado en los criterios diagnósticos de la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE-10), si existe una asociación entre depresión y los niveles séricos de la IL-6 en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico en estadio avanzado. El resultado esperado es que el diagnóstico de depresión esté relacionado con una elevación en la concentración de IL-6 en el plasma sanguíneo.

2. MÉTODOS

1. RECLUTAMIENTO DE PACIENTES Y MUESTRAS BIOLÓGICAS

Se incorporaron a la investigación 59 pacientes varones con una edad media de 61.3 años (IC95%, 59.5-63.1), en tratamiento ambulatorio con quimioterapia en el Servicio de Oncología Médica, que cumplimentaron el consentimiento informado y estaban diagnosticados de Cáncer de Pulmón No

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Microcitico en estadios avanzados (IIIB y IV) según la clasificación TNM del American Joint Committee Cancer (AJCC).

Previamente a la sesión de quimioterapia, se realizó en ayunas una analítica de sangre periférica y una entrevista por parte de un Psicólogo Clínico en el mismo Servicio de Oncología.

Las muestras sanguíneas fueron codificadas, se procedió a la separación del suero y fueron almacenadas a -80º para su posterior análisis. La determinación se realizó una vez finalizada la recogida total de las muestras.

El protocolo psicológico constaba de una Entrevista Clínica semi-estructurada basada en la Comprehensive Psychiatric Rating Scale (CPRS) recogiéndose 20 síntomas relatados por el propio paciente y 6 observados por el psicólogo para poder realizar el diagnóstico siguiendo los criterios clínicos de la CIE-10. Además les pasó la Escala de Depresión Clínica de Montgomery Asberg (MADRS) 20-21.

Tras la entrevista clínica se informó a los pacientes que se procedería a realizar otra entrevista psicopatológica a los 3 meses para comprobar la evolución de su estado de ánimo. Transcurridos los 3 meses, se volvió a entrevistar a 25 pacientes; de los 34 restantes, 23 pacientes habían fallecido y 11 no acudieron a la cita por empeoramiento en su estado físico.

Se utilizaron como grupo control las muestras séricas congeladas de 80 varones sanos.

2. ESCALA MADRS

A todos los participantes se les pasó la versión española 21 de la MADRS. Se trata de una escala hetero-aplicada de 10 ítems ampliamente utilizada tanto a nivel nacional como internacional. Puntuación 0 – 60. Valora y cuantifica los síntomas depresivos más habituales, contempla tanto la sintomatología cognitiva como la fisiológica y es especialmente sensible a los cambios evolutivos. Clasifica los casos probables estableciéndose el punto de punto de corte en 15.

3. DETERMINACIÓN DE IL-6

La determinación de la IL-6 se realizó mediante un inmunoensayo ELISA sandwich de doble anticuerpo. Cada muestra se determinó por triplicado.

Para ello, se procedió a la sensibilización de la placa con una solución de anticuerpo monoclonal anti-IL que se dejó incubar durante toda la noche. A la mañana siguiente se realizó el bloqueo (PBS-Caseína) y se incubó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se prepararon los estándares y transcurrido el tiempo de incubación, se realizó la adición de las muestras y se dejó incubar la placa a temperatura ambiente durante 24 horas.

Posteriormente se procedió a la adición del anticuerpo secundario, que lleva unida la biotina. Se dejó incubar durante 2 horas a temperatura ambiente.



Se procedió a la adición del anticuerpo terciario (Estreptavidina-HRP) y se incubó durante 30 minutos a 37ºC.

Por último se procedió al revelado de la placa (Solución de revelado Ref. P-9187, Sigma-Aldrich®) y se incubó en oscuridad a temperatura ambiente durante 30 minutos.

Se utilizó ácido sulfúrico 3.6 N para parar la reacción y se realizó la lectura de la placa inmediatamente en el densitómetro óptico Biorad a una λ= 490nm con referencia de 620nm.

4. ANÁLISIS ESTADÍSTICO

Los datos obtenidos se analizaron estadísticamente mediante el paquete estadístico Statgraphics Plus (versión 5.1). El análisis estadístico de los resultados obtenidos en las pruebas psicológicas y bioquímicas incluyó inicialmente numerosas pruebas paramétricas. Se realizó el análisis de comparación de varianzas mediante ANOVA, el test LSD (Diferencia Mínima Significativa) de Fisher para las medias y el test de Levene para la homogeneidad de las varianzas.

3. RESULTADOS

Se analizaron un total de 164 muestras, 80 pertenecientes al grupo control y 84 a pacientes con cáncer. Se han divido estos últimos en dos grupos: positivos (cumplen criterios de Depresión) y negativos (No cumplen criterios de Depresión). Los resultados obtenidos para la IL-6 se muestran en la siguiente tabla.

TABLA 1. NIVELES DE IL-6 (pg/ml) Y TEST LSD DE FISHER (IC95%).

Grupo Número

de casos Media±SD Límite Inferior Límite Superior

Control 80 4.35±1.82 1.80 6.90

Negativos 60 12.06±2.10 9.12 15.00

Positivos 24 24.44±3.33 19.79 29.08

Total 164 10.11

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Gráfica I - Niveles de IL-6 (pg/ml) Y Test LSD de Fisher (IC95%)

Como podemos observar, obtenemos diferencias estadísticamente significativas con un nivel de confianza del 95,0% entre los tres pares de grupos analizados (Control-Negativo, Control-Positivo y Negativo-Positivo). El test de Levene nos devuelve un valor de p=0,000043857 (***p<0.001).

En resumen, los resultados muestran que los sujetos del grupo control sano presentan un nivel de IL-6 más bajo que los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico. Y que los pacientes que no cumplen criterios de depresión (negativos) muestran niveles más bajos que los pacientes que cumplen criterios de Depresión (positivos)

Dado el pequeño tamaño de las submuestras (43 + 16 entrevista basal; 17 + 8 entrevista a los 3 meses) se decidió realizar un análisis de la posible existencia de cambios evolutivos entre la primera entrevista (basal) y la entrevista realizada a los tres meses, mediante pruebas no paramétricas dando como resultado la no existencia de diferencias estadísticamente significativas.

4. DISCUSIÓN

El objetivo principal de este estudio era confirmar la existencia de una relación entre los niveles séricos de IL-6 y el diagnóstico de depresión clínica en el contexto de varones con cáncer de pulmón no microcítico avanzado. Los resultados obtenidos en el presente estudio confirman que sí existen diferencias estadísticamente significativas en los niveles de IL-6 entre los tres grupos estudiados y que podemos establecer una asociación entre ambas variables. Esta relación confirma los datos obtenidos por estudios con muestras de diferentes patologías y en diferentes tipos de cáncer 6 - 10, 22 - 25.

Aunque la relación entre depresión e inflamación parece clara, queda por resolver qué papel juega el estrés en la misma, dado que diversos estudios sugieren que la relación entre estrés y depresión podría ser la base de los cambios inmunológicos e inflamatorios observados 26 -31.



La inflamación es un proceso bioquímico complejo que puede ser originado por numerosos factores, tanto endógenos como exógenos. Cualquier fenómeno inmunológico capaz de afectar a la estabilidad del sistema puede ser considerado como un estresor. El proceso global se denomina estrés inflamatorio.

Para poder contribuir a la clarificación de esta relación depresión – inflamación, especialmente en el contexto oncológico, consideramos fundamental responder en las próximas investigaciones a algunas de las cuestiones metodológicas recogidas en la literatura sobre las variables que más incidencia pueden tener en nuestros estudios.

• Edad: Numerosos estudios muestran que los niveles de IL-6 tienden a elevarse con la edad, independientemente de la existencia de una patología diagnosticada6, 32-33. Sin embargo, encontramos intervalos muy amplios en algunos estudios.

• Sexo: Los estudios que mezclan mujeres y hombres dan resultados poco claros, donde no se puede determinar hasta qué punto el peso de esta variable puede tener efecto en el resultado obtenido6. Por otra parte, es importante recordar que las mujeres suelen presentar sintomatología depresiva más elevada.

• Diagnóstico de Depresión: Aunque cada vez más se utilizan los criterios clínicos (CIE-10, DSM-IV) obtenidos mediante entrevistas clínicas estructuradas o semi-estructuradas, todavía tienen un peso importante en muchos estudios oncológicos la evaluación exclusiva mediante escalas, a pesar de los reiterados estudios que muestran la poca fiabilidad de algunas de las más utilizadas 19, 34-35 .

En resumen, consideramos fundamental la realización de estudios evolutivos, centrados en un solo diagnóstico oncológico, controlando las variables de sexo, edad, y el tratamiento de quimioterapia para clarificar los datos sobre la evolución que tienen los niveles séricos de las diversas citoquinas y en especial la IL-6 en cada tipo de cáncer.

Por último, si analizamos los niveles séricos de IL-6 publicados en la literatura, encontramos grandes variaciones, no pudiendo llegar a unos valores de referencia claros. Esperamos que los avances en las técnicas analíticas utilizadas permitan desarrollar protocolos estandarizados y homologados, superando las dificultades que presentan los ELISAs para realizar tiene para hacer ensayos interlaboratorios.

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¿ Que es Improasistencia ?. Improasistencia es una Asociación sin ánimo de lucro que desde el año 2.005, realiza su labor de acompañamiento y mejora de estado de ánimo en el paciente y acompañante, en las áreas de Oncología, Cardiología, Enfermedades Infecciosos y Mentales graves. ¿ Que es Improasistencia para el Paciente ?.

Es una innovadora terapia basada en la unión de la técnica teatral de Improvisación y la asistencia médica dirigida a pacientes hospitalizados y acompañantes. Es ayudar a vivir con la enfermedad y no en contra de ella. Proponer no imponer. Es crear momentos de alegría y cariño. Crear una parada en el tiempo del pensamiento negativo del paciente Escuchar, hablar, intercambiar opiniones con humor. Ayudarle a cambiar de actitud frente a la enfermedad, de negativo a positivo. Entenderle y respetarle más allá de sus ideas políticas y religiosas. Algo innovador y sorprendente y bien recibido. Improasistencia en el Hospital. El Improasistente, forma parte del equipo multidisciplinar con lo que visita a los pacientes se determina bajo la supervisión del equipo médico, de enfermería, Psicólogo, y el supervisor de planta. La visita a cada Hospital se realiza una vez por semana en horario de 9 a 13 horas. El equipo de cada hospital consta de 2 Improasistentes. ¿ Quienes son los Improasistentes ?. El equipo actual de Improasistentes, consta de 3 profesionales y 6 voluntarios. Los Improasistentes son formados por la Asociación mediante cursos y prácticas que se realizan en los Hospitales, siempre bajo la supervisión de un profesional. ¿ En que Hospitales estamos actualmente ?. Hospital Arnau de Vilanova ( Oncología, Cardiología, Infecciosos ). Hospital La Fe Campanar ( Cuidados Paliativos ). Hospital La Fe Nueva ( Oncología ). Hospital IVO ( Oncología ). Hospital Padre Jofré ( Hospital de día y Taller de Teatro ). Hospital Psiquiátrico de Betera ( Taller de teatro y Danza para los internos ). Hospital de Manises ( Oncología ). Hospital de Mislata ( Cuidados Paliativos ). ¿ Que más puede aportar Improasistencia ? Los profesionales de Improasistencia, además de realizar su servicio en los hospitales y formar a sus voluntarios, realiza Cursos específicos a profesionales de la Sanidad. Cursos de Comunicación, Como dar malas noticias, Respiro psicológico etc. Adaptando también los cursos a las necesidades que se nos requiera. Más información y donativos : www.improasistencia.org

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revista 2 - depresión en cáncer

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