revisión de la evidencia científica sobre las alternativas a la

REVISIÓN DE LA EVIDENCIA CIENTÍFICA SOBRE LAS ALTERNATIVASA LA METADONA EN EL TRATAMIENTO PSICOFARMACOLÓGICO

DE LA DEPENDENCIA A OPIÁCEOS REVISIÓN DE LA EVIDENCIA CIENTÍFICA SOBRE LAS ALTERNATIVAS...

Álvaro Iruín (1), Íñigo Aizpurua (2), Joseba Ruiz de Apodaka (3), Edurne Zapiraín (4) y AntónAizpuru (5)

(1) Asistencia psiquiátrica y Salud Mental. Servicios Centrales. Osakidetza.(2) Subdirección de Farmacia. Departamento de Sanidad. Eusko Jauriaritza. Gobierno Vasco.(3) Salud Mental Extrahospitalaria. Araba. Osakidetza.(4) Salud Mental Extrahospitalaria. Gipuzkoa. Osakidetza.(5) Salud Mental Extrahospitalaria. Bizkaia. Osakidetza.

RESUMEN

Fundamento: El establecimiento de los programas demantenimiento con metadona supuso un auténtico hito en eltratamiento de aquellos pacientes dependientes a opiáceosque habían fracasado con las diferentes alternativas terapéuti-cas existentes en su momento. En este trabajo se hace una re-visión de la evidencia científica sobre las ventajas e inconve-nientes de las diferentes alternativas farmacológicas de susti-tución a la metadona en personas dependientes de opiáceos.Para identificar los ensayos clínicos realizados se llevaron acabo búsquedas en Medline (1966-1999), el sistema IDIS(Iowa Drug Information System)(1985-1999) y la base de da-tos de ensayos clínicos de la Cochrane Library 1999 (3er tri-mestre). Selección y síntesis de la literatura. De la revisiónrealizada se concluye que metadona es el fármaco de elecciónen el tratamiento sustitutivo de pacientes dependientes a opiá-ceos. LAAM aparece como una alternativa a la metadona enpacientes estables que no requieran un seguimiento estrecho,si bien desde marzo de 2001 ha sido suspendida la autoriza-ción de comercialización por recomendación del ComitéCientífico de la Agencia Europea de Evaluación de Medica-mentos. Buprenorfina puede ser una alternativa a la metado-na, pero todavía no se conoce su régimen óptimo de dosifica-ción. La heroína es la alternativa menos estudiada; si bien, losescasos estudios existentes indican que podría ser una alterna-tiva útil en heroinómanos en los que otros tratamientos demantenimiento hayan fracasado.

Palabras clave: Metadona. Heroína. LAAM. Buprenorfina.

ABSTRACT

A Review of the Scientific EvidenceRegarding Alternatives to Methadone inthe Psychopharmacological Treatment

of Opiate Dependence

The implementation of the methadone maintenance treat-ment programs marked a true milestone in the treatment of tho-se opioid-dependent patients who had met with failure in thedifferent treatment alternatives which had existed up until thattime. The purpose of this paper is that of reviewing the scienti-fic evidence regarding the advantages and drawbacks involvedin the different drug-related alternatives for use in lieu of met-hadone for opioid-dependent individuals. To pinpoint the clini-cal tests conducted, searches were run on Medline(1966-1999), the IDIS (Iowa Drug Information System(1985-1999) and the Cochrane Library 1999 clinical testing da-tabase (3rd quarter). Screening and summarization of the litera-ture. Based on the review made, the conclusion was reachedthat methadone is the chosen drug in substitution treatment foropiate-dependent patients. LAAM came forth as an alternativeto methadone for stable patients not requiring close monitoring,although marketing approval was suspended at the recommen-dation of the Scientific Committee of the European Agency forthe Evaluation of Medical Products as of March 2001. Bupre-norphene may be one alternative to methadone, however theoptimum dosage pattern is as yet unknown. Heroine is the alter-native studied to the least degree, although the highly limitednumber of existing studies indicate that this could be a usefulalternative for heroine addicts for whom other maintenancetreatments have failed.

Keywords: Methadone. Heroine. LAAM. Buprenorphene.

Rev Esp Salud Pública 2001; 75: 207-220 N.º 3 - Mayo-Junio 2001

COLABORACIÓN ESPECIAL

Correspondencia:Álvaro IruínOsakidetzaÁlava, 4501071 Vitoria-Gasteiz

INTRODUCCIÓN

El modelo de tratamiento de las toxico-manías, en particular el de la dependencia aopiáceos, ha experimentado oscilaciones ra-dicales a lo largo del tiempo entre dos extre-mos caracterizados por orientarse a conse-guir la «abstinencia a ultranza» o la simple«limitación de riesgos».

A partir de 1963 se promovieron en Man-hatan las Comunidades Terapéuticas, orga-nizadas sobre un modelo análogo al progra-ma de Alcohólicos Anónimos. Paralelamen-te, la Universidad Rockefeller encomendó aDole un estudio del que se concluyó que lasimple combinación de abstinencia y psico-terapia, único tratamiento entonces disponi-ble, rara vez bastaba para conseguir la reha-bilitación de los toxicómanos. A raíz de es-tos trabajos, Dole formuló su modelobasado en relegar la abstinencia sistemáticaa un segundo plano y centrar los objetivosdel tratamiento en la reinserción; para locual proponía sustituir la heroína por meta-dona, bajo tres premisas básicas:

1. Altas dosis de metadona

2. Larga duración del tratamiento

3. Utilización de servicios intensivos derehabilitación.

Ante la creciente alarma pública suscitadapor la extensión y gravedad del consumo dedrogas con sus secuelas de marginalidad,delincuencia y morbilidad, el presidente Ni-xon extendió en 1971, a todos los EEUU ybajo pautas regladas por la Food and DrugAdministration (FDA), el programa de man-tenimiento con metadona propuesto porDole, el cual se venía aplicando en la ciudadde Nueva York desde 1967. Desde entonceshan proliferado los modelos de tratamientoenmarcados dentro de una política generalde reducción de daños, entendiendo comotal aquella política social que da prioridad alobjetivo de disminuir los efectos negativosdel uso de drogas favoreciendo la accesibili-dad a la red asistencial de estos pacientes y

mejorando su calidad de vida. Así, los pro-gramas de tratamiento con metadona estánpresentes en no menos de 35 países.

En la mayoría de los países europeos losprogramas de reducción de riesgos han ex-perimentado un notable desarrollo en la últi-ma década, llevando a efecto una política deacercamiento del usuario de drogas al mediosanitario, con intervenciones no sólo en elámbito asistencial sino también en el ámbitopreventivo o rehabilitador. Sin embargo,existe una gran variabilidad de criterios encuanto a su funcionamiento dependiendo decondicionamientos de tipo social, legal, po-lítico, ético, etcétera en cada zona. Realiza-remos aquí una somera descripción de la si-tuación en el ámbito europeo1.

En Inglaterra la heroína ha estado durantedécadas a disposición del centenar de psi-quiatras autorizados por el Ministerio delInterior para aquellos casos en los que laabstinencia provocaba síntomas no tratableso en los que el sujeto drogodependiente eraincapaz de llevar una vida normalizada sindrogas. En los últimos cinco años se hanproducido algunos cambios de orientación,sustituyendo la dispensación controlada deheroína por programas de metadona. En elmomento actual, hay un desbordamiento derecursos, motivado por el aumento del usode drogas que ha llevado a plantear el uso delos médicos de familia, reservando los espe-cialistas para casos complejos, política queestá teniendo numerosas dificultades para sudesarrollo.

En Holanda la actividad de los movimien-tos alternativos que, en los años sesenta,propugnaban la necesidad de aceptar el con-sumo de tóxicos como una realidad social,llevó a las instituciones oficiales a ofertar lametadona como modalidad terapéutica en1968, revisando la Ley de Estupefacientesen 1976 y promoviendo diversas iniciativaspara la distribución de heroína. La políticade drogas en Amsterdam es fundamental-mente pragmática, con un sistema de ayudaplural que intenta abarcar todo el espectro

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terapéutico. Desde el año 1998, 1600 adic-tos se encuentran participando en variosprogramas de tratamiento como parte de unensayo clínico que finalizará en el año 2001.

En Suiza la situación se caracteriza por ladiversidad de tratamientos existente, conuna orientación hacia la reducción de pro-blemas asociados al uso de drogas mediantetratamientos de mantenimiento y sustitu-ción. Aunque se ha dado mucha publicidadal proceso suizo de heroína, cuya experien-cia se inició en 1994, no debemos olvidar latambién amplia experiencia suiza con meta-dona como sustitutivo opiáceo, del que se hamanifestado que es científicamente sólido,eficiente y beneficioso. En el momento ac-tual, se calcula que unos 14.000 individuostoxicómanos utilizan los programas de me-tadona y unos 1.500 la heroína.

En Dinamarca los programas con metado-na se introdujeron en los años 70, experi-mentando un gran auge en la década de los80. En los últimos años existe un mayorcontrol sobre los usuarios, con oferta de so-porte socioeconómico y planes de trata-miento individual en los que empiezan aapreciarse tendencias hacia comportamien-tos moralizantes y discriminatorios

En Francia, tras un debate sobre la meta-dona y los programas de reducción de dañosdurante los años 93-94, en 1995 se introdu-jeron dos productos (metadona y buprenor-fina) para el tratamiento sustitutivo de opiá-ceos. En el momento actual unas 30.000personas se benefician de algún tipo de pro-grama de sustitución

En Alemania a lo largo de la década de los90 se fueron desarrollando diferentes pro-gramas de reducción de riesgos y daños, concodeína y metadona inicialmente, sustitu-yendo a los programas previos orientados ala abstinencia. En 1995 se inició el estable-cimiento de las «salas de la salud», en lasque se permitía el consumo de heroína conmaterial de inyección estéril y sin riesgo deproblemas legales. Pese a ello y a la existen-

cia de potenciales programas de heroína, laorientación del Ministerio de Sanidad apun-ta hacia la administración de metadonacomo programa principal

En Portugal, en 1993, el 30% de los pa-cientes en tratamiento ambulatorio, no utili-zaban ningún medicamento, el 26% utiliza-ba naltrexona, un 11,5% metadona y el restotomaban otros psicotropos. En mayo de1994 se utilizó por primera vez en Europa eltratamiento con LAAM en el Centro dasTapias de Lisboa, en coordinación con elPhiladelphia V. A. Hospital.

En España no es hasta los años 90 cuandose diseñan programas que realmente reco-gían el concepto de reducción de riesgos.Desde ese momento hasta la actualidad, tan-to la legislación como las intervenciones sa-nitarias han ido flexibilizándose, permitien-do la inclusión en los programas de metado-na de un número cada vez mayor deusuarios pasando de 1.248 en 1989 a 42.230en 1996: De igual forma, en los centros pe-nitenciarios, de 90 pacientes en 1992 se hapasado a 5.828 en 1996. En la actualidad elnumero de usuarios en Programas de Man-tenimiento con Metadona (PMM) en Españasupera las 70.000 personas.

Vistas las diferentes situaciones existen-tes y la evolución de las tendencias a lo lar-go de estos años se pensó que era conve-niente efectuar una revisión de la evidenciacientífica sobre las alternativas a la metado-na en el tratamiento psicofarmacológico dela dependencia a opiáceos.

MATERIAL Y MÉTODOS

Se han tratado de identificar los ensayos clí-nicos comparativos de metadona con LAAM,heroína o buprenorfina en pacientes depen-dientes a opiáceos. Para ello, se han realizadobúsquedas bibliográficas en MEDLINE(1966-1999), el sistema IDIS (Iowa DrugInformation System) (1985-1999) y la base dedatos de ensayos clínicos de la Cochrane Li-brary 1999 (3er trimestre), con las siguientes

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palabras clave: opioid-related disorders (queabarca los términos heroin dependence ymorphine dependence), clinical trials, bupre-norphine, heroin, methadone y methadyl ace-tate (laam).

Únicamente se seleccionaron los ensayosclínicos comparativos con metadona. Así, seidentificaron dos ensayos clínicos en los quese comparaba la eficacia de la metadonaversus la de la heroína; 12 ensayos clínicosy un meta-análisis de metadona versusLAAM y 4 ensayos clínicos comparativosde metadona versus buprenorfina.

En el caso concreto de la heroína, debidoen primer lugar a la existencia de sólo 2 en-sayos clínicos comparativos frente a meta-dona y en segundo lugar por la gran repercu-sión internacional que han tenido los estu-dios suizos (aunque no se traten de ensayosclínicos sino que su diseño es cuasi-experi-mental), se ha decidido seleccionarlos y co-mentarlos. En la misma línea, también se haincluido la evaluación externa de dichos es-tudios suizos realizada por la OMS por surelevancia en el ámbito internacional.

RESULTADOS

Metadona

Los tratamientos con metadona constituyenel modelo más evaluado e investigado de pro-grama de mantenimiento en personas adictas aopiáceos. La metadona es un potente agonistaopiáceo sintético que, a altas dosis, reduce la«ansiedad» (craving) por la heroína y bloquealos efectos euforizantes de la heroína inyecta-da. De igual forma que la morfina y la heroí-na, la metadona actúa principalmente en el re-ceptor �, el cual interviene activamente en laanalgesia, euforia, depresión respiratoria, tole-rancia y dependencia2. La metadona se absor-be bien por vía oral y tiene una vida media enplasma entre 16 y 48 horas3. La razón funda-mental de su uso es la posibilidad de adminis-tración oral, eliminando la necesidad de in-yectarse; si bien, la toma de metadona oral esconsiderablemente menos euforizante que la

heroína inyectada. La larga vida media de lametadona y por consiguiente la menor varia-ción en las concentraciones plasmáticas con laadministración diaria previene la aparición desíntomas de abstinencia, que con frecuenciason los precursores de nuevos consumos.

En los 35 años de vida de los programasde mantenimiento con metadona, únicamen-te se han llevado a cabo 5 ensayos clínicosaleatorizados4. Todos ellos incluían un nú-mero reducido de pacientes, siendo la dura-ción del seguimiento raramente superior aun año. Sin embargo, y aún con estas limita-ciones, todos los estudios generaron resulta-dos positivos corroborados por numerososestudios observacionales, llevados a cabodurante este tiempo en que los programas demantenimiento con metadona han sido losmás extendidos en el ámbito mundial, razónpor la cual también esta sustancia se ha con-vertido en referencia obligada en cualquierestudio comparativo sobre la efectividad deprogramas de mantenimiento en pacientesadictos a opiáceos (tabla 1).

El primer intento de regulación de los tra-tamientos con metadona tuvo lugar, ennuestro país en 1983, mediante Orden Mi-nisterial. Posteriormente, en 1985, medianteOrden del Ministerio de Sanidad y Consu-mo y Resolución de la Dirección General deSalud Pública, se estableció la necesidad deque los centros dispensadores de metadonacontaran con autorización previa, creándoselas «comisiones de metadona» en las dife-rentes Comunidades Autónomas y aplicán-dose restrictivos criterios de entrada a losprogramas(3 años de dependencia mínima,ausencia de politoxicomanía, dos tratamien-tos previos, no patología psiquiátrica).Mediante el Real Decreto 75/1990 se esta-bleció un nuevo marco conceptual y jurídicopara los tratamientos con metadona, flexibi-lizando tanto la legislación como las in-tervenciones sanitarias, el cual se completócon el Real Decreto 5/1996, haciendo posi-ble la accesibilidad real a este tipo de trata-mientos y, por tanto, al concepto de reduc-ción de daños.

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Además de los ensayos clínicos, existenextensas evaluaciones y numerosos estudiosobservacionales de programas de metadona,entre los que destacan el Drug Abuse Repor-ting Program (DARP), el Treatment Repor-ting Program (TOPS) y el reciente estudioelaborado por Stenbacka et al. (1998). Sinembargo, dado que la finalidad de esta revi-sión es conocer la evidencia científica sobrelas alternativas a la metadona en el trata-miento psicofarmacológico de la dependen-cia a opiáceos, no utilizaremos los datosaportados por los mismos, aún reconocien-do que han mostrado un considerable cuer-po de evidencia sosteniendo la eficacia delos PMM.

En cuanto a los costes, los PMM son laopción de tratamiento más atractiva ademásde ser altamente costo-efectiva. Estimacio-nes realizadas por United States NationalInstitute on Drug Abuse revelan que el costedel tratamiento de mantenimiento con meta-dona es menor que la décima parte del costeque supone para la sociedad los daños y cui-dados de un heroinómano no tratado6. Elcoste anual del tratamiento de mantenimien-to con metadona en Estados Unidos ha sidoestimado en 325.000 pesetas por pacienteambulatorio, mientras que en comunidad te-rapéutica está entre 1.036.000 ptas. y1.180.000 pesetas7, constituyendo la adqui-sición de metadona de 7.400 a 14.800 ptas.de este total.

Un análisis detallado del costo medio detratamiento comparado con el costo para lasociedad muestra una relación benefi-cio/costo de 4 : 1.8.

Pese a ello, el mantenimiento con meta-dona no es la panacea en el tratamiento delas adicciones a opiáceos debido, entre otrascausas a un inadecuado cumplimiento decriterios de entrada, dosificaciones insufi-cientes, etc., como se puso en evidencia enlos informes realizados en España sobre lascaracterísticas de los centros con tratamien-tos de mantenimiento con metadona enEspaña en los años 1994 y 1997 por el Insti-tuto Municipal de Investigaciones Medicas(IMIM) de Barcelona y el Plan Nacional deDrogas9,10.

Heroína

La heroína es un derivado diacetilado dela morfina que, administrada por vía intra-venosa y debido a su elevada liposolubili-dad, atraviesa fácilmente la barrera hema-toencefálica y, una vez en el cerebro, es de-sacetilada a morfina que es su forma activa.A causa de su elevada liposolubilidad llegaantes al cerebro que la morfina, alcanzandoallí concentraciones mayores; lo que puedeexplicar su gran ación euforizante. La ac-ción de la morfina se debe principalmente asu actividad agonista sobre los receptores



Tabla 1

Resultados y aspectos no resueltos de los PMM5

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Los PMM proporcionan tasas muy elevadas de retención delos pacientes, que oscilan entre el 65% y el 95%, constitu-yendo las tasas más altas de las diferentes alternativas detratamiento.Reducciones significativas del consumo de heroína y de ac-tividades delictivas.Disminución de los episodios de sobredosis, con reducciónsignificativa de la mortalidad asociada.Existen variaciones entre las tasas de retención de los pro-gramas en los diferentes estudios; así como en las tasas deconsumo de heroína y otras sustancias.Los PMM previenen la transmisión de la infección por HIV.

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Desvío de una parte de la sustancia al mercado «gris».Incremento del consumo de otras sustancias como benzo-diazepinas, alcohol, o cocaína.Persistencia de consumos endovenosos.Intoxicaciones accidentales, etc.

opiáceos � y también parece actuar sobrelos receptores kappa y delta.

A pesar de que en el Reino Unido se havenido prescribiendo la heroína desde an-tes de 196811 en el tratamiento de heroinó-manos que no deseaban o no podían alcan-zar la abstinencia, apenas existen ensayosclínicos realizados con heroína en el trata-miento de pacientes dependientes a opiá-ceos:

Hartnoll y cols. realizaron un ensayo clí-nico aleatorizado12 en el que participaron 96personas adictas a la heroína, las cuales reci-bieron, de forma aleatoria, heroína inyecta-ble (44 sujetos) o metadona oral (56 suje-tos). Los principales resultados al año detratamiento se exponen en la tabla 2.

En 1994, en Suiza, se iniciaron una seriede estudios13 con un total de 1.035 indivi-duos adictos a heroína que habían fracasadopreviamente en programas de mantenimien-

to. Se comparaban heroína intravenosa,morfina intravenosa y metadona intraveno-sa, solas o en combinación con metadonaoral. Además, los pacientes recibían un granapoyo psicosocial durante el estudio (ta-bla 3).

Sólo uno de estos estudios, el realizadopor Perneger y cols en Ginebra, es un ensa-yo clínico aleatorizado14. En él participaron51 heroinómanos con historia antigua deadicción (la media era de 12 años) y con doso más fracasos terapéuticos previos en pro-gramas de mantenimiento, a los que se su-ministró de forma aleatoria heroína intrave-nosa (27 sujetos) o metadona oral o simila-res (24 sujetos). Todos los participantesrecibieron tratamiento psicológico, consejosde prevención del Sida, y soporte social le-gal. A los pacientes del grupo control se lesdio prioridad para ser admitidos en el pro-grama de heroína tras los 6 meses de dura-ción del ensayo (tabla 4).

I. Aizpurua et al


Tabla 2

Resultados del estudio de Hartnoll y cols.

� La adhesión al tratamiento fue del 74% para el grupo de heroína y del 29% para el grupo de metadona. No obstante, del grupoque ya no continuaba el tratamiento con metadona, el 40% ya no consumía opiáceos de forma habitual.

� Mayor tasas de abstinencia en el grupo de metadona.

� Mayor dependencia de heroína ilegal en el grupo de metadona.

� No diferencias significativas en cuanto a empleo, salud y consumo de medicamentos no opiáceos

Tabla 3

Resultados de los estudios suizos

� El grado de participación y adherencia al tratamiento es mayor con heroína inyectable que con morfina y metadona inyectables.

� El uso de la heroína inyectable es útil en el tratamiento de mantenimiento con opiáceos en este tipo de pacientes.

� El Índice de retención a los 6 meses fue del 89%, y a los 18 meses del 69%

� Mejoras en el estado de salud.

� Disminución de conductas delictivas.

� Reducción del consumo de heroína ilegal.

� Un beneficio económico neto de 45 francos suizos por paciente y día (Ahorros debidos a gastos de investigación criminal,gastos de prisión y ahorros médicos debido a un mejor estado de salud).

En 1994, la Junta Internacional de Con-trol de Narcóticos, preocupada por la pres-cripción de heroína dentro de los estudiossuizos, recomendó al gobierno suizo que in-vitara a la OMS a participar en una evalua-ción externa de dichos proyectos. De estaforma, la OMS realizó un panel de expertospara evaluar los estudios suizos de prescrip-ción médica de opiáceos a drogadictos sien-do éstas sus principales conclusiones15:

� Los tratamientos de mantenimiento conheroína inyectable son factibles La per-manencia de los pacientes dentro delprograma fue elevada, 89% a los 6 me-ses y 69% a los 18 meses. Sin embargo,no se puede establecer si los beneficiosde estos estudios son debidos a la heroí-na o a los servicios médicos y socialesque se incluían en el programa.

� Debido al diseño cuasi-experimental dela mayoría de los estudios suizos, lasconclusiones de los mismos hay que to-marlas con mucha precaución. En estesentido, debido a las limitaciones meto-dológicas, no se puede determinar si laprescripción de heroína es más cos-te-efectiva que los tratamientos conotros opiáceos como la metadona oral.

� Los estudios suizos sugieren que el tra-tamiento con heroína podría ser útil en

pacientes en los que haya fracasado lametadona u otros tratamientos. En opi-nión del panel de expertos no existe su-ficiente evidencia para afirmar esto. Dehecho, en el ensayo clínico realizadoen Ginebra12, de los pacientes que estu-vieron durante 6 meses en tratamientocon metadona, únicamente el 38% soli-citó recibir heroína.

� El ensayo se realizó en Suiza (país conun gran desarrollo de los servicios desalud y servicios sociales), en unascondiciones muy especiales, con granapoyo de servicios psicosociales. No sesabe qué hubiera ocurrido en otras con-diciones.

� Son necesarios más ensayos clínicoscontrolados para determinar cual seríael opiáceo y la vía de administración deelección en el tratamiento de pacientesadictos a la heroína. Estos ensayos de-ben cumplir los requisitos éticos, médi-cos, científicos y legales. También de-ben incluir tratamientos con opiáceosorales de larga vida media, así como te-rapia adicional que incluya apoyo psi-cosocial y deben permitir evaluar encuánto contribuyen estos servicios psi-cosociales a los beneficios de los dife-rentes tratamientos farmacológicos.



Tabla 4

Conclusiones del estudio de Perneger y cols.

RESULTADOS LIMITACIONES

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Reducción significativa del consumo de heroína ilegal.Mejoras significativas en el grupo de heroína en cuanto asalud mental, problemas emocionales y funcionamientosocial.Menores actos delictivos en el grupo de heroína.No hubo diferencias significativas entre ambos grupos encuanto a empleo, domicilio estable, y uso de otros medica-mentos.Inexplicablemente, únicamente el 38% de los pacientes delgrupo de metadona solicitaron a los 6 meses recibir trata-miento con heroína.

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Reducido número de participantes.Los resultados son comunicados por los propios pacientes,por lo que no se puede descartar la posibilidad de que exis-ta un sesgo.No se puede determinar si el beneficio del ensayo se debe ala administración de heroína, a los servicios médicos y so-ciales suministrados o a ambas razones.Los autores comentan que son necesarios más ensayos clí-nicos que incluyan un número de pacientes más elevadopara aclarar aspectos como la contribución de los serviciospsicosociales a los beneficios del programa y una mediciónindirecta y objetiva de los resultados.

Levo-Alfa-Acetil-Metadol

El levo-alfa-acetil-metadol (LAAM),también conocido como levacetilmetadol,fue sintetizado en 194816 caracterizado en194917, aprobado en julio de 1993 por laFood and Drug Administration (FDA) parael tratamiento de la dependencia de opiá-ceos y comercializado en Estados Unidos enagosto del mismo año18,19. En la ComunidadEconómica Europea fue aprobado por laAgencia Europea del Medicamento en Juliode 1997. En España el 20 de Febrero de1996 se publicó en el Boletín Oficial delEstado el Real Decreto 75/1996, que incluíaen la lista de principios activos el LAAM,confirmando la autorización del fármaco enfebrero de 1998 como tratamiento de mante-nimiento substitutivo de la adición a opiá-ceos, en adultos previamente tratados conmetadona, como parte de un programa com-pleto de tratamiento que incluye atenciónmédica, social y psicológica20.

El LAAM es un agonista opiáceo sintéti-co estructuralmente relacionado con el clor-hidrato de metadona con acciones cualitati-vamente similares a otros agonistas opioides�21-23. A diferencia del clorhidrato de me-tadona, cuya vida media plasmática es deaproximadamente 30 horas24-26, el LAAMtiene una vida media en plasma estimada deaproximadamente 62 horas. Además, debi-do a que el LAAM presenta un inicio de ac-ción más lento no produce tanta sensaciónde euforia como otros agonistas opiáceos27.

Mientras la metadona es metabolizadaprincipalmente en metabolitos inactivoscomo son pirrolidina y pirrolina28 el LAAMes convertido en dos compuestos farmacoló-gicamente activos, nor-LAAM y di-nor-LAAM, por n-desmetilación hepáticasecuencial y, posteriormente, a compuestosinactivos29,30. Es la prolongada vida mediade los metabolitos nor-LAAM y di-nor-LAAM, aproximadamente 48 y 96 ho-ras respectivamente, lo que aumenta la dura-ción de la actividad del fármaco, permitien-do que el LAAM pueda ser tomado con

efectividad en protocolos de tres días a la se-mana o en días alternos31-36. La presencia deun grupo éster en su estructura molecular leconfiere un perfil propio que hace que su ac-tividad farmacológica se prolongue hasta las72-96 horas. En cuanto a sus potenciales li-mitaciones, debemos señalar la limitaciónde uso en mujeres embarazadas

Hemos localizado 12 ensayos clínicosrandomizados que comparan la eficacia deLAAM y metadona en el tratamiento de pa-cientes dependientes a opiáceos. El númerode personas que participaron en dichos en-sayos varía de 10 a 636 pacientes y la dura-ción de los mismos de 3 a 52 semanas.

Merece la pena resaltar 2 ensayos clínicosmulticéntricos, realizados por Ling y cola-boradores37, 38 y publicados en 1976 y 1978respectivamente, debido al elevado númerode pacientes que participaron y a la duraciónde los mismos(40 semanas).

El primero de ellos37 es un ensayo clínicorandomizado doble-ciego en el que partici-paron 330 pacientes adictos a opiáceos a losque se les administró metadona 50mg/día,metadona 100mg/día u 80mg de LAAM tresveces por semana. Al finalizar el ensayo, lastasas de respuesta al tratamiento fueron si-milares en cuanto a eficacia y seguridad. Sinembargo la permanencia de los pacientes entratamiento fue significativamente mayor enlos que tomaban metadona 100mg/día queen los que tomaban LAAM. No hubo dife-rencias significativas en cuanto a la reten-ción de los pacientes al tratamiento entre elgrupo de la metadona 50mg/día y el LAAM.

El segundo38 es un ensayo clínico rando-mizado abierto, en el que participaron 636pacientes adictos a opiáceos a los que se ad-ministró metadona diariamente o LAAMtres veces por semana. Este estudio fue con-cebido como una extensión del ensayo ante-rior. Ambos fármacos resultaron ser simila-res en cuanto a seguridad y eficacia (mi-diendo el uso de drogas ilegales, retención

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de los pacientes dentro del ensayo, mejora ajuicio de los clínicos).

En 1997 se publicó un meta-análisis39 queengloba otros 10 ensayos clínicos randomi-zados, además de los 2 ensayos clínicos an-teriores, en los que se compara el tratamien-to con LAAM versus metadona. Las varia-bles que se midieron en el meta-análisisfueron: el consumo de drogas ilegales du-rante los ensayos, la permanencia de los pa-cientes dentro de los ensayos y los abando-nos del tratamiento a causa de los efectosadversos. Sus resultados se observan en latabla 5. Los mismos indican que al compa-rar la utilización de LAAM y metadona enel tratamiento de pacientes dependientes aopiáceos no existen diferencias en cuanto alconsumo de drogas ilegales, existiendo pe-queñas aunque significativas diferenciasque favorecen a la metadona en cuanto almantenimiento de los pacientes dentro delos programas de tratamiento y en cuanto alabandono de los tratamientos debido a losefectos adversos.

Una de las razones que se dan para expli-car el que la tasa de retención de los pacien-tes dentro del tratamiento sea menor para elLAAM que para la metadona, es el hecho deque el LAAM produzca menos sensación deeuforia, lo que hace que muchos pacientesprefieran el tratamiento con metadona. Otrarazón que sugieren algunos autores es que

debido a que el LAAM tiene un inicio de ac-ción más lento, y la dosificación inicial escompleja, los primeros días algunos de lospacientes pueden presentar síntomas de abs-tinencia, por lo que pueden solicitar un cam-bio a metadona39,40.

Pese a las buenas expectativas que sededucían de los ensayos clínicos y de losestudios observacionales existentes, en di-ciembre del año 2000 el Comité Europeode Especialidades Farmacéuticas de laAgencia Europea para la Evaluación deMedicamentos (EMEA) llevó a cabo unanueva evaluación de la relación benefi-cio-riesgo del LAAM, debido a la notifi-cación de diez casos de alteraciones car-diacas potencialmente mortales, incluyen-do arritmias cardiacas ventriculares talescomo «torsade de pointes». De dicha eva-luación surgió como medida de precau-ción la recomendación transitoria de noiniciar nuevos tratamientos con dicho fár-maco. Finalmente, en marzo de 2001 hasido suspendida la autorización de su co-mercialización por recomendación del Co-mité Científico de la Agencia Europea deEvaluación de Medicamentos.

En cuanto al precio del tratamiento, conrelación al coste del fármaco para nuestrasOrganizaciones de Servicios, éste fue apro-ximadamente 100.000 pesetas al año por pa-ciente.



Tabla 5

Resultados del metaanálisis con LAAM

� No existen diferencias significativas en cuanto a la proporción de pacientes que habían utilizado drogas ilegales aunque elporcentaje era mayor en el grupo de la metadona (% de pacientes que habían ingerido drogas ilegales en tratamiento conLAAM menos % de pacientes que habían ingerido drogas ilegales en tratamiento con metadona = –0,02.) (95% CI: –0,07 a0,02; p < 0,35).

� En cuanto a la retención de los pacientes dentro de los programas, la retención fue significativamente superior en los pacientesen tratamiento con metadona que en aquellos que estaban en tratamiento con LAAM (% de pacientes retenidos en el programacon LAAM menos % de pacientes retenidos en el programa con metadona = –0,17) (95%CI: –0,21 a –0,12; p < 0,003).

� Con relación al cumplimiento del tratamiento, hubo significativamente menos pacientes que abandonaron el tratamiento debidoa los efectos adversos en el grupo de la metadona que en el del LAAM (% de pacientes que discontinuaron el tratamiento conLAAM debido a efectos adversos menos la % de pacientes que discontinuaron el tratamiento con metadona debido a efectos ad-versos = 0,04) (95% CI: 0,02 a 0,05; p < 0,0001

Buprenorfina

La buprenorfina es un potente analgésicoopiáceo sintético derivado de la tebaína. Po-see actividad agonista parcial sobre los re-ceptores opiáceos. Principalmente actúa so-bre los receptores � del sistema nerviosocentral y periférico, aunque también actúasobre los receptores � y �. Comparte con elresto de los agonistas opiáceos los efectostípicos de analgesia, sedación, depresiónrespiratoria y miosis27. Debido a que la bu-prenorfina es un agonista parcial, si se admi-nistra dentro de las 4 horas tras haber toma-do otro agonista opiáceo (morfina, heroína),puede provocar un síndrome de abstinenciaya que, a causa de su alta afinidad por los re-ceptores opiáceos, desplazaría a la morfinao heroína de los mismos. Por otra parte, labuprenorfina es un fármaco muy seguro yapenas existe riesgo de depresión respirato-ria, incluso en caso de sobredosis41.

En España, la Agencia Española del Me-dicamento ha dado en diciembre de 2000 elvisto bueno para la comercialización de labuprenorfina (Subutex®)como tratamientosustitutivo en pacientes dependientes a opiá-ceos. Previamente, existían 2 especialidadesfarmacéuticas que contenían buprenorfina(Buprex® y Profin®), indicadas para el tra-tamiento del dolor moderado e intenso decualquier etiología. En Estados Unidos parael tratamiento sustitutivo en pacientes adic-tos a los opiáceos la buprenorfina está apro-bada como medicamento huérfano (bajo unprotocolo experimental) tanto sólo como encombinación con naloxona40. En Francia,sin embargo, desde 1996 está aprobada di-cha indicación para la buprenorfina, y se es-tima que 25.000 personas están siendo trata-das con buprenorfina a través de consultasde medicina general con esta indicación11,41.

A pesar de que desde los años 70 se co-noce la posible utilidad de la buprenorfinacomo tratamiento en pacientes dependien-tes a opiáceos, y además de que se ha utili-zado ampliamente en esa indicación enFrancia, apenas existen ensayos clínicos

comparativos de buprenorfina con metado-na publicados.

Bickel y colaboradores42 realizaron un en-sayo clínico randomizado doble ciego condoble enmascaramiento, en el que participa-ron 45 pacientes adictos a la heroína, con elobjetivo de conseguir la desintoxicación.Los pacientes eran tratados con 2 mg de bu-prenorfina sublingual o 30 mg de metadonapor vía oral durante 3 semanas. A continua-ción se fueron reduciendo dosis de ambosfármacos durante 4 semanas, y posterior-mente se administró a todos los pacientes unplacebo durante 6 semanas. No se observa-ron diferencias significativas entre ambostratamientos en cuanto a retención de los pa-cientes al tratamiento, síntomas de abstinen-cia y consumo de drogas. Buprenorfina hamostrado una eficacia similar a metadona enla desintoxicación de adictos a la heroína.

Johnson RE y colaboradores43, realizaronun ensayo clínico randomizado doble ciegoen el que participaron 162 heroinómanos alos que se administró buprenorfina sublin-gual 8mg/día, metadona 60 mg/día o meta-dona 20 mg/día durante 17 semanas (trata-miento de mantenimiento), seguidas deotras 8 semanas de desintoxicación en laque se fueron reduciendo las dosis. Bupre-norfina sublingual fue tan eficaz como me-tadona 60mg/día en cuanto a la retención delos pacientes dentro del tratamiento, y elconsumo de drogas ilegales. Sin embargo,los pacientes a los que se administró meta-dona a dosis de 20mg/día obtuvieron resul-tados significativamente peores.

En otro ensayo, Kosten y cols.44, partici-paron 125 heroinómanos a los que se admi-nistró buprenorfina sublingual a dosis de 2 o6 mg/día o metadona vía oral a dosis de 35 o65 mg/día, durante 24 semanas. La metado-na fue significativamente más eficaz a am-bas dosis que buprenorfina en cuanto almantenimiento de los pacientes (20 semanasversus 16 semanas, de media) y al consumode drogas ilegales43.

I. Aizpurua et al


Strain y colaboradores45 realizaron otroensayo clínico con una duración de 26 se-manas, en el que participaron 164 heroinó-manos a los que se administró inicialmentebuprenorfina sublingual 8 mg/día o metado-na oral 50 mg/día, pudiendo modificarse lasdosis durante las primeras 16 semanas. Seobservó que no había diferencias estadísti-camente significativas entre buprenorfina 9mg/día y metadona 54 mg/día en cuanto alconsumo de drogas ilegales y la retenciónde los pacientes en el ensayo.

Por otra parte, queda todavía por estable-cer la dosificación óptima de buprenorfina enel tratamiento sustitutivo de pacientes depen-dientes a opiáceos. De hecho, en un ensayorecientemente publicado participaron 14 pa-cientes dependientes a opiáceos, a los que seles administró buprenorfina sublingual dia-riamente hasta alcanzar la dosis de manteni-miento. Posteriormente, se les administró labuprenorfina a dosis diarias, dosis doble cada2 días, dosis triple cada 3 días y dosis cuádru-ple cada 4 días. Todas las dosis fueron segu-ras y no se produjeron efectos adversos; porotra parte, los pacientes no sufrieron síndro-me de abstinencia. Los autores concluyenafirmando que la administración de bupre-norfina sublingual 2 veces por semana es se-gura en el tratamiento sustitutivo para pa-cientes dependientes de opiáceos46.

En cuanto a los costes, el tratamiento con8 mg/día de buprenorfina sublingual por pa-ciente y año en las farmacias francesas su-pone 200.000 pesetas aproximadamente47.

CONCLUSIONES

Tras haber revisado la evidencia científi-ca existente sobre la utilización de metado-na, heroína, LAAM y buprenorfina en el tra-tamiento de pacientes dependientes a opiá-ceos podemos concluir que:

1. Sobre la base de la gran experiencia exis-tente, la eficacia demostrada y bajo cos-te, la metadona es el fármaco de elecciónen el tratamiento sustitutivo de pacientesdependientes a opiáceos.

2. La heroína es la alternativa menos estu-diada. Los escasos estudios existentes in-dican que podría ser una alternativa útilen heroinómanos en los que otros trata-mientos de mantenimiento hayan fraca-sado. Por ello, sería necesaria la realiza-ción de ensayos clínicos bien controla-dos que despejasen la duda en cuanto asu validez como alternativa en este sub-grupo de pacientes. Por el momento esuna alternativa en fase de investigación.

3. El LAAM, con una eficacia similar oalgo menor que la metadona, y la ventajade administrarse 3 veces por semana, pa-recía una alternativa en pacientes esta-bles que no necesitaran un seguimientotan estrecho. Sin embargo, tras los últi-mos acontecimientos es una alternativano viable

4. La buprenorfina, también parece una al-ternativa prometedora a la metadona conuna eficacia similar o algo inferior, perotodavía son necesarios más ensayos clí-nicos para establecer la dosis óptima, asícomo la posibilidad de poder adminis-trarla en días alternos o incluso 2 días porsemana

A todo lo hasta aquí expresado debemos,además, añadir la disparidad de plantea-miento existente entre los objetivos de bie-nestar social que inspiran los programasasistenciales y los objetivos que persiguenlos propios pacientes, los cuales gravitan so-bre la solución del conflicto personal queexperimenta cada uno de ellos. Esta duali-dad constituye una dificultad adicional parala evaluación de la efectividad de los dife-rentes tratamientos y, en especial, de los tra-tamientos de mantenimiento con agonistasopiáceos.

Todo ello nos orienta hacia un aspecto in-suficientemente valorado, cual es el de la di-ferente motivación de cada sujeto a la horade buscar y solicitar asistencia, las dificulta-des que está dispuesto a afrontar y, en con-secuencia, la definición de diferentes grupos



subsidiarios de intervenciones diferencia-das. Parece, pues, incuestionable, que debi-do a la complejidad de los mecanismos bio-psicosociales implicados en la adicción, lalínea directriz, en cuanto a tratamientos, de-bería ser una combinación de enfoques tera-péuticos individualizados que graviten so-bre evidencias bien documentadas; debién-dose impulsar por tanto la realización deensayos clínicos con aquellas sustanciaspara cuyo uso terapéutico, en la actualidad,no exista evidencia suficiente.

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