resumo epo pronto!

5/11/2018 Resumo Epo Pronto! - slidepdf.com

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RESUMO ERITROPOIETINA:

1. INTRODUÇÃO:A eritropoetina é uma glicoproteína que tem como principal função regular a eritropoiese.

Ela é produzida no rim por fibroblastos 5’NT positivos presentes no interstício doscapilaresperitubulares. Durante o desenvolvimento fetal é produzida no fígado por hepatócitos. Suadescoberta trouxe novas funções ao rim, regular viscosidade, hematócrito, transporte deO2 eCO2. Em adultos é produzida em pequenas quantidades também no pulmão, coração,cérebro,útero e testículos, assim como em outros tecidos como miócitos e células beta dopâncreas.Atua também na angiogênese, além da proteção neural e cardíaca.

O gene da EPO localizado no cromossomo 7 e codifica 193 aminoácidos. A moléculaperde27 a.a. por clivagem durante sua produção ficando com 166 a.a., para se tornar circulantee ir para o plasma ela perde também uma arginina carboxi-terminal, ficando com 165 a.a.Amolécula tem 30-34kDa, 40% desse peso é de carboidratos. Sua glicosilação varia deespéciepara espécie e também determina isoformas. A glicosilação é importante porque influenciaasua ação biológica, estabilização termal e proteção contra radicais livres. A EPO possui

pontesde dissulfeto que são relevantes para estabilizar a ligação com o EPO-R, seu receptor.

2. O papel do HIF no controle da expressão gênica da EPOA produção de EPO é proveniente de uma via de regulação genética que responde à

situação de hipóxia. Essa via é extremamente de fatores de transcrição específicos,

chamados de fatores de transcrição induzidos por hipóxia, os HIFs.

A interação entre esses fatores e o DNA ocorre através de sequências específicas

conhecidas como HRE (elemento de resposta à hipóxia).

Os HIFs são fatores de transcrição heterodiméricos compostos por duas proteínas,

HIFα e HIFβ, que possuem domínios como o bHLH, de dimerização e ligação ao DNA e o

PAS, de dimerização.

Enquanto as subunidades HIFβ participam de outras vias de transcrição, as

subunidades HIFα (HIF-1α, HIF-2α e HIF-3α) são proteínas cujos níveis são altamente

induzidos pela hipóxia.

O HIFα também apresenta o domínio de degradação dependente de oxigênio

(ODDD) e dois domínios de ativação transcricional, C terminal (CTAD) e N terminal

TRABALHO 2011.1 – GRUPO 3



(NTAD, não presente no HIF-1beta). O NLS (sinal de localização nuclear), localizado na

região C terminal, se liga a proteínas do poro na membrana nuclear e possibilita a

passagem do HIF-1alfa para dentro do núcleo quando estabilizado.

Enquanto a quantidade de HIF-1beta não varia de acordo com a variação de

oxigênio, o HIF-1alfa não é encontrado em normóxia.

São dois mecanismos principais que participam na regulação do HIF-1alfa pelo

oxigênio:

1) Sob condições de normóxia, ocorre hidroxilação do HIF por meio de proteínas do

domínio prolil hidroxilase (PHDs) no resíduo prolina 402 do ODDD e no prolina 564

do NTAD. Essa hidroxilação permite a interação do VHL com o HIF-1. Este VHL

é um componente do complexo multiprotéico ubquitina ligase VBC (VHL/ Elongina

B/ Elongina C), o qual liga uma cadeia de ubiquitina ao HIF, permitindo adegradação do mesmo.

2) Também na presença de oxigênio, pode ocorrer hidroxilação da asparagina 803

( no domínio CTAD) catalisada pelo fator de inibição do HIF (FIH). Esta

hidroxilação, ao invés de culminar na degradação, impede a ativação do HIF-1

por meio da redução de sua capacidade de se ligar aos coativadores

transcricionais p300 e CBP.

A atividade dessas duas hidroxilases (PHDs e FIH) depende de oxigênio, 2-

oxoglutarato, íon ferroso (Fe²+) como co-fator e ascorbato ( responsável pela redução de

Fe³+ em Fe²+ para que seja reutilizado). Na presenção do íon ferroso as moléculas de O2

dão origem à dois átomos, um dos quais se transfere para a hidroxila do resíduo prolina

ou asparagina e o outro é transferido para o 2-oxoglutarato formando succinato e CO2.

Dessa forma, em situação de hipóxia, a hidroxilação das prolinas e da asparagina está

bloqueada, pois haverá menor disponibilidade de moléculas de O2 para a ação dos PHDs

e do FIH. Assim, o HIF-1 deixa de ser hidroxilado e degradado, promovendo sua

estabilidade e acúmulo.

Uma outra via, que não depende de hidroxilação, é a ligação do HIF-1 ao VHLpossibilitada por uma proteína chamada SUMO. A ligação da SUMO com o HIF-1 érevertida pela SUMO protease (SENP 1).

3. Formação do HIF

A formação do HIF ocorre no núcleo da célula. Sob condições de

hipóxia, a atividade das proli-hidroxilases (PHD) é inibida e o HIF-1α se

acumula no citoplasma, e então, é endereçado ao núcleo pelo sinal de




localização nuclear (NLS). Após atravessar o poro nuclear, o HIF-1α se

dimeriza com o HIF-1β (ou ANRT) por meio dos domínios bHLH e PAS de cada

subunidade.

Ο heterodímero formado (HIF) se ligará ao elemento de resposta à

hipóxia (HRE), esta região é regulatória e por isso adjacente aos genes a

serem transcritos para a produção da EPO. O HRE é o sítio de ligação do HIF

(HIF-binding site - HBS) que contém uma seqüência consenso (A/G)CGTG),

com a qual o HIF1 se liga por meio dos domínios bHLH e os domínios

localizados na região N-terminal de cada subunidade.




Ligação entre os domínios do HIF-1α e HIF-1β

O HIF possui uma seqüência ancilar (HAS), que é uma repetição

invertida imperfeita capaz de recrutar fatores de transcrição. Então, ao se ligar

ao HRE, o HIF-1 recrutará coativadores transcricionais como o CBP e p300,

SRC-1, e o fator intermediário de transcrição 2 (TIF-2), por meio de ligação

localizadas no domínio C-terminal C-TAD e N-terminal N-TAD de HIF-1α. Os

coativadores transcricionais são importantes porque farão a ligação do HIF

com a maquinaria de transcrição, que resultará na formação do complexo

de iniciação para começar a produção de RNAm para a síntese da EPO. O

fator nuclear de hepatócito 4 (HNF-4) (este fator só foi encontrado no fígado e

espera-se que ele seja expresso nos rins) se liga ao DNA próximo ao sítio de

ligação do HIF e interage com ele para formar um complexo macromolecular

com os coativadores transcricionais. O domínio C-TAD do HIF-1α é o domínio

de transativação que regula a maioria dos genes alvo do HIF, no entanto há um

subconjunto destes genes que dependem do N-TAD.

O HIF-2α tem um papel crítico na eritropoiese e na indução da produção

de EPO em hipóxia. Por outro lado, o HIF-1α preferencialmente ativa o VEGF e

GLUT-1 (adaptação da célula para a fermentação devido à condição de

hipóxia, logo aumenta o consumo de glicose e por isso necessita-se de maior

quantidade do seu transportador).

4. PRODUÇÃO E REGULAÇÃO DA EPO

O corpo não armazena EPO e não há nenhuma evidência de que o




clearence desse hormônio seja submetido a uma regulação fisiológica. Esse

fato mostra, então, que qualquer variação na concentração plasmática de EPO

é resultado de uma mudança na sua taxa de produção, a qual é determinada

primariamente pelo nível de expressão de RNAm de EPO nos rins, principal

produtor de EPO na fase adulta.

O controle da produção de EPO dependente de oxigênio requer

mecanismos sensíveis a mudanças no aporte de oxigênio e que sejam capazes

de traduzi-las em alterações na atividade dos genes da EPO. Esses mecanismos

sensíveis ao oxigênio são capazes de perceber as condições de hipóxia nos

tecidos por via, principalmente do HIF.

O aumento exponencial da produção de EPO no rim, que ocorre quando

há redução no seu aporte de oxigênio, é o resultado primário do aumento naproporção de fibroblastos peritubulares que expressam o gene de EPO. Esse

recrutamento ocorre através do labirinto cortical e é direcionado das regiões mais

profundas para as mais superficiais. Em normóxia, a EPO é produzida por células

da parte justamedular do labirinto e o aumento da severidade da hipóxia causa a

ativação do gene de EPO em áreas mediocorticais e superficiais do córtex.

Na maioria dos tecidos, incluindo o cérebro, a transcrição do gene EPO e do gene

EPOR, responsável pela codificação do receptor de EPO (EPOR) é diretamente

ativada pela via do HIF-1 (hypoxia-inducible factor 1) em condições de hipóxia,

assim regulando suas expressões. A transcrição do gene Epo é mediada pelo

intensificador de transcrição que se liga especificamente ao HIF.

A transcrição da EPO é regulada por mecanismos sensores de hipóxia. Desta

forma, a prolil-hidroxilase(PHD) hidroxila a sub-unidade alfa do HIF-α, que será,

em condições de normóxia, degradado pelo fator de Von Hippel-Lindau (VHL). Em

situações de hipóxia, essa modificação pós-traducional do Hif-α é inibida, o que

favorece a ativação transcricional do gene EPO ao se ligar com a subunidade β

presente dentro do núcleo.

Sendo um fator de Eritropoiese, após a normalização dos níveis de

oxigenação tecidual, por meio do aumento do número de eritrócitos, há um

feedback negativo sobre a produção de EPO, já que o HIF estará sendo inativado

por hidroxilação e degradado, estabilizando o processo.

A tensão de oxigênio tecidual local na medula renal pode ser muito menor

que a tensão na veia renal, isso porque existe um gradiente de oxigênio na




medula renal resultante de uma alta taxa de consumo de oxigênio e de um aporte

restrito de oxigênio a essa região. Este restrito aporte de oxigênio ocorre devido

à arquitetura vascular renal, onde as porções ascendente e descendente da

vasa recta são paralelas entre si e possuem contato próximo, o que permite que

o oxigênio se difunda de uma parte para a outra. Em contra partida, o principal

determinante do alto consumo renal de oxigênio é o transporte de solutos, como

por exemplo, a reabsorção de sódio. Isso pode explicar porque o rim é capaz de

ajustar a produção de EPO em relação a alterações da concentração sanguínea

de oxigênio com apenas pequenas mudanças na hemodinâmica renal.

Em doenças renais crônicas, a anemia que se desenvolve tem como

principal causa a produção inapropriadamente baixa de EPO. Danos renais

pontuais estão associados a reduções focais da expressão de EPO, indicandoque os mecanismos envolvidos são predominantemente locais.

5. NAD(P)H oxidase renal (NOX4) e ROS

A isoforma predominante da família NOX (NAD(P)H oxidase) no rim é

a NOX4, conhecida anteriormente como Renox, que serviria como um sensor

primário de oxigênio para a produção de eritropoetina (EPO). Experimentos de

Northern blot demonstraram que o RNAm para NOX4 foi detectado em altos

níveis somente no rim, adulto e fetal.

Localização da NOX4

Quanto à localização exata da NOX4 no rim, há divergências, já que um

estudo mostra que é no túbulo convoluto proximal e outro, nos túbulos distais.

Entretanto, como ambos os estudos demonstraram ser, no córtex renal, a

maior expressão de NOX4 e este, por sua vez, é o local de produção da EPO,

eles corroboram com a ideia da NAD(P)H oxidase como suposto sensor de

oxigênio no rim.

Função da NOX4

Para exercer sua função como sensor de oxigênio, a NOX4 produz

espécies reativas de oxigênio (ROS), que, quando produzidas em baixa

quantidade por células não-imunes, estão envolvidas na sinalização do fator de

crescimento, respostas mitogênicas, apoptose e sensibilidade ao oxigênio. Em




células fagocíticas, o precursor das ROS é o superóxido (O2-), que é produzido

pela NAD(P)H oxidase. Acredita-se que o ânion superóxido e as ROS

derivadas deste, como o peróxido de hidrogênio, são formados em proporção

às concentrações locais de oxigênio próximo às células produtoras de EPO

(fibroblastos peritubulares), que são adjacentes às células tubulares que

expressam NOX-4 e, portanto, facilmente, expostas às ROS produzidas por

esta. As ROS oxidam e desestabilizam o HIF-1α, um ativador transcricional do

gene da EPO, diminuindo, assim, a expressão dos genes induzida por hipóxia,

inclusive o da EPO. Entretanto, quando a concentração de oxigênio cai, menos

superóxido é formado e o HIF-1α é estabilizado, permitindo a expressão de

EPO.

Assim, a maior expressão de NOX4 no local de produção da EPO, ouseja, no córtex renal, e a sua capacidade de produzir ROS fornecem evidências

de que esta enzima possa ser o sensor de oxigênio do rim. O fato de não

se conhecer a localização exata do sensor de oxigênio renal não tem muita

relevância, já que ROS de longa vida, como o peróxido de hidrogênio (formado

pela ação da SOD sobre o superóxido), passam pelas membranas permeáveis,

se difundindo prontamente para as células vizinhas, inclusive, para as células

produtoras de EPO.

6. Mecanismos de ação da EPO através do Receptor de EPO (EPOR) -

Algumas vias deflagradas pela EPO via EPOR O EPOR consiste em três domínios, um

extracelular, um transmembrana e um intracelular. A ligação da EPO a seu receptor, o

qual se apresenta como um homodímero, induz uma mudança conformacional que




possibilita o cross-linking entre os monômeros do receptor, o que permite a aproximação

de proteínas tirosina cinase da família Janus (JAK2) e estimula sua transfosforilação

(Figura 8.2). Em seguida, as JAK2 fosforilam oito resíduos de tirosina no domínio

citoplasmático do receptor, o que expõe sítios para interação de proteínas que

apresentam o domínio Src homology2 (SH2). Isso resulta na transdução do sinal por

processos de fosforilações que integram vias de sinalizações, tais como as vias STAT

(Signal Transducer and Activator of Transcription), RAS/MAPK e phosphatidylinositol 3-

kinase (PI3-kinase). Tendo em vista a gama de sinalizações, entende-se que a EPO

relaciona-se a uma série de efeitos incluindo apoptose, angiogênese, eritropoiese.

7. ERITROPOIESE

A hipóxia, além de modificações a curto prazo(variações no tônus vascular, nas taxasrespiratórias e no débito cardíaco), promove também alterações a longo prazo no

organismo, sendo a eritropoiese (produção de eritrócitos) a alteração principal. Os

eritrócitos estão entre os tipos celulares mais abundantes no organismo. Em condição de

diminuição do aporte de oxigênio nos tecidos, há produção de EPO, que age nos

receptores EPOR presentes na membrana de células progenitoras de eritrócitos,

promovendo produção de hemácias (impedindo a apoptose e estimulando o ciclo celular).

Dessa forma, o corpo aumenta sua capacidade de restaurar o aporte normal de oxigênio.

A partir de células-tronco hematopoiéticas da medula óssea, por estímulo de interleucinas,

são formadas células progenitoras de eritrócitos. Na fase de BFU-E, começam a ser

expressos receptores para EPO, hormônio que estimula sua diferenciação em CFU-E.

Essas células apresentam grande densidade de EPOR, porém, conforme a diferenciação,

a quantidade desses receptores diminui, até que a fase de reticulócitos já não os

expressa. A ligação EPO-EPOR induz a proliferação e maturação celular, além de impedir

a apoptose antes que esses eventos aconteçam. Estudos mostraram que mesmo na

ausência de EPO e EPOR as células BFU- E são formadas, indicando que EPO e seu

receptor não são necessários para o comprometimento de células tronco hematopoiéticas

em linhagem eritróide, no entanto, são necessários para a diferenciação terminal desses

progenitores. Sinalização:

A ligação da EPO ao seu receptor ativa JAK 2 que por sua vez, induz a ativação da via

PI3K AKT/PKB, que pode atuar por duas vias: 1º via PI3K promove a inibição do fator de

transcrição FOXO3a, reduzindo a expressão do inibidor do ciclo celular p27/kip1. Sem a

inibição do ciclo celular, os eritroblastos podem se proliferar, originando, cada um, de 8 a




32 eritrócitos. 2º via PI3K, por fosforilação, deflagra a cascata Ras-Raf-MEK-ERK, que

atua na fosforilação de fatores de transcrição, promovendo a proliferação de eritroblastos.

A PI3K fosforila a proteína RAS, envolvida na ativação de RAF. Esta última

fosforila e ativa duas MAPKK (MEK1 e MEK2). Cada MAPKK fosforila

uma MAPK (ERK) As ERKs ativam, por fosforilação, diferentes fatores de

transcrição diretamente ligados a proliferação e crescimento celular.

Após essas conclusões, estudiosos perceberam que a falta de EPO, e a

conseqüente queda na produção de eritrócitos, resulta em anemia crônica,

enquanto que níveis excessivos de EPO elevam a produção de hemácias,

aumentando a viscosidade do sangue. Desse modo, as sinalizações envolvidas

na eritropoiese têm a função de manter o equilíbrio da produção de hemácias

circulantes.

8. APOPTOSE

Uma possível via de transdução de sinal envolvida na ação antiapoptótica de EPO

pode ser observada a seguir. EPO se liga ao domínio extracelular dos já pré-formados

dímeros de EPO-R e inicia a sinalização que resulta no recrutamento e ativação de Janus

kinase 2(JAK2 ) pelo domínio intracelular de EPO-R.JAK2 então fosforila diversas

proteínas, incluindo STAT 5 (proteínas transdutoras de sinal e ativadora de transcrição 5),

PI3K e Hsp70(Heat shock protein).A fosforilação de STAT5 leva à sua homodimerização e translocação para o núcleo,

onde ativa genes como Bcl-xL, que codificam proteínas antiapoptóticas e inibe caspase3.

A fosforilação de PI3K e da proteína cinase B(PKB) promove fosforilação em

cadeia e inativa moléculas pró-apoptóticas como GSK-3beta e o fator de transcrição

FOXO3a, que inativada, é retida no citoplasma impedindo a ativação de sues genes alvo

tais como FasL(Faz ligand, pertencente à família dos fatores de necrose tumoral TNF),

que promove apoptose.




Conseqüentemente, deixa de haver a liberação do citocromo C e ativação das

caspases 1, 3 e 9.As caspases são proteases de cisteína sintetizadas de forma inativa e

são ativadas no início da apoptose por clivagem em alguma subunidade.Podem ser

classificadas como iniciadoras ou efetoras.Uma caspase iniciadora cliva e, posteriomente,

ativa uma efetora que ,por sua vez, clivam substratos protéicos levando à destruição

celular.

As caspases 1 e 3 tem sido associadas às vias de apoptose por clivagem do DNA

genomico e exposição da fosfatidilserina na membrana celular.Nessa via de sinalização,

caspase 9 inibida deixa de ativas caspase 3, que deixa de ativar caspase 1, inibindo sua

ação pró-apoptótica.Além disso, a caspase 3 inibida deixa de direcionar as células para a

fagocitose.

A IK-B, através da fosforilação de PKB, permite a liberação do fator de transcriçãoNF-kB, que se transloca para o núcleo e ativa genes que codificam moléculas

antiapoptoticas, que inativam moléculas pró-apoptóticas como Apaf-1(fator de clivagem de

proteases pró-ápoptóticas) e AIF(fator de indução de apoptose).

Outra via envolve a ativação do fosfoinositol-3-kinase (PI3K ), que recruta Akt .Essa

via PI3K/Akt também leva à regulação positiva do Bcl-xL e inibição da apoptose.Além

disso, essa via PI3K/Akt medeia sinais antiapoptóticos através de NF-kB e inibe proteínas

antiapoptóticas(BAD, caspase 9, etc...)e fatores de transcrição pró-apoptóticos(FKRL1).

9. Angiogênese

Angiogênese consiste na formação de novos capilares a partir de vasos pré-

existentes, processo no qual vários tipos de células e mediadores interagem, em um

processo complexo, com o objetivo de criar um microambiente adequado para a formação

de novos vasos. A angiogênese ocorre em várias condições fisiológicas e patológicas, tais

como o desenvolvimento embrionário, cicatrização, inflamações, a remodelação cíclica do

tecido uterino durante o ciclo menstrual e tumores.

Como as células endoteliais e hematopoéticas vêm de progenitores comuns, as

citocinas e fatores de crescimento associados à hematopoiese também atuam na

agiogênese.

Células endoteliais expressão EPOR e se sabe que elas proliferam em resposta a

tratamento com EPO, portanto o EPO tem um papel pró-angiogênico nas células

endoteliais semelhante ao papel do VEGF(fator de crescimento endotelial vascular).

Alguns estudos demonstram, ainda, que além desses efeitos da EPO, ela ainda




tem um papel na inibição da apoptose de células endoteliais, o que pode contribuir para o

seu efeito angiogênico.

Além de atuar diretamente sobre as células endoteliais, sabe-se que uma

importante função pró-angiogênica da EPO é levar a mobilização e proliferação de

EPCs(células endoteliais progenitoras), a EPO atua na medula óssea levando a

proliferação de EPCs o que acarreta em um aumento da quantidade de EPCs circulantes

no sangue. Esses EPCs na circulação serão deslocados para região onde estará

ocorrendo a angiogênese e servirão de matéria prima para a construção de novos vasos.

Apesar da via de sinalização não ser completamente confirmada nem elucidada, acredita-

se que a EPO leva a proliferação de EPCs pela via de sinalização fosfatidilinositol 3-

cinase/Akt (IP3-cinase/Akt), a qual é deflagrada pela ligação da EPO ao EPOR.

Portanto, existem consideráveis evidências que sugerem que a EPO promoveangiogênese, independente de seus efeitos eritropoéticos. Os exatos mecanismos

moleculares são ainda não totalmente claros, mas acredita-se, também, na existência de

outras vias de sinalização responsáveis por esse papel angiogênico da EPO, entretanto

essas vias não são totalmente concordadas entre os pesquisadores.

10. Eritropoetina e Cardioproteção

Os efeitos de angiogênese e inibição da apoptose, observados na ação da

Eritropoietina (EPO), beneficiam vários tecidos do organismo, e, entre eles, o cardíaco.

Nesse caso, o coração se favorece quando há algum tipo de lesão e morte dos

cardiomiócitos como, por exemplo, no caso de um infarto.

As cascatas da sinalização intracelular na medula óssea que, após a chegada da

EPO, levam a esses dois efeitos são complexas e ainda não há um consenso sobre suas

vias de fato. Dessa forma, em 2011, as pesquisas mais atuais tentam definir as

consequências da EPO, um hormônio, se ligando ao seu receptor na membrana

plasmática (EPOR) e deflagrando a fosforilação da Janus Kinase (JAK), uma proteína

intracelular associada ao receptor da EPO (EPOR) que inicia diversas vias que vão

culminar em diferentes processos celulares, entre eles, a inibição da apoptose (por meio

da inibiçao da via PI3K/Akt ou da inibição da via das Caspases) e a angiogênese (por

meio da ativação da via de proteínas kinases ativadoras de mitose, por exemplo a

ERK1/2).

Logo após um infarto, a administração de EPO inibe a apoptose das células

progenitoras endoteliais na medula óssea (CPE), aumentando sua disponibilidade para a




área lesada. Em paralelo, ainda sob a ação da EPO, a mobilização dessas CPE e seu

direcionamento para o local da lesão, corroboram com a cardioproteção pois há uma

formação de novos vasos sanguíneos, o que melhora a relação entre capilares e

cardiomiócitos “sobreviventes” (hipertrofiados para compensar a morte de tecido muscular

cardíaco), incrementando o aporte de O2 para a região que se encontrava em hipóxia

após o infarto.

Um outro benefício cardíaco das funções da EPO foi descrito em 2010: a

prevenção da apoptose dos cardiomiócitos, o que impede o prejuízo das funções

contráteis cardíacas.

Além disso, sob a ação do fator de trancrição induzido por hipóxia (HIF), o mesmo

gene que codifica a EPO também codifica: (1)diversas proteínas cardioprotetoras como,

por exemplo, a eNOS (endothelial nitric oxide synthetase) que aumenta a produçãoendotelial de NO, causando vasodilatação com conseqüente perfusão facilitada e, assim,

aporte de O2 favorecido; (2)VEGF ou fator de crescimento vascular endotelial, que se

coaduna à ação angiogênica da EPO.

Lembrando dos efeitos deletérios da reperfusão rápida, mais um ponto benéfico da

ação da EPO à cardioproteção é a citoproteção, evitando a oxidação celular pelos radicais

livres que não foram seqüestrados pelo sistema xantina-hipoxantina.

Finalmente, a diminuição da resposta inflamatória, a preservação da integridade

vascular, a aceleração do reparo de células endoteliais danificadas, entre outros, são

fatores conseqüentes da ação da EPO muito estudados atualmente no que diz respeito às

suas repercussões cardioprotetoras.

11. EPO e o Tecido Neural:

As funções protetoras da eritropoietina no tecido nervoso são independentes da

sua ação na eritropoiese. A EPO e seu receptor EPOR são amplamente expressos em

diversas células do SNC em desenvolvimento, e têm sua expressão favorecida no tecido

adulto após injúria. A eritropoietina tem ação protetora tanto em células neuronais quanto

em células da glia neural, em lesões de hipóxia.

O sistema EPO/EPOR no Encéfalo: mRNA e proteínas de EPO e EPOR são

encontradas no hipocampo, cápsula interna, córtex e mesencéfalo, e in vitro, também em

neurônios, astrócitos, oligodendrócitos, micróglia, e células epiteliais cerebrais, sugerindo

que esse fator pode funcionar de maneira parácrina/autócrina. A perda de EPOR gera

déficit de proliferação celular neural e sobrevivência neuronal no embrião, e também na




neurogênese pós-infarto no adulto.

Perfil neuroprotetor multimodal: EPO é neuroprotetora em modelos in vitro diversos

de hipóxia, hipoglicemia e excitotoxicidade. Um mecanismo fundamental de

neuroproteção, induzido por EPO, é sua capacidade de inibir apoptose, reduzindo danos

no DNA e assimetria de membrana celular. Morte celular por exposição ao glutamato

também é atenuada por EPO. Outro mecanismo importate é a capacidade de proteger as

células contra danos oxidativos; a EPO reduz a peroxidação de lípides, aumentando a

atividade de enzimas antioxidantes como superóxido-dismutase e glutationa-peroxidase.

EPO atenua inflamação, reduzindo astrocitose e a ativação da micróglia, inibindo o

recrutamento de células imunes. A EPO protege a integridade vascular e promove

angiogênese; ela preserva a integridade da barreira hemato-encefálica, restaurando

junções oclusivas.EPO promove diferenciação de células de neuroblastoma em neurônios, em

culturas de células tronco neurais derivadas de zonas germinais neuronais adultas e

embriônicas, assim como em culturas de células progenitoras neurais embriônicas. EPO

promove proliferação de progenitores de oligodendrócitos, e promove diferenciação de

oligodendrócitos em cultura. Efeitos neurotróficos da EPO incluem: capacidade de

estimular regeneração axonal, atividade elétrica, ramificação dendrítica, e de modular a

liberação de cálcio e de neurotransmissores.

Efeito neuroprotetor de rHuEPO em lesões de hipóxia/isquemia: a administração de

rHuEPO em modelos de ratos neonatos submetidos a insulto hipóxico/isquêmico tem

ação neuroprotetora, com o detalhe para a dose excessiva, como demonstram

preocupações com efeitos adversos, descobriu-se que a administração de rHuEPO se

relaciona com complicações tromboembólicas, relacionadas ao aumento do hematócrito e

da viscosidade sanguínea

Injúria traumática ao encéfalo e à medula espinhal: a

dministração de EPO e análogos em

modelos experimentais levam a recuperação morfológica, funcional e cognitiva, que pode

ser atribuída a diversos mecanismos citoprotetores.


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