resumen capítulo 2 inflamación

5/15/2018 Resumen cap tulo 2 Inflamaci n - slidepdf.com

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Patología, Grupo: A

Inflamación aguda

La inflamación aguda es una respuesta rápida ante un agente agresor quesirve para liberar mediadores de respuesta del huésped. Comprende trescomponentes mayores: Alteraciones en el calibre vascular que aumentan el flujo sanguíneo. Cambios estructurales en la microvasculatura que permiten que

proteínas plasmáticas y leucocitos abandonen la circulación. Migración, acumulación y activación de leucocitos en el foco de la lesión.

Un exudado es un líquido extravascular inflamatorio que tiene una elevadaconcentración de proteínas plasmáticas y leucocitos, donde está implicada unaalteración en la permeabilidad normal de los vasos sanguíneos en el área de

lesión. Un trasudado es un líquido con bajo contenido de proteínas que sucedecomo un desequilibrio osmótico e hidrostático a través de la pared del vaso.El edema es la acumulación de líquido plasmático en el espacio intersticial,

sea exudado o trasudado, mientras que el pus es un líquido exudado quecontiene células muertas, microbios y leucocitos.

Las reacciones de inflamación aguda pueden suscitarse por infeccionesmicrobianas, traumatismos, agentes físicos y químicos, necrosis tisular,reacciones de hipersensibilidad y cuerpos extraños.

Cambios vasculares

Los cambios vasculares ocurren en el siguiente orden: ocurre unavasodilatación inducida por varios mediadores químicos que actúan sobre elmúsculo liso vascular, abriéndose nuevos lechos capilares, aumentando el flujosanguíneo local y provocando un eritema y calor. Luego aumenta lapermeabilidad de los vasos permitiendo derrame de exudado en el intersticio.Después hay una concentración de glóbulos rojos y aumento de la viscosidadsanguínea, haciendo el flujo más lento y provocando estasis; conformeaparezca ésta, los leucocitos irán marginándose a lo largo del endotelio para suposterior migración al espacio extravascular.

La pérdida de proteínas del plasma recude la presión osmótica intravascular

y aumenta la presión osmótica extravascular, además de un aumento de lapresión hidrostática debido al aumento del flujo vascular, con lo que aumenta lasalida de líquido y se forma edema.

Existen algunos mecanismos por los que el endotelio se hace permeable ala inflamación:

Formación de hiatos endoteliales en vénulas, debido a que éstas tienenuna mayor densidad de receptores para mediadores químicos en suscélulas endoteliales. La unión mediador-receptor desencadena unaseñalización intracelular que fosforila proteínas contráctiles y generacontracción de células endoteliales con la ulterior separación de

espacios interendoteliales. TNF e IL-1 aumentan la permeabilidadvascular pero con una duración mayor al de la histamina.



Lesión endotelial directa, donde existe un daño endotelial directo por parte del estímulo agresor, empezando la extravasación después de lalesión.

Extravasación prolongada retardada, refiriéndose a un aumento en lapermeabilidad del vaso resultado del efecto directo del agresor, dando

lugar a un efecto retardado a la célula endotelial o por efecto decitocinas.

Lesión endotelial mediada por leucocitos, una vez que éstos se adhierenal endotelio, pueden segregar oxígeno tóxico y otros materiales nocivosque causan lesión y/o desprendimiento endotelial, aumentando lapermeabilidad.

Aumento de transcitosis, que ocurre generalmente por canales en lacélula endotelial, que son activados y aumentados en número por VEGFy otros mediadores.

Extravasación de nuevos vasos sanguíneos, donde durante la

angiogénesis de nuevos vasos, mientras no madure la célula endotelialexistirá una permeabilidad constante mediada por VEGF, habrá mayor número de receptores para mediadores que tendrán el mismo efecto,que consecuentemente serán responsables del edema en las fasesiniciales de la curación.

Acontecimientos celulares: extravasación de leucocitos yfagocitosis

La secuencia que siguen los leucocitos para llegar al tejido intersticial es lasiguiente:

• En la luz hay una marginación, rodadura leucocitaria y adhesión con lascélulas endoteliales.

• Diapédesis.• Migración a zona de lesión mediante quimiotaxis.

En estado de estasis, las condiciones hemodinámicas cambian y loseritrocitos circulando en la parte central de la luz hacen que los leucocitos seposicionen en la periferia vascular, y el mismo flujo lento aumenta el número decélulas leucocitarias en esta posición, proceso denominado marginación.Después los leucocitos ruedan sobre las células endoteliales, proceso

denominado rodadura hasta que se detienen en un punto específico, pasandoa una pavimentación transitoria del endotelio por parte de leucocitos, hasta queéstos finalmente insertan seudópodos en uniones interendoteliales, seinterponen entre endotelio y MB y atraviesan esta segregando colagenasaspara después ubicarse en el espacio intersticial.

Adhesión y transmigración del leucocito

La adhesión y transmigración de leucocitos están reguladas por unión de lasmoléculas complementarias de adhesión entre endotelio y leucocitos. Losreceptores de adhesión pertenecen a: 1) familias de inmunoglobulinas, 2)

selectinas, 3) integrinas y 4) grucoproteínas de tipo mucina.



1) Las selectinas son una familia de proteínas que son transmembrana conuna amina terminal relacionada con proteínas fijadoras de hidratos decarbono, lectina tipo C. La fijación de selectinas a sus ligandos es rápiday de velocidad rápida de separación debido a su baja afinidad, lo queprovoca el fenómeno de rodadura.

2) Las inmunoglobulinas incluyen las ICAM y VCAM, que fungen comoligandos para las integrinas que se encuentran en leucocitos.3) Las integrinas son glucoproteínas heterodiméricas transmebrana con

doble cadena, se unen a ligando en células endoteliales, leucocitos yMEC.

4) Glucoproteínas de tipo mucina, destacando heparán sulfato, sirven comoligandos para moléculas de adhesión leucocitaria CD44.

El reclutamiento de leucocitos en el sitio de la infección y lesión involucravarios pasos:

Primero, los mediadores químicos, sea histamina, PAF, entre otros,

estimulan la redistribución de selectina P desde los cuerpos de Weibel-Paladea la superficie celular de la célula endotelial. A la vez, los macrófagos tisularesresponden al agente agresor segregando citocinas, en especial TNF, IL-1 yquimiocinas. TNF e IL-1 actúan sobre células endoteliales de vénulasposcapilares para, después de 1-2 horas, se exprese selectina E. Losleucocitos expresan ligandos de hidratos de carbono que se fijan a estasselectinas, pero al ser una interacción de baja afinidad, provoca el fenómeno derodadura a lo largo de la superficie endotelial.

TNF e IL-1 inducen la expresión endotelial de ligandos para integrinas,VCAM e ICAM. Los leucocitos expresan estas integrinas en estado de bajaafinidad, pero las quimiocinas que se habían producido en el sitio de la lesiónentran al vaso sanguíneo, se unen al heparán sulfato de la célula endotelial,actúan sobre los leucocitos rodadores y los activan, y como consecuencia seconvierten las integrinas VLA-4 y LFA-1 a un estado de afinidad. Lacombinación de la expresión inducida de ligandos de integrina en el endotelio yactivación de integrinas en el leucocito provoca una unión firme, mediada por integrinas de los leucocitos al endotelio en el sitio de la infección.

Después, las quimiocinas actúan sobre leucocitos adherentes y estimulan alas células para migrar a través de los espacios interendoteliales hacia el sitiode la infección. PECAM es una importante molécula de la familia deinmunoglobulinas implicada en la migración de los leucocitos.

Ya estando en el tejido conectivo, los leucocitos son capaces de unirse a laMEC por integrinas B2 y CD44, uniéndose a las proteínas de la matriz.En la mayoría de las formas de inflamación predominan los neutrófilos en el

infiltrado inflamatorio, seguido de los monolitos. La razón es el elevado númerode los primeros en el torrente sanguíneo, pero su corta duración en el sitio de lalesión es debido a que apoptosan después de 24-48 horas.

Quimiotaxis

La quimiotaxis es una locomoción orientada por un gradiente deconcentración químico. Las sustancias exógenas como toxinas microbianas y

las endógenas, como C5a, LTB4 y algunas citocinas, pueden fungir comoquimioatrayentes.



Los agentes quimiotácticos se unen a receptores de proteínas G en lasuperficie de los leucocitos; después las señales activan varias moléculasefectoras, principalmente fosfolipasa C y fosfoinositol-3-cinasa. Éstas actúansobre los fosfolípidos de inositol de membrana para producir segundosmensajeros lipídicos que aumentan el calcio citosólico y activan GTPasas que

inducen la polimerización de la actina, aumentando cantidades de ésta en elborde conductor de la célula, el leucocito se mueve extendiendo filópodos quetiran de la parte de atrás de la célula en la dirección en que se extiende.Proteínas como filamina y calmodulina interactúan con la actina y la miosina enel filópodo para producir la contracción.

Activación de leucocitos

La activación es el resultado de varías vías de señales que sedesencadenan en el leucocito, dando lugar a un aumento de Ca++ citosólico yactivación de enzimas como proteincinasa C y fosfolipasa A2. Las respuestas

funcionales inducidas por su activación incluyen:

• Producción de metabolitos de ácido araquidónico de los fosfolípidos.• Desgranulación y secreción de enzimas lisosomales, activación del

estallido oxidativo.• Secreción de citocinas que amplifican y regulan la respuesta

inflamatoria.• Modulación de moléculas de adhesión del leucocito.

Los leucocitos expresan numerosos receptores relacionados con su

activación:

• Receptores tipo Toll, que desempeñan papeles esenciales en lasrespuestas celulares al LPS bacteriano, nucleótidos no metiladosubicados en las bacterias. Funcionan por cinasas asociadas al receptor para estimular la producción de sustancias microbicidas y citocinas enlos leucocitos.

• Receptores de proteínas G transmembrana, que reconocen microbios yalgunos mediadores en respuestas a infecciones, son específicos paradistingos ligandos, residuos N-formilmetionil, quimiocinas, productosquimiotácticos de fragmentación del complemento y mediadores lipídicos

de la inflamación. Dado que todas las proteínas bacterianas y algunasde mamíferos en las mitocondrias se inician con N-formil-metionina, estereceptor permite a los neutrófilos detectar y responder a proteínasbacterianas. La unión de ligandos a proteínas G induce la migración delas células desde la sangre a través del endotelio y la producción desustancias microbicidas por la activación del estallido respiratorio. Laocupación del endotelio por el ligando da lugar a un recambio de GTPpor GDP. La forma de proteína G unida a GTP activa enzimas celularesque funcionan degradando los fosfolípidos de inositol, aumentando elcalcio intracelular y activando la proteincinasa C; también aumentan lamotilidad celular.

• Los fagotitos expresan receptores para citocinas, la más importante IFNgamma se secreta por NK.



• Receptores para opsoninas que favorecen la fagocitosis de microbiosrevestidos con proteínas revestidas. Las opsoninas que marcan a losmicrobios incluyen anticuerpos, lectinas y proteínas del complemento.Uno de los mecanismos más importantes para opsonizar partículas es elrevestimiento de las mismas con anticuerpos IgG.

Fagocitosis

La fagocitosis implica tres pasos distintos:

Reconocimiento y unión. La fagocitosis de microbios y células muertas seinicia por el reconocimiento de las partículas por receptores. Los receptores demanosa y limpiadores son importantes y actúan fijando e ingiriendo microbios.El receptor de manosa del macrófago reconoce microbios y no células delhuésped al fijar residuos terminales de manosa y mucosa de glucoproteínas yglucolípidos ajenos al humano. Los receptores limpiadores se unen a unadiversidad de microbios y de LDL modificadas. La eficacia de la fagocitosis sepotencia cuando los microbios están opsonizados por proteínas específicaspara los cuales los fagotitos expresan receptores de alta afinidad.

Interiorización. La unión de una partícula a los receptores del leucocitofagocítico inicia el proceso de fagocitosis activa la partícula. En lainteriorizaciones, los seudópodos fluyen alrededor de la partícula que se va ainteriorizar, dando lugar a un encerramiento completo de la partícula dentro delfagosoma creado por la membrana plasmática de la célula. La membrana luegose funde con el gránulo lisosomal; a la par, el neutrófilo y el monolito sedesgranulan progresivamente. La fagocitosis depende de la polimerización defilamentos de actina.

Muerte y degradación. La muerte ocurre después de la activación de losfagocitos. La muerte de microbios se acompaña de mecanismos dependientesde oxígeno. La generación de oxígeno reactivos se debe a la activación rápidade una NADPH oxidasa que oxida NADPH reduciendo el oxígeno a un aniónsuperóxido, después transformándose a peróxido de hidrógeno. Éste puedereducirse después al radical hidroxilo reactivo.

Los intermediarios de oxígeno reactivos se producen dentro del lisosoma,donde las sustancias ingeridas son secretadas y las organelas de la propiacélula están protegidas frente a efectos dañinos del ROI.

El peróxido de hidrógeno, al no ser capaz de destruir al microbio, requiere laacción de la mieloperoxidasa, que en presencia de un haluro lo convierte en

hipoclorito. Este último destruye los microbios por halogenación o por peroxidación de lípidos. El sistema peróxido de hidrógeno-mieloperoxidasa-haluro es el sistema bactericida más eficaz de los neutrófilos. La muertebacteriana también puede ocurrir por mecanismos independientes de oxígeno,a través de la proteína bactericida de aumento de permeabilidad asociada a ungránulo que produce la activación de la fosfolipasa, degradación de fosfolípidosy aumento de permeabilidad en la membrana externa de los microorganismos,además de lisozima y lactoferrina.

Liberación de productos del leucocito y lesión tisular inducida por leucocito



Los leucocitos liberan productos microbicidas en el EEC durante laactivación y fagocitosis, como enzimas lisosomales, oxígeno reactivo, ácidoaraquidónico, capaces de producir lesión endotelial y daño tisular.

Tras la fagocitosis, los neutrófilos rápidamente sufren muerte celular apoptótica y son ingeridos por los macrófagos.

Defectos en la función de los leucocitos

• Defectos en la adhesión de leucocitos.• Defectos en la función del fagolisosoma, donde se encuentra el

Síndrome de Chédiak-Higashi, caracterizado por neutropenia,desgranulación defectuosa y muerte microbiana ralentizada.

• Defectos en la actividad microbicida, destacando la “enfermedadgranulomatosa crónica” que hace que los pacientes sean susceptibles ala infección bacteriana recurrente.

• Supresión de la médula ósea, que da lugar a una producción disminuidade leucocitos.

Terminación de la respuesta inflamatoria aguda

La inflamación disminuye porque los mediadores de la inflamación tienensemividas cortas, se degradan después de que se liberan y se producen enrápidos estallidos. Según se desarrolla la inflamación, el proceso tambiéndesencadena una variedad señales de parada que sirven para terminar lareacción. Los mecanismos activos incluyen producción de leucotrienosproinflamatorios de ácido araquidónico, liberación de TGF beta, entre otros.

Mediadores químicos de la inflamación

Los mediadores se pueden originar en el plasma o en las células. Losoriginados en el plasma están presentes en formas precursoras que debenactivarse para adquirir sus propiedades biológicas. Los mediadores derivadosde células están en gránulos intracelulares que necesitan segregarse osintetizarse de nuevo.

La producción de mediadores activos está desencadenada por productosmicrobianos o proteínas del huésped que a su vez son activadas por microbiosy tejidos dañados.

La mayoría de los mediadores lleva a cabo su actividad biológica por launión inicial con receptores específicos sobre su célula diana. Un mediador puede estimular la liberación de otros mediadores por las mismas célulasdianas, que proporcionan mecanismos de amplificación o de contrarresto de laacción inicial del mediador.

Una vez que se activan y se liberan de la célula, la mayoría de estosmediadores tienen una vida corta, tienen diversos blancos, efectos diferentesen distintos tipos de células y tienen capacidad de producir efectos dañinos.

Aminas vasoactivas

Histamina



La histamina está distribuida por todo el organismo, principalmente en losmastocitos. Está presente en gránulos intracelulares, y se libera por desgranulación de éstos ante respuestas a diferentes estímulos como agresiónfísica, reacciones de hipersensibilidad anafilotoxinas, proteínas liberadores dehistamina, neuropéptidos o citocinas.

En los humanos produce dilatación de las arteriolas y aumenta lapermeabilidad de las vénulas, pero contrae las grandes arterias. Actúa sobre lamicrovasculatura uniéndose a receptores H1 en las células endoteliales.

Serotonina

Es un mediador vasoactivo preformado con acciones similares a lahistamina, presente en plaquetas y células enterocromafines; no existe en losmastocitos humanos. Su liberación de las plaquetas se estimula cuando éstasse agregan tras contactar con el colágeno, la trombina, ADP y complejo AT-Ac.

Proteínas plasmáticas

Sistema de complemento

El sistema de complemento consta de 20 proteínas que se encuentran en sumayor concentración en el plasma. Funcionan en la inmunidad innata y en laadquirida. Se presentan en formas inactivas en el plasma y se enumeran desdeC1 a C9. Muchas de ellas se activan y se convierten en enzimas proteolíticasque degradan otras proteínas del complemento, formando así una cascadacapaz de generar una amplificación enzimática. El paso crítico en laelaboración de las funciones biológicas del complemento es la activación delcomponente C3. Cualquiera que sea la vía implicada en los primeros pasos dela activación del complemento, conducen a la formación de una enzimallamada C3 convertasa, que escinde el C3 en dos fragmentos, C3a que selibera y C3b que se une a la célula donde a la molécula donde se estáactivando el complemento; después C3b se une a los fragmentos generadospreviamente para formar C5a convertasa, que escinde C5 para liberar C5a y elC5b se une a los últimos componentes, siguiendo este camino hasta culminar en el complejo de ataque de la membrana CAM.

Entre los componentes del complemento C5 y C3 son los mediadoresinflamatorios más importantes. Pueden éstos activarse por varias enzimas

presentes en el exudado inflamatorio. La activación del complemento estácontrolada por proteínas reguladoras en las células y en la circulación. Losfactores derivados del complemento median los fenómenos vasculares, laadhesión, quimiotaxis, activación de leucocitos y por último la fagocitosis.

Sistema cinina

La activación del sistema cinina da lugar a la liberación de bradicinina, queaumenta la permeabilidad vascular y contrae el músculo liso, dilata los vasossanguíneos y es la responsable del dolor cuando se inyecta en la piel. Lacascada que produce cinina se activa por el factor Hageman ante el contacto

con superficies con carga negativa como colágeno y MB. Se produce unfragmento del factor XII y esto convierte la precalicreína plasmática en su forma



activa calicreína, que escinde al precursor proteolítico cininógeno de alto pesomolecular para producir bradicinina.

La calicreína es un activador potente del factor Hageman permitiendo laamplificación autocatalítica del estímulo inicial. Tiene actividad quimiotáctica ypuede convertir el C5 a C5a.

Sistema de coagulación

El sistema de coagulación se divide en dos vías que convergen. La víaintrínseca de la coagulación consiste en proteínas plasmáticas que puedenactivarse por el factor Hageman, después este experimenta un cambiocomformacional transformándose en Factor XIIa exponiendo un centro deserina activa que escinde los sustratos de proteínas.

La proteasa trombina suministra el principal eslabón entre el sistema decoagulación y la coagulación. La trombina es la enzima que escinde elfibrinógeno soluble circulante para producir un coágulo insoluble de fibrina,siendo la proteasa más importante de la coagulación. Se une a receptores

activos de proteasa PAR porque fijan múltiples serina proteasas de tipotripsina. El engarce del PAR con trombina desencadena la inflamación. Almismo tiempo que el factor XIIa induce la coagulación, se activa el sistemafibrinolítico que escinde la fibrina, solubilizando el coágulo, y tambiéncontribuye al fenómeno vascular de la inflamación.

Metabolitos de ácido araquidónico: prostaglandinas,leucotrienos y lipoxinas

El ácido araquidónico es un ácido graso poliinsaturado que se deriva de

diversas fuentes, se esterifica normalmente en los fosfolípidos de membrana;se libera de éstos mediante fosfolipasas celulares, y se puede activar por mediadores químicos. Los eicosanoides se sintetizan a través deciclooxigenasa y lipoxigenasa. Éstos se unen a los receptores de proteínas G ymedian cada uno de los pasos de la inflamación.

La vía ciclooxigenasa da lugar a la generación de prostaglandinas, que sedividen en base a su número de dobles enlaces en el compuesto. Laprostaciclina que es una de las más importantes tiene función vasodilatadora,inhibe la agregación plaquetaria y potencia el aumento de permeabilidad yefectos quimiotácticos de otros mediadores.

Las prostaglandinas están implicadas en la patogenia del dolor y la fiebre

durante la inflamación, sobre todo PGE2 que hace la piel hipersensible aestímulos dolorosos; PGE2 es el metabolito mayor de la vía ciclooxigenasa queproduce vasodilatación y aumenta permeabilidad en venas poscapilares.

COX-1 es responsable de la producción de prostaglandinas implicadas en lainflamación pero también sirve como función homeostática. En contraste, COX-2 estimula la producción de prostaglandinas implicadas en la reaccióninflamatoria.

El productos principal de la vía de la lipoxigenasa es el 5-HETE que es unquimiotáctico para los neutrófilos y al final se diferencia a leucotrienos, siendoLTB4 el más importante al ser un agente quimiotáctico potente y activador de larespuesta funcional de los neutrófilos, generación de radicales libres deloxígeno y liberación de enzimas lisosomales; todos los demás leucotrienosimportantes producen vasoconstricción interna, broncoespasmo y aumento de



la permeabilidad vascular. Los leucotrienos son más potentes que la histaminaen cuanto a aumentar la permeabilidad vascular y producir broncoespasmo.

Las principales acciones de las lipoxinas son la inhibición del reclutamientoleucocitario y los componentes celulares de la inflamación. Por ende puedenser reguladores endógenas negativas de la acción del leucotrieno y

desempeñan un papel en la resolución de la inflamación.Los inhibidores de ciclooxigenasa como AINE y ácido acetilsalicílico actúaninhibiendo la síntesis de prostaglandinas, acetilisando irreversiblemente laciclooxigenasa. Los inhibidores de COX-2 se utilizan ampliamente comofármacos antiinflamatorios y con menor toxicidad que los inhibidores de COX-1.Los inhibidores de leucotrienos son importantes en general para la patologíadel asma, los AINE no funcionan con éstos. Los inhibidores de amplio espectroson glucocorticoides que actúan disminuyendo la expresión de genesespecíficos diana como los que codifican para COX-2, fosfolipasa A, citocinasproinflamatorias y óxido nítrico sintasa, y a la vez aumentando la expresión degenes que codifican para proteínas antiinflamatorias potentes como lipocortina.

Los ácidos grasos del aceite de pescado sirven como malos sustratos para laconversión de metabolitos activos en la vía ciclooxigenasa y lipoxigenasa.

Factor activador de plaquetas PAF

El PAF es un mediador activo derivado de fosfolípidos que media susefectos mediante un receptor acoplado a una proteína G. Muchos linajescelulares incluyendo leucocitos y plaquetas pueden elaborar PAF en las formassecretadas.

El PAF tiene efectos de vasoconstricción y broncoconstricción, pero cuando

su concentración es muy baja induce vasodilatación y aumento de lapermeabilidad venular; aumenta la adhesión de leucocitos al endotelio, laquimiotaxis, desgranulación y el estallido oxidativo. También potencia lasíntesis de otros mediadores eicosanoideos, leucocitarios.

Citocinas y quimiocinas

La citocinas son proteínas producidas por linfocitos y macrófagos, ademásde células endoteliales, epiteliales y del tejido conectivo, que modulan accionesde otros tipos celulares.

Factor de necrosis tumoral e interleucina-1

El TNF e IL-1 son las dos citocinas principales que median la inflamación.La secreción de ambas puede estimularse por endotoxinas y otros productosmicrobianos, inmunocomplejos, agresión física y varios estímulos inflamatorios.En el endotelio inducen un espectro de cambios como síntesis de moléculas deadhesión endotelial y mediadores químicos, producción de enzimas asociadascon la remodelación de la matriz y aumento en la trombogenicidad superficialdel endotelio.

La IL-1, IL-6 y el TNF inducen respuestas agudas sistémicas que incluyenfiebre, pérdida del apetito, sueño de ondas lentas, liberación de neutrófilos acirculación, liberación de corticotropina. TNF induce efectos hemodinámicas del



shock séptico, regula la masa corporal favoreciendo la movilización de lípidos ysuprime el apetito; por tanto su producción mantenida induce caquexia.

Quimiocinas

Las quimiocinas son proteínas que actúan como quimioatrayentes para tiposespecíficos de leucocitos; se clasifican en cuatro grupos de acuerdo a ladisposición de cisteína en proteínas maduras: Quimiocinas C-X-C- que actúan primariamente sobre los neutrófilos,

siendo la IL-8 típica del grupo; se segrega por los macrófagos activadoso células endoteliales y causan activación y quimiotaxis en losneutrófilos.

Quimiocinas C-C-, que incluyen MCP-1, eotaxina, proteína-1-alfainflamatoria de los macrófagos MIP-A y RANTES; atraen a todos losleucocitos excepto los neutrófilos; la eotaxina recluta selectivamente alos eosinófilos.

Quimiocinas C, que son específicas para linfocitos. Quimiocinas CX3C, donde destaca la fractalcina, que existe en una

forma ligada a la superficie de la célula que puede ser inducida encélulas endoteliales por citocinas inflamatorias; y en una forma solublederivada de proteólisis de proteínas ligadas a la membrana, con efectosquimioatrayentes para las mismas células.

Las quimiocinas estimulan el reclutamiento de leucocitos en la inflamación y

controlan la migración normal de células a través de varios tejidos. Puedenmostrarse en concentraciones elevadas unidas a proteoglucanos de lasuperficie de células endoteliales y en la matriz extracelular.

Óxido nítrico ON

El ON es un mediadior pleiotrópico de la inflamación producido en lascélulas endoteliales. Actúa de una manera paracrina sobre células diana através de la inducción de GMP que a su vez, inicia una serie de reaccionesintracelulares que dan lugar a una respuesta como la relajación de las célulasdel músculo liso vascular; su semivida es de unos pocos segundos.

El ON es un vasodilatador potente en virtud de sus acciones sobre elmúsculo liso vascular, resude la agregación y adhesión de plaquetas, inhibecaracterísticas de inflamación inducidas por mastocitos. El bloqueo de suproducción induce la rodadura y adhesión de leucocitos. La producción de ONes un mecanismo compensatorio endógeno que reduce las respuestasinflamatorias. El ON y sus derivados son microbicidas, y también es unmediador de la defensa del huésped contra la infección.

Constituyentes lisosomales de los leucocitos

Los monocitos y neutrófilos contienen gránulos lisosomales que al liberarsecontribuyen a la respuesta inflamatoria. Los gránulos pequeños o específicoscontienen lisozima, colagenasa, gelatinasa, lactoferrina, activador de



plasminógeno, histaminasa y fosfatasa alcalina. Los gránulos grandesazurófilos contienen mieloperoxidasa, factores bactericidas, hidrolasas ácidas yproteasas neutras. Estos gránulos pueden vaciarse dentro de las vesículasfagocíticas. Los gránulos específicos se secretan extracelularmente confacilidad y los gránulos azurófilos liberan su contenido en el fagosoma y son

potencialmente destructivos.Las proteasas ácidas degradan la bacteria y residuos dentro de losfagolisosomas, donde hay un pH ácido. Las proteasas neutras degradan varioscomponentes extracelulares, dando lugar a la destrucción de tejidos queacompaña a los procesos inflamatorios. La elastasa de los neutrófilos degradalos factores de virulencia de las bacterias.

A causa de los efectos destructivos de las enzimas lisosomales, cuando lainfiltración leucocitaria inicial no se controla puede potenciar los aumentos de lapermeabilidad vascular y daño tisular. Las proteasas dañinas se encuentranbajo control de un sistema de antiproteasas del suero.

Radicales libres derivados de oxígeno

Los radicales libres derivados de oxígeno se liberan extracelularmente delos leucocitos tras su exposición a microbios o inmunocomplejos. Suproducción depende de activación del sistema oxidativo NADPH. O2, H2O2 yOH son los principales componentes producidos intracelularmente; suliberación extracelular en niveles bajos aumenta la expresión de quimiocinas,citocinas y moléculas de adhesión leucocitaria, pero su liberación en altascantidades genera un daño en el huésped como: Daño de la célula endotelial, aumentando la permeabilidad vascular.

Inactivación de antiproteasas, con destrucción aumentada de la MEC. Agresión a otros tipos celulares.La influencia de radicales libres derivados de oxígeno en cualquier reacción

inflamatoria determinada depende del equilibrio entre la producción y lainactivación de estos metabolitos por células y tejidos.

Neuropéptidos y otros mediadores

Los neuropéptidos desempeñan un papel en la inflamación y propagaciónde la respuesta inflamatoria. La sustancia P tiene muchas funciones biológicascomo transmisión de señales del dolor, regulación de la presión sanguínea,

estimulación de la secreción por células endoteliales y el aumento de lapermeabilidad vascular. Las neuronas sensoriales producen moléculasproinflamatorias que se relacionan con la percepción de un estímulo peligrosocon el desarrollo de respuestas protectoras del huésped.

La hipoxia es un inductor de la respuesta inflamatoria, mediada por unaproteína denominada factor 1 alfa inducido por hipoxia, que se produce por células privadas de oxígeno y activa genes implicados en la inflamación.

Los cristales de ácido úrico estimulan la inflamación y la respuestainmunitaria subsiguiente, y es la base de la enfermedad gotosa que producegrandes cantidades de éste y se depositan en articulaciones y tejidos.

Resultados de la inflamación aguda



La inflamación aguda puede tener uno de los siguientes resultados:

• Resolución completa. Se termina con la restauración del sitio de lainflamación aguda que es resultado final cuando la agresión estálimitada o es de vida corta. La resolución implica neutralización y

eliminación espontánea de mediadores químicos y la regresión a lapermeabilidad vascular normal, cese de infiltrado leucocitario, muerte deneutrófilos y eliminación de edema y residuos. Las vías linfáticasdesempeñan un papel preponderante aquí.

• Fibrosis. Ocurre tras la destrucción tisular, cuando la inflamacióninvolucra tejidos incapaces de regeneración y cuando existe unaexudación abundante de fibrina. Cuando el exudado fibrinoso no seelimina de cavidades serosas, crece y se convierte en tejido fibroso, hayuna infiltración de neutrófilos y ulterior formación de pus. El tejidodestruido se reabsorbe y es reemplazado por fibrosis.

• Progresión a una inflamación crónica. La transición de aguda a crónicaocurre cuando la respuesta inflamatoria aguda no puede resolverse,debido a la persistencia de un agente nocivo o alguna interferencia conel proceso normal.

Patrones morfológicos de la inflamación aguda

Inflamación serosa

La inflamación serosa está marcada por el vertido al exterior de un derrameque deriva del plasma o de secreciones de células mesoteliales. La vesícula

cutánea resultante de una quemadura o infección vírica representa una granacumulación de líquido seroso dentro o por debajo de la epidermis.

Inflamación fibrinosa

Con la mayor permeabilidad de moléculas de fibrinógeno ocurre este tipo deinflamación. Se desarrolla un exudado fibrinoso, que puede eliminarse por fibrinólisis o eliminación de otros residuos de macrófagos, pero cuando no seelimina la fibrina, puede estimular el crecimiento local de fibroblastos y vasossanguíneos dando lugar a la cicatrización. Ocurre regularmente en elrevestimiento de las cavidades corporales.

Inflamación supurativa o purulenta

La inflamación supurativa o purulenta se caracteriza por la producción degrandes cantidad de exudado purulento que consiste en neutrófilos, célulasnecróticas y líquido edematoso. Los abscesos son colecciones localizadas detejido inflamatorio purulento, producido por diseminación profunda de bacteriaspiógenas dentro de un tejido.

Úlceras

Una úlcera es una excavación de la superficie de un órgano o tejido queestá producido por desprendimiento de tejido necrótico inflamatorio. Puede



ocurrir cuando la necrosis tisular y la inflamación resultante existen sobre ocerca de la superficie. Durante el estado agudo existe una infiltraciónpolimorfonuclear intensa y dilatación vascular en los bordes del defecto. En lacronicidad los bordes y la base de la úlcera desarrollan proliferaciónfibroblástica, cicatrización y acumulación de linfocitos, macrófagos y células

plasmáticas.

INFLAMACIÓN CRÓNICA

La inflamación crónica es un tipo de inflamación de duración prologada enla cual la inflamación activa, destrucción tisular e intento de reparación sesuceden simultáneamente.

Causas de la inflamación crónica

•

Infecciones persistentes de ciertos microorganismos, que pueden ser detoxicidad baja y evocan una respuesta de hipersensibilidad retardada.• Exposición prolongada a agentes potencialmente tóxicos.• Autoinmunidad, cuando las reacciones inmunitarias se desarrollan

contra los propios tejidos del individuo, desempeñan un papel importanteen varias enfermedades inflamatorias crónicas.

La inflamación crónica se caracteriza por:

• Infiltración por células mononucleares.• Destrucción tisular por persistencia del agente.• Intento de curación del tejido dañado por sustitución de tejido conectivo

y proliferación de vasos sanguíneos.

Infiltración por células mononucleares

El macrófago es el elemento celular dominante en la inflamación crónica,componente del sistema reticuloendotelial. La semivida de los monocitossanguíneos es de 1 día, mientras que la vida de los macrófagos es de variosmeses y/o años.

Los monocitos empiezan a migrar a los tejidos extravasculares muy pronto

en la inflamación aguda. Cuando éste alcanza el tejido extravascular sediferencia a un macrófago más grande. Éste puede ser activado por citocinas oendotoxinas bacterianas. Los macrófagos activados secretan una variedad deproductos biológicamente activos que si no se controlan, ocasionan lesióntisular y fibrosis característica de la inflamación crónica.

En la inflamación crónica persiste la acumulación de macrófagos y estámediada por diferentes mecanismos:

Reclutamiento de monocitos de la circulación; aquí las quimiocinas sonel mayor estímulo para la acumulación de macrófagos en las reaccionesinmunitarias de hipersensibilidad retardada.

Proliferación local de macrófagos.



Inmovilización de macrófagos dentro del sitio de inflamación producidapor ciertas toxinas y lípidos oxidados.

Los productos de los macrófagos activados sirven para eliminar los agentesagresores tales como microbios y para iniciar el proceso de reparación y son

responsables de una gran parte de la lesión tisular en la inflamación crónica. Así, la destrucción tisular es uno de los signos distintivos de la inflamacióncrónica.

El tejido necrótico puede perpetuar la cascada inflamatoria por medio de laactivación del sistema de cinina, coagulación, complemento y fibrinolítico. Enlas reacciones inmunitarias los linfocitos T pueden destruir directamente lascélulas, y así la destrucción tisular continuada puede activar la cascada delcomplemento por diversos mecanismos, así la inflamación aguda y crónicapueden coexistir en ciertas circunstancias.

Otras células de la inflamación crónica

• Linfocitos, se movilizan en las reacciones inmunitarias mediadas por anticuerpos, los estimulados por antígenos de diferentes tipos utilizandiversos pared de moléculas de adhesión y quimiocinas para migrar alos sitios de inflamación. Las citocinas de los macrófagos TNF e IL-1favorecen el reclutamiento de linfocitos, estableciendo el estadio depersistencia de inflamación.

• Los eosinófilos, su reclutamiento implica extravasación desde lasangre y su migración a los tejidos por un proceso como el de losdemás leucocitos. La eotaxina es especial en el reclutamiento de

eosinófilos. Contienen en sus gránulos la “proteína básica mayor” quees tóxica para los parásitos, pero también es nociva para las célulasepiteliales y contribuye al daño tisular en reacciones inmunitarias.

• Los mastocitos se encuentran distribuidos por el tejido conectivo ytambién están presentes en la inflamación crónica, además de quepueden producir citocinas que contribuyen a la fibrosis.

• Los neutrófilos son importantes en la inflamación crónica por lapersistencia de bacterias o mediadores inducidos por macrófagos ylinfocitos T.

Inflamación granulomatosa

La inflamación granulomatosa es un patrón distintivo de reaccióninflamatoria crónica por acumulación focal de macrófagos que desarrollan unaapariencia semejante al epitelio.

Un granuloma es un foco de infección que consiste en la agregaciónmicroscópica de macrófagos que se transforman en células semejantes a lasepiteliales rodeadas por un collar de leucocitos mononucleares.

Existen dos tipos de granuloma diferentes en su patogenia. Los granulomasde cuerpo extraño están provocados por cuerpos extraños relativamenteinertes, se forman en células epitelioides y células gigantes que abarcan elcuerpo extraño. Los granulomas inmunitarios están producidos por partículasinsolubles capaces de inducir una respuesta inmunitaria celular. Cuando larespuesta inmunitaria produce granulomas, el agente incitante se degrada



escasamente o lo hace en forma de partículas. El prototipo de granulomainmunitario es el producido por el bacilo de tuberculosis.

Linfáticos en la inflamación

El sistema de vasos y ganglios linfáticos filtra y vigila los fluidosextravasculares.

En las lesiones graves, el drenaje puede transportar el agente ofensor seaquímico o microbiano. Los linfáticos pueden inflamarse secundariamente, lomismo que los ganglios linfáticos. El aumento del tamaño ganglionar es debidonormalmente a hiperplasia de los folículos linfoides y de las células fagocíticasque tapizan los sinusoides de los ganglios, todo denominado linfadenitisinflamatoria.

Cuando los ganglios linfáticos contienen extensiones de la infección y esgrave ocurre la bacteriemia, que transporta los microbios por el torrentesanguíneo y pueden establecerse en regiones como válvulas cardiacas,meninges, riñones y articulaciones, desencadenando otra serie deenfermedades.

Efectos sistémicos de la inflamación

• Fiebre, caracterizada por la elevación de la temperatura corporalentre 1 a 4ºC. Se produce en respuesta a unas sustancias

denominadas pirógenas que actúan estimulando la síntesis deprostaglandinas en células vasculares y perivasculares delhipotálamo. Los productos bacterianos estimulan los leucocitos paraliberar citocinas como TNF e IL-1 que aumentan las ciclooxigenasasque convierten el ácido araquidónico en prostaglandinas. En elhipotálamo, las prostaglandinas estimulan la producción deneurotransmisores como AMPc que actúan restableciendo el puntode temperatura a un nivel superior. Una temperatura corporalelevada ayuda a protegerse contra infecciones microbianas; la fiebreinduce proteínas de choque calórico que aumentan las respuestaslinfocitarias entre antígenos microbianos.

• Las proteínas de fase aguda que son proteínas plasmáticassintetizadas en el hígado que sus concentraciones varíandependiendo la respuesta inflamatoria. La síntesis de estasproteínas en hepatocitos está estimulada por citocinas en especialIL-6. Muchas de estas proteínas se unen a la pared microbiana yactúan como opsoninas y fijan el complemento.

• La leucocitosis es una característica habitual de las reaccionesinflamatorias inducidas por infección bacteriana. Ocurre inicialmentepor liberación acelerada de células por el contingente de reservaposmitótico en la médula ósea, asociándose a una elevación de

neutrófilos inmaduros en la sangre. Así, la salida de leucocitos desdela médula ósea está aumentada para compensar la pérdida de estascélulas en la reacción inflamatoria. Las infecciones bacterianas



inducen neutrofilia; las infecciones víricas inducen linfocitosis; lasinfecciones parasitarias inducen eosinofilia.

• Otra manifestación de la respuesta aguda es el aumento del pulso yde la presión sanguínea; disminución del sudor por redistribución delflujo sanguíneo desde la piel a los lechos vasculares; escalofríos,

enfriamiento, anorexia, somnolencia y el malestar, generalmente por acción de las citocinas en el cerebro.

• En la sepsis, los organismos y LPS estimulan la producción deenormes cantidades de citocinas. El TNF produce coagulaciónintravascular diseminada, la trombosis es el resultado de dosreacciones simultáneas: LPS y el TNF inducen la expresión delfactor tisular en las células endoteliales, lo que inicia la coagulación,disminuyen la expresión de la vía del inhibidor de factor tisular. Lascitocinas producen empeoramiento de la función hepática generandoinsuficiencia para mantener niveles adecuados de glucemia debido afalta de gluconeogénesis a partir de glucógeno almacenado. Lahiperproducción ON ocasiona insuficiencia cardiaca dando lugar a unshock hemodinámica. El Síndrome de distrés respiratorio ocurrecuando la lesión endotelial mediada por neutrófilos permite que ellíquido escape de la sangre al espacio aéreo.

Consecuencias de la inflamación defectuosa o excesiva

La inflamación defectuosa da lugar a una susceptibilidad aumentadaante infecciones y una curación retardada de heridas y daño tisular.

La inflamación excesiva es la base de muchas enfermedad

humanas. Las alergias y las enfermedades autoinmunes sontrastornos cuya causa fundamental de la lesión tisular es lainflamación.

resumen capítulo 2 inflamación

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