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'Año del Diálogo y la R econciliación Nacional'

R .D. N° 2509 2018-DIGE MID/DPF/MINS A

R E S OLUCION DIR E CTOR AL

Lima, 23 MAR . 2018

VIS TOS , el expediente interno N° 17-091091-1 e INFOR ME N°018-2017-DIGE MID-DFAU-UFCE NAFyT/MINS A del 19 de octubre del 2017, sobre seguridad de las especialidades farmacéuticas que contienen subsalicilato de bismuto;

CONS IDE R ANDO:

Que, los compuestos de bismuto o sales de bismuto se han utilizado por sus propiedades astringentes y antidiarreicas en una variedad de trastornos gastrointestinales, y se han aplicado tópicamente en trastornos de la piel y trastornos anorrectales tales como hemorroides. C iertas sales son activas contra Helicobacter pyloñ y se usan en el tratamiento, de la enfermedad de la úlcera péptica. E l Centro Nacional de Farmacovigilancia y Tecnovigilancia ha tomado conocimiento de información de seguridad referida a problemas neurológicos relacionados con la sobredosis de productos que contienen sales de bismuto en su composición;

Que, algunas sales insolubles de bismuto se administran oralmente por su acción antiácida y por su acción ligeramente astringente en diversos trastornos gastrointestinales, incluyendo diarrea y dispepsia. Dichas sales incluyen el aluminato, salicilato, subcarbonato y subnitrato. E l salicilato de bismuto, que se administra como antidiarreico y antiácido débil en dosis de hasta 4.2 g diarios en dosis divididas, posee además las propiedades analgésicas, antipiréticas, antinflamatoñas y de antiagregante plaquetario de los salicilatos. Los compuestos de bismuto son insolubles o muy poco solubles, y la toxicidad del bismuto no parece ser común si se utilizan durante periodos limitados. S in embargo, una dosis excesiva o prolongada puede producir síntomas de intoxicación por bismuto, por lo que no se recomienda la terapia sistémica a largo plazo. E n Francia y Australia se presentaron reportes de encefalopatía reversible; así como toxicidad ósea y articular, asociada a veces con encefalopatía. E sto condujo a restricciones en el uso de sales de bismuto y una virtual desaparición de estos efectos tóxicos. La información referida a encefalopatía reversible asociada a bismuto implicó originalmente a subgallato o subnitrato de bismuto, en la mayoría de los casos, en dosis altas o durante períodos prolongados. Los pacientes que recibieron el subcitrato (480 mg al día) o subnitrato (1,8 g diarios) durante 8 semanas en el tratamiento de la infección por Helicobacter pylori, no mostraron evidencia de cambios neurológicos en comparación con un grupo control. E l uso de compuestos de bismuto han reportado náuseas y vómitos, así como el oscurecimiento o ennegrecimiento de las heces y la lengua lo cual puede ocurrir debido a la conversión a sulfuro de bismuto en el tracto gastrointestinal. Los efectos de la intoxicación aguda por bismuto incluyen trastornos gastrointestinales, reacciones cutáneas, estomatitis y decoloración de las membranas mucosas. Además puede aparecer una línea azul característica en las encías, así como insuficiencia renal y daño hepático. La absorción de salicilato se produce a partir de salicilato de bismuto oral y por lo tanto se deben considerar los efectos adversos, tratamiento de los efectos adversos, y precauciones del ácido acetilsalicílico. Los compuestos de bismuto no deben administrarse a pacientes con insuficiencia renal moderada a grave;

Que, la dosificación de subsalicilato de bismuto en adultos y niños de mayores de 12 años de edad es de: 525 mg cada 30-60 minutos o 1,05 g cada hora, según sea necesario. Asimismo, se sugiere no exceder de 4,2 g en un período de 24 horas. La agencia reguladora de los E E .UU. (Food and Drug Administration — FDA) reportó errores

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de medicación graves en consumidores que utilizaron el producto Maalox® Total R elief (subsalicilato de bismuto) en lugar de utilizar el producto Maalox® (hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio, y simeticona). Debido a la posibilidad de efectos adversos serios asociados con el uso accidental de subsalicilato de bismuto (que está químicamente relacionado con la aspirina), el fabricante de Maalox® Total R elief acordó inicialmente cambiar el nombre comercial del producto a uno que no incluiría "Maalox". S in embargo, el fabricante suspendió la preparación de subsalicilato de bismuto el año 2010;

Que, la Comisión E uropea emitió una opinión referida al citrato de bismuto, en la cual señaló que se estima que la ingesta dietética de bismuto en la población general es de 5-20 pg/día. La mayoría del bismuto ingerido no se absorbe, sino que se excreta directamente en las heces. E l bismuto se considera el más seguro de los metales pesados principalmente debido a la baja solubilidad de muchas sales de bismuto: E xiste en estados de oxidación trivalente y pentavalente (el trivalente es más abundante y estable) y forma sales solubles e insolubles, orgánicas e inorgánicas. E n general, las sales insolubles tales como citrato y subcarbonato de bismuto son de baja toxicidad. Los efectos neurotóxicos se asocian predominantemente con las sales orgánicas solubles en lípidos, por ejemplo: subgallato de bismuto; asimismo, la toxicidad renal se asocia con los compuestos orgánicos solubles en agua, por ejemplo: triglicolato de sodio de bismuto, subsalicilato de bismuto y tartrato de sodio de bismuto. La Comisión E uropea señala que se ha realizado la subdivisión de compuestos de bismuto farmacológicamente activos en cuatro grupos dependiendo de la estructura, estabilidad y solubilidad: Grupo 1: S ales y sub-sales inorgánicas simples de bismuto (Por ejemplo: S ubcitrato de bismuto, subcarbonato de bismuto y subnitrato de bismuto). E stos compuestos son insolubles en agua y lípidos en ausencia de agentes complejantes, y presentan una absorción mínima de bismuto y prácticamente sin toxicidad. Grupo 2: Complejos de bismuto y compuestos orgánicos predominantemente liposolubles (Por ejemplo: subgalato de bismuto). S e absorben a través de la pared intestinal que conduce a altos niveles de bismuto en la sangre y puede ser neurotóxico. Grupo 3: Complejos de bismuto y compuestos orgánicos predominantemente solubles en agua, usualmente usados en formulaciones inyectables, y que son lo suficientemente estables para ser absorbidos, conduciendo a altos niveles de bismuto en sangre (Por ejemplo: triglicolamato de bismuto y tartrato de potasio de bismuto). E l uso de estos compuestos se ha asociado con la nefrotoxicidad. Grupo 4: Complejos de bismuto orgánicos solubles en agua que se descomponen (hidrolizan) en el sistema gastrointestinal con la producción final de compuestos de bismuto simples e insolubles (Por ejemplo: subcloruros de bismuto y sulfuros de bismuto). La absorción mínima y la baja toxicidad son rasgos característicos. Durante los años setenta, el uso prolongado de dosis orales muy altas de subnitrato de bismuto (insoluble en agua) o subgallato de bismuto (considerado más lipofílico que las sales inorgánicas bismuto) se extendió en algunos paises para el tratamiento de trastornos gastrointestinales lo cual produjo neurotoxicidad en algunos pacientes. E n el año 1979 en Francia, debido al uso de altas dosis de subnitrato de bismuto para el tratamiento de trastornos gastrointestinales (estreñ imiento) se reportaron aproximadamente 1000 casos de encefalopatía asociada al bismuto, de los cuales 72 fueron fatales. E n Australia, las autoridades sanitarias retiraron del mercado todas las preparaciones orales de subgalato de bismuto después de que se informara de 29 casos de neurotoxicidad en pacientes con colostomías o ileostomías, que habían estado tomando altas dosis (3-20 g/día) de subgallato de bismuto durante períodos prolongados. La patogénesis de la neurotoxicidad asociada al bismuto es desconocida, aunque se ha sugerido que la flora intestinal puede estar implicada en la conversión del bismuto en compuestos neurotóxicos solubles. E sta teoría está respaldada por la observación de que los pacientes involucrados en los casos reportados en Francia y Australia citados anteriormente tenían probabilidades de tener crecimiento excesivo de bacterias intestinales. S in embargo, la etiología precisa de la neurotoxicidad asociada al

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bismuto no está clara. E n la mayoría de los casos, la condición es completamente reversible al retirar la terapia con bismuto;

Que, la agencia reguladora del R eino Unido (Medicines and Healthcare products R egulatory Agency - MHR A) presenta la información del producto PE PTI-CALM Oral S uspension (Bismuth S ubsalicylate) actualizada a octubre del 2014, en donde se puede observar las siguientes secciones: No tomar: S i está embarazada o se encuentra dando de lactar; si está tomando medicamentos que contienen aspirina; si es alérgico a alguno de los ingredientes de este medicamento, aspirina u otro antiinflamatorio no esteroideo; si tiene un problema con los riñones o sufre de gota. Como tomar este medicamento: Adultos y niños de 16 años a más: Tome 30 ml cada 30 o 60 minutos si es necesario, hasta un máximo de 8 veces en 24 horas. No administrar a niños menores de 16 años;

Que, en el año 2005, el departamento de Asuntos E conómicos y S ociales de las Naciones Unidas, publicó la decimosegunda edición de la Lista consolidada de los productos cuyo consumo o venta han sido prohibidos, retirados, sometidos a restricciones rigurosas o no han sido aprobados por los gobiernos. E l listado incluye las medidas regulatorias adoptadas por agencias internacionales para las sales de bismuto.

S ales de Bismuto

País Fecha de

entrada en vigor

R azones que motivaron la adopción de la medida

E gipto 1975 Los productos que contienen subgalatos de bismuto se retiraron del mercado debido a su posible relación con la encefalopatía.

J apón J unio 1975 E l bismuto se prohibió en los medicamentos de venta libre debido a los trastomos psiconeuróticos que provocaba su uso. E n 1981 la indicación de bismuto en preparados disponibles sólo con receta se circunscribió a la diarrea.

Grecia 1976 Los subgalatos de bismuto se retiraron en 1976 y los subnitratos de bismuto se retiraron en 1980.

Francia S etiembre 1978

Todos los productos medicinales por via oral patentados que contienen sales insolubles de bismuto fueron retirados provisionalmente del mercado por un periodo de un año posteriormente han seguido en suspenso a causa de su manifiesta toxicidad neuropsiquiatrica. S in embargo, no se han suprimido de la farmacopea francesa y los farmacéuticos franceses están todavía habilitados para preparar recetas por prescripción facultativa.

Austria 31 de diciembre 1980

Los preparados farmacéuticos que contenían sales o esteres de bismuto fueron retirados como consecuencia de informes de encefalopatla relacionadas con su uso. Algunos ungüentos oftálmicos quedaron excluidos de esta decisión.

Bangladesh 1982 De conformidad con las disposiciones de la Ordenanza de Medicamentos, se prohibieron los productos que contienen bismuto. E sta sustancia ha sido mencionada como causa de encefalopatia.

Turquía 1982

Después de revisar la información publicada acerca de este producto, el Ministerio de S alud pidió a los fabricantes que retiraran las sales insolubles de bismuto de los productos farmacéuticos destinados a uso oral, con excepción del citrato coloidal de bismuto y potasio. S e prohibió la exportación de estos productos.

Mauricio 9 de marzo 1982

De conformidad con la R eglamentación sobre productos farmacéuticos y tóxicos (prohibición de medicamentos nocivos), el Ministerio de S alud consideró que este fármaco es "nocivo" por lo que quedó prohibida su importación, fabricación, almacenamiento, distribución, venta, posesión, utilización, exportación u otras transacciones.

S uecia S etiembre 1983

Los preparados que contienen sales de bismuto en la actualidad solo se pueden obtener con prescripción médica.

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Dirección Gonercil

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Abril 1989 E stán prohibidas las importaciones y la comercialización de preparados antidiarreicos destinados a uso pediátrico que contengan sales de bismuto.

Ornan

Cuba No precisa La utilización de subnitrato de bismuto en preparados pediátricos está prohibida por recomendación del Grupo Nacional de Pediátricos.

India No precisa E stá prohibida la fabricación y la venta debido a los riesgos para la salud relacionados con su utilización y/o su valor terapéutico cuestionable.

Italia No precisa Las sales insolubles de bismuto para administración oral llevan una etiqueta con una advertencia relativa a la conveniencia de evitar una utilización prolongada y dosis elevadas. Los productos con otra actividad quimioterapica (distintos de los antiluéticos) se han retirado del mercado.

Arabia S audi No precisa Los subgalatos de bismuto solo se pueden seguir utilizando para uso en

los supositorios.

Comentario de la OMS : Las sales de bismuto se introdujeron por primera vez en medicina hace más de dos siglos y desde entonces se han utilizado en preparados de venta libre para el tratamiento de la dispepsia. E n 1972 la ingesta prolongada de dosis elevadas de subgalato de bismuto se relacionó con casos de encefalopatía en Australia. Posteriormente se puso de manifiesto en Francia una relación similar que incluía las sales de subnitratos. Los preparados que contienen sales de bismuto se han retirado desde entonces o se han sometido a medidas reguladoras restrictivas en muchos países. No obstante, en algunos países los preparados que contienen subsalicilato de bismuto, que siguen utilizándose en el tratamiento de la dispepsia, han quedado exentos de esta restricción. Por lo demás, los subcitratos de bismuto coloidales se utilizan ampliamente en el tratamiento de la gastritis y de las úlceras pépticas;

Que, subsalicilato de bismuto en embarazo y lactancia: No se recomienda el uso de subsalicilato de bismuto en el embarazo debido al componente salicilato, el cual presenta una eficacia controvertida (Categoria B según la FDA). Categoría B: Los estudios de reproducción animal no han demostrado un riesgo para el feto, pero no hay estudios adecuados y bien controlados de mujeres embarazadas;

Que, en el año 1995, la revista Movement Disorder, publicó un caso que refería a un hombre de 54 años que presentó una historia de 6 semanas de confusión progresiva y dificultades de la memoria, así como 2 a 3 semanas de movimientos involuntarios con deterioro en la marcha y el equilibrio. E ntre los antecedentes del paciente se mencionaron una historia de depresión no tratada y el consumo de 2 a 4 vasos de vino por día (no se pudo determinar la fecha de la última bebida). E l paciente presentó una encefalopatía producida por el uso intermitente de preparaciones de subsalicilato de bismuto (Pepto Bismol) durante años. E l paciente señaló que semanas antes de su admisión en el hospital, realizó una ingesta diaria de 1040 -4160 mg/día de subsalicilato de bismuto, para el tratamiento del trastorno gastrointestinal y diarrea dentro de las semanas a meses antes de su admisión. E l paciente dejó de consumir los productos que contenían bismuto y al día 84 de hospitalización presentó resultados normales en el examen neurológico;

Que, en nuestro país, de acuerdo a la consulta realizada en la base de datos S I-DIGE MID, a la fecha, se observan cuarenta y siete (47) productos que contienen sales de bismuto en su composición con el registro sanitario vigente, y once (11) con el registro sanitario vencido yen proceso de reinscripción;

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Ingrediente Farmacéutico Activo

Total de registro sanitario

Vigentes Vencidos (E n proceso de reinscripción)

6 S ubsalicilato de Bismuto 43 S ubgalato de Bismuto 2 4 S ubcitrato de Bismuto 1 0 S ubcarbonato de Bismuto 0 1 S ubnitrato de Bismuto 1* 0

(*) Producto homeopático con una concentración de subnitrato de bismuto de 3.5mg por unidad de dosis

De los 49 registros sanitarios que contienen subsalicilato de bismuto, se pudo observar que 9 de ellos presentan la condición de venta con receta médica, de los cuales 3 presentan como ingredientes activos subsalicilato de bismuto y simeticona y los 6 restantes solo contienen subsalicilato de bismuto. E l Centro Nacional de Farmacovigilancia y Tecnovigilancia ha recibido un total de 12 reportes de sospechas de reacciones adversas asociadas al uso de medicamentos que contienen sales de bismuto, entre las cuales se reportaron: Trastornos neurológicos: Cefalea; trastornos gastrointestinales: Heces descoloridas, náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea, estreñ imiento, dispepsia, gastritis y sequedad de boca. Trastornos de la piel: Prurito, urticaria y rash eritematoso. Cabe señalar que todos los reportes de sospecha de reacciones adversas enviados al Centro Nacional de Farmacovigilancia y Tecnovigilancia estuvieron asociados al uso de medicamentos que contenían subsalicilato de bismuto;

E stando a lo informado por la Dirección de Farmacovigilancia, Acceso y Uso de ésta Institución;

Con la visación del Á rea de E ficacia, S eguridad y Calidad , Á rea de Asesoría Legal de la Dirección de Productos Farmacéuticos; y,

De conformidad por el Decreto S upremo N° 016-2011-S A y sus modificatorias, Decreto S upremo N° 008-2017-S A y modificatoria, Ley N° 29459 Ley de los Productos Farmacéuticos, Dispositivos Médicos y Productos S anitarios, Decreto Legislativo N° 1161, Decreto Legislativo que aprueba la Ley Organización y Funciones del Ministerio de S alud, Ley N° 27444, Ley del Procedimiento Administrativo General y modificatorias, TUO de la Ley N° 27444, aprobado por el Decreto S upremo N° 006-2017-J US ;

S E R E S UE LVE :

Artículo 1°.- Disponer que los titulares de los registros sanitarios de las especialidades farmacéuticas vigentes que contengan subsalicilato de bismuto y cuya condición de venta es con receta módica, deben incluir en el inserto y/o ficha técnica los siguientes apartados:

> DOS IS Y VÍA DE ADMINIS TR ACIÓN:

Adultos y niños mayores de 16 años:

Para suspensiones orales

Tomar por vía oral 6 cucharadas de 5 mL o 30 mL en el vasito dosificador (si se proporciona). R epetir la dosis cada 1/2 o 1 hora si es necesario. No tomar más de 8 dosis en 24 horas. No exceda la dosis recomendada, agitar la botella antes de usar.

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Para tabletas o comprimidos masticables

Masticar por vía oral 2 tabletas cada I/2 o 1 hora o 4 tabletas cada hora según sea necesario. No exceder las 16 tabletas en 24 horas. No exceda la dosis recomendada.

No usar por más de 2 días a menos que el médico lo indique.

CONTR AINDICACIONE S :

S ubsalicilato de bismuto no debe ser usado por niños menores de 16 años de edad.

> ADVE R TE NCIAS Y PR E CAUCIONE S :

S ubsalicilato de bismuto no debe ser utilizado por niños menores de 16 años debido a una posible asociación entre los salicilatos y el síndrome de R eye, una enfermedad muy rara pero muy grave. Los pacientes que tienen trastornos de la coagulación de la sangre, gota o que tornan medicamentos para la anticoagulación, diabetes o gota, deben tener precaución. S ubsalicilato de bismuto no debe utilizarse si los síntomas son graves o persisten durante más de 2 días. No exceder la dosis recomendada. No lo use por más de 2 días excepto por recomendación de un médico. E l uso a dosis superiores a las recomendadas o durante períodos prolongados se asocia con un mayor riesgo de efectos secundarios (especialmente intoxicación con bismuto).

Artículo 2°.- Disponer que los titulares de los registros sanitarios de las especialidades farmacéuticas vigentes que contengan subsalicilato de bismuto y cuya condición de venta es s in receta médica, deben incluir en el rotulado de los envases mediatos o insertos los siguientes apartados:

3> FOR MAS DE US O:

Para suspensiones orales

Adultos y niños mayores de 16 años: 30 mL cada 1/2 o 1 hora si es necesario, hasta un máximo de 8 dosis en 24 horas. Niños menores de 16 años: consultar con el médico.

Para tabletas o comprimidos masticables

Adultos y niños mayores de 16 años : Masticar 2 tabletas. R epetir cada 1/2 o 1 hora si es necesario. Niños menores de 16 años: consultar con el médico.

> NO LO US E S I: S e encuentra embarazada o dando de lactar. E stá tomando medicamentos que contienen aspirina. E s alérgico a alguno de los ingredientes, aspirina u otros antiinflamatorios no esteroideos. S i tiene problemas con el riñón o gota.

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Artículo 30 .- Disponer que en un plazo no mayor de treinta (30) días hábiles contados a partir del día siguiente de la publicación de la presente R esolución Directoral en la dirección electrónica http://www.digemid.minsa.gob.pe/ del portal del Internet de DIGE MID, los titulares de registros sanitarios efectúen las modificaciones señaladas en los artículos 1° y 2°, según corresponda. E l inserto y/o ficha técnica o rotulado deberá ser modificado solo con la información requerida, considerando el resto de la información según lo último autorizado.

Artículo 4°.- La actualización de los insertos y/o ficha técnica o rotulados en los apartados señalados en los artículos 10 y 2° de las especialidades farmacéuticas que contengan subsalicilato de bismuto, estarán de acuerdo a las F ichas Técnicas actualizadas por las agencias reguladoras de paises de alta vigilancia sanitaria

R E GÍS TR E S E , COMUNÍQUE S E Y PUBLÍQUE S E

MI NI S T E R I O D E .S A L UD .. Catcell"F ieuldira lln. '

, 'cAsrti¿let; ********************* Dacio. E j ecut iv a

D irt iOus t in de Proilistioa Farnaceutko•

AGS F/R 01-1/Y 9pA/S K3A

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