6 º Ano do

Mestrado Integrado em Medicina

Dissertação: Tuberculose Associada ao Tratamento

de Doenças Autoimunes

Por Mariana Cristina Quaresma

1

Junho 2012

Dissertação para obtenção de Mestrado em Medicina

Afiliação Instituto de Ciências Biomédicas de Abel Salazar / Universidade do Porto

Titulo "Tuberculose Associada ao Tratamento de Doenças Autoimunes"

Autora Mariana Cristina Mendonça Costa de Oliveira Quaresma

Endereço Rua dos Carvalhos nº 133 4470-258 Maia, Vermoim

Contacto Telefónico 00351 913420628 Email mariana_quaresma@hotmail.com

Orientador Professor Doutor Carlos Vasconcelos

Co-Orientadora Dra. Raquel Faria

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3

RESUMO

A Organização Mundial de Saúde estima que cerca de 1/3 da população mundial possa

estar infetada pelo bacilo Mycobacterium Tuberculosis. Nos indivíduos saudáveis o

risco de reativação de infeção latente e de progressão para Tuberculose Doença é cerca

de 5 % mas este aumenta em condições clinicas conhecidas de imunossupressão como a

infeção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana. A incidência de Tuberculose

encontra-se aumentada nos doentes com Doenças Autoimunes como o Lupus

Eritematoso Sistémico e a Artrite Reumatoide particularmente em áreas onde a

Tuberculose é endémica. A este risco estão também atribuídos os distúrbios

imunológicos subjacentes á doença autoimune, o efeito imunossupressor das

Terapêuticas Modificadoras da Doença, a presença de co morbilidades, doença

autoimune prolongada e doença extra articular. A revisão atualizada da literatura

existente é importante para uma melhor compreensão do papel das diferentes

terapêuticas com potencial imunossupressor sobre o risco de Tuberculose em doentes

reumáticos. Para isso, procedeu-se á análise sistemática de artigos de investigação

publicados na Pubmed utilizando como meio de pesquisa o motor de busca online

Medline. Vários estudos observacionais demonstraram uma forte associação entre

Tuberculose e o uso de Inibidores do Fator de Necrose Tumoral alfa sugerindo um risco

diferencial entre os diferentes biológicos. Contudo, não existe consenso na literatura

quanto ao risco de Tuberculose associada ás Terapêuticas Modificadoras de Doença

convencionais nomeadamente o Metotrexato. Alguns estudos sugerem ainda que os

Glucocorticoides são um fator de risco importante para Tuberculose mas apenas Jick et

al caracterizou o risco droga-especifico. A Tuberculose associada ao tratamento de

doenças reumáticas surge nas primeiras semanas do tratamento com Infliximabe ,

apresenta-se frequentemente sob a forma extrapulmonar e disseminada e está associada

a maior mortalidade. Apesar dos testes de rastreio da Tuberculose Latente em Doentes

Reumáticos serem menos específicos e sensíveis a realização de rastreio e

quimioprofilaxia nesta população especifica tem demonstrado ser eficaz.

Palavras-chave: Risco de Tuberculose, Doenças Autoimunes, Lúpus Eritematoso

Sistémico, Artrite Reumatoide, Imunossupressores, Glucocorticoides, Rastreio,

Tratamento

4

ABSTRACT

The World Health Organization estimates that about one third of the world´s

population may be infected with Mycobacterium Tuberculosis bacillus. In healthy

individuals the risk of Latent Infection reactivation and progression to

Tuberculosis Disease is up to 5% and is increased in various known

immunosuppressive conditions such as in the HIV infected patient. Tuberculosis

risk is increased in patients with Autoimmune Diseases as in those with Systemic

Lupus Erythematosus and Rheumatoid Arthritis who live in endemic areas. This

risk is attributed to underlying immunological disturbances, the

immunosuppressive effects of Disease Modifying Drugs and the presence of co

morbidities, prolonged disease duration and extra articular disease. An up to date

review of the existing literature is crucial for a better understanding of the risk of

Tuberculosis associated with therapeutical approaches of rheumatic patients. In

order to do so, a systematic review and analysis of Pubmed published investigation

articles was made using Medline, an internet research engine. Various studies

demonstrated a strong association between the risk of Tuberculosis and the use of

Tumor Necrosis Factor alpha Inhibitors also suggesting a differential risk between

biologics. However, there is no convincing data about the risk associated with

conventional Disease Modifying Drugs such as Methotrexate. Some studies also

suggests that Glucocorticoids are a major risk factor for Tuberculosis but only

Jick et al characterized their drug-specific risk. Tuberculosis in rheumatic patients

is diagnosed within weeks following treatment with Infliximab , it is frequently

extra pulmonary and disseminated in its presentation, and is associated with

greater mortality. Screening tests for Tuberculosis infection in Rheumatic Patients

are less sensitive and specific but screening programmes and chemoprophylaxis

have shown to be efficient.

Key-words: Tuberculosis Risk, Autoimmune Diseases, Systemic Lupus

Erythematosus, Rheumatoid Arthritis, Immunosuppressors, Glucocorticoids,

Screening, Treatment

5

AGRADECIMENTOS

Agradeço a realização deste trabalho e a concretização de um sonho aos meus pais

que sempre acreditaram.

A todos os amigos que me fizeram sorrir e a todas as pessoas que contribuíram para o

meu crescimento pessoal um muito obrigado.

Ao meu Tutor e Professor Carlos Vasconcelos, o meu agradecimento pela sugestão de

um tema interessante e pelo tempo precioso oferecido.

Á minha coorientadora Dra. Raquel Faria, por me ter disponibilizado material de

consulta.

6

SIGLAS E ABREVIATURAS

OMS - Organização Mundial de Saúde

MTB - Mycobaterium tuberculosis

TBD - Tuberculose Doença

TBL - Tuberculose Latente

VIH - Vírus da Imunodeficiência Humana

DAI - Doença Autoimune

AR - Artrite Reumatóide

LES - Lupus Eritematoso Sistémico

DMARDS - Terapêuticas Modificadoras de Doença

GC - Glucocorticóides

MTX - Metotrexato

SLZ - Sulfasalazina

AZA - Azatioprina

FNT-alfa - Fator de Necrose Tumoral alfa

anti-FNT-alfa - Inibidores do Fator de Necrose Tumoral alfa

ETN - Etanercept

ADA - Adalimumab

IFX - Infliximab

RR - Risco Relativo

OR - Odds Ratio

7

CCPD - Centro de Controlo e Prevenção de Doenças

ACR - American College of Rheumatology

SPR - Sociedade Portuguesa de Reumatologia

PT - Prova Tuberculinica

IGRA- Interferon Gamma Release Assay

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ÍNDICE GERAL

1. Resumo / Abstract 4

2. Agradecimentos 6

3. Siglas e Abreviaturas 7

4. Introdução 10

4.1.1 Carga Global da Tuberculose

4.1.2 Tuberculose, Autoimunidade e Imunossupressão

4.1.3 Pertinência do Tema e Objetivos

5. Material e Métodos 13

6. Desenvolvimento 14

6.1 Incidência e Características da TB em doentes com LES e AR

6.2 Tuberculose associada aos Glucocorticoides

6.3 Tuberculose associada aos DMARDS clássicos

6.4 Tuberculose associada aos DMARDS biológicos

6.5 Rastreio da Tuberculose Latente e Tuberculose Doença

6.6 Tratamento da Tuberculose Latente e Tuberculose Doença

6.7 Prevenção da Tuberculose nas DAI : Investigação

7. Conclusão 26

8. Bibliografia 28

9. Anexos 33

9

INTRODUÇÂO

CARGA GLOBAL DA TUBERCULOSE

Em 1993 a Tuberculose (TB) foi declarada pela Organização Mundial de Saúde (OMS)

uma emergência mundial. Desde essa altura foram implementadas medidas e estratégias

agressivas de rastreio e controlo da doença nomeadamente o programa DOTS parte do

Plano Global STOP TB[1]. Apesar dos avanços realizados nesta área surgem cerca de 9,2

milhões de novos casos de Tuberculose Doença (TBD) por ano[2] e a TB continua a ser a

segunda causa global de morte em adultos por causa infeciosa a seguir ao VIH/SIDA

tendo sido responsável por cerca de 1,4 milhões de mortes no ano 2010 ( OMS 2010 ).

Estima-se que cerca de 1/3 da população mundial possa estar infetada pelo bacilo

Mycobacterium tuberculosis (MTB) e que sem tratamento adequado 5 a 10% das

pessoas saudáveis com Tuberculose Latente (TBL) irão sofrer reativação e progressão

para TBD[2]. A risco de reativação da TB depende de vários fatores ambientais

reconhecidos na literatura e está associado a vários estados de imunossupressão

(TABELA 1). É particularmente elevado em indivíduos infetados pelo Vírus da

Imunodeficiência Humana (VIH) (8-10% por ano) e em países onde a TB tem alta

prevalência[2] (Fig.1).

TB, AUTOIMUNIDADE E IMUNOSUPRESSÃO

De acordo com vários estudos publicados o Lupus Eritematoso Sistémico (LES) [3-9] e a

Artrite Reumatoide (AR)[10-12][3][4] são fatores de risco independentes para tuberculose e

infeções oportunistas[10][11]. Vadillo Font et al[3] calcularam a densidade de incidência de

TB numa população de 3634 doentes com Doenças Autoimunes (DAI) acompanhados

por um período acumulado de 9795 anos em 153 casos por 100 000 doentes e

verificaram um aumento significativo em relação á densidade de incidência na

população de Madrid para aquele ano (38 casos por 100 000). Neste estudo a incidência

de TB foi diferente para os vários tipos de DAI sendo superior para doentes com LES -

645 casos por 100 000 doentes e outras vasculites não especificadas - 930 casos por 100

000 quando comparados com doentes com AR - 231 casos por 100 000, Polimialgia

10

Reumática - 565 casos por 100 000 e a Artrite Temporal de Células Gigantes - 367

casos por 100 000. JE Yun et al[4 ] relataram igualmente maior incidência de tuberculose

entre doentes com lúpus em comparação com outras DAI.

O incidência de TB nas DAI varia de acordo com a prevalência nacional de TB.

Segundo Erdozain JG et al [5]os doentes com LES em Espanha apresentam um risco 6

vezes superior de desenvolver TBD quando comparados com a população em geral. Em

Hong Kong, o Risco Relativo (RR) de TB em doentes com LES varia entre 5 e 15 [6][8] e

na India, um pais de alta prevalência de TB e cuja incidência em 2008 foi a maior a

nível global[1], o risco de TB nos doentes com LES foi 10-60 vezes superior[9] em

comparação com a população indiana.

As terapêuticas biológicas revolucionaram o tratamento de várias doenças

imunomediadas e em particular as Doenças Reumáticas como a AR, Espondilite

Anquilosante, Artrite Idiopática Juvenil e a Artrite Psoriática. No entanto, o seu uso

generalizado nomeadamente dos Inibidores do Fator de Necrose Tumoral Alfa (anti-

FNT-alfa) tem sido responsável pelo aumento da incidência de TBD naqueles doentes

na última década[11-13]. Alguns estudos demonstram que Terapêuticas Modificadoras de

Doença (DMARDS) convencionais e que são utilizadas no tratamento da AR como o

Metotrexato (MTX), Cicloserina, Azatioprina (AZA), Ciclofosfamida e Leflunomida

estão associadas a um risco significativo de TB[14][11][3]. No entanto outros estudos

contradizem estes resultados[15].

Os Glucocorticoides (GC) estão igualmente associados á TBD, particularmente quando

utilizados durante um período prolongado (superior a 1 mês) e em doses diárias

moderadas de prednisona (ou seu equivalente) superiores a 10 mg ou doses acumuladas

superiores a 700 mg de acordo com Vadillo et al[16][3].

Para além do tratamento com GC, DMARDS clássicos e DMARDS biológicos que

interferem nos mecanismos de defesa do hospedeiro, são preditores de infeção e de TB

nos doentes com DAI, anormalidades imunológicas associadas ao mecanismo

fisiopatológico das DAI como deficiência na imunidade mediada por células,

comprometimento da fagocitose e características clinicas da doença como doença

prolongada[4], score de atividade de doença elevado e presença de fatores de mau

prognóstico como presença de doença extra articular[17][18] e nefrite lúpica[19][8][6].

11

A TBD em doentes com AR e LES sob terapêutica imunossupressora apresenta-se

frequentemente de forma atípica e plurissintomática com incidência aumentada de

formas extrapulmonares e disseminadas[11-16] responsáveis por morbimortalidade

importante. Para além disso, a capacidade da TB em mimetizar outras condições

clinicas[20][21] e infeções granulomatosas por Micobactérias Não Tuberculosas (MNTB) [22] são situações que complicam o diagnóstico de TB.

PERTINÊNCIA DO TEMA E OBJECTIVOS

Este facto conduziu vários países a elaborarem orientações e recomendações para o

rastreio e quimioprofilaxia de TB em pacientes candidatos ao tratamento com agentes

biológicos[23-29] e durante o tratamento com glucocorticoides (GC) apesar da evidência

cientifica existente sobre os GC ser limitada. As medidas de rastreio e quimioprofilaxia

da TB implementadas permitiram reduzir a ocorrência de casos de TB nesta população

especifica[30][31] no entanto o risco de TB nestes doentes permanece aumentado quando

comparado com o da população em geral.

Segundo as orientações do Plano Global STOP TB[1] a identificação e redução dos

fatores de risco associados à ocorrência da TB são metas a alcançar de forma a priorizar

medidas eficazes no controle deste flagelo mundial. O rastreio e tratamento da TB nas

populações de risco[2] são importantes na tentativa da erradicação da doença e os doentes

com DAI devem fazer parte dessa abordagem.

A revisão atualizada da literatura existente sobre o tema proposto é necessária para uma

melhor compreensão sobre o risco de TB associado ás terapêuticas imunomoduladoras

e/ou imunossupressoras, frequentemente utilizadas no tratamento das DAI como o LES

e a AR de forma, a otimizar a abordagem aos doentes. Para isso, interessa também

estudar e compreender quais as características mais comuns da TBD nesta população,

nomeadamente a sua forma de apresentação, evolução clinica e complicações mais

frequentes. As recomendações existentes e relativas ao rastreio, diagnóstico, tratamento

e profilaxia da TB também serão revistas neste trabalho.

12

MATERIAL E MÉTODOS

Procedeu-se à revisão sistemática da literatura cientifica existente sobre o tema proposto

utilizando como meio de pesquisa o motor de busca online Medline. As seguintes

palavras-chave foram utilizadas: Risco de Tuberculose, Doenças Autoimunes, Lupus

Eritematoso Sistémico, Artrite Reumatoide, Imunossupressores, Glucocorticoides,

Rastreio e Tratamento. Um total de 134 artigos foi identificado dos quais 49 foram

selecionados e incluídos no artigo final de revisão bibliográfica. Nesta revisão, foram

incluídos principalmente artigos de investigação médica sobre Incidência e Risco de

Tuberculose em doentes com Lúpus Eritematoso Sistémico e Artrite Reumatoide sob

terapêutica imunossupressora. Relativamente a outras Doenças Autoimunes como

Espondilartropatias e Doença Inflamatória Intestinal poucos artigos foram identificados

com as palavras-chave utilizadas. Devido á impossibilidade de abordar todas as doenças

numa revisão apenas a Artrite Reumatoide e o Lúpus Eritematoso Sistémico serão

abordados em maior profundidade, exceto por algumas observações pontuais referentes

a outras doenças mencionadas no texto. As terapêuticas abordadas são aquelas utilizadas

com maior frequência no tratamento de doenças reumáticas e que o autor julgou serem

importantes pela frequência do seu uso, potencial imunossupressor e controvérsia que

geram na comunidade cientifica. Os artigos publicados noutras línguas para além da

Portuguesa, Inglesa ou Espanhola foram excluídos por limitações linguísticas do autor

desta revisão. Os estudos analisados consistem em ensaios clínicos, estudos caso-

controlo randomizados e controlados, estudos caso-controlo não randomizados e

controlados, estudos observacionais, relatórios de farmacovigilância e meta-análises e

encontram-se disponíveis online na base de dados da Pubmed Central. Foram

valorizados principalmente os resultados dos estudos de autores que encontraram

significado estatístico no cálculo da Incidência, Risco Relativo de Tuberculose e Odds

Ratio com intervalo de confiança de 95%. No presente artigo também se encontra

informação que o autor considerou pertinente dos sites oficiais da Organização Mundial

de Saúde e de outras entidades reconhecidas como a British Thoracic Society, a

Sociedade Portuguesa de Reumatologia e o Colégio Americano de Reumatologia.

13

CARACTERISTICAS DA TB EM DOENTES COM LES E AR

Segundo J-E Yun et al[4] a TBD em doentes com LES é mais grave, tem maior potencial

de disseminação e manifesta-se em mais de 50% dos casos sob a forma extrapulmonar

sendo estes dados coerentes com outras publicações[6-8]. No mesmo estudo, nenhum

doente com AR desenvolveu TB extrapulmonar e a taxa de recidiva após tratamento

adequado foi mais baixa do que nos doentes com LES. Mesmo nos doentes com LES a

TB pulmonar apresentou envolvimento mais extenso com atingimento de 2 ou mais

lobos. O padrão miliar difuso foi mais frequente nos doentes com LES em comparação

ao infiltrado focal, uni-lobar e cavitação típicas da TB em populações saudáveis e cuja

apresentação foi regra no grupo de doentes com AR. Relativamente á radiografia do

tórax nos doentes com LES, aquela foi normal ou inconclusiva na maioria dos casos.

No estudo de J-E Yun et al[4] a presença de história prévia de TB e maior duração da

DAI nos doentes com LES estiveram associadas ao desenvolvimento de TB. Zhang et

al[6] demonstraram que doentes com nefrite lúpica têm maior susceptibilidade para

desenvolver TB.

Na AR a presença de marcadores de gravidade como Fator Reumatoide, leucopenia e

presença de envolvimento extra-articular[17][19] são preditores importantes de infeção no

entanto, o seu papel no risco especifico de TB ainda não foi esclarecido.

O diagnóstico de TBD nos doentes com DAI pode ser complicado e demorado.

Manifestações da TB extrapulmonar como febre persistente, artralgias, artrite, anemia,

derrame pleural e pericárdico são frequentes[20] e podem mimetizar exacerbações da

DAI. A própria infeção pelo MTB pode precipitar o aparecimento do LES através do

aumento da produção de anticorpos anti-dsDNA devido a mecanismos de mimetismo

molecular[21]. Por outro lado, infeções granulomatosas por Micobactérias Não

Tuberculosas (MNTB) constituem um importante diagnóstico diferencial da TB

particularmente nos doentes com LES e doença prolongada[22]. Atualmente nos EUA

estes agentes oportunistas são isolados com maior frequência do que o MTB e podem

14

contribuir para os resultados falsos positivos da Prova Tuberculinica (PT) como

demonstrado em alguns estudos dificultando o diagnóstico de TB nestes doentes.

TB ASSOCIADA AOS GLUCOCORTICÓIDES

Os GC sistémicos para alem da sua ação anti-inflamatória exercem um efeito depletor

na imunidade celular, diminuem o numero de linfócitos circulantes e reduzem a

produção de citoquinas como a interleucina 1 e anti-TNF-alfa. O seu beneficio está

comprovado no alivio sintomático dos doentes reumáticos e estudos recentes

demonstram que os GC quando iniciados precocemente e em baixas doses inferiores a

10mg com os DMARDS convencionais têm capacidade de atrasar a progressão

radiológica das lesões articulares associadas á AR[23]. No entanto devido ao seu

potencial imunossupressor e a sua capacidade em suprimir a reatividade do hospedeiro á

tuberculina, a British Thoracic Society (BTS) e o Centro de Controlo e Prevenção de

Doenças (CCPD) recomendam desde 2000 a realização do rastreio da TB em todos os

doentes medicados com doses de prednisona ou equivalente superiores a 15 mg durante

um período superior ou igual a um mês devido ao risco presumido de TB.

Jick et al[16] lideraram um estudo retrospetivo de todos os casos de TB que ocorreram no

Reino Unido entre 1990-2001 considerando uma amostra de cerca de 3 milhões de

habitantes e verificaram que os doentes com TB apresentavam uma probabilidade 5

vezes superior de estarem a receber tratamento com corticoides na altura do diagnóstico

da TB. A incidência de TB foi superior nos doentes que receberam tratamento recente

com GC (120 dias antes do diagnóstico). A magnitude da associação entre exposição

aos GC e desenvolvimento de TB foi significativamente maior para doses de prednisona

superiores ou iguais a 15mg/dia quando comparada com doses inferiores a 15mg/dia

sendo o OR de 7,7 e 2,8 respectivamente. Apesar de doses fisiológicas de GC (

7,5mg/dia ) estarem associadas a um OR de 2,0 esta associação não teve significado

estatístico. A associação entre TB e dose cumulativa foi evidente nomeadamente a partir

de doses de 1000 mg no entanto a partir de doses superiores a 2999mg os resultados

foram inconclusivos.

15

O RR de TB associado aos GC é independente de outros fatores de risco para TB para a

população em geral e que foram analisados por Jick et al como Índice de Massa

Corporal < 20 , Diabetes, Tabagismo ativo, Doença Pulmonar Crónica ou tratamento

com DMARDS convencionais. Jick et al [16] verificaram ainda no seu estudo que ¼ do

risco esperado de TB associado aos corticoides estava afinal associado a doença

pulmonar crónica sugerindo que esta pode ser um importante fator de confundimento na

avaliação do risco de TBD.

Estudos sugerem existir uma correlação positiva entre a dose de GC, via de

administração e gravidade/mortalidade por TB[4][7][9]. Num estudo[4] dois de 3 doentes

com LES morreram com TB miliar após terem recebido tratamento com doses de

prednisolona superiores ou iguais a 30mg/dia para exacerbação do LES apesar da

terapêutica concomitante com anti bacilares. Um doente morreu com TB miliar após ter

recebido no mês anterior á confirmação de TB, dois pulsos de metilprednisolona

(500mg). Hill et al[20] verificaram que 11 doentes que desenvolveram TB miliar estavam

medicados com doses de prednisona superiores ou iguais a 10 mg na altura do

diagnóstico da TB.

TB ASSOCIADA AOS DMARDS CONVENCIONAIS

DMARDS clássicos como o MTX constituem o tratamento de primeira linha de doentes

com AR. Outros tratamentos como a Sulfasalazina (SLZ), Leflunomida, Ciclosporina e

a Azatioprina estão indicados em associação com o MTX ou em monoterapia quando

este não é tolerado[23].

Não existe consenso na literatura quanto ao risco de TB associado aos DMARDS

clássicos nomeadamente o MTX. Brassard et al[11] analisaram retrospetivamente 50

casos de TB em 24 282 doentes canadianos com AR e verificaram que os doentes

medicados com MTX, Leflunomida e Ciclosporina apresentaram um RR significativo

de 3,0 de desenvolver TB. Nesse estudo, o RR ajustado para cada DMARD foi superior

para a Leflunomida (11,7) e para a Ciclosporina (3,8) em comparação ao MTX (3,4). O

RR de TB associado aos DMARDS convencionais aumentou significativamente durante

tratamento prolongado (superior a 1 ano) e com o número de prescrições a partir de 6

16

prescrições por ano, o que sugere um risco cumulativo. No entanto num estudo

observacional[14] de 386 casos de TB numa coorte de 112 300 doentes com AR, Brassard

et al verificaram que a relação entre a dose de DMARDS clássicos e o risco de TB não

foi tão significativa. No registo de biológicos do Reino Unido[30] não foram relatadas

ocorrências de TB em 3232 doentes com AR medicados com DMARDS convencionais

durante um periodo de follow up de 7345 pessoas-ano.

A hidroxicloroquina, SLZ e os sais de ouro não demonstraram ter potencial

imunossupressor in vitro. Pelo contrário, os antimaláricos não só têm um efeito

imunomodulador no processamento de antigénios como apresentam ação

antimicrobiana in vitro contra vários micro-organismos infeciosos nomeadamente o

vírus e bactérias intracelulares como a Legionella spp e o MTB ao induzir um aumento

do pH no fagolisossoma[19]. Estão indicados como terapêutica de combinação com

DMARDS clássicos no alivio sintomático dos doentes com AR e são terapêutica de

primeira linha em doentes com LES e especificamente nas manifestações cutâneas.

Alguns estudos caso-controlo demonstraram uma menor incidência de infeções nos

doentes com LES tratados com hidroxicloroquina e uma redução em 16 vezes no RR de

infeção[19] sugerindo um efeito protetor associado aquele tratamento. Até á data não

existem estudos que avaliem o papel dos antimaláricos na redução do risco de TB.

TB ASSOCIADA AOS DMARDS BIOLÓGICOS

Os agentes biológicos são compostos por anticorpos monoclonais, proteínas de fusão ou

outros péptidos que atuam através de vários mecanismos (Fig.2) importantes na

fisiopatologia da AR : inibição de vias sinalizadoras de citoquinas inflamatórias

tipicamente os anti-FNT-alfa como o ETN, IFX, ADA, Golizumab pegol e

Certilizumab, o Inibidor da Interleucina 1(Anakinra) e da Interleucina 6 (Tocilizumab),

modulação ou inibição da ativação de células T (Abatacept) ou depleção de células B

(Rituximab). Estão indicados na AR refractária ao tratamento com MTX e/ou outros

DMARDS convencionais e em doentes com marcadores de mau prognostico

independentemente do uso de GC [23].

17

A Food and Drug Administration americana considerou a TB como um efeito adverso

associado ao uso de todos os anti-FNT-alfa de primeira geração e o rastreio de TB está

recomendado em todos os doentes candidatos a este tipo de tratamento [26].

Numa metanálise da Cochrane[13] foram analisadas as ocorrências de todas as reações

adversas associadas a alguns agentes biológicos existentes (anti-FNT-alfa, Anakinra,

Tocilizumab, Abatacept e Rituximab) indicados para qualquer fim, e a força de

associação entre o uso daqueles agentes e o risco de TB foi 4.68 vezes superior ao dos

controlos verificando que o Número Necessário Tratar para Lesar seria de 681

doentes[13].

Os anti-FNT-alfa de primeira geração como o ETN, IFX e o ADA são os agentes

biológicos mais envolvidos no desenvolvimento de TBD em doentes reumáticos [30-33][11-13]. Gomez-Reino et al [12] calcularam que em Espanha, os doentes com AR

tratados com anti-FNT-alfa , têm um risco 19 vezes superior de desenvolver TB quando

comparados com doentes com AR não tratados.

A incidência de TB em pacientes tratados com anti-FNT-alfa é maior em países onde a

prevalência de TB é mais alta como em Espanha (1113 casos por 100,000 associados ao

IFX em 2001) [12] e em Portugal (1350 casos por 100 000 entre 1999 e 2005) [35]. No

entanto, em países como o Reino Unido, onde a incidência de TB na população é baixa

(6,2 casos por 100 000 habitantes) esta aumenta significativamente em doentes com AR

tratados com IFX para 54 casos por 100 000 e para 28 casos por 100 000 [30] naqueles

tratados com ETN. Na Suécia [32] o risco de TB associado aos anti-FNT-alfa é 4 vezes

superior ao da população em geral (5 casos por 100 000).

Existe um diferencial no risco de TB entre os diferentes anti-FNT-alfa [33][34]. O IFX é o

anti-FNT-alfa mais frequentemente implicado seguido pelo ADA e o ETN sendo que os

dois primeiros estão associados a um RR de TBD 3 a 4 vezes superior ao do ETN [33].

No período decorrido entre 1998 e 2002 a incidência de TB nos EUA em doentes

tratados com IFX e ETN foi de 144 casos por 100,000 doentes e 35 casos por 100,000

doentes respectivamente ). Entre 1999 e 2005, foram registados em Portugal 13 casos de

Tuberculose em 960 doentes reumáticos expostos a anti-TNF-alfa. Oito casos estiveram

associados ao IFX, 5 ao ADA e um caso esteve associado ao ETN [35].

18

A TBD associada ao IFX ocorre numa fase precoce do tratamento, habitualmente nas

primeiras 12 a 21 [31] semanas e 98% dos doentes com tuberculose são diagnosticados

durante os primeiros 6 meses de terapêutica sugerindo uma reativação de infeção latente

No entanto, há casos descritos de TB após suspensão do IFX até 6 meses. O tempo

médio entre o inicio do tratamento com ETN ou ADA e o desenvolvimento de TB é

mais prolongado -13,4 meses e 18,5 meses respectivamente [33]. Tubach et al [33] sugerem

que esta diferença possa estar associada a nova exposição ao MTB ou tempo

prolongado de imunossupressão para reativação. Askling et al descreveram casos de TB

até 3 anos após inicio de terapêutica com anti-FNT-alfa [32].

Apesar de apresentarem eficácia semelhante no tratamento da AR os anti-FNT-alfa têm

perfil farmacocinético [34] e mecanismos de ação distintos (Fig.2) que podem ser

responsáveis pelas diferenças no risco de TB fármaco-especifico. O ETN é uma

proteína de fusão que estabelece ligações estáveis com formas solúveis de FNT-alfa. O

IFX é um anticorpo monoclonal com mecanismo semelhante ao ADA e ambos possuem

alta afinidade e especificidade para o FNT-alfa transmembranar formando complexos

estáveis que lisam os monócitos, linfócitos T CD4 e TCD8 quer por ação direta (ADA e

IFX) quer através da ativação da cascata do complemento (IFX) [34]. Enquanto o IFX é

administrado pela via endovenosa em pulsos e apresenta maior biodisponibilidade, o

ETN e o ADA são administrados na forma subcutânea.

WG Dixon et al [30] verificaram que os médicos prescrevem preferencialmente ETN aos

doentes com fatores de risco para TB nomeadamente com história prévia e sugeriram

haver um viés de seleção no cálculo do risco de TB para aquele medicamento. O risco

de TB associado ao ADA segundo o mesmo autor pode estar sobre calculado. Uma vez

que, o ADA foi o último anti-FNT-alfa de primeira geração a ser comercializado

(2002), a probabilidade dos doentes estudados terem sido expostos a outras terapêuticas

imunossupressoras é grande, e o risco de TB poderá resultar de um efeito aditivo das

várias terapêuticas [30].

Relativamente ás características da TB associada aos anti-FNT-alfa. W.G Dixon et al [30]

relataram que em 40 casos de TB associada aos anti-TNF-alfa, vinte e cinco (62%)

tiveram apresentação extrapulmonar sendo esta mais frequente nos doentes tratados com

os anticorpos monoclonais IFX (67%) e ADA (65%) em comparação ao ETN (50%). A

forma disseminada ocorreu em 40% dos doentes medicados com ADA e

19

aproximadamente em metade dos casos a TBD foi diagnosticada após 3 meses da

suspensão do tratamento. Há casos descritos de linfadenite, peritonite, meningite,

espondilite, infeção cutânea, esplénica e renal por MTB[4] entre outros, e as

manifestações clinicas são frequentemente atípicas. O tempo de duração da DAI até ao

diagnóstico de TB foi de aproximadamente 9 anos.

No estudo de Fonseca et al [35] a idade média de diagnóstico de TB foi de 46,7+/-13,8 e o

sexo feminino foi o mais atingido (61% dos casos) ao contrário do que acontece em

alguns estudos que não demonstram diferenças significativas entre sexo e idade.

Relativamente aos novos agentes biológicos, estão descritos 3 casos de TB durante o

tratamento com o Certolizumab pegol (2008). Nenhum caso de TB foi associado até

hoje ao uso do Rituximab [37] no entanto, a depleção de células B in vitro resulta numa

ativação anormal das células T CD4 e Lutt et al [38] descreveram dois casos de infeção

grave por MNTB associados ao uso de Rituximab em doentes com miosite refractária.

Apenas um caso de TB foi relatado durante um ensaio clinico de fase 3 num doente com

AR tratado com Abatacept. O Abatacept desempenha um papel secundário na resposta

granulomatosa á infeção por MTB e ao contrário dos outros anti-TNF-alfa não

demonstrou exacerbar TBD induzida em ratinhos [39] sendo que, provavelmente está

associado a um risco reduzido de TB. O Tocilizumab [40] não esteve associado a TB

durante ensaios clínicos realizados até 2009.

TB ASSOCIADA Á TERAPEUTICA DE COMBINAÇÃO

Os agentes biológicos e os GC são habitualmente utilizados em associação aos

DMARDS convencionais como o MTX [23] no entanto a informação relativa ao risco

aditivo de efeitos adversos, nomeadamente de TB, associados á terapêutica de

combinação é limitada e controversa.

Brassard et al [14] não demonstraram um risco aditivo de TBD quando doentes tratados

com DMARDS biológicos ou DMARDS convencionais foram estratificados por

exposição aos GC. No entanto, estudos referem risco acrescido significativo de TB

quando os GC são associados a outras terapêuticas imunossupressoras mesmo em

baixas doses.

20

Greenberg JD at al [36] verificaram através da análise do registo americano CORRONA,

que a combinação de MTX e anti-TNF-alfa não aumenta o risco de infeções

oportunistas incluindo a TB. Pelo contrário, no estudo de Fonseca et al [35] dos 13

doentes medicados com anti-TNF-alfa e que desenvolveram TB, 10 encontravam-se sob

terapêutica concomitante com MTX isolado ou em combinação com SLZ.

RASTREIO DE TB

Atualmente não existe um teste padrão para o rastreio da TBL e as recomendações

relativas ao rastreio de TBL em doentes candidatos ao tratamento com anti-TNF-alfa

variam entre países (TABELA 2) provavelmente refletindo a prevalência local da TB.

O Colégio Americano de Reumatologia (CAR) [26] e a Sociedade Portuguesa de

Reumatologia (SPR) [24] recomendaram em 2008 o rastreio de TBL e quimioprofilaxia

com isoniazida (INH) em todos os doentes candidatos a terapêutica com anti-FNT-alfa.

Segundo a SPR [24] todos os doentes devem ser avaliados preferencialmente para TBD e

TBL no momento do diagnóstico da DAI e uma segunda vez antes do inicio do

tratamento com agentes biológicos.

As recomendações existentes sobre rastreio de TBL em doentes sob tratamento com GC

são escassas e as encontradas são referentes ás guidelines da American Thoracic Society

de 2007 e do CCPD. Segundo estas entidades o rastreio de TB em todos os doentes

medicados com doses de prednisona ou seu equivalente superiores a 15 mg durante um

período superior ou igual a um mês.

A estratificação do risco para infeção por MTB/TBL[23-27] (como baixo nível

socioeconómico, história de TB prévia, imigração de um país/região de alta

incidência/prevalência de TB, contacto recente com doente bacilífero, profissão de

risco, institucionalização etc ); a avaliação do risco de progressão para TBD (como

infeção pelo HIV, uso de drogas EV, diabetes, baixo IMC/desnutrição , presença de

doença pulmonar crónica, história de cancro hematológico, do pulmão, cabeça e

pescoço etc) e rastreio de sintomas de TBD (como presença de sintomas como tosse

crónica e perda de peso) estão indicadas na abordagem inicial dos doentes com DAI.

A realização de radiografia do tórax está indicada na maior parte dos países, uma vez

que permite excluir TBD na presença de sintomas e TBL nos doentes assintomáticos

21

particularmente em países com alta prevalência de TB. Nos EUA só está recomendado

quando a PT é positiva e não faz parte da abordagem inicial do doente candidato ao

tratamento com anti-FNT-alfa [26]. A presença de alterações imagiológicas como

complexo de Ghon, calcificações linfáticas e espessamento pleural em doentes

assintomáticos candidatos aos tratamentos já referidos é indicação para o tratamento da

TBL [24].

A análise da expetoração deve ser realizada nos doentes com suspeita de TBD e mesmo

naqueles com radiografia normal [26].As hemoculturas são úteis no diagnóstico de TB

disseminada e a biópsia de lesões suspeitas pode ser necessária [26].A Tomografia Axial

Computorizada pode ser mais sensível na adenopatia mediastínica e doença pleural [26].

A Prova Tuberculinica (PT) consiste na administração intradérmica de 2 unidades de

Tuberculina RT23) e está indicada no rastreio de infeção por MTB em doentes

reumáticos candidatos ao tratamento com anti-FNT-alfa em vários países

nomeadamente Portugal[24], Espanha [29] e França [23]. Devido a maior especificidade dos

IGRA em relação á PT países como o Reino Unido [27] e a Suíça [25] recomendam o seu

uso para o rastreio de TBL.

O cut off de positividade da PT varia de acordo com critérios locais (TABELA 2). O

rastreio de TBL em doentes reumáticos portugueses candidatos a terapêutica com anti-

TNF-alfa começou em 2002 e foi atualizado em 2005 com a redução do limiar de

positividade de 10mm para 5mm que segundo Fonseca et al [35] permitiu aumentar a

sensibilidade diagnóstica em 15%. Jasmer et al sugere a mesma leitura da PT para os

doentes tratados com GC. A SPR [24] recomenda ainda a repetição da PT se a primeira

tiver sido negativa (< 5mm) dentro de 7 a 14 dias da primeira.

As recomendações relativas aos doentes que já se encontram em tratamento com

imunossupressores não são claras no entanto alguns autores defendem a realização de

PT periódicas durante o tratamento com imunossupressores para verificar a sua

conversão.

A PT está associada a resultados falsos-positivos em doentes previamente imunizados

com o Bacilo Calmette-Guérin ou como consequência de reações cruzadas com outras

estirpes de micobactérias nomeadamente MNTB. A sensibilidade da PT é menor nos

doentes imunodeprimidos [41]. Recentemente foi demonstrado que resultados falsos-

22

negativos ocorrem em maior proporção nas DAI e particularmente nos doentes com

LES medicados com GC [42] e com AR [43]. Assim como uma PT negativa não exclui

infeção por TB, uma PT positiva mesmo que num doente previamente imunizado com

BCG não deve ser ignorada.

Hatemi et al [44] demonstraram que o IFX não suprime a PT.

Atualmente os dois Interferon Gamma Release Assay (IGRA) comercializados são o T-

SPOT-TB e o QuantiFERON®-TB Gold (QFT-2G). Vários estudos demonstram maior

sensibilidade dos IGRA em relação á PT no diagnóstico de infeção por MTB em

indivíduos imunodeprimidos apesar da maior frequência de resultados indeterminados [41] . Takeda et al relataram resultados indeterminados com QFT-2G em 32,4% doentes

com LES que desenvolveram TB [42] e recomendam cautela na interpretação dos

resultados dos imunoensaios. A presença de linfopenia e SLEDAI elevado estiveram

significativamente relacionados com resultados indeterminados.

O QFT-2G apresenta em relação ao T-SPOT-TB, maior concordância com fatores de

risco para TBL e probabilidade pré-teste mais elevada nos diagnóstico de TBL em

populações com fatores de risco.

A combinação da PT e do QFT-2G demonstraram ser uteis no rastreio de TBL nas DAI [45] e tem sido apoiada por algumas entidades apesar dos custos económicos associados.

O teste da adenosina aminase (ADA) no soro/plasma ou a PCR do MTB associado a

TAC/RM segundo Rivera V. at al [46] podem ser úteis no diagnóstico de TB em doentes

autoimunes.

TRATAMENTO DA TB

TRATAMENTO DA TBD

O esquema terapêutico da TBD nos doentes com DAI e sob terapêutica com anti-FNT-

alfa é igual ao recomendado para a população em geral pelo que, devem ser tratados

com 4 agentes aos quais o MTB é sensível. [27]

Os doentes com TBD devem completar o tratamento com anti-bacilares antes de iniciar

terapêutica com anti-FNT-alfa. Apesar de raros, estão descritos casos de reações

23

paradoxais após inicio de tuberculostáticos em doentes tratados com IFX e que

desenvolveram TBD [47]. Fonseca et al [35] descreveram o primeiro caso associado ao

ADA em 2006. Segundo os autores, este fenómeno pode resultar de uma resposta

inflamatória excessiva no contexto da reconstituição do sistema imune semelhante ao

que acontece no doente infetado pelo VIH mas com maior frequência (35%).

Estudos observacionais demonstraram no entanto, que é seguro reiniciar terapêutica

com anti-FNT-alfa, dois meses após início da terapêutica anti bacilar no caso de TBD

( e um mês após inicio do tratamento da TBL).

A Tuberculose Multirresistente (TBMR) tem uma prevalência global de 4,6% ( OMS )

Apesar de estarem descritas recaídas de TB em doentes reumáticos durante o tratamento

com anti-bacilares nenhum estudo descreve o perfil de sensibilidade aos

tuberculostáticos nem a taxa de incidência de TBMR nesta população [47].

A terapêutica combinada com anti-FNT-alfa e anti bacilares pode resultar em maior

hepatotoxicidade e alguns autores sugerem a necessidade de desenvolver esquemas

terapêuticos menos hepatotóxicos para tratar estes doentes.

TRATAMENTO DA TBL

Gaitonde et al [28] estudaram o papel da profilaxia com isoniazida (INH) em doentes

com LES sob terapêutica prolongada com GC e descreveram uma redução na incidência

de TB de 11% para 2%. Carmona et al [29] demonstraram a eficácia das recomendações

sobre o rastreio e profilaxia da TB em doentes tratados com anti-TNF-alfa e relataram

uma redução de 78% na incidência de TBD nesta população.

Os esquemas de quimioprofilaxia da TBL em doentes candidatos ao tratamento com

anti-TNF-alfa variam entre países (TABELA 2). O esquema com 300mg de INH por

um período de 9 meses tem a eficácia máxima de 70% [24] e está recomendado em

Portugal após avaliação da função hepática (Nível de Evidência A).

No entanto devido a questões como descontinuação da terapêutica, risco de efeitos

adversos e resistência crescente á INH, esquemas alternativos têm sido propostos.

Duarte R. et al [48] demonstraram que o esquema quimioprofilático com INH, Rifampina

e Pirazinamida durante 2 meses foi seguro numa coorte de 324 doentes e não esteve

associado a hepatotoxicidade significativa tal como o esquema de 6 meses de INH.

24

Nenhum esquema de tratamento para TBL apresenta eficácia de 100% e por isso mesmo

após profilaxia os doentes em risco podem desenvolver TBD e devem ser mantidos sob

vigilância clinica continua durante o tratamento com imunossupressores e até 6 meses

após a sua suspensão [24].

PREVENÇÃO DA TB : INVESTIGAÇÃO

Existe uma alta prevalência de deficiência de vitamina D em doentes com DAI como a

esclerose sistémica, poliomiosite, dermatomiosite e o síndrome anti-fosfolipídeo assim

como em doentes com tuberculose .

Estudos laboratoriais demonstram que a vitamina D tem um papel na defesa contra a

tuberculose por estimular a maturação dos fagossomas via catelicina, uma defensina que

restringe o crescimento intracelular do MTB e atua como imunomodulador ao reduzir a

proliferação de células T e B. Martineau et al [49] demonstraram que uma dose de 2,5 mg

de vitamina D inibe o crescimento in vitro do MTB. Apesar da vitamina D ser

recomendada como suplemento nos doentes com LES e outras DAI desconhece-se o seu

papel na redução do risco de TB nestes doentes.

25

CONCLUSÃO

Apesar de vários estudos sustentarem que as DAI como o LES e AR são fatores de risco

independentes para o desenvolvimento de TB existem poucos estudos que avaliam o

risco de TB especifico para cada DAI. O estudo de Vadillo et al sugere um risco

significativamente acrescido de TB na subpopulação de doentes com Polimialgia

Reumática. É necessário conhecer o risco especifico para cada doença para perceber

qual o risco absoluto das terapêuticas imunomoduladoras.

A literatura existente sobre o risco de Tuberculose especifico para os DMARDS

clássicos ou glucocorticoides é limitada e pouco conclusiva. É necessário clarificar o

papel das baixas doses de GC consideradas não imunossupressoras no risco de TB

assim como o efeito da administração intermitente e da terapêutica de curta duração.

Como demonstrado por Jick et al doses diárias de prednisona inferiores a 15mg estão

associadas a um risco significativo de TB e por isso o cut off atualmente proposto para o

rastreio de TB pela BTS e pelo CCPD pode não ser suficiente.

O risco absoluto de TB fármaco-especifico é difícil de determinar dado o uso

concomitante de alguns medicamentos e de terapêuticas prévias que podem contribuir

para o risco cumulativo. Por outro lado, poucos estudos avaliam o papel da gravidade e

atividade da DAI na altura do diagnóstico de TB e estes podem ser fatores de

enviesamento determinantes para os resultados. Os doentes com indicação para

tratamento com DMARDS biológicos são habitualmente mais jovens, com doença ativa

refractária ao tratamento com DMARDS convencionais e com fatores de mau

prognóstico sendo difícil esclarecer se o risco de TB advém do estado de

imunossupressão da doença de base ou surge como complicação da terapêutica

imunosupressora. Como vários autores sugerem o risco de TB associado aos anti-FNT-

alfa não é claro e pode mesmo não ser significativo. Para além disso, a carga de TB

atualmente atribuída ao uso de anti-FNT-alfa pode ser função da maior prevalência de

infeção por MTB no passado. O facto do risco de TB parecer ser transitório e diminuir

26

com o tratamento prolongado com anti-FNT-alfa pode significar uma recuperação do

sistema imune e melhor controlo da doença de base.

A experiência clinica com os novos biológicos é limitada dada a sua introdução recente

no mercado.

O diagnóstico de TB em doentes tratados com anti-FNT-alfa é frequentemente tardio

por vários motivos: baixa sensibilidade dos testes de rastreio, forma de apresentação

atípica da doença, atingimento extrapulmonar com necessidade de diagnóstico

histopatológico, capacidade da TB em mimetizar outras condições clinicas

nomeadamente exacerbação da DAI.

Na maior parte dos estudos caso-controlo o número de casos de TB é demasiado baixo

para permitir uma avaliação independente do papel dos imunossupressores no risco de

TB e alguns estudos observacionais não têm informação clinica suficiente para validar

os diagnósticos nem excluem determinados fatores de enviesamento como infeção pelo

VIH, imigração, cancro e outras co-morbilidades como por exemplo doença pulmonar

crónica. Os resultados dificilmente podem ser generalizados para outras populações

tendo em conta as diferentes taxas de incidência e prevalência de TB a nível regional,

nacional e internacional.

Os programas de rastreio e tratamento da TB direcionados para esta população

especifica e que foram implementados nos vários países parecem ser eficazes no entanto

não se conhece qual o impacte global relativamente ao panorama da Tuberculose.

Provavelmente irão ganhar maior importância no futuro tendo em conta a prevalência

crescente das DAI nos países desenvolvidos.

A abordagem dos doentes com DAI deve ser individualizada e depende do risco pessoal

para TBL e TBD. Um rastreio apropriado varia de acordo com a prevalência nacional e

regional de TB e pode implicar a utilização de PT, IGRA e/ou radiografia. Não existe

um teste padrão para o diagnóstico de Tuberculose Latente por isso a quimioprofilaxia

da TB em indivíduos de alto risco pode ser necessária independentemente do resultado

da PT e/ou do IGRA. Medidas de controlo do risco como cessação tabágica, boa

nutrição, redução da exposição a contactos contagiosos, minimizar a exposição aos

corticoides são medidas importantes na prevenção da TB nestes doentes para além da

quimioprofilaxia com isoniazida.

27

Mesmo em países de alta incidência e prevalência de TB o risco desta doença em

doentes com DAI como a AR e LES é baixo mesmo quando consideradas as

terapêuticas imunosupressoras / imunomoduladoras. São necessários mais estudos para

comprovarem o beneficio da vitamina D na redução do risco de TB em doentes com

DAI.

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ANEXOS

FIGURA 1. Incidência TB estimada por 100 mil pessoas em 2008.

Adaptado de Global tuberculosis control: a short update to the 2009 report.Geneva,

World Health Organization; WHO/HTM/TB 2009.426.

33

FIGURA 2. Terapêuticas Biológicas utilizadas no tratamento da Artrite Reumatóide

Inibidores do Fator de Necrose Tumoral alfa - Adalimumabe e Golimumabe ( anticorpos monoclonais

humanos ); Infliximabe ( anticorpo IgG1 quimérico ); Etanercepte ( proteina de fusão receptora-Fc do

TNF); Certolizumabe pegol ( anticorpo pegilado humanizado do fragmento Fab'). Agentes com

diferentes alvos; Anakinra ( antagonista IL-1R ); Abatacepte ( proteina de fusão CTLA-4-Fc ); anticorpo

humanizado Tocilizumabe, com ligação ao IL-6R; e Rituximabe, anticorpo monoclonal quimérico anti-CD

20 ADAPTADO da Fonte Nat Rev Rheumatol 2011 Nature Publishing Group

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TABELA 1 RISCO RELATIVO* DE TB POR CONDIÇÃO CLINICA

Condições Clinicas Risco RelativoHIV 100-500

Silicose 30Diabetes mellitus 2,0-4,1

Insuficiencia Renal Cronica/hemodiálise 10,0-25,3Gastrectomia 2-5

Bypass jejunoileal 27-63Transplante Orgãos Sólidos

Renal 37Cardiaco 20-74

Carcinoma da Cabeça e Pescoço 16* Independente da reactividade á tuberculina

ADAPTADO do Relatório da CDC (Centers for Disease Control and Prevention) de 2000

35

TABELA 2 Rastreio Tuberculose Latente (TBL) e recomendações nacionais sobre o uso de Inibidores do TNFa (Fator de Necrose Tumoral alfa)

TBL e Inibidores do TNFa

Estratificação do risco, exame físico e RX tórax

PT Detalhes PT

PT positiva Tratamento LTB primeira linha

Referência

Reino Unido Todos os doentesExclui doentes em terapêutica imunosupressora

Uma fase5 mm não vacinados15 mm vacinados com BCG

6 meses INH British Thoracic Society

EUA Todos os doentes (RX só quando PT positiva)

Todos os doentes

Uma fase 5 mm ignora BCG 9 meses INH

Centers for Disease Control and Prevention

Espanha Todos os doentes Todos os doentes

Duas fases 5 mm 9 meses INH Gómez-Reino et al

Portugal Todos os doentes Todos os doentes

Duas fases 5 mm 9 meses INH Sociedade Portuguesa de Reumatologia

França Todos os doentes Todos os doentes

Uma fase 10 mm 2 meses RIF/PZA

Mariette and Salmon

Irlanda Todos os doentes Todos os doentes

Uma fase 5 mm ignora BCG

9 meses INH Kavanagh et al

Suíça Todos os doentes Recomenda IGRA

IGRA preferido

PT não recomendada

9 meses INH Beglincger at al

PT- Prova Tuberculinica; IGRA- Imunoensaios Libertadores do Interferão Gama BCG - bacilo Calmette-Guérin; INZ- Isoniazida; RIF-Rifampicina; PZA-Pirazinamida

( BASEADO e ADAPTADO da Fonte Curr Opin Rheumatol 2008 Lippincott Williams Wilkins )

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