refrat bilirubin dr is

5/20/2018 Refrat Bilirubin Dr Is

1/14

REFERAT

BILIRUBIN

Diajukan untuk memenuhi persyaratan Pendidikan Dokter Umum

Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Surakarta

Pembimbing :

dr. Iswadi, Sp.B(K)BD

Oleh :

Agri Saraswati, S.Ked.

J 5000 900 49

PROGRAM STUDI PROFESI KEDOKTERAN

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH SURAKARTA

2014


2/14

BAB I

PENDAHULUAN

A. LATAR BELAKANG

Bilirubin merupakan produk pemecahan hemoglobin normal yang

dihasilkan dari sel darah merah tua oleh sistem retikuloendotelial. Dalam

setiap 1 gr hemoglobin yang lisis akan membentuk 35 mg bilirubin. Perhari

bilirubin dibentuk sekitar 250350 mg pada seorang dewasa.3

Keadaan fisiologis pada manusia dewasa, masa hidup eritrosit sekitar 120

hari. Eritrosit dihancurkan setiap jam. Dengan demikian sel-sel eritrosit tua

dikeluarkan dari sirkulasi dan dihancurkan oleh limpa. Apoprotein dari

hemoglobin dihidrolisis menjadi komponen asam-asam aminonya.1

Langkah awal pemecahan gugus heme ialah pemutusan jembatan

metena membentuk biliverdin, suatu tetrapirol linier. Biliverdin, suatu pigmen

berwarna hijau akan direduksi oleh biliverdin reduktase yang menggunakan

NADPH sehingga rantai metenil menjadi rantai metilen antara cincin pirol III

IV dan membentuk pigmen berwarna kuning yaitu bilirubin.2

Kadar bilirubin darah yang meninggi disebut hiperbilirubinemia, menjadi

penyebab ikterus. Kelainan ini dikelompokkan berdasar penyebab prehepatik,

hepatik dan post hepatik. Pengukuran kadar biliribin dalam darah dan urine

serta urobilinogen dalam urine dapat menjadi petunjuk diagnostik dari

kelompok penyebab ikterus tersebut.

Umumnya, jaundice non-obstruktif tidak membutuhkan intervensi bedah,

sementara jaundice obstruktif biasanya membutuhkan intervensi bedah atau

prosedur intervensi lainnya untuk pengobatan.

B. TUJUAN PENULISAN

Mengetahui definisi, metabolisme, macam dan sifat bilirubin


3/14

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

A. ANATOMI HATI

Hepar adalah organ terbesar dalam tubuh manusia dengan berat

sekitar 1,2-1,5 kg atau 2% berat badan orang dewasa normal. Hepar terletak

pada bagian kanan atas cavum abdomen, menempati hampir seluruh

hipokondrium kanan, sebagian besar epigastrium, dan mencapai

hipokondrium kiri sampai sejauh linea mamaria.4

Hepar mempunyai 2 lobus utama, yaitu lobus dekstra yang dibagi menjadi

segmen anterior dan posterior oleh fisura segmentalis dextra dan juga lobus

sinistra yang dibagi oleh ligamen falciforme menjadi segmen medial dan

lateral. Lobus dekstra, terletak di regio hipokondrium kanan, lebih besar

dibandingkan lobus sinistra. Lobus sinistra terletak di regio epigastrik dan

hipokondrium kiri.

Daerah hillus merupakan tempat masuknya vena porta dan arteria

hepatika propria, juga tempat keluarnya duktus hepatikus kanan dan kiri.

Hepar mendapatkan banyak sekali darah dari vena porta (+ 75%) dan melalui

arteria hepatika propria (+ 25%). Cabang kanan dari vena porta masuk ke

lobus dextra, sedangkan cabang kiri membentuk cabang ke lobus kaudatus,

kemudian memasuki lobus kiri hepar. Vena porta mendapat aliran darah balik


4/14

dari vena lienalis, vena mesenterika superior, vena gastrika, vena pilorika,

vena cystika dan venae parumbilikales. Vena mesenterika superior mendapat

aliran darah balik dari ileum terminale, caecum, colon ascenden dan colon

transversum.5

Hepar difiksasi oleh ligamen coronarium dan ligamen triangular yang

melekat pada diafragma serta oleh jaringan ikat pada area nuda hepar bersama

dengan perlekatan dengan vena cava inferior oleh jaringan ikat dan vena

hepatika dapat menahan bagian posterior hepar. Ligamen falciforme berperan

untuk membatasi gerakan hepar ke lateral.5

Di bawah peritoneum terdapat jaringan ikat padat yang disebut sebagai

kapsula Gibson, yang meliputi permukaan seluruh organ, bagian paling tebal

dari kapsula ini terdapat porta hepatis membentuk rangka untuk cabang vena

porta, a. Hepatika, dan saluran empedu. Porta hepatis adalah fisura pada hepar

tempat masuknya vena porta dan a.hepatika serta tempat keluarnya duktus

hepatika.6

B.

HISTOLOGI HEPAR

Lobulus hepar adalah unit struktural utama hepar yang dikelilingi jaringan

ikat portal/ interlobular yang merupakan lanjutan dari kapsula. Lobulus

hepar dipisahkan oleh jaringan pengikat dan pembuluh-pembuluh darah.

Pembuluh darah terdapat pada pertemuan sudut-sudut poligonal/

heksagonal yang berbentuk segitiga yang disebut sebagai area portal atau

trigonum Kiernan. Pada area ini terdapat saluran-saluran, disebut daerah

portal, yang terdiri dari cabang arteria hepatika, cabang vena porta, dan duktus

biliaris, serta ditambah pembuluh limfe, yang berada diantara jaringan ikat

interlobularis.

Lobulus hepar secara makroskopis tampak sebagai silinder/prisma yang

tak teratur dengan ukuran 1mm x 2mm dan jumlah seluruhnya +/- 1juta.

Pada potongan melintang tampak secara kasar mempunyai 6 sudut

(heksagonal) dengan ukuran yang bervariasi.5,4 Terdiri dari lempengan/deretan

sel-sel parenkim hepar yang tersusun radier yang saling berhubungan dan


5/14

bercabang membentuk anyaman tiga dimensi dengan pusat pembuluh kecil

ditengahnya yaitu vena sentralis, dan dipisahkan oleh celah yang disebut

sinusoid hepar. Daerah portal tersusun sedemikian rupa sehingga seakan-akan

membatasi lobulus hepar. Daerah ini juga disebut sebagai lobulus klasik

hepar. Lobulus klasik yang berbentuk prisma heksagonal merupakan unit

struktural anatomis terkecil dari hepar.7

Unit fungsional utama dari hepar dinamakan sebagai lobulus portal.

Lobulus portal dibatasi oleh 3 vena sentralis berbeda yang dikelompokkan

sekitar sumbu duktus biliaris interlobuler. Lobulus portal terdiri atas bagian-

bagian dari 3 lobulus klasik yang berdekatan yang melepaskan sekret kedalam

duktus biliaris interlobularis (sebagai pusatnya). Kerusakan hepar biasanya

berhubungan dengan perdarahannya dan suatu susunan unit yang lebih kecil

yaitu asinus hepar, merupakan konsep terbaru dari unit fungsional hepar

terkecil.

Unit ini terdiri atas sejumlah parenkim hepar yang terletak di antara 2

vena sentralis dan mempunyai cabang terminal arteria hepatika, vena porta

dan sistem duktuli biliaris sebagai sumbunya. Jadi suatu asinus hepar

memperoleh darah dari cabang akhir arteria hepatika dan vena porta,serta

mengeluarkan hasil sekresi eksokrin kedalam duktuli biliaris.

Hepatosit tersusun dalam rangkaian lempeng-lempeng yang secara

radial bermula dari tepi lobulus klasik menuju ke vena sentralis sebagai

pusatnya.7 Tebal lempeng biasanya hanya satu sel, kecuali pada tempat-tempat

anastomosis dan percabangan. Hepatosit merupakan sel berbentuk polihedral,

mempunyai permukaan 6 atau lebih, dengan membran sel yang jelas, inti bulat

di tengah. Sel yang besar dengan inti besar atau inti 2 dapat ditemukan karena

terjadi mitosis. Sitoplasma eosinofilik, karena banyaknya mitokondria dan

retikulum endoplasma halus. Di dalam sitoplasmanya terdapat lisosom,

peroksisom (mikrobodies), butir- butir glikogen (pengecatan khusus) serta

tetes lemak (terutama setelah puasa atau makan makanan banyak lemak).

Sel Kupffer juga terdapat dalam sinusoid yang merupakan sel

fagosit/makrofag. Sel ini mempunyai inti yang lebih besar dibandingkan sel


6/14

endotel. Sitoplasmanya lebih banyak dengan cabang-cabangnya yang meluas

atau bahkan melintang didalam ruang sinusoid. Sel ini berfungsi untuk

memfagosit eritrosit tua, memakan hemoglobin dan mensekresi protein yang

berkaitan dengan proses imunologik (sitokin).

Sel ini dapat membersihkan darah dari basili kolon, yang berhasil

memasuki darah portal selama peredarannya melalui usus, dengan sangat

efisien sewaktu darah melewati sinus. Bila satu bakteri berhubungan dengan

sel Kupffer, dalam waktu kurang dari 0,01 detik bakteri akan masuk

menembus dinding sel Kupffer dan menetap permanen di dalam sampai

bakteri tersebut dicernakan. Mungkin tidak lebih dari 1% bakteri yang masuk

ke darah porta dari usus berhasil melewati hepar ke dalam sirkulasi sistemik.

Sel Kupffer akan bertambah jumlahnya bila diperlukan, mungkin melalui

diferensiasi sel endotel yang lebih primitif.

Celah Disse (perisinusoid) memiliki sel stellata atau sel penimbun

lemak (liposit). Sel ini diduga mampu berdiferensiasi menjadi fibroblas yang

ada di dalam lobulus.

Pendarahan lobulus hepar adalah melalui sinusoid yang membentuk jala

jala yang luas di antara lempengan sel-sel hepar. Dinding sinusoid dilapisi

oleh selapis sel endotel yang tidak kontinyu (mempunyai pori-pori). Celah

yang memisahkan antara sel-sel endotel dengan hepatosit disebut sebagai

celah/spasium Disse, yang berisi mikrovili dari hepatosit.

Suplai darah di hepar berasal dari vena porta dan arteria hepatika propria

dengan aliran darah sebagai berikut :

1. Vena porta bercabang-cabang sampai ke venula kecil yang ada di area

portal kemudian bercabang menjadi venula penyalur yang berjalan di

sekitar tepi lobulus, ujung kecilnya menembus dinding hepatosit menuju

sinusoid. Sinusoid berjalan radier dan berkumpul di tengah lobulus

membentuk vena sentralis/ vena sentro lobularis, di basis lobulus bersatu

dalam vena sublobularis, bersatu membentuk vena hepatika kemudian

menuju vena cava inferior. Vena porta membawa darah dari limpa dan

usus yang membawa bahan-bahan yang telah diserap oleh usus (aliran


7/14

darah fungsional), kecuali lemak (kilomikron) yang dibawa lewat

pembuluh limfe.7

2. Arteria hepatika bercabang-cabang membentuk arteria interlobularis,

sebagian mendarahi struktur portal dan lainnya berakhir langsung di

sinusoid (aliran darah nutritif).

C. BILIRUBIN

1. Definisi

Bilirubin adalah pigmen kuning yang sangat tidak larut dalam air yang

berasal dari pemecahan hem dari pengolahan normal metabolik hemoglobin

setelah pembebasannya dari eritrosit yang menua dan penguraian otot

(mioglobin).1

2. Sumber Bilirubin

Bilirubin berasal dari katabolisme protein heme, dimana 75% berasal

dari penghancuran eritrosit dan 25% berasal dari penghancuran eritrosit

yang imatur dan protein heme lainnya seperti mioglobin, sitokrom,

katalase dan peroksidase.9

Hati mempunyai peranan penting dalam metabolisme pigmen bilirubin,

ada 3 tahap yaitu :

a. Penyerapan bilirubin dari sirkulasi

b. Konjugasi enzimatik sebagai bilirubin glukoronida

c. Pengangkutan dan ekskresi bilirubin

3. Macam dan sifat bilirubin

Bilirubin ada 2 macam antara lain :

Bilirubin tak terkonjugasi/ indirek

Bilirubin tak terkonjugasi (hematobilirubin) merupakan bilirubin bebas

yang terikat albumin, sukar larut dalam air sehingga untuk memudahkan

bereaksi dalam pemeriksaan harus lebih dulu dicampur dengan alkohol,

kafein atau pelarut lain sebelum dapat bereaksi.9


8/14

Peningkatan kadar bilirubin indirek mempunyai arti dalam diagnosis

penyakit bilirubinemia karena payah jantung akibat gangguan dari delivery

bilirubin ke dalam peredaran darah. Pada keadaan ini disertai dengan

tanda-tanda payah jantung, setelah payah jantung diatasi maka kadar

bilirubin akan normal kembali dan harus dibedakan dengan chardiac

chirrhosis yang tidak selalu disertai bilirubinemia.9

Peningkatan yang lain terjadi pada bilirubinemia akibat hemolisis atau

eritropoesis yang tidak sempurna, biasanya ditandai dari anemi hemolitik

yaitu gambaran apusan darah tepi yang abnormal,umur eritrosit yang

pendek.9

Bilirubin terkonjugasi /direk

Bilirubin terkonjugasi /direk adalah bilirubin bebas yang bersifat larut

dalam air sehingga dalam pemeriksaan mudah bereaksi. Bilirubin

terkonjugasi (bilirubin glukoronida atau hepatobilirubin ) masuk ke saluran

empedu dan diekskresikan ke usus. Selanjutnya flora usus akan

mengubahnya menjadi urobilinogen.9

Bilirubin terkonjugasi bereaksi cepat dengan asam sulfanilat yang

terdiazotasi membentuk azobilirubin. Peningkatan kadar bilirubin direk

atau bilirubin terkonjugasi dapat disebabkan oleh gangguan ekskresi

bilirubin intrahepatik antara lain Sindroma Dubin Johson dan Rotor,

Recurrent (benign) intrahepatic cholestasis, Nekrosis hepatoseluler,

Obstruksi saluran empedu. Diagnosis tersebut diperkuat dengan

pemeriksaan urobilin dalam tinja dan urin dengan hasil negatif. 9

4. Metabolisme Bilirubin

Proses metabolisme bilirubin dibagi menjadi tiga fase, yaitu prehepatik,

intrahepatik, dan pasca hepatik.

Penyebab prehepatik

Hiperbilirubinemia tak terkonjugasi terjadi karena terganggunya

proses konjugasi bilirubin pada hepatosit. Hal ini mungkin disebabkan


9/14

gangguan yang terjadi sebelum bilirubin memasuki hepatosit.

Metabolisme heme berlebihan dari hemolisis atau reabsorbsi hematoma

yang besar, menghasilkan peningkatan bilirubin yang signifikan, yang

dapat membanjiri proses konjugasi dan menyebabkan keadaan

hiperbilirubinemia unconjugated. Dapat terjadi pada anemia hemolitik

misalnya karena thalassemia, autoimun dan obat-obatan.

Intrahepatik

Keadaan ini disebabkan proses inflamasi/kerusakan pada jaringan

hati, misalnya pada hepatitis ( karena virus, bakteri atau obat-obatan ).

Dalam keadaan ini, kadar bilirubin meningkat, baik bilirubin

terkonyugasi maupun bilirubin tak terkonyugasi, disertai dengan

peningkatan enzim transaminase. Pada keadaan ini, dapat pula terjadi

kolestasis intrahepatik yang akan memperberat keadaan ikterus.11

Pasca hepatik

Pada keadaan ini terjadi sumbatan (obstruksi) total atau parsial dari

aliran empedu dan komponen-komponennya dari mulai sel hati

(kanalikulus) sampai ke duodenum. Untuk kepentingan klinik, ikterus

kolestatik dibagi menjadi dua yaitu kolestasis intrahepatik dan

kolestasis ekstrahepatik. Kolestasis intrahepatik bisa terjadi pada

keadaan hepatitis, sirosis hati bilier primer atau pada karsinoma hati

metastatik. Pada kolestasis ekstrahepatik terjadi sumbatan secara

mekanis pada duktus biliaris ekstrahepatik mulai dari duktus hepatikus

komunis sampai muara duktus koledokus (common bile duct) di

duodenum. Keadaan ikterus kolestatik ekstrahepatik ini sering disebut

sebagai ikterus obstruktif (obstructive jaundice).

Ikterus obstruktif sering disebabkan oleh batu duktus koledokus,

kanker kaput pankreas, tumor duktus koledokus, tumor papilla vateri

atau striktur CBD.12 Pada keadaan ini terjadi peningkatan kadar

bilirubin plasma terutama bilirubin terkonjugasi.


10/14

Seiring dengan peningkatan kadar bilirubin darah, pada keadaan

ikterus obstruktif terjadi peningkatan kadar fosfatase alkali lebih dari 3

kali nilai normal, sedangkan peningkatan enzim transminase (SGOT

dan SGPT) umumnya kurang dari 3 kali nilai normal. Kadar enzim

gamma glutamyl transpeptidase (GGT) umumnya meningkat pada

keadaan ikterus obstruktif, namun peningkatan ini bisa juga terjadi pada

keadaan-keadaan lain, misalnya pada keadaan fatty liver, hepatitis

akibat obat-obatan serta penyakit-penyakit non-hepatik yang lain.

4a. Metabolisme bilirubin di Hati13

Metabolisme bilirubin dalam hati dibagi menjadi 3 proses:

I. Pengambilan (uptake) bilirubin oleh sel hati

II. Konjugasi bilirubin

III. Sekresi bilirubin ke dalam empedu

Pengambilan Bilirubin oleh Hati

Bilirubin hanya sedikit larut dalam plasma dan terikat dengan

protein, terutama albumin. Beberapa senyawa seperti antibiotika dan

obat-obatan bersaing dengan bilirubin untuk mengadakan ikatan

dengan albumin. Sehingga, dapat mempunyai pengaruh klinis. Dalam

hati, bilirubin dilepaskan dari albumin dan diambil pada permukaan

sinusoid dari hepatosit melalui suatu sistem transport berfasilitas

(carrier-mediated saturable system) yang saturasinya sangat besar.

Sehingga, dalam keadaan patologis pun transport tersebut tidak

dipengaruhi.

Konjugasi Bilirubin

Dalam hati, bilirubin mengalami konjugsi menjadi bentuk yang

lebih polar sehingga lebih mudah diekskresi ke dalam empedu dengan

penambahan 2 molekul asam glukoronat. Proses ini dikatalisis oleh

enzim diglukoronil transferase dan menghasilkan bilirubin


11/14

diglukoronida. Enzim tersebut terutama terletak dalam retikulum

endoplasma halus dan menggunakan UDP-asam glukoronat sebagai

donor glukoronil. Aktivitas UDP-glukoronil transferase dapat

diinduksi oleh sejumlah obat misalnya fenobarbital.

Sekskresi bilirubin kedalam empedu

Bilirubin yang sudah terkonjugasi akan disekresi kedalam

empedu melalui mekanisme pangangkutan yang aktif dan mungkin

bertindak sebagai rate limiting enzyme metabolisme bilirubin.

Sekeresi bilirubin juga dapat diinduksi dengan obat-obatan yang dapat

menginduksi konjugasi bilirubin. Sistem konjugasi dan sekresi

bilirubin berlaku sebagai unit fungsional yang terkoordinasi.

Metabolisme Bilirubin di Usus

Setelah mencapai ileum terminalis dan usus besar bilirubin

terkonjugasi akan dilepaskan glukoronidanya oleh enzim bakteri yang

spesifik (b-glukoronidase). Dengan bantuan flora usus bilirubin

selanjutnya dirubah menjadi urobilinogen.

Urobilinogen tidak berwarna, sebagian kecil akan diabsorpsi dan

diekskresikan kembali lewat hati, mengalami siklus urobilinogen

enterohepatik. Sebagian besar urobilinogen dirubah oleh flora normal

colon menjadi urobilin atau sterkobilin yang berwarna kuning dan

diekskresikan melalui feces. Warna feces yang berubah menjaadi lebih

gelap ketika dibiarkan udara disebabkan oksidasi urobilinogen yang tersisa

menjadi urobilin.13


12/14

D. HIPERBILIRUBINEMIA

1. Definisi

Hiperbilirubinemia adalah keadaan dimana konsentrasi bilirubin

darah melebihi 1 mg/dl. Pada konsentrasi lebih dari 2 mg/dl,

hiperbilirubinemia akan menyebabkan gejala ikterik atau jaundice. Ikterik

atau jaundice adalah keadaan dimana jaringan terutama kulit dan sklera

mata menjadi kuning akibat deposisi bilirubin yang berdiffusi dari

konsentrasinya yang tinggi didalam darah. Hiperbilirubinemi

dikelompokkan dalam dua bentuk. 13

2. Klasifikasi

Berdasarkan penyebabnya yaitu hiperbilirubinemia retensi yang

disebabkan oleh produksi yang berlebih dan hiperbilirubinemia regurgitasi

yang disebabkan refluks bilirubin kedalam darah karena adanya obstruksi

bilier. Hiperbilirubinemia retensi dapat terjadi pada kasus-kasus hemolisis

berat dan gangguan konjugasi.

Hati mempunyai kapasitas mengkonjugasikan dan mengekskresikan

lebih dari 3000 mg bilirubin perharinya sedangkan produksi normal

bilirubin hanya 300 mg perhari. Hal ini menunjukkan kapasitas hati yang

sangat besar dimana bila pemecahan heme meningkat, hati masih akan

mampu meningkatkan konjugasi dan ekskresi bilirubin larut. Akan tetapi

lisisnya eritrosit secara massive misalnya pada kasus sickle cell anemia

ataupun malaria akan menyebabkan produksi bilirubin lebih cepat dari

kemampuan hati mengkonjugasinya sehingga akan terdapat peningkatan

bilirubin tak larut didalam darah.

Peninggian kadar bilirubin tak larut dalam darah tidak terdeteksi

didalam urine sehingga disebut juga dengan ikterik acholuria. Pada

neonatus terutama yang lahir premature peningkatan bilirubin tak larut

terjadi biasanya fisiologis dan sementara, dikarenakan hemolisis cepat

dalam proses penggantian hemoglobin fetal ke hemoglobin dewasa dan


13/14

juga oleh karena hepar belum matur, dimana aktivitas glukoronosil

transferase masih rendah.13

Beberapa kelainan penyebab hiperbilirubinemia retensi diantaranya

seperti Syndroma Crigler Najjar I yang merupakan gangguan konjugasi

karena glukoronil transferase tidak aktif, diturunkan secara autosomal

resesif, merupakan kasus yang jarang, dimana didapati konsentrasi

bilirubin mencapai lebih dari 20 mg/dl.

Syndroma Crigler Najjar II, merupakan kasus yang lebih ringan dari

tipe I, karena kerusakan pada isoform glukoronil transferase II, didapati

bilirubin monoglukoronida terdapat dalam getah empedu. Syndroma

Gilbert, terjadi karena hemolisis bersama dengan penurunan uptake

bilirubin oleh hepatosit dan penurunan aktivitas enzym konjugasi dan

diturunkan secara autosomal dominan.

Hiperbilirubinemia regurgitasi paling sering terjadi karena terdapatnya

obstruksi pada saluran empedu, misalnya karena tumor, batu, proses

peradangan dan sikatrik. Sumbatan pada duktus hepatikus dan duktus

koledokus akan menghalangi masuknya bilirubin ke usus dan peninggian

konsentrasinya pada hati menyebabkan refluks bilirubin larut ke vena

hepatika dan pembuluh limfe.13 Bentuknya yang larut menyebabkan

bilirubin ini dapat terdeteksi dalam urine dan disebut sebagai ikterik

choluria.


14/14

DAFTAR PUSTAKA

1. Sacher A. Ronald dan Richard A. Mc Pherson ; 2004; tinjauan klinis hasil

pemeriksaan laboratorium; penerbit buku Kedokteran (EGC) ; Jakarta

2. Yayan A. Israr; 2010;Metabolisme bilirubin pdF diakses tanggal 20 maret

2011

3. Gomella TL, Cunningham MD, Eyal FG. Hiperbilirubinemia. Dalam:

Neonatology; Management. Procedures, On-Call Problems, Diseases and

Drugs. New York. Lange Medical Book/McGraw-Hill Co. 2004; 247-50

4. Snell RS. Anatomi Klinik untuk Mahasiswa Kedokteran. Ed. 6. Jakarta :EGC.

2006

5. Christa van Tellingen, M. Organ Physiology from Phenomenological Pointof

View. Driebergen. Louis Bolk Instituut, 2003; (3): 304.

6. Sylvia A.Prince, Lorraine M Wilson. Patofisiologi.Konsep Klinis Proses-

proses Penyakit Ed 6. Jakarta.EGC. 2006 ;(5)

7. Perhimpunan Dokter Spesialis Penyakit Dalam Indonesia. Buku Ajar

IlmuPenyakit Dalam Jilid I Edisi V. Jakarta: Pusat Penerbitan Ilmu

PenyakitDalam FKUI. 2009

8. Susan tucker blackburn. Maternal, fetal, and neonatal physiology: A Clinical

Perspective. Saunder Elseviers.USA.2007.647

9. Harrison: Prinsip-prinsip Ilmu Penyakit Dalam:vol 1, Ed : 13, ECG : Jogjakarta

10. Riswanto ; 2009 Tes kimia darah laboratorium kesehatan; diakses tanggal 4

maret 2011

11. Sulaiman A. 2006. Pendekatan Klinis pada Pasien Ikterus. Di dalam: Sudoyo

AW, Setiyohadi B, Alwi I, Simadibrata M, Setiati S, editor. Buku Ajar Ilmu

Penyakit Dalam. Edisi 4, hlm 422-425.

12. Siddique K, Ali Q, Mirza S, Jamil A, Ehsan A, Latif S, Malik AZ. 2008.

Evaluation of the aetiological spectrum of obstructive jaundice. J Ayub Med

Coll Abbottabad 20:62-66.

13. Helvi Mardiani; 2004; Metabolisme HEME ;Digital Library;.Universitas

Sumatera Utara ; Medan pdF diakses tanggal 20 maret 2011
http://belibis-a17.com/2010/04/06/sedikit-mengenai-metabolisme-bilirubin/http://belibis-a17.com/2010/04/06/sedikit-mengenai-metabolisme-bilirubin/

refrat bilirubin dr is

Documents