RECIST - Kryteria odpowiedzi radiologicznej na leczenie

Jarosław B. Ćwikła

CSK MSWiA i CMKP Warszawa

Radiologiczna ocena odpowiedzi• Obiektywna odpowiedź na leczenie;

• Standaryzacja odpowiedzi, z uwagi na użycie wspólnego języka;

• Porównanie wyników na podstawie różnych protokołów badawczych;

• Zmniejszenie się wymiarów guza koreluje z „pozytywną” odpowiedzią na

leczenie, wydłużenie PFS i OS;

• Użycie standardowych kryteriów odpowiedzi służy identyfikacji momentu

progresji choroby;

• Kryteria WHO – 1979/1981*;

• Kryteria RECIST – 2000** oraz modyfikacja RECIST 1.1 z 2009***

– *Miller AB et al. Cancer 1981;47:207-214

– **Therasse P et al. J Nat Cancer Inst 2000;92:205-216

– ***Eisenhauer EA et al. Eur J Cancer 2009;45:228-247

Ocena odpowiedzi w RECIST 1.0

• Czy widoczne w badaniu zmiany są

mierzalne;

• Standardowo min. wielkość zmiany 10mm,

ocena w płaszczyźnie osiowej;

• Standardowa rekonstrukcja obrazów o

grubości przekroju 5mm.

RECIST zmiany niemierzalne• Zmiany o wymiarze <10mm;

• Przerzuty do kości;

• Przerzuty do opon;

• Ascit, wysięk opłucnowy i płyn w osierdziu;

• Zapalny nowotwór piersi;

• Lymphangitis kończynowy lub płucny;

• Zmiany brzuszne bez potwierdzenia obecności w technikach obrazowych;

• Zmiany torbielowate i/lub nekrotyczne;

RECIST 1.0 i RECIST 1.1• Ocena w 4 kategoriach, CR, PR, SD, DP;

• Typ obrazowania CT, MR;

• Typ guzów (lite);

• Liczba ocenianych zmian (max.10; 5 na organ);

• Punkt odcięcia PD jest większy niż w WHO;

• Max wymiar – zmiany mierzalnej – „target” (1D 10mm), za wyjątkiem w. chłonnych gdzie pomiar w osi krótkiej;

• Patologiczne w. chłonne >15mm (10-15mm niemierzalne nontarget), w czasie remisji pomiar w. chłonnego >0mm;

• Normalizacja wielkości w. chłonnego <10mm.

RECIST 1.1• Pomiar zmian o wymiarze >10mm;

• Max 5 zmian ogólnie; 2 w narządzie;

• Największy wymiar w płaszczyźnie badania;

• Po leczeniu przy zmniejszeniu się <10mm i zmiany są niemierzalne,

ale widoczne należy przyjąć arbitralnie wielkość = 5mm;

• Przy braku wymiar określony jest jako = 0mm;

• Przy podziale ogniska na 2 mniejsze podawane są wymiary max obu;

• Przy fuzji ognisk w jedno podawany jest max wymiar nowo-powstałej

zmiany.

RECIST 1.1• Ogniska niemierzalne: zajęcie opon mózgowo-

rdzeniowych, wysięk w jamach ciała , zapalny rak piersi,

zajęcie skóry czy płuc o typie lymphangitis

carcinomatosa;

• Ogniska kostne:

– Mierzalne jeśli lityczne lub mieszane z komponentem nacieku

tkanek miękkich (TK, MR);

– Niemierzalne wszelkie ogniska osteoblastyczne (syntygrafia

kości, FDG-PET);

www.eortc.be/Recist/Default.htmhttp://imaging.cancer.gov/clinicaltrials/imaging

Rezultat leczenia

Zmiana max 1D wymiaru

(%).

Zmiana max 2D wymiaru

(%).

Zmiana objętości

(%).PR -30 -50 -65

DP (1) +25 +40

DP (2) +20 +73

RECIST 1.0 i RECIST 1.1• Pomiar zmian o wymiarze >10mm w TK/MR;

• Max 5 zmian w narządzie; 10 ogólnie / 5 ogólnie, 2 w narządzie;

• Największy wymiar w płaszczyźnie osiowej / badanej;

• CR brak zmian w kontrolnym TK po 4 T od zakończenia leczenia i

normalizacja wymiaru w. chłonnych < 10mm w osi krótkiej;

• PR>30% redukcji sumy wymiarów max;

• DP>20% przyrost sumy wymiarów max w stosunku do najniższej

osiągniętej sumy z poprzednich wymiarów i/lub pojawienie się nowych

ognisk, w wartościach bezwzględnych o 5mm (RECIST 1.1):

• SD pomiędzy PR i DP.

Odpowiedź RECIST 1.0 i 1.1• Odpowiedź całkowita (overall response);

– RECIST najlepsza odpowiedź osiągnięta pomiędzy startem leczenia o wystąpieniem progresji i/lub wznowy;

• Długość odpowiedzi (CR);– RECIST od rozpoczęcia terapii do PD, kiedy po raz pierwszy

stwierdzono;

• Konieczność potwierdzenia CR lub PR w kolejnym badaniu po min >4T;

• RECIST 1.0 ogólnie stosowana;

• RECIST 1.1 w badaniach bez randomizacji, punkt końcowy – odpowiedź na leczenie.

Nowe zmiany

„Non-target”

„Target” Odpowiedź całkowita

Nie CR CR CROdpowiedź niecałkowita lub SD

CR PR

Bez PD PR PRBez PD SD SD

Tak lub nie PD Każda PDKażda PD

Tak każda

Zmiany w kościach• Izolowane przerzuty do kości spotykane w 20-30%;

• Brak możliwość oceny ilościowej odpowiedzi na leczenie zmian w kościach;

• Konwersja ze zmian osteolitycznych w osteosklerotyczne i odwrotnie bez zmian wymiaru ogniska mts w kościach;

• Potencjalnie możliwość oceny aktywności chorobowej na podstawie stopnia gromadzenia w badaniu FDG PET.

Pomiar wymiaru zmian w MDCT• Pomiar największego wymiaru jako

substytut objętości zmian (RECIST);• Ocena odpowiedzi w badaniu wyjściowym

i kontrolnym:– ten sam protokołu badania;– ta sama faza badania;– to same parametry analizy obrazu;

• Możliwość pomiaru objętości zmiany (3D);• Duże rozbieżności w literaturze pomiędzy

korelacją pomiarów 1D, 2D i 3D;

Ograniczenia RECIST• Odpowiedź na leczenie może prowadzić

do zwiększenia wymiarów zmian;

• Ogniska GIST czy raka jądra mogą być większe z uwagi na zwyrodnienie torbielowate, czy krwawienie, pojawiające się w trakcie leczenia;

• Zintegrowana technika badań strukturalnych i czynnościowych może to przełamać.

Ograniczenia RECIST• Stosowanie leków nowej generacji nie musi

znacząco redukować wymiaru zmian;

• Częsta dysproporcja pomiędzy odpowiedzią

kliniczną i obiektywną (radiologiczną) w

początkowej fazie follow-up;

• Konieczne wprowadzenie pojęć:

– czasu wolnego do progresji choroby (PFS);

– Całkowitego przeżycia (OS);

– Kontroli objawów choroby.

Dalsze perspektywy oceny odpowiedzi na leczenie

• PET-CT (użycie FDG-PET), możliwa wczesna ocena odpowiedzi na leczenie;

• Selekcja chorych do odpowiedniego typu leczenia, lub zmiany sposobu leczenia;

• Użycie SUV jako ocena gromadzenia radioznacznika – poziom metaboliczny zmiany przed i po leczeniu;

Zmiany w nadnerczach• Mts do nadnerczy 27% w badaniach autopsyjnych

u chorych z rozsianym procesem neo;

• Incydentaloma 0,5-5% wszystkich chorych badanych w TK;

• W grupie tej chorobowość (obecność zmian mts) 38-57%;

• Brak kryteriów RECIST dyskryminacji zmian łagodnych od złośliwych;

• Przy obecności zmian w nadnerczu, nawet jeśli jest to incydentaloma, nie można określić CR.

RECIST w ocenie w. chłonnych• Powiększone w. chłonne wykładnikiem ich

zmian nowotworowych (zwykle);

• Pomiar poprzecznego wymiaru;

• Odpowiedź na leczenie często

niedoszacowana z uwagi na redukcję tylko

jednego z wymiarów poprzecznych.

Odpowiedź całkowita (OR)

• Nowe zmiany „target” lub progresja zmian

„non-target”, bez ograniczenia w ilości

nowych zmian oraz bez wskazywania

granicznej wielkości nowych zmian;

• 58% przypadków PD, w oparciu o

znalezienie nowych zmian.

Częstość badań (RECIST)

• RECIST follow-up 6-8 tygodni po kursach

chemioterapii;

• 4 tygodnie po osiągnięciu PR lub CR, w

celu potwierdzenia odpowiedzi.

Selektywna dotętnicza radioembolizacja• Najczęściej spotykane przerzuty nowotworów - wątroba;

• 60 do 80% chorych z rakiem jelita grubego;

• Do 50% chorych na ca trzustki oraz sutka;

• Większość chorych z rakami neuroendokrynnymi o typie GEP-NET daje przerzuty do wątroby w ciągu swego rozwoju (CS IV);

• Skuteczne leczenie przerzutów nowotworów litych z wątroby jest ich chirurgiczna resekcja;

• Możliwość chirurgicznego usunięcia jest tylko w 20% przypadków.

Wprowadzenie do RE• HCC przyczyna zgonu ok. 2500 chorych w Polsce na rok;

• Występuje częściej u mężczyzn niż u kobiet;

• Piąty co do częstości nowotwór na świecie, z tendencją wzrostową;

• Duża grupa chorych nie ma objawów choroby, aż do osiągnięcia

zaawansowanego procesu nowotworowego;

• Duża część przypadków HCC rozwija się na podłożu marskości

(WZW B i/lub C, lub hemochromatozy);

• Zapalenie wątroby typu B, może prowadzić do rozwoju choroby

nawet bez obecności marskości;

• Okres latencji między ekspozycją na działanie wirusa i powstaniem

nowotworu wynosi 30-50 lat, a przewlekłe nadużywanie alkoholu

znacząco skraca ten czas.

Wprowadzenie do RE• Diagnoza HCC na podstawie badań obrazowych oraz >>> poziomu

alfa-fetorpteiny (AFP);• Badania obrazowe w HCC: USG, TK i MR;• W przypadku małych zmian <2cm biopsja aspiracyjna cienkoigłowa

(FNAB) ma potencjalne znaczenie (wysoki odsetek rozpoznań fałszywie ujemnych 30-40%);

• W przypadku małych zmian zalecana jest kontrola obrazowa i biochemiczna z potencjalnym całkowitym wyleczeniem;

• W przypadku zmian > 2cm, potwierdzenie obecności HCC uzyskujemy w 2 niezależnych badaniach obrazowych z uwidocznieniem wczesnego wypełnienia środkiem kontrastowym w fazie tętniczej i/lub wczesnego wypłukania w fazie wrotnej i następnie miąższowej badania po podaniu środka kontrastowego.

• W przypadku pojedynczej metody o takim obrazie z podwyższeniem poziomu AFP powyżej 400 ng/ml.

Kryteria niezaawansowania HCC• Pojedynczy guz <5cm lub 2-3 guzy <3cm, bez

naciekania naczyń oraz obecność ognisk pozawątrobowych.

• Dla chorych bez spełniania tych warunków, w przypadkach procesu zaawansowanego, stosowane są różnorodne formy leczenia paliatywnego.

• Leczenie paliatywne oferowane u chorych z przerzutami obejmuje: termoablację, alkoholizację, przeztętniczą chemioterapię (TACE), embolizację przeztętniczą (TAE), chemioterapię systemową, hormonoterapię oraz leczenie radioizotopowe.

Radioembolizacja - RE• Opcja w leczenia zaawansowanych nieresekcyjnych

postaci HCCi raków przerzutowych do wątroby;

• Wykorzystaniem różnych radioizotopów 131I lipiodol, 90Y mikrosfery (SIR-Spheres, Terra-Spheres), 166Ho i 188Re HSA;

• Podanie dotętnicze radiofarmaceutyku związane jest z selektywnym napromieniowaniem komórek raka wysoko energetycznymi elektronami promieniowania beta;

• Leczenie możliwe jest dzięki zaopatrzeniu guza głównie za pomocą naczyń odchodzących od tętnicy wątrobowej.

Max dawka radiacyjna >1000Gy

Korzyści RE• Sir-Spheres w zaawansowanym mCRC;

– 2x wydłużenie OS w porównaniu do leczenia standardowego;

– 5x wydłużenie PFS w porównaniu do standardowego leczenia;

• Sir-Spheres w zaawansowanym HCC:– Mediana OS = 9,4M;

– Obniżenie CS, z możliwością następowej operacji;

– Leczenie może być przeprowadzone z intencją wyleczenia.

Dziękuję za uwagę

Definicja raka przed RE• Optymalnie potwierdzenie histologiczne raka (jelita grubego, sutka,

żołądka, HCC etc, oraz obecnymi przerzutami do wątroby, CS IV. • Brak przerzutów do płuc oraz do OUN;• W przypadku istnienia innych ognisk pozawątrobowych, włączenie do

leczenia po decyzji zespołu klinicznego, • Obecność przerzutów potwierdzona w badaniach obrazowych (TK

i/lub MR). • Kolejną grupą będą chorzy z rakiem wątrobowo komórkowym HCC

lub chorzy z klinicznym podejrzeniem HCC stwierdzonym na podstawie badań klinicznych, radiologicznych i/lub biochemicznych.

• Parametry kliniczne przyjęte za kryterium selekcji włączenia do badania w przypadku HCC:– czas trwania choroby >15 dni, – podwyższonym stężeniu AFP(>500ng/ml);– zmiany widoczne w TK, MR i/lub USG, o charakterystyce HCC.

Kryteria włączenia do badania• Chorzy pomiędzy 18 -85 rokiem życia;• Ujemny test ciążowy u kobiet• Potwierdzenie histologiczne obecność raka w zmianach pierwotnych lub

przerzutowych;• Podpisany formularz świadomej zgodny, z uwagi na eksperymentalną naturę

badania;• Przy zmianach przerzutowych i pierwotnych do wątroby;

– brak jest możliwości leczenia chirurgicznego, – brak możliwości lokalnego leczenia ablacyjnego;– braku skuteczności chemioterapii (przy wykorzystaniu pierwszego oraz drugiego rzutu

chemioterapii, do decyzji konsultującego onkologa), – nietolerancji chemioterapii; – odmowa leczenia chemicznego przez chorego;

• W przypadku HCC:– obecność pojedynczej zmiany ogniskowej w wątrobie (HCC) o wielkości >5cm;– obecność 3 ognisk o wymiarach niewiększych niż 3cm, lub zmiana nieoperacyjna

<5cm z uwagi na ograniczenia techniczne i/lub kliniczne (stan chorego);– Child-Pugh B do 7 PN w przypadku SIR-Spheres oraz Child-Pugh C (Terra-Spheres);– Stadium zaawansowania BCLC A, B, lub C.

Kryteria włączenia do badania• Zakończenie innego typu leczenia (TAE, TACE,

chemioterapia systemowa >2 tygodni) przed rozpoczęciem leczenia;

• Odstawienie leków rozszerzających oskrzela oraz sterydów przez okres minimum 8 tygodni;

• Ocena sprawności fizycznej na podstawie WHO >3 (lub Karnofski Performance status >60%);

• Poziom kreatyniny w surowicy krwi niewiększy niż 2mg/dl;

• Hemoglobina > 8g/dL• WBC >2000 /mm3• ANC >1500/mm3• Płytki>80 000 /mm3• Czas protrombinowy PT i PTT nie mniejszy niż 1,5x

kontrola oraz INR nie mniejszy niż 1,5 normy;

Kryteria wykluczenia z badania (1)• Child-Pugh status B > 7 punktów oraz Child-Pugh, w przypadku HCC• Niekontrolowany ascites;• Bilirubina >2 mg/dL (30 μmol/L; 1.5 x powyżej górnej granicy normy laboratorium);• Przeciek (shant) wątrobowo-płucny powyżej 20% na podstawie badania 99mTc MAA;• Znacząca choroba serca, na podstawie NYHA, class III lub IV;• Niestabilna choroba wieńcowa;• Wrodzony zespół wydłużonego QT, historia rodzinna zespołu wydłużonego QT; • Niekontrolowane nadciśnienie;• Choroby płuc (astma, POChP, wymagająca stałego użycia leków rozszerzających

(betamimetyki);• Poważna, niekontrolowana infekcja wymagająca użycia antybiotyków;• Ciąża lub karmienie piersią;• Przewidywany czas przeżycia poniżej 4 m-cy;• Obecność zmian przerzutowych do płuc;• Alergia na dożylne środki kontrastowe, przeciwwskazania do wykonania badania

angiograficznego;• Kliniczna niekontrolowane nadczynność tarczycy;• Zakrzepica lub zator (TIA) w ciągu 6 miesięcy przed przystąpieniem do badania;

Kryteria wykluczenia z badania (2)• Wcześniejsza historia krwotoku;• Krwawienie do guza w przypadku zmian o typie HCC;• Spodziewany czas przeżycia poniżej 16 tygodni;• Przerzuty do płuc i/lub do OUN;• W przypadku zmian w obu płatach, zajęcie każdego z płatów powyżej 60%

jego objętości. • Czynność nerek na podstawie GFR <30 mL/m²/1.73m² (MDRD) - 2 tygodni

przed leczeniem; • Stan po przeszczepie narządu;• Kwalifikacja do przeszczepu wątroby;• Wcześniejsza choroba nowotworowa, wyjątek rak in situ skóry, szyjki

macicy w ciągu ostatnich 5 lat;• Aktywne leczenie sterydami (ekwiwalent >10mg/dzień prednizonu);• Obecność HIV, terapia immunosupresyjna, reumatoidalne zapalenie

stawów lub stan zapalny jelit;• Zaburzenia psychiczne.

Rejestracja SIR-Spheres

• Sphery (Y-90), rządzenie do brachyterapii, a nie lek interferujący z komórką;

• PMA, klasa III urządzenia FDA z 2002;• CE Marketing (Active Implantable Medical

Device, British Standard Institution z 2002;

Zabezpieczenie chorego

• Blokowanie wydzielania treści soków żołądkowych (PPI i H-2 blokery);

• Leki przeciwbólowe i przeciwzapalne, przejściowy efekt embolizacyjny (użycie sterydów);

• Środki p. wymiotne;

Efekty Uboczne i powikłania• Z. poembolizacyjny, o różnym stopniu

nasilenia;– Gorączka, ból; nudności wymioty i biegunka;– Średnio lub wyraźnie nasilone zmiany w

testach biochemicznych wątroby;

• Rzadkie powikłania:– Ostre zapal. żołądka, pęcherzyka żółciowego;

trzustki;– Poradiacyjne zapalenie płuc oraz

poradiacyjne zapalenie wątroby.

Kwalifikacja chorego do RE• Historia chorego;

• Badania biochemiczne, morfologia oraz koagulogram z

oznaczeniem gr. Krwi;

• 3-fazowe TK, z ocena angioTK naczyń trzewnych;

• Badanie MR z użyciem Gd-EOB-DTPA, badanie

odroczone;

• Embolizacja naczyń w badaniu angiograficznym

przygotowującym „mapping” angiograficzny;

• Badanie M-N za pomocą Tc-99m HSA;

• Kalkulacja indywidualnej dawki dla chorego.

RE – Y-90 Spheres

Patient Nursing Care

Data from patients implanted with an average of 2.1 GBq emittedthe following Bremsstrahlung radiation at approximately 5-6hours post implantation:

0.25m 18.8μSv/hr

0.50m 9.2μSv/hr

1.00m 1.5μSv/hr

2.00m 0.4μSv/hr

4.00m <0.1μSv/hr

Dose equivalent

Distance to abdomen

Exposure in a plane: 5μSv/hr